Производные имидазо[1,2-a]пиразина и их применение для профилактики или лечения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств и заболеваний

ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ, ПСИХИАТРИЧЕСКИХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-а]пиразина формулы (I), которые являются ингибиторами фермента фосфодиэстераза 10 (PDE10) и применимы для лечения или профилактики неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, в которые вовлечен фермент PDE10. Кроме того, изобретение направлено на фармацевтические композиции,включающие указанные соединения, на способы получения указанных соединений и композиций,на применение таких соединений или фармацевтических композиций для профилактики или лечения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств и заболеваний. Бартоломе-Небреда Хосе Мануэль,Конде-Сейде Сусана (ES), Макдональд Грегор Джеймс (BE), ПасторФернандес Хоакин, Ван Гол Михиль Люк Мария, Мартин-Мартин Мария Лус (ES), Ванхоф Грета Констанция Петер (BE) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-а]пиразина, которые являются ингибиторами фермента фосфодиэстераза 10 (PDE10) и применимы для лечения или профилактики неврологических, психиатрических и метаболических расстройств, в которые вовлечен фермент PDE10. Кроме того, настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения этих соединений и композиций, на применение этих соединений или фармацевтических композиций для профилактики или лечения неврологических, психиатрических и метаболических расстройств и заболеваний. Предпосылки изобретения Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство ферментов, кодируемых 21 геном, которое подразделяется на 11 отдельных семейств в соответствии со структурными и функциональными свойствами. Эти ферменты метаболически инактивируют широко распространенные вторичные внутриклеточные мессенджеры, а именно 3',5'-циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и 3',5'-циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). Два указанных мессенджера регулируют широкий круг биологических процессов, включая выработку и действие провоспалительных медиаторов, действие ионных каналов, сокращение мышц, обучение, дифференцировку, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. Это достигается за счет активации протеинкиназы А (PKA) и протеинкиназы G (PKG), которые, в свою очередь,фосфорилируют широкий круг субстратов, включая факторы транскрипции и ионные каналы, которые регулируют огромное количество физиологических реакций. В нейронах эти процессы включают активацию сАМР и cGMP-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, вовлеченных в кратковременное регулирование передачи сигналов по синапсам, а также в дифференцировку и выживание нейронов. Внутриклеточные концентрации cAMP и cGMP строго регулируются скоростью их биосинтеза циклазами и скоростью разрушения под действием PDE. PDE представляют собой гидролазы, которые инактивируют cAMP и cGMP за счет каталитического гидролиза 3'-сложноэфирной связи с образованием неактивного 5'-монофосфата (схема А). Схема А Исходя из специфичности к субстратам, семейство PDE можно разделить на три группы:iii) PDE, взаимодействующие с субстратами обоих типов: PDE 1, 2 и 3, а также PDE10 и 11. Кроме того, по всему организму, в том числе центральной нервной системе, экспрессируются разные PDE. Поэтому различные изоферменты PDE могут выполнять различные физиологические функции. Соединения, которые селективно ингибируют отдельные семейства или изоферменты, могут демонстрировать определенную терапевтическую активность, меньшие побочные эффекты или оба указанных свойства. Информация об обнаружении фосфодиэстеразы 10 А (PDE10A) была опубликована в 1999 году. Из всех 11 известных семейств PDE PDE10 отличается наиболее ограниченным распространением, причем его высокая экспрессия имеет место только в мозге и яичках. В мозге наблюдается высокая экспрессия мРНК PDE10A и высокое содержание соответствующего белка в большинстве срединных шипиковых нейронов (MSN) стриатума. Это специфическое распределение PDE10A в мозге, наряду с повышенной фармакологической характеризацией, указывает на потенциальную применимость ингибиторов PDE10A для лечения неврологических и психиатрических расстройств типа шизофрении. В базальных ядрах MSN представляют собой основное место рецепции и интеграции поступающих глутаматэргических сигналов коры и дофаминэргических сигналов среднего мозга и формирования ключевых исходящих сигнальных путей, которые помогают различать и выполнять подходящие и неподходящие когнитивные и двигательные модели.MSN представляют собой GABA-эргические проекционные нейроны, равномерно распределенные между двумя различными путями передачи сигнала. Стриатонигральные MSN (в прямом пути передачи) экспрессируют дофаминовые рецепторы D1, а также нейропептиды динорфин и субстанцию Р; стриатопаллидумальные MSN (в непрямом пути передачи сигнала) экспрессируют дофаминовые рецепторы D2 и нейропептид энкефалин. Дофаминовые рецепторы D1 позитивно влияют на выработку сАМР, тогда как-1 022012 дофаминовые рецепторы D2 негативно влияют на выработку сАМР. Эти сигнальные пути влияют на концентрацию внеклеточного дофамина и модулируют двигательные и поведенческие реакции. Ингибиторы PDE10 и шизофрения. Вследствие преобладающей локализации PDE10 в MSN большинство исследований ингибиторовPDE было сконцентрировано на доклинических моделях психозов. Основываясь на исследованиях, выполненных на нокаутированных мышах, сравнивали влияние ингибирования PDE10 на экспрессию генов в стриатуме с эффектами, индуцированными агонистом D1 и антагонистом D2. Шизофрения является тяжелым и хроническим психическим заболеванием, которое поражает примерно 1% населения. Клинические симптомы проявляются в относительно раннем возрасте, возникая,как правило, в юности или в начале взрослого периода. Симптомы шизофрении обычно подразделяют на симптомы, именуемые позитивными, которые включают галлюцинации, бредовые идеи и спутанность мышления, и симптомы, именуемые негативными, которые включают социальную самоизоляцию, пониженную эмоциональность, бедность речи и неспособность испытывать удовольствие. Кроме того, пациенты с шизофренией страдают от когнитивных нарушений, например от нарушения внимания и памяти. Этиология данного заболевания до сих пор остается неизвестной, однако было высказано предположение, что в основе симптомов шизофрении лежит нарушение акта передачи нервных импульсов. Одной из наиболее часто рассматриваемых является дофаминэргическая гипотеза, которая предполагает, что за положительные симптомы, наблюдаемые у пациентов с шизофренией, отвечает гиперактивность дофаминовой трансмиссии. Эффективность антипсихотических средств, имеющихся в настоящее время на рынке, коррелирует с их способностью блокировать дофаминовые рецепторы D2. Однократное или регулярное введение антипсихотических средств, например галоперидола, оказывает характерное влияние на экспрессию генов в стриатуме. Кроме этого наблюдали, что ингибирование PDE10A вызывает изменения в экспрессии генов стриатума, подобное тому, которое вызывает галоперидол. Атипические антипсихотики, например клозапин, оланзапин, рисперидон и палиперидон, демонстрируют более благоприятный профиль экстрапирамидальных побочных эффектов (EPS) и поздней дискинезии, связанной с кратковременной и долговременной блокадой рецептора D2. Однако по-прежнему сохраняется потребность в разработке новых антипсихотических средств с расширенным терапевтическим профилем и уменьшенными побочными эффектами, например, за счет подходов, отличных от блокады дофаминового рецептора D2. Ингибиторы PDE10 могут обладать фармакологическим профилем, подобным профилю атипических антипсихотиков, но при отсутствии связанных с ними нецелевых побочных эффектов, которые часто наблюдаются у доступных в настоящее время антипсихотиков. Хотя EPS-подобные побочные эффекты наблюдаются при относительно низких дозировках, эти эффекты являются относительно умеренными. Поскольку ингибиторы PDE10 могут применяться для повышения уровней сАМР и/или cGMP в клетках, которые экспрессируют фермент PDE10, например в нейронах, которые входят в базальные ганглии, ингибиторы PDE10 могут найти применение при лечении шизофрении и, кроме того, ряда состояний, упомянутых в настоящем описании, например болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, зависимостей и депрессии. Ингибиторы PDE10 также могут найти применение при лечении других состояний,например ожирения, не инсулин-зависимого диабета, биполярного расстройства, обсессивнокомпульсивного расстройства и боли. Кроме того, было высказано предположение об эффективности ингибирования PDE10A в моделях познавательного процесса и против негативных симптомов шизофрении, в результате современных исследований in vivo, в которых этот механизм был связан с повышением социальности в тестах на социальное сближение/социальное избегание, обратный эффекту продолжительного введения MK-801 в тесте на вынужденное плавание, улучшению распознавания социальных запахов у мышей и улучшению распознавания новых объектов у крыс. Уровень техники В заявке WO 2009/146358 раскрыты производные 2-фенил и 2-пиридинилимидазо[1,2-а]пиразин-8 карбоксамида в качестве сиртуин-модулирующих соединений. В работе Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007), 486-490 раскрыты Описание изобретения Авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения, которые являются ингибиторамиPDE10. Как уже было указано выше, соединения, имеющие этот тип действия, вероятно применимы в лечении неврологических, психиатрических (и метаболических) расстройств. В частности, соединения по настоящему изобретению, по-видимому, применимы в антипсихотической терапии, обеспечивая расширенный терапевтический профиль, низкую склонность к EPS и меньшие нецелевые эффекты по сравнению с наблюдаемыми у современных антипсихотиков. Соединения по настоящему изобретению представляют собой активные в отношении ЦНС сильнодействующие соединения, которые проявляют эффективность в доклинических поведенческих моделях, в которых аналогичные положительные реакции демонстрируют известные клинически применимые антипсихотики, как, например, в ликвидации апоморфин-индуцированного стереотипного поведения(РСР)-индуцированной гиперлокомоции у грызунов. Кроме того, типовые соединения обращают эффекты гиперлокомоции, вызванные SCH23390 - антагонистом рецептора D1, и поведенческие эффекты, вызванные истощением моноаминов у грызунов, например седативный эффект, наблюдаемый после введения резерпина, а также седативный эффект и каталепсию, вызванные Ro-4-1248. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут действовать в качестве дофамин-модулирующих агентов, ингибируя состояния дофаминэргической (D2) гиперактивности и обращая состояния дофаминэргической(D1) гипоактивности. Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим ингибирующей активностью в отношении PDE10, где указанные соединения имеют формулу (I) а также их стереоизомерным формам,где R1 выбран из группы, состоящей из радикалов формул (а-1), (а-2) и (а-3): где каждый из R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из фтора; С 1-4 алкила; С 1-4 алкилокси и С 1-4 алкила, замещенного 1, 2 или 3 атомами фтора;R9 означает водород или С 1-4 алкил; каждый из m1, m2 и m3 независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; р 2 выбран из 1, 2, 3 и 4; каждый из p1 и р 3 независимо выбран из 1 и 2; илиR1 выбран из группы, состоящей из незамещенного пиридинила; пиридинила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкила, трифторметила и С 1-4 алкилокси; и незамещенного тетрагидропиранила;R5 представляет собой водород или фтор;R10 и R11 независимо выбраны из водорода и С 1-4 алкила или взятые вместе с кольцевым атомом азота могут образовывать радикал формулы (b-1), (b-2) или (b-3): где каждый из R12, R13 и R14 независимо представляют собой С 1-4 алкил или С 1-4 алкилокси;R15 представляет собой водород или С 1-4 алкил; каждый из q1, q2 и q3 независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;s1 выбран из 1, 2, 3 и 4; каждый из s2 и s3 независимо выбран из 1 и 2; а также их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Помимо этого, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства и к соединению формулы (I) для применения в лечении или профилактике неврологических, психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в комбинации с дополнительным фармацевтическим агентом для лечения или профилактики неврологических,психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний. Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, отличающейся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешан с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I). Помимо этого, настоящее изобретение относится к продукту, включающему соединение формулы(I) и дополнительный фармацевтический агент, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или профилактике неврологических,психиатрических или метаболических расстройств и заболеваний. Подробное описание изобретения Химические наименования соединений по настоящему изобретению были образованы в соответствии с правилами номенклатуры, согласованными Chemical Abstracts Service (CAS), с использованием программы Advanced Chemical Development, Inc. (ACD, версия продукта 10.01; сборка 15494, 1 декабря 2006). В случае наличия таутомерных форм, образовывалось наименование изображенной таутомерной формы химической структуры. Однако должно быть ясно, что другая, не изображенная, таутомерная форма также входит в объем настоящего изобретения. Определения. Термин "галоген", применяемый в настоящем описании самостоятельно или в качестве части наименования другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду, где фтор или хлор являются предпочтительными. Термин "С 1-4 алкил" или "С 1-6 алкил", используемый в настоящем описании самостоятельно или в качестве части наименования другой группы, если не указано иное, относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводородному радикалу, включающему, если не указано иное, от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода, который присоединен к остальной части молекулы простой связью, например метилу, этилу, пропилу, бутилу, 1-пентилу, 1-метилэтилу, 1,1-диметилэтилу, 2-метилпропилу и 3-метилбутилу. Термин "С 3-8 циклоалкил", используемый в настоящем описании самостоятельно или в качестве части наименования другой группы, если не указано иное, служит для обобщенного обозначения циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила. Термин "субъект" в настоящем описании относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, который является или являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.-4 022012 Термин "терапевтически эффективное количество" в настоящем описании означает такое количество действующего соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей, организме животного или человека, которая предполагалась исследователем, ветеринарным врачом, врачом или другим клиницистом и которая включает облегчение или ликвидацию симптомов подвергаемого лечению заболевания или расстройства. Имеется в виду, что в настоящем описании термин "композиция" охватывает продукты, включающие указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любые продукты, которые непосредственно или косвенно образуются из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах. Имеется в виду, что термин "лечение" в настоящем описании относится ко всем действиям, которые могут замедлять, прекращать, задерживать или останавливать прогрессирование заболевания, но необязательно указывает на полное устранение всех симптомов. Если не указано иное, гетероциклические заместители в R1, Het и R4, например пиридинил, тетрагидропиранил, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой подходящий кольцевой атом углерода. Так, например, если Het представляет собой пиридинил, он может быть пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, если не указано иное. Если Het является пиридином и R4 отличается от водорода, то R4 предпочтительно размещен в мета- или пара-положении Het по отношению к точке присоединения Het к имидазо[1,2-а]пиразиновому ядру. Заместители, охватываемые термином Het, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой подходящий кольцевой атом углерода или подходящий гетероатом, если не указано иное. Het в настоящем изобретении предпочтительно означает 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, предпочтительно связанное с циклической системой имидазо[1,2-а]пиразина через подходящий кольцевой атом углерода. Настоящее изобретение охватывает все возможные стереоизомеры соединений формулы (I) по настоящему изобретению либо в форме чистых стереоизомеров, либо в форме смеси двух или нескольких стереоизомеров. Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовместимые зеркальные изображения друг друга. Смесь пары энантиомеров в соотношении 1:1 именуется рацематом или рацемической смесью. Диастереоизомеры (или диастереомеры) представляют собой пространственные изомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. не являются зеркальными изображениями друг друга. Если соединение включает двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Если соединение включает циклоалкильную группу с двумя заместителями, эти заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение охватывает энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, Е, Z, цис- и транс-изомеры соединений, а также их смеси. Абсолютную конфигурацию указывают в соответствии с системой правил Канна-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме обозначают как R или S. Разделенные на оптические изомеры соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризованного света. Если приведено указание на конкретную стереоизомерную форму, это означает, что указанная форма практически свободна, т.е. смешана менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5%, в частности, менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Так, если указано, что соединение формулы (I) является, например, (R)-изомером, это означает, что данное соединение в основном свободно от (S)-изомера; если указано, что соединение формулы (I) является, например, Е-изомером, это означает, что данное соединение практически свободно от Z-изомера; если указано, что соединение формулы(I) является, например, цис-изомером, это означает, что это соединение практически свободно от трансизомера. При использовании термина "соединение формулы (I)", в любом месте выше или ниже по тексту,имеется в виду, что этот термин также охватывает аддитивные соли, сольваты и стереохимически изомерные формы упомянутого соединения. Термины "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы", применяемые выше или ниже по тексту, являются взаимозаменяемыми. Ниже по тексту изложены предпочтительные особенности соединений по настоящему изобретению. Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерным формам, гдеR1 выбран из группы, состоящей из радикала формулы (а-1); радикала формулы (а-2); радикала формулы (а-3); незамещенного пиридинила; пиридинила, замещенного галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом или С 1-4 алкилокси и незамещенного тетрагидропиранила; каждый из R6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкила и С 1-4 алкилокси;R9 выбран из водорода и С 1-4 алкила; каждый из m1, m2 и m3 независимо выбран из 0, 1 и 2;R10 и R11 независимо выбраны из водорода и С 1-4 алкила или взятые вместе с кольцевым атомом азота могут образовывать радикал формулы (b-1), (b-2) или (b-3); каждый из R12, R13 и R14 независимо выбран из С 1-4 алкила или С 1-4 алкилокси;R15 выбран из водорода и С 1-4 алкила; каждый из q1, q2 и q3 выбран из 0, 1 и 2;R5 соответствует данному выше определению,а также их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, гдеR1 выбран из группы, состоящей из радикала формулы (а-1), радикала формулы (а-2); незамещенного пиридин-3-ила и незамещенного пиридин-4-ила; каждый из m1, m2 и m3 равен 0; р 2 выбран из 2 и 3; каждый из p1 и р 3 равен 1;R10 и R11 независимо представляют собой водород или C1-4 алкил или взятые вместе с атомом азота могут являться радикалом формулы (b-1), (b-2) или (b-3);R2, R3, Het и R5 соответствует данному выше определению; а также к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерной форме, гдеR1 выбран из группы, состоящей из незамещенного морфолин-4-ила; незамещенного пиридин-3 ила; незамещенного пиридин-4-ила и незамещенного пирролидин-1-ила;R5 представляет собой водород или фтор,или к фармацевтически приемлемым солям или сольватам указанных соединений. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерной форме, гдеR1 выбран из незамещенного морфолин-4-ила или незамещенного пиридин-4-ила;R5 означает водород,или к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений. В отдельном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомерной форме, гдеHet выбран из группы, состоящей из пиридинила и пиримидинила;R5 означает водород,или к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений. В отдельном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, гдеR5 означает водород,или к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), имеющим формулу (I-а) или (I-b):-7 022012 где R1, R2, R3 и R4 соответствуют данным выше определениям и X означает CR5 или N. В другом отдельном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I-а),гдеR5 означает водород,или к фармацевтически приемлемым солям и сольватам указанных соединений. В еще одном отдельном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы(дифторциклопропил)метила; С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкила; (C1-4 алкил)карбонил-С 1-4 алкила; незамещенного тетрагидрофуранила; тетрагидрофуранилметила; тетрагидропиранилметила и пиридинилметила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R1 выбран из морфолин-4-ила и пиридин-4-ила. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R1 представляет собой морфолин-4-ил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R2 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкила; трифторметила; С 3-8 циклоалкила; С 1-4 алкилокси и циано. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R2 представляет собой С 1-4 алкил. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R2 представляет собой С 1-4 алкил и R3 является водородом. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R2 представляет собой метил и R3 является водородом. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Het означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила; пиримидинила; пирролила; оксазолила; тиазолила и пиразолила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Het означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридинила; пиримидинила; оксазолила и тиазолила. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Het выбран из группы, состоящей из пиридинила; пиримидинила и тиазолила. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Het выбран из группы, состоящей из пиридин-3-ила; пиримидин-5 ила и 1,3-тиазол-5-ила. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Het выбран из группы, состоящей из пиридин-3-ила и пиримидин 5-ила. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Het представляет собой пиридин-3-ил. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых Het представляет собой 1,3-тиазол-5-ил. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантах осуществления, в которых R4 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкила; С 3-8 циклоалкила; С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкила;(С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкил)окси; незамещенного тетрагидропиранила; 4-морфолинила и пиперазин-1-ила. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R4 выбран из группы, состоящей из 2-метилпропила; циклопропила; этилоксиметила; 2-метилоксиэтила; 1-метокси-1-метилэтила; (2-метилоксиэтил)окси; тетрагидро-2 Нпиран-4-ила; морфолин-4-ила и пиперазин-1-ила.-8 022012 В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R4 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкила; С 3-8 циклоалкила; С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкила; (С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкил)окси; незамещенного тетрагидропиранила и морфолин-4-ила. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R4 выбран из группы, состоящей из 2-метилпропила; циклопропила; этилоксиметила; 2-метилоксиэтила; 1-метокси-1-метилэтила; (2-метилоксиэтил)окси; тетрагидро-2 Нпиран-4-ила и морфолин-4-ила. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R4 выбран из группы, состоящей из 2-метилоксиэтила и тетрагидро 2 Н-пиран-4-ила. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R4 выбран из группы, состоящей из С 1-4 алкила иC1-4 алкилокси-С 1-6 алкила. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R4 выбран из группы, состоящей из 2-метилпропила и 2-метилоксиэтила. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям по любому из других вариантов осуществления, в которых R5 означает водород. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I-а), в которыхX означает СН. В следующем варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I-а), в которых X означает N. Считается, что все возможные комбинации показанных выше представляющих интерес вариантов осуществления входят в объем настоящего изобретения. Особенно предпочтительные соединения могут быть выбраны из группы, включающей следующие соединения: а также стереоизомерные формы, кислотно-аддитивные соли и сольваты перечисленных соединений. Соли соединений по настоящему изобретению, предназначенные для применения в медицине, относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Однако другие соли могут найти применение при получении соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые можно получить, например, смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например хлористо-водородной, серной, фумаровой, малеиновой, янтарной,уксусной, бензойной, лимонной, винной, угольной или фосфорной кислот. Напротив, указанные солевые формы можно превратить в соединения в форме свободного основания обработкой подходящим основанием. Кроме того, если соединения по настоящему изобретению содержат кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. Типовые примеры кислот, которые могут применяться при получении фармацевтически приемлемых солей,включают, не ограничиваясь этим, уксусную, 2,2-дихлоруксусную, ацилированные аминокислоты, адипиновую,альгиновую,аскорбиновую,L-аспарагиновую,бензолсульфоновую,бензойную,4-ацетамидобензойную, (+)-камфорную, камфорсульфоновую, каприновую, капроновую, каприловую,коричную,лимонную,цикламовую,этан-1,2-дисульфоновую,этансульфоновую,2-гидрокси-этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, галактаровую, гентизиновую, глюкогептоновую, D-глюконовую, D-глюкуроновую, L-глутаминовую, бета-оксоглутаровую, гликолевую, гиппуровую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, (+)-L-молочную, -DL-молочную, лактобионовую,малеиновую, (-)-L-яблочную, малоновую, -DL-миндальную, метансульфоновую, нафталин-2 сульфоновую, нафталин-1,5-дисульфоновую, 1-гидрокси-2-нафтойную, никотиновую, азотную, олеиновую, оротовую, щавелевую, пальмитиновую, памовую, фосфорную, L-пироглутаминовую, салициловую,4-аминосалициловую, себациновую, стеариновую, янтарную, серную, дубильную, (+)-L-винную, родани- 16022012 сто-водородную, п-толуолсульфоновую, трифторметилсульфоновую и ундециленовую кислоты. Типовые примеры оснований, которые могут применяться при получении фармацевтически приемлемых солей, включают, не ограничиваясь этим: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция,холин, диметилэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин,N-метилглюкамин,гидрабамин,1 Н-имидазол,L-лизин,гидроксид магния,4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка. Напротив, указанные солевые формы можно превратить в соединения в форме свободных кислот путем обработки подходящей кислотой. Термин "сольват" относится к формам соединений, включающим присоединенный растворитель, а также к их солям, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм,включающих присоединенный растворитель, являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. В рамках настоящего изобретения химический элемент, упоминаемый, в частности, в связи с соединением формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетически, либо в природных количествах, либо в изотопно-обогащенной форме. Соединения формулы (I) с радиоактивными метками могут включать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из 3 Н, 11 С и 18F. Соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены в результате выполнения последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области. В частности,эти соединения можно получать согласно показанным ниже методикам синтеза. Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров,которые могут быть отделены друг от друга с помощью известных в технике методик разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Затем указанные диастереомерные солевые формы разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и высвобождают из них энантиомеры действием щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы можно также получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифично. Ниже показаны способы получения некоторых типовых соединений. Способы получения. Соединение формулы (I), в котором R1, R3, R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям; 2R соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и Het означает пиридинил, можно получать взаимодействием соединения формулы (II) где R1 и R3 соответствуют данным ранее определениям;R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано;halo означает бром или йод,производным бороновой кислоты формулы (III) где R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям,в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. В качестве альтернативы соединения формулы (I), в которых R1, R3, R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и Het означает пиридинил, можно также получать взаимодействием соединения формулы (II), где R1 и R3 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано;- 17022012 и halo означает бром или йод, с производным бороната формулы (IV) где R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям,в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Кроме того, соединение формулы (I), в котором R1, R3, R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и Het означает пиридинил, можно получать взаимодействием соединения формулы (II), где R1 и R3 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и halo означает бром или йод, со станнильным производным формулы (V) где R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям,в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящей неорганической соли, например бромида меди(I), в подходящем инертном растворителе, например 1,4-диоксане, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. В качестве альтернативы соединение формулы (I), в котором R1, R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; R3 означает водород и Het означает пиридинил, можно получать взаимодействием соединения формулы (VI) где R1 соответствует данному ранее определению; R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано,с галогенпиридином формулы (VII) где R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям и halo означает бром или йод,в присутствии подходящего катализатора, например ацетата палладия(II),в присутствии подходящего фосфинового лиганда, например трициклогексилфосфина, в присутствии подходящего основания, например фосфата калия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (II), в которомR1 означает радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3), представленный в описании какR2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано;halo означает бром, можно получать взаимодействием соединения формулы (VIII) соответствует дангде R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и ному выше определению,с металлоорганическим производным формулы R3Li или R3MgBr, где R3 означает С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил,в присутствии подходящего катализатора,например тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II), в присутствии подходящего катализатора, например хлорида индия(III), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия или фосфата калия, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (II), в котором R1 означает; R2 соответствует данному ранее определе 3 нию, за исключением циано; R означает трифторметил-С 1-3 алкил, можно получать взаимодействием соединения формулы (VIII), где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и соответствует данному выше определению, с цинкорганическим реагентом формулы Zn(R3)2, где R3 означает трифторметил-С 1-3 алкил,в присутствии подходящего катализатора,например бис-(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА,в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом,либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Цинкорганический реагент формулы Zn(R3)2, где R3 означает трифторметил-С 1-3 алкил, можно получать in situ взаимодействием соединения формулы R3-LG, где R3 означает трифторметил-С 1-3 алкил и LG является уходящей группой, например галогеном, т.е. хлором, бромом или йодом, с цинком и 1,2-дибромэтаном в присутствии подходящего хлорсиланового производного, например хлортриметилсилана, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, и в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединения формулы R3-LG, где R3 означает трифторметил-С 1-3 алкил и LG является уходящей группой, например галогеном, т.е. хлором, бромом или йодом, можно приобрести в готовом виде.; R2 соответствует данному ранее определеСоединение формулы (II), в котором R1 означает 3 нию, за исключением циано; R означает трифторметил и halo означает бром, можно получать взаимодействием соединения формулы (VIII), где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с метилфторсульфонилдифторацетатом, в присутствии подходящего катализатора, например йодида меди(I), в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (VIII), в котором R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и соответствует данному ранее определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (IX) где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано,с производным амина формулы, где соответствует данному ранее определению, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например ACN, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединения формулы (IX), в которых R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием интермедиата формулы (X) где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано,с N-бромсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например DCM, в подходящих условиях,например при соответствующей температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 60C, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (X), в котором R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XI) где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано;halo означает хлор или бром,либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например EtOH, изопропаноле или 1,2-диметоксиэтане, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры,либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (XII), в котором R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и halo означает хлор или бром, можно приобрести в готовом виде или получить по методикам, аналогичным описанным в работе Gaudry, М., Marquet, A., Organic Syntheses, 1976, 55. Соединение формулы (XI) можно получить взаимодействием соединения формулы (XIII) определению, за исключением циано; R3 означает водород; соответствует данному выше определению и halo означает бром или йод, можно получать взаимодействием соединения формулы (XIV) где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано;halo означает бром или йод,с производным амина формулы, где соответствует данному ранее определению, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например ACN, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (XIV), где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и halo означает бром или йод, можно получать взаимодействием интермедиата формулы (XV) где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано,с N-бром- или N-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например DCM, в подходящих условиях, например при температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 60C, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (XV), в котором R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XIII) с соединением формулы(XII), где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; и halo означает хлор или бром, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например EtOH, изопропаноле или 1,2-диметоксиэтане, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени,который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (XII) можно получать, как описано выше по тексту. Соединение формулы (II), в котором R1 представляет собой пиридинил, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C1-4 алкилом, трифторметилом или С 1-4 алкилокси, или тетрагидропиранил;R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано; R3 означает водород и halo означает бром или йод, можно получать взаимодействием соединения формулы (VI), в котором R1 представляет собой пиридинил, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом или С 1-4 алкилокси, или тетрагидропиранил; R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с N-бром- или N-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например DCM, в подходящих условиях, например при температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 60C, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (VI), в котором R1 представляет собой пиридинил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C1-4 алкилом, трифторметилом или С 1-4 алкилокси; и R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XV), где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, с производным бороновой кислоты формулы R1B(OH)2, где R1 представляет собой пиридинил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C1-4 алкилом, трифторметилом или С 1-4 алкилокси, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания,например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды,в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (VI), в котором R1 означает тетрагидропиранил и R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы где R2 соответствует данному ранее определению, за исключением циано,с водородом в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН или EtOH, в подходящих условиях, например при температуре,как правило, находящейся в пределах от 25 до 40C, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН, EtOH, EtOAc или DCM или их смесях, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 40 до 100C. Соединение формулы (XVI), в котором R2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XV), где R2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, с пинаколовым эфиром 3,6-дигидро-2 Нпиран-4-бороновой кислоты в присутствии подходящего катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, на- 21022012 пример при нагревании до необходимой температуры, либо стандартным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2 Н-пиран-4-бороновой кислоты можно получить по методикам,аналогичным описанным в заявке Qiu, Y. et al., WO 2004/075846 A2. Соединение формулы (VI), в котором R1 представляет собой и R2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы(XV), где R2 соответствует приведенному выше определению, за исключением циано, с реагентом формулы; соответствует данному ранее определению, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например ACN, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо стандартным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. В качестве альтернативы соединение формулы (II), в котором R1 представляет собой; R2 озна 3 чает С 1-4 алкилокси; R является водородом и halo означает бром или йод, можно также получать взаимодействием соединения формулы (VIa) соответствует данному ранее определению и Alk1 представляет собой С 1-4 алкильную груп пу,с N-бром или N-йодсукцинимидом в подходящем инертном растворителе, например DCM, в подходящих условиях, например при соответствующей температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 25C, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. соответствует данному ранее определению и Alk1 ознаСоединение формулы (VIa), в котором чает С 1-4 алкил, можно получать взаимодействием соединения формулы (XVII) где соответствует данному ранее определению, с реагентом формулы Alk1-LG, где Alk1 означает С 1-4 алкил и LG является уходящей группой, например галогеном, т.е. хлором, бромом или йодом, в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия, в подходящем инертном растворителе,например ДМФА, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо под действием микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы Alk1-LG, в котором Alk1 означает C1-4 алкил и LG является уходящей группой,например галогеном, т.е. хлором, бромом или йодом, можно приобрести в готовом виде. Соединение формулы (XVII), в котором соответствует данному ранее определению, можно получать взаимодействием соединения формулы (XVIII) где соответствует данному ранее определению,с бромуксусной кислотой в подходящем инертном растворителе, например изопропаноле, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (XVIII), где соответствует данному ранее определению, можно приобретать в готовом виде либо получать взаимодействием соединения формулы (XIII) с реагентом формулы, где соответствует данному ранее определению, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например ACN, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо стандартным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (Ia) где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; R4 означает Alk2-оксиэтил и Alk2 представляет собой С 1-4 алкил,может быть получено взаимодействием соединения формулы (XIX) где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям;R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано,со спиртом формулы Alk2-OH, где Alk2 означает С 1-4 алкил, в присутствии подходящего основания, например натриевой или калиевой соли соответствующего спирта, в подходящем инертном растворителе,например соответствующем спирте, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. В качестве альтернативы соединение формулы (1 а), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; R4 означаетAlk2-оксиэтил и Alk2 представляет собой С 1-4 алкил, может быть получено взаимодействием соединения формулы (XIX), где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям и R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, с производным спирта формулы Alk2-OH, где Alk2 означает С 1-4 алкил, в присутствии подходящей кислоты, например гидросульфата калия, в подходящем инертном растворителе, например соответствующем спирте, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Спирт формулы Alk2-OH можно приобрести в готовом виде или, в качестве альтернативы, его можно получить по методике, аналогичной описанной в заявке Morel, P. US 2008102028 А 1. Соединение формулы (Ib) где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям;R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано;R4 означает NR10R11 и R10 и R11 соответствуют данным ранее определениям,можно получать взаимодействием соединения формулы (XIX), где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям и R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, с реагентом формулы NR10R11H, где R10 и R11 соответствуют данным ранее определениям, в присутствии подходящего основания, например трет-бутоксида натрия, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом,либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.- 23022012 Соединение формулы (I), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; и R4 представляет собой этил, можно получать взаимодействием соединения формулы (XIX), где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям и R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, с водородом в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры,которая, как правило, находится в пределах от 25 до 40C. Соединение формулы (XIX), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям и 2R соответствует данному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XX) где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям;R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано,с соединением формулы (XXI) в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (Ic), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; R4 означает тетрагидропиранил иHet означает пиридинил, также можно получать взаимодействием соединения формулы (XXII) где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям;R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано,с водородом в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, как правило, находящейся в пределах от 25 до 40C, или с формиатом аммония в присутствии подходящего катализатора, например 10% палладия на угле, в подходящем инертном растворителе, например МеОН, EtOH, EtOAc или DCM или в их смесях, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 40 до 100C. Соединение формулы (XXII), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям и R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (XX), где R1, R2, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям, с пинаколовым эфиром 3,6-дигидро-2 Н-пиран-4-бороновой кислоты, в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции.- 24022012 Пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2 Н-пиран-4-бороновой кислоты можно получить, как описано выше по тексту. Соединение формулы (Id) где R1, R3, R5 соответствуют данным ранее определениям;R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано;R4 означает радикал формулы (b-1);s1 соответствует данному ранее определению;Alk3 означает С 1-4 алкил,можно получать взаимодействием соединения формулы (XXIII) где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям;R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано;s1 соответствует данному ранее определению,с реагентом формулы Alk3-LG, где Alk3 означает С 1-4 алкил и LG представляет собой уходящую группу,например галоген, т.е. хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси,трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии подходящего основания,например трет-бутоксида натрия, в присутствии подходящего краун-эфира, например 18-краун-6, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 25 до 80C. Реагент формулы Alk3-LG, где Alk3 представляет собой C1-4 алкил и LG представляет собой уходящую группу, например галоген, т.е. хлор, бром или йод, можно приобрести в готовом виде. Соединение формулы (I), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; R4 означает NR10R11 и R10 и R11 соответствуют данным ранее определениям, можно получать взаимодействием соединения формулы (XX),где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с реагентом формулы R10R11NH, где R10 и R11 соответствуют данным ранее определениям, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе, например ACN, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. В качестве альтернативы соединение формулы (I), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; R4 означаетNR10R11 и R10 и R11 соответствуют данным ранее определениям, можно также получать взаимодействием соединения формулы (XX), где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с реагентом формулы R10R11NH, где R10 и R11 соответствуют данным ранее определениям, в присутствии подходящего катализатора, например ацетата палладия(II),в присутствии подходящего фосфинового лиганда,например рацемического 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, и в присутствии подходящего основания, например карбоната цезия, в подходящем инертном растворителе, например толуоле, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Соединение формулы (I), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; R4 означает С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил и Het представляет собой пиридинил, можно также получать взаимодействием соедине- 25022012 ния формулы (XX), где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с реактивом Гриньяра формулы R4MgHalo, где R4 означает С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил и галоген представляет собой хлор, бром или йод, в присутствии подходящего катализатора, например [1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан]дихлорникеля(II), в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, как правило, находящейся в пределах от -10 до 15C. Реактивы Гриньяра формулы R4MgHalo, где R4 означает C1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил, и галоген представляет собой хлор, бром или йод, можно приобрести в готовом виде. Соединение формулы (I), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; R4 означает С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкил,С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил и Het означает пиридинил, можно также получать взаимодействием соединения формулы (XX), где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с цинкорганическим реагентом формулы Zn(R4)2, где R4 означает С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкил, С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил, в присутствии подходящего катализатора,например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуре, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Реагент формулы Zn(R4)2, где R4 означает С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкил, С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил,можно приобрести в готовом виде или, в качестве альтернативы, можно получить взаимодействием соединения формулы R4-halo, где R4 означает C1-4 алкилокси-С 1-6 алкил, С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил и halo означает йод, с цинком и 1,2-дибромэтаном в присутствии подходящего производного хлорсилана, например хлортриметилсилана, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА, и в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 25 до 100C. Реагенты формулы R4-halo, где R4 означает С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкил, С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил иhalo означает йод, можно приобрести в готовом виде или, в качестве альтернативы, можно также получить взаимодействием соединения формулы R4-halo, где R4 означает С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкил, С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил и halo означает хлор или бром, с йодидом натрия в подходящем инертном растворителе, например ацетоне, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от 25 до 40C. Соединения формулы R4-halo, где R4 означает С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкил, С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил и halo означает хлор или бром, можно приобрести в готовом виде. В качестве альтернативы соединение формулы (I), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; R4 означает С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил, фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, С 1-4 алкилом,трифторметилом, трифторметокси, циано или С 1-4 алкилокси; и Het означает пиридинил, можно также получать взаимодействием соединения формулы (XX), где R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано, и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильного цикла, с производным бороновой кислоты формулы R4B(OH)2, где R4 означает С 1-4 алкил, С 3-8 циклоалкил, фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом, трифторметокси, циано или С 1-4 алкилокси, в присутствии подходящего катализатора, например ацетата палладия(II), в присутствии подходящего фосфинового лиганда, например трифенилфосфина или 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила, в присутствии подходящего основания, например фосфата калия, в подходящем инертном растворителе,например толуоле, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Производное бороновой кислоты формулы R4B(OH)2, где R4 означает С 1-4 алкил, С 3-8 циклоалкил,фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, С 1-4 алкилом, трифторметилом, трифторметокси, циано или С 1-4 алкилокси, можно приобретать в готовом виде или получать по методикам, известным специалистам в данной области техники. Соединение формулы (XX), в котором R1, R3 и R5 соответствуют данным ранее определениям и 2R соответствует данному выше определению, за исключением циано, можно получать взаимодействием соединения формулы (II), где R1 и R3 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; и halo означает бром или йод, с производным бороновой кислоты формулы (XXIV) где R5 соответствует данному ранее определению,в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в присутствии подходящего основания, например карбоната натрия, в подходящем инертном растворителе, например смеси 1,4-диоксана и воды, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Производное бороновой кислоты формулы (XXIV), где R5 соответствует данному ранее определению, можно приобретать в готовом виде или, в качестве альтернативы, можно получать взаимодействием галогенпиридина формулы (XXV) где R5 соответствует данному ранее определению и halo означает бром или йод,с триизопропилборатом, в присутствии подходящего основания, например н-бутиллития, в присутствии подходящего диамина, например N,N,N',N'-тетраметилендиамина, в подходящем инертном растворителе,например Et2O, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило,находится в пределах от -78 до 25C. Галогенпиридин формулы (XXV), где R5 соответствует данному ранее определению и halo означает бром или йод, можно приобретать в готовом виде. Соединение формулы (II) можно получать описанными выше путями. В качестве альтернативы соединение формулы (XX), в котором R1 и R3 соответствуют данным ранее определениям; R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано; и R5 означает фтор, можно получать взаимодействием соединения формулы (Ie) где R1 и R3 соответствуют данным ранее определениям;R2 соответствует данному выше определению, за исключением циано;R5 означает фтор,с оксихлоридом фосфора в присутствии подходящего основания, например N,N-диизопропилэтиламина,в подходящем инертном растворителе, например ACN, в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Бороновую кислоту формулы (III), в которой R4 и R5 соответствуют данным выше определениям,можно приобрести в готовом виде. В качестве альтернативы бороновую кислоту формулы (III), в которой R4 и R5 соответствуют данным выше определениям, можно получить взаимодействием галогенпиридина формулы (VII), где R4 и R5 соответствуют данным выше определениям и halo означает бром или йод, с триизопропилборатом, в присутствии подходящего основания, например н-бутиллития, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в диапазоне от -78 до 25C. Производное бороната формулы (IV), в котором R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям, можно приобрести в готовом виде. В качестве альтернативы соединение формулы (IV), в которомR4 и R5 соответствуют данным ранее определениям, можно также получать взаимодействием галогенпиридина формулы (VII), в котором R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям и halo представляет собой бром или йод, с бис-(пинаколато)дибороном в присутствии подходящего катализатора, например[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), в присутствии подходящего основания, например ацетата калия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА или диметилсульфокси- 27022012 де, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Станнильное производное формулы (V), в котором R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям, можно получать взаимодействием галогенпиридина формулы (VII), в котором R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям и halo означает бром или йод, с хлоридом трибутилолова, в присутствии подходящего катализатора, например н-бутиллития, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до 25C. Галогенпиридин формулы (VII), в котором R4 и R5 соответствуют данным ранее определениям иhalo означает бром или йод, можно приобрести в готовом виде. В качестве альтернативы соединение формулы (VII), где R4 представляет собой С 1-4 алкилокси, С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкилокси или С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкилокси; R5 соответствует данному ранее определению и halo означает бром или йод, можно получать взаимодействием галогенпиридина формулы (XXV), где R5 соответствует данному ранее определению, halo означает бром или йод и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинила, с реагентом формулы Alk4-OH, где Alk4 представляет собой С 1-4 алкил,С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкил, в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия, в подходящем инертном растворителе, например ДМФА или ДМСО, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Реагент формулы Alk4-OH, в котором Alk4 представляет собой С 1-4 алкил, С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил-С 1-4 алкил, можно приобретать в готовом виде или, в качестве альтернативы, получать по методике, аналогичной описанной в заявке Morel, P. US 2008102028 А 1. Соединение формулы (VII), в котором R4 означает NR10R11 и R5 соответствует данному выше определению, можно также получать взаимодействием галогенпиридина формулы (XXV), где R5 соответствует данному ранее определению, halo означает бром или йод и атом хлора находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинила, с соединением формулы R10R11NH, где R10 и R11 соответствуют данным ранее определениям, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, напримерACN, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Галогенпиридин формулы (VII), в котором R4 означает C1-4 алкилокси-С 1-6 алкил, С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил; R5 соответствует данному ранее определению и halo представляет собой бром, можно получать взаимодействием галогенпиридина формулы (XXVI) где R5 соответствует данному ранее определению и один из атомов брома находится в ортоположении по отношению к атому азота пиридинила, с цинкорганическим реагентом формулы Zn(R4)2,где R4 означает С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкил, С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил,в присутствии подходящего катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при нагревании до требуемой температуры, либо обычным образом, либо при действии микроволнового излучения, в течение периода времени, который гарантирует завершение реакции. Реагент формулы Zn(R4)2, где R4 означает С 1-4 алкилокси-С 1-6 алкил, С 1-4 алкил или С 3-8 циклоалкил,можно получать, как описано выше. Соединение формулы (VII), в котором R4 означает C1-4 алкилокси-С 1-6 алкил; R5 соответствует данному ранее определению и halo представляет собой бром, можно получать взаимодействием соединения формулы (VIIa) где R5 соответствует данному ранее определению;Alk5 означает С 1-4 алкил,с реагентом формулы Alk6-LG, где Alk6 означает C1-6 алкил и LG означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, например гидрида натрия или трет-бутоксида натрия, в присутствии подходящего краун-эфира, например 18-краун-6, в- 28022012 подходящем инертном растворителе, например ТГФ, и в подходящих условиях, например при нагревании до необходимой температуры, которая, как правило, находится в пределах от 0 до 40C. Реагенты формулы Alk6-LG, где Alk6 означает C1-6 алкил и LG означает уходящую группу, например галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилокси группу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, можно приобретать в готовом виде. Соединение формулы (VIIb) в котором R5 соответствует данному ранее определению,можно получить взаимодействием метилпиридина формулы (VIIc) где R5 соответствует данному ранее определению и метильная группа находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильной группы,с ДМФА в присутствии подходящего основания, например диизопропиламида лития, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при необходимой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до -10C, с последующей реакцией in situ с боргидридом натрия в подходящем инертном растворителе, например МеОН, в подходящих условиях, например при необходимой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -10 до 40C. Соединение формулы (VIId) где R5 соответствует данному ранее определению,можно получать взаимодействием метилпиридина формулы (VIIc), где R5 соответствует данному ранее определению, halo означает бром или йод и метильная группа находится в орто-положении по отношению к атому азота пиридинильной группы, с ацетоном в присутствии подходящего основания, например диизопропиламида лития, в подходящем инертном растворителе, например ТГФ, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до -10C. Метилпиридин формулы (VIIc), где R5 соответствует данному ранее определению, можно приобрести в готовом виде. Соединение формулы (VIId) в котором R5 соответствует данному выше определению,можно получать взаимодействием соединения формулы (XXVI), где R5 соответствует данному выше определению, с ацетоном в присутствии подходящего основания, например н-бутиллития, в подходящем инертном растворителе, например толуоле, в подходящих условиях, например при требуемой температуре, которая, как правило, находится в пределах от -78 до 25C. Соединение формулы (VIIe) в котором R5 соответствует данному выше определению;Alk2 означает С 1-4 алкил,можно получать взаимодействием соединения формулы (XXVII)