Производные 6,7-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-4-иламина, пригодные в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace)

Изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы, также известной как фермент, расщепляющий предшественник амилоида по бета-сайту, ВАСЕ, ВАСЕ 1, Asp2 или memapsin2. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения и лечения расстройств, в которые вовлечена бета-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренное когнитивное нарушение, угасание, деменция, деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, или деменция, ассоциированная с бета-амилоидом.(ES), Гейсен Хенрикус Якобус Мария(BE), Ван Гол Михиль Люк Мария,Вега Рамиро Хуан Антонио, ДельгадоХименес Франсиска (ES) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE) Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4 иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы, также известной как фермент, расщепляющий предшественник амилоида по бета-сайту, BACE, BACE1, Asp2 или memapsin2. Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений и композиций для предупреждения и лечения расстройств, в которые вовлечена бета-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренное когнитивное нарушение, угасание, деменция, деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, деменция,ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, или деменция, ассоциированная с бета-амилоидом. Предпосылки изобретения Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой нейродегенеративное заболевание, ассоциированное со старением. Пациенты с AD страдают дефицитом когнитивных функций и потерей памяти, а также поведенческими проблемами, такими как тревожность. Более 90% пораженных AD имеют спорадическую форму расстройства, тогда как менее 10% случаев являются семейными или наследственными. В Соединенных Штатах приблизительно 1 из 10 людей в возрасте 65 лет имеет AD, тогда как в возрасте 85 лет один из каждых двух индивидов страдает AD. Средняя предполагаемая продолжительность жизни от первичного диагноза составляет 7-10 лет, и пациенты с AD нуждаются во всестороннем уходе либо в доме престарелых, что является очень дорогостоящим, либо осуществляемом членами семьи. При возрастающем количестве пожилых людей в популяции AD представляет собой растущую медицинскую проблему. Доступные в настоящее время виды терапии AD обеспечивают лечение только симптомов заболевания и включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы для улучшения когнитивных свойств, а также анксиолитики и нейролептики для контроля поведенческих проблем, ассоциированных с этой болезнью. Характерными патологическими признаками в головном мозге пациентов с AD являются нейрофибриллярные клубки, которые возникают в результате гиперфосфорилирования тау-белка, и амилоидные бляшки, которые образуются в результате агрегации пептида бета-амилоида 1-42 (Abeta 1-42). Abeta 1-42 образует олигомеры, и затем фибриллы, и, в конечном итоге, амилоидные бляшки. Олигомеры и фибриллы считаются особенно нейротоксичными и могут вызывать большинство неврологических повреждений, ассоциированных с AD. Средства, которые предупреждают образование Abeta 1-42, имеют потенциал, чтобы стать средствами, модифицирующими течение заболевания, для лечения AD.N-конец Abeta 1-42 отщепляется бета-секретазой (BACE), и затем гамма-секретаза отщепляет С-концевую область. В дополнение к Abeta 1-42, гамма-секретаза также высвобождает Abeta 1-40, который является преобладающим продуктом расщепления, так же как Abeta 1-38 и Abeta 1-43. Эти формыAbeta также могут агрегироваться с образованием олигомеров и фибрилл. Таким образом, предполагается, что ингибиторы BACE будут предупреждать образование Abeta 1-42, а также Abeta 1-40, Abeta 1-38 иAbeta 1-43 и будут являться потенциальными терапевтическими средствами для лечения AD. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I) или его стереоизомерную форму,где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена;Ar представляет собой гетероарил; гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано; оксазолила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила или полигалоген-C1-3 алкила; пиразолила, замещенного полигалоген-C1-3 алкилом; пиразинила, замещенногоC1-3 алкилокси,или его соль присоединения. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из соединений, описанных выше, является иллюстрирующей настоящее изобретение. Иллюстрацией на-1 022649 стоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем смешивания любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрированием настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Примером настоящего изобретения является способ лечения расстройства, выбранного из группы,состоящей из болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, угасания, деменции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Другим примером настоящего изобретения является любое из соединений, описанных выше, для применения при лечении (a) болезни Альцгеймера, (b) умеренного когнитивного нарушения, (c) угасания, (d) деменции, (е) деменции с тельцами Леви, (f) синдрома Дауна, (g) деменции, ассоциированной с инсультом, (h) деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и (i) деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, у субъекта, нуждающегося в этом. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I), определенные выше в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I) являются ингибиторами фермента бета-секретазы (также известного как фермент, расщепляющий по бета-сайту, BACE, BACE1,Asp2 или memapsin 2) и являются пригодными для лечения болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, угасания, деменции, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения или деменции, более предпочтительно болезни Альцгеймера. В варианте осуществления настоящего изобретенияR2 независимо выбран из водорода и C1-3 алкила;X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой C(R4), где каждый R4 выбран из водорода и галогена;Ar представляет собой гетероарил; где гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано; оксазолила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила или полигалоген-C1-3 алкила; пиразолила, замещенного полигалоген-C1-3 алкилом; пиразинила, замещенногоC1-3 алкилокси,или его соль присоединения. В другом варианте осуществления настоящего изобретенияAr представляет собой гетероарил; где гетероарил представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, циано; или его соль присоединения. В другом варианте осуществления атом углерода, замещенный R3, характеризуется"Галоген" будет обозначать фтор, хлор и бром; "C1-3 алкил" будет обозначать насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1, 2 или 3 атомами углерода, например метил, этил,1-пропил и 2-пропил; "C1-3 алкилокси" будет обозначать эфирный радикал, где C1-3 алкил является определенным выше; "полигалоген-C1-3 алкил" будут обозначать C1-3 алкил, определенный выше, замещенный 1,2, 3 или, при наличии возможности, большим количеством атомов галогенов, определенных выше. Используемое в данном документе выражение "субъект" относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является или являлся объектом лечения,наблюдения или эксперимента. Используемое в данном документе выражение "терапевтически эффективное количество" означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в тканевой системе, у животного или человека, желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, что включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, лечение которого осуществляется. Используемое в данном документе выражение "композиция", как предполагается, охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, ко-2 022649 торый является результатом, прямо или косвенно, сочетания определенных ингредиентов в определенных количествах. Выше и ниже в данном документе выражение "соединение формулы (I)" следует понимать как включающее его соли присоединения и стереоизомеры. Выражения "стереоизомеры" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединения формулы (I) либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров. Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой не совпадающие при наложении зеркальные отражения друг друга. Смесь пары энантиомеров при соотношении 1:1 представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не соотносятся как зеркальные отражения. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Z-конфигурации. Если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры,Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси. Абсолютная конфигурация определяется согласно системе по Cahn-Ingold-Prelog. Конфигурация при асимметричном атоме определяется либо как R, либо как S. Растворенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, можно обозначить (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет. Если конкретный стереоизомер определен, это означает, что указанный стереоизомер, по существу,отделен, т.е. ассоциирован с менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%,даже более предпочтительно менее 5%, в частности, менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, определено как (R), это означает, что данное соединение, по существу, отделено от (S)-изомера; если соединение формулы (I), например, определено как Е, это означает, что данное соединение, по существу, отделено от Z-изомера; если соединение формулы (I), например, определено как цис-, это означает, что данное соединение, по существу, отделено от транс-изомера. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфов, и в качестве таковых предполагается их включение в настоящее изобретение. Касательно применения в медицине соли соединений по настоящему изобретению относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Другие соли, однако, могут быть пригодными при получении соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают соли присоединения кислоты,которые, например, могут образоваться при смешивании раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная, серная, фумаровая, малеиновая, янтарная,уксусная, бензойная, лимонная, винная, угольная или фосфорная кислоты. Кроме того, если соединения по настоящему изобретению несут кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. Типичные кислоты, которые можно применять при получении фармацевтически приемлемых солей, без ограничения, включают следующие: уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту,L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту,каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, этан-1,2 дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту,D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, бета-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, -DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, -DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2 нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту,щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту,L-пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, таниновую кислоту, (+)-L-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту и ун-3 022649 дециленовую кислоту. Типичные основания, которые можно применять при получении фармацевтически приемлемых солей, без ограничения, включают следующие: аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин,гидроксид кальция, холин, диметилэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, гидроксид магния,4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка. Химические названия соединений по настоящему изобретению были образованы в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми Химической реферативной службой. А. Получение конечных соединений. Экспериментальная методика 1. Конечные соединения согласно формуле (I) можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (II) с соответствующим источником аммиака, таким как, например, хлорид аммония или водный аммиак, согласно схеме реакции (1), причем реакция осуществляется в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, вода или метанол, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 60-90C, например, в течение 4-100 ч. На схеме реакции (1) все переменные определены, как в формуле (I). Схема реакции 1 Экспериментальная методика 2. Конечные соединения согласно формуле (I-а), где L представляет собой -N(R5)CO-, можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (III-а) с промежуточным продуктом формулы(IV) согласно схеме реакции (2), причем реакция осуществляется в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K3PO4, медного катализатора, такого как, например, CuI, и диамина, такого как, например, (1R,2R)-(-)-1,2-диаминоциклогексан, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 180C, например, в течение 135 мин под микроволновым излучением. На схеме реакции (2) все переменные определены, как в формуле (I), и W представляет собой галоген. Схема реакции 2 Экспериментальная методика 3. Дополнительно, конечные соединения согласно формуле (I-а) можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (III-b) с промежуточным продуктом формулы (V) согласно схеме реакции (3), причем реакция осуществляется в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как,например, дихлорметан или метанол, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как,например, N,N-диизопропилэтиламин, в присутствии конденсирующего средства, такого как, например,гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония или хлорид 4-(4,6-диметокси 1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния], при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 25C, например, в течение 2 ч. На схеме реакции (3) все переменные определены,как в формуле (I). Схема реакции 3 Экспериментальная методика 4. Дополнительно, конечные соединения согласно формуле (I-а) можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (III-b) с промежуточным продуктом формулы (VI) согласно схеме реакции (4), причем реакция осуществляется в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 25C, например, в течение 2 ч. На схеме реакции (4) все переменные определены, как в формуле (I), и Y представляет собой галоген. Схема реакции 4 Экспериментальная методика 5. Конечные соединения согласно формуле (I-b), где L представляет собой связь, можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (III-а) с промежуточным продуктом формулы (VII) согласно схеме реакции (5), причем реакция осуществляется в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, смеси инертных растворителей, такие как, например,1,4-диоксан/этанол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K2CO3, катализатора на основе комплекса Pd, такого как, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80C, например, в течение 20 ч или, например, нагревание реакционной смеси при 150C в течение от 10 до 30 мин под микроволновым излучением. На схеме реакции (5) все переменные определены, как в формуле (I), и W представляет собой галоген. R6 и R7 могут представлять собой водород или алкил или, взятые вместе, могут образовать,например, бивалентный радикал формулы -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или -C(CH3)2C(CH3)2-. Схема реакции 5 Экспериментальная методика 6. Конечные соединения согласно формуле (I-c), где R1 представляет собой водород, можно получить из соответствующих конечных соединений формулы (I-d), где R1 выбран из группы, состоящей из хлора,брома и йода, следуя известным из уровня техники методикам восстановления, согласно схеме реакции(6). Например, указанное восстановление можно осуществлять путем перемешивания реагирующих веществ в атмосфере водорода и в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например,палладий на угле, платина на угле, никель Ренея и подобные катализаторы. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, алканолы, например метанол, этанол и т.п., сложные эфиры, например этилацетат и т.п. Для увеличения скорости указанной реакции восстановления может быть преимущественным повышение температуры и/или давления реакционной смеси. Нежелательное дополнительное гидрирование определенных функциональных групп в реагирующих веществах и продуктах реакции можно предотвратить путем добавления каталитического яда, такого как, например, тиофен и т.п.,к реакционной смеси. На схеме реакции (6) все переменные определены, как в формуле (I). Схема реакции 6 Ряд промежуточных продуктов и исходных материалов в вышеприведенных методиках получения являются известными соединениями, которые можно получить согласно известным из уровня техники методикам получения указанных или подобных соединений, а некоторые промежуточные продукты являются новыми. Ряд таких способов получения будет более подробно описан ниже в данном документе. В. Получение промежуточных соединений. Экспериментальная методика 7. Промежуточные продукты согласно формуле (II) можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (VIII) с подходящим реагирующим веществом, являющимся донором серы, для синтеза тиоамидов, таким как, например, пентасульфид фосфора или 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3 дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид [реагент Лавессона] согласно схеме реакции (7), причем реакция осуществляется в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, при температурных условиях,таких как, например, нагревание реакционной смеси при 100C, например, в течение 5 ч. На схеме реакции (7) все переменные определены, как в формуле (I). Схема реакции 7 Экспериментальная методика 8. Промежуточные продукты согласно формуле (VIII-а), где L представляет собой связь, можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (IX-а) с промежуточным продуктом формулы(VII) согласно схеме реакции (8), причем реакция осуществляется в подходящей смеси инертных растворителей, такой как, например, 1,4-диоксан/вода, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный Na2CO3, катализатора на основе комплекса Pd, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80C, например, в течение 20 ч или, например, нагревание реакционной смеси при 150C, например, в течение 15-30 мин под микроволновым излучением. На схеме реакции (8) все переменные определены, как в формуле (I), и W представляет собой галоген. R6 и R7 могут представлять собой водород или алкил, или, взятые вместе, могут образовать, например, бивалентный радикал формулы Экспериментальная методика 9. Промежуточные продукты согласно формуле (III-b) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (III-а), следуя известным из уровня техники методикам сочетания по Бухвальду-Хартвигу, согласно схеме реакции (9). Указанное сочетание можно осуществлять путем обработки промежуточных соединений формулы (III-а) промежуточным продуктом формулы (X) в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол или смеси инертных растворителей, такие как 1,2-диметоксиэтан/вода/этанол, в присутствии подходящего основания,такого как, например, водный K3PO4 или Cs2CO3, катализатора на основе комплекса Pd, такого как, например,[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) или диацетат транс-бис-(дициклогексиламин)палладия [DAPCy], при температурных условиях, таких как, например,нагревание реакционной смеси при 80C, например, в течение 20 ч или, например, нагревание реакционной смеси при 130C, например, в течение 10 мин под микроволновым излучением. На схеме реакции (9) все переменные определены, как в формуле (I), и W представляет собой галоген. R5 представляет собой водород или C1-3 алкил. В альтернативном случае, если R5 представляет собой водород, промежуточные продукты формулы (III-b) также можно получить в результате двухэтапного синтеза. Вначале можно провести сочетание по Бухвальду-Хартвигу при условиях, известных специалисту в данной области техники, между промежуточным продуктом (III-а) и стабильным имином, таким как бензофенонимин. На втором этапе можно получить промежуточный продукт (III-b) в виде первичного амина путем обработки связанного продукта, растворенного в подходящем растворителе, таком как изопропанол, кислотой, такой как, например, хлористо-водородная кислота, при температурных условиях, таких как, например,нагревание реакционной смеси при 25C, например, в течение 2 ч. Экспериментальная методика 10 Дополнительно, промежуточные продукты согласно формуле (III-b), где R5 представляет собой водород, можно получить из соответствующих промежуточных продуктов формулы (III-с), следуя известным из уровня техники методикам восстановления нитрогруппы до аминогруппы, согласно схеме реакции (10). Например, указанное восстановление можно беспрепятственно осуществлять в присутствии соответствующего восстанавливающего средства, такого как хлорид олова, цинк или железо, в подходящем инертном растворителе, таком как этанол или смеси этанол/уксусная кислота или метанол/водный раствор хлорида аммония, при подходящих условиях реакции, таких как при допустимой температуре,как правило, в диапазоне от 70 до 110C, в течение периода времени для того, чтобы обеспечить завершение реакции. Специалист в данной области техники поймет, что в случае, если R1 и/или R2 в промежуточном продукте (III-с) представляет собой галоген, выбранный из группы из хлора, брома и йода и являющийся нежелательным в конечном соединении, при описанных выше условиях также может осуществляться процесс окислительного присоединения-протонирования для обеспечения промежуточного продукта (III-b), где R1 и/или R2 представляет собой водород. В альтернативном случае, указанное восстановление можно осуществлять путем перемешивания реагирующих веществ в атмосфере водорода и в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, палладий на угле, платина на угле,никель Ренея и подобные катализаторы. Подходящие растворители представляют собой, например, воду,алканолы, например метанол, этанол и т.п., сложные эфиры, например этилацетат и т.п. Для увеличения скорости указанной реакции восстановления может быть преимущественным повышение температуры и/или давления реакционной смеси. Нежелательное дополнительное гидрирование определенных функциональных групп в реагирующих веществах и продуктах реакции можно предотвратить путем добавления каталитического яда, такого как, например, тиофен и т.п., к реакционной смеси. На схеме реакции Экспериментальная методика 11. В общем, соединения формул (III-а) и (III-с) можно получить после этапов реакций, показанных на схемах реакции (11) и (12).D: удаление любых N-защитных групп; Е: металлирование. Производные амидина из вышеприведенной схемы реакции (11) можно беспрепятственно получить из соответствующих производных тиоамида, следуя известным из уровня техники методикам превращения тиоамида в амидин (этап реакции А). Указанное превращение можно беспрепятственно осуществлять путем обработки указанных тиоамидов источником аммиака, таким как, например, хлорид аммония или водный аммиак, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, вода или метанол и т.п., при температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 60-90C, например, в течение 6-100 ч. Производные тиоамида из вышеприведенной схемы реакции (11) можно получить из амидных производных, следуя известным из уровня техники методикам тионирования (этап реакции В). Указанное превращение можно беспрепятственно осуществлять путем обработки указанных амидов средством для тионирования, таким как, например, пентасульфид фосфора или 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4 дифосфетан 2,4-дисульфид [реагент Лавессона], в условиях без примесей или в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан и т.п., необязательно в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, при температурных условиях, таких как, например,-8 022649 нагревание реакционной смеси при 50-100C, например, в течение 24 ч. Амидные производные формул (IX-а) и (IX-с) из вышеприведенной схемы реакции (11) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формул (XII-а) и (XII-c), следуя известным из уровня техники методикам циклизации (этап реакции С). Указанную циклизацию можно беспрепятственно осуществлять путем обработки промежуточных соединений формул (XII-а) и (XII-c) подходящим основанием, таким как ацетат калия, в подходящем реакционном растворителе, таком как, например,этанол и т.п., при 70-100C в течение периода времени для того, чтобы обеспечить завершение реакции. Промежуточные продукты формулы (IX-а), где R2 представляет собой водород, можно получить из промежуточного продукта формулы (IX-а-1), где R2 представляет собой нитро, путем восстановления нитрогруппы до аминогруппы с последующей реакцией диазотирования-дезаминирования. Промежуточные продукты формулы (IX-а), где R2 представляет собой дифторметил, можно получить из промежуточного продукта формулы (IX-а-2), где R2 представляет собой алкоксикарбонил, путем превращения сложноэфирной группы в альдегидную посредством одного из нескольких способов, известных специалисту в данной области техники, с последующей реакцией альдегидной группы с DAST. Промежуточные соединения формул (XII-а) и (XII-c) из вышеприведенной схемы реакции (11) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формул (XIII-а) и (ХШ-с) путем удаления защитной группы, которое осуществляется согласно способам, известным специалисту в данной области техники (этап реакции D). Промежуточное соединение формулы (XIII-с) из вышеприведенной схемы реакции (11) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формулы (XIV-c), следуя известным из уровня техники методикам металлирования (этап реакции Е). Указанное металлирование можно беспрепятственно осуществлять путем обработки промежуточных соединений формулы (XIV-c) подходящим основанием, таким как диизопропиламид лития, и подходящим электрофилом, таким как твердая двуокись углерода или этилхлорформиат, в подходящем реакционном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при -80-0C в течение периода времени для того, чтобы обеспечить завершение реакции. Схема реакции 12H: образование оксатиазолидина. Промежуточные продукты согласно формулам (XIII-а) и (XIV-c) из вышеприведенной схемы реакции (12) можно получить из соответствующих промежуточных соединений формул (XVI-а) и (XVI-с),где Z1 представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, третбутоксикарбонильная группа, следуя известным из уровня техники методикам алкилирования (этап реакции F). Указанное алкилирование можно беспрепятственно осуществлять путем обработки (XV-a) и(XV-c), соответственно, соответствующими промежуточными соединениями формул (XVI-а) и (XVI-c), с подходящим основанием, таким как, например, карбонат натрия или карбонат цезия, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид или диметоксисульфоксид, при низкой температуре, такой как, например, 0C, в течение 30 мин и затем при умеренно высокой температуре, такой как, например, 100C, в течение 24-100 ч или, например, нагревая реакционную смесь при 130C, например, в течение 30-45 мин под микроволновым излучением. Промежуточные продукты согласно формулам (XVI-а) и (XVI-c) из вышеприведенной схемы реакции (12) можно получить путем реакции промежуточных соединений формул (XVII-а) и (XVII-c), следуя известным из уровня техники методикам окисления (этап реакции G). Указанное окисление можно беспрепятственно осуществлять путем обработки соответствующих промежуточных соединений формул(XVII-a) и (XVII-c) окислителем, таким как, например, периодат натрия, в подходящем инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил/вода, в присутствии хлорида рутения(III) при умеренно высокой температуре, такой как, например, 25C, например, в течение 2 ч. Промежуточные продукты согласно формулам (XVII-a) и (XVII-с) из вышеприведенной схемы реакции (12) можно получить путем реакции промежуточных соединений формул (XVIII-а) и (XVIII-с),следуя известным из уровня техники методикам образования сульфамидата (этап реакции H). Указанное превращение можно беспрепятственно осуществлять путем обработки соответствующих промежуточных соединений формул (XVIII-а) и (XVIII-с) тионилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, пиридин, в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил, при низкой температуре, такой как, например, -40C, например, в течение 30 мин, и затем при умеренно высокой температуре, такой как, например, 25C, например, в течение 24-72 ч. В общем, промежуточные соединения формул (XVIII-а) и (XVIII-c), где Z1 представляет собой защитную группу для аминов, такую как, например, трет-бутоксикарбонильная группа, можно получить,следуя известным из уровня техники методикам по Strecker, описанным в литературе. Фармакология. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции ингибируют BACE и, следовательно, могут быть пригодными при лечении или предупреждении болезни Альцгеймера (AD), умеренного когнитивного нарушения (MCI), угасания, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции,ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом. Настоящее изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания для применения в качестве лекарственного препарата. Настоящее изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерной форме или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания для применения при лечении или предупреждении заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из AD, MCI, угасания, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом. Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I),его стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения любых болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе. Принимая во внимание полезность соединения формулы (I), обеспечивается способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любыми заболеваниями, упомянутыми выше в данном документе, или способ предупреждения таковых у теплокровных животных, в том числе людей. Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы, его фармацевтически приемлемой соли присоединения теплокровному животному, в том числе человеку. Способ лечения также может предусматривать введение активного ингредиента по схеме, включающей от одного до четырех приемов в сутки. В данных способах лечения соединения по настоящему изобретению предпочтительно являются составленными до введения. Описанные в данном документе ниже подходящие фармацевтические составы получены при помощи известных методик с применением хорошо известных и легко доступных ингредиентов. Соединения по настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или пре- 10022649 дупреждения болезни Альцгеймера или ее симптомов, можно вводить отдельно или в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия предусматривает введение одного фармацевтического дозированного состава, который содержит соединение формулы (I), и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств наряду с введением соединения формулы (I), и каждого дополнительного терапевтического средства в его собственном отдельном фармацевтическом дозированном составе. Например, соединение формулы (I) и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместев одной пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить в отдельных пероральных дозированных составах. Фармацевтические композиции. Настоящее изобретение также обеспечивает композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых ингибирование бета-секретазы является благоприятным, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренное когнитивное нарушение, угасание, деменция, деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, и деменция, ассоциированная с бета-амилоидом. При этом указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Наряду с тем, что возможно вводить активный ингредиент отдельно, предпочтительно предоставлять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть"приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для тех, кто ее получает. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить при помощи любых способов, хорошо известных в области фармации. Терапевтически эффективное количество определенного соединения, в форме основания или в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединено в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может находиться в большом разнообразии форм в зависимости от формы препарата, необходимой для введения. Желательно, данные фармацевтические композиции находятся в единичной лекарственной форме, подходящей предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или при помощи крема, геля, шампуня или т.п. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. По причине простоты их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественную пероральную единичную лекарственную форму, в случае чего, разумеется, используются твердые фармацевтические носители. Применительно к парентеральным композициям носитель, как правило, будет содержать стерильную воду по меньшей мере по большей части, хотя можно включить другие ингредиенты, например, для того, чтобы способствовать растворимости. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, в случае чего можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, усиливающее проникновение,и/или подходящее смачивающее средство необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы при их незначительном содержании, причем эти добавки не приводят к любым значительным вредным эффектам по отношению к коже. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть целесообразными для получения необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, путем точечного нанесения или в виде мази. Особенно преимущественным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Единичная лекарственная форма, как используется в описании и формуле изобретения в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное так,чтобы получить необходимый терапевтический эффект, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы для инъекций или суспензии, чайные ложки, столовые ложки и т.п. и их отдельные множества. Точная дозировка и частота введения зависят от применяемого конкретного соединения формулы(I), конкретного состояния, лечение которого осуществляется, тяжести состояния, лечение которого осуществляется, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также других лекарственных препаратов, которые может получать индивид, что является хорошо известным для специалистов в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно снизить или увеличить в зависимости от реакции субъекта,подвергающегося лечению, и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать 0,05-99 вес.%,предпочтительно 0,1-70 вес.%, более предпочтительно 0,1-50 вес.% активного ингредиента и 1-99,95 вес.%, предпочтительно 30-99,9 вес.%, более предпочтительно 50-99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты основаны на общем весе композиции. Соединения по настоящему изобретению можно применять для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или при помощи крема, геля, шампуня или т.п. Предпочтительно соединения вводятся перорально. Точная дозировка и частота введения зависят от применяемого конкретного соединения согласно формуле (I), конкретного состояния, лечение которого осуществляется, тяжести состояния, лечение которого осуществляется, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также других лекарственных препаратов, которые может получать индивид, что является хорошо известным для специалистов в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно снизить или увеличить в зависимости от реакции субъекта, подвергающегося лечению, и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению. Количество соединения формулы (I), которое можно объединить с материалом носителя с получением одной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от заболевания, лечение которого осуществляется, вида млекопитающих и конкретного способа введения. Однако в качестве общего указания подходящие стандартные дозы применительно к соединению по настоящему изобретению, например, могут предпочтительно содержать от 0,1 до приблизительно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 300 мг. Даже более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 100 мг. Такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в сутки, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в сутки, но предпочтительно 1 или 2 раза в сутки, так что суммарная дозировка для взрослого весом 70 кг находится в диапазоне от 0,001 до приблизительно 15 мг/кг веса субъекта на введение. Предпочтительная дозировка составляет от 0,01 до приблизительно 1,5 мг/кг веса субъекта на введение, и такая терапия может продолжаться в течение ряда недель или месяцев и в некоторых случаях лет. Однако будет понятно, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, в том числе активности определенного соединения, которое используется; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и рациона индивида, подвергающегося лечению; времени и пути введения; скорости экскреции; других лекарственных средств, введение которых осуществлялось ранее; и тяжести конкретного заболевания, терапия которого осуществляется,что будет хорошо понятным для специалистов в данной области техники. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что в некоторых случаях может быть необходимо применять дозировки вне этих диапазонов. Дополнительно, следует отметить, что клиницист или лечащий врач будет знать, как и когда начинать, прерывать, корректировать или завершать терапию в соответствии с индивидуальной реакцией пациента. Следующие примеры предназначены для иллюстрирования, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальная часть Ниже в данном документе выражение "AcOH" означает уксусную кислоту, "HCl" означает хлористо-водородную кислоту, "AcOEt" означает этилацетат, "DCM" означает дихлорметан, "DIPE" означает диизопропиловый эфир, "DMF" означает N,N-диметилформамид, "CO2" означает диоксид углерода,"DMSO" означает диметилсульфоксид, "Et2O" означает диэтиловый эфир, "Et3N" означает триэтиламин,"EtOH" означает этанол, "iPrOH" означает изопропанол, "iPrNH2" означает изопропиламин, "MeCN" означает ацетонитрил, "MeOH" означает метанол, "NaOH" означает гидроксид натрия, "NH4Cl" означает хлорид аммония, "NH3" означает аммиак, "NaHCO3" означает бикарбонат натрия, "NaHSO4" означает гидросульфат натрия, "Na2CO3" означает карбонат натрия, "Na2SO4" означает сульфат натрия, "H2SO4" означает серную кислоту, "MgSO4" означает сульфат магния, "CuI" означает йодид меди, "TFA" означает трифторметансульфоновую кислоту, "RuO2" означает оксид рутения, "DAST" означает диэтиламинотрифторид серы, "DBU" означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, "N2" означает азот, "водн." означает водный, "мин" означает минуты, "т.пл." означает точку плавления, "рац" означает рацемический, "Rt" означает время удерживания, "THF" означает тетрагидрофуран, "SFC" означает сверхкритическую флюидную хроматографию. Реакции под воздействием микроволнового излучения осуществляли в однорежимном реакторе: микроволновом реакторе Emrys Optimizer (Personal Chemistry А.В., в настоящее время Biotage). Реакции гидрирования осуществляли в гидрогенизаторе с непрерывным потоком H-CUBE отThalesNano Nanotechnology Inc. Тонкослойную хроматографию (TLC) осуществляли на пластинах F254 с силикагелем 60 (Merck) с применением чистых для анализа растворителей. Хроматографию на открытых колонках осуществляли на силикагеле, размер частиц 60 , меш=230-400 (Merck), при помощи стандартных методик. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли с применением легко присоединяемых картриджей от Merck на неоднородном силикагеле, размер частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки с нормальным слоем),на системе SPOT или LAFLASH от Armen Instrument. Оптическое вращение измеряли на поляриметре Perkin-Elmer 341 с натриевой лампой и представляли, как указано ниже: [] (, к. г/100 мл, растворитель, ТC). Реакции в потоке осуществляли в коммерчески доступном модульном устройстве Vapourtec R2+R4. Применительно к ключевым промежуточным продуктам, а также некоторым конечным соединениям абсолютную конфигурацию хиральных центров (указана как R и/или S) определяли при помощи сравнения с образцами с известной конфигурацией или применения аналитических методик, подходящих для определения абсолютной конфигурации, таких как VCD (колебательный круговой дихроизм) или рентгеновская кристаллография. Если абсолютная конфигурация в хиральном центре неизвестна, она условно обозначается R. А. Получение промежуточных продуктов. Пример А 1. Получение промежуточного продукта А 1: рац-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионитрила(20 г, 100 ммоль) и NH4Cl (11 г, 200 ммоль) в NH3/MeOH (400 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель выпарили in vacuo и остаток поглотили AcOEt (100 мл). Отфильтровывали твердое вещество и фильтрат выпарили in vacuo с получением промежуточного продукта А 1 (20 г, 86% выход), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. Пример А 2. Получение промежуточного продукта А 2: метилового сложного эфира рац-2-амино-2-(3 бромфенил)пропионовой кислоты Промежуточный продукт А 1 (20 г, 88,9 ммоль) растворили в HCl/MeOH (500 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры добавилиAcOEt (100 мл) и Н 2 О (100 мл) и смесь экстрагировали посредством AcOEt (2100 мл). Повысили основность объединенных водных слоев при помощи раствора NH3 до pH 8 и экстрагировали посредствомAcOEt (5100 мл). Объединенные органические слои высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 2 (10,6 г, 46% выход) в виде масла.LCMS: 258 [М+Н]+; Rt: 3,77 мин (способ 7). Следующий промежуточный продукт получили согласно методикам синтеза, описанным в примерах А 1-А 2. Пример A3. Получение промежуточного продукта A3: метилового сложного эфира рац-2-амино-2-(3 нитрофенил)пропионовой кислотыAcOEt/петролейный эфир) с получением промежуточного продукта 3 (63%). Пример А 4. Получение промежуточного продукта А 4: рац-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола Алюмогидрид лития (1 М в THF; 22 мл, 22 ммоль) добавили по каплям к перемешанному раствору промежуточного продукта А 2 (7,5 г, 29,1 ммоль) в THF (200 мл) при -15C. Смесь оставили медленно нагреваться до 0C на протяжении 1 ч. Добавили больше THF (150 мл) и насыщенный раствор Na2SO4 добавили по каплям до прекращения образования водорода. Добавили безводный Na2SO4 и оставили перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь отфильтровали через диатомовую землю, промыли THF и выпарили растворитель in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 7 М раствор NH3 в MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 4 (5,70 г, 85% выход) в виде масла.LCMS: 230 [М+Н]+; Rt: 0,69 мин (способ 1). Пример А 5. Получение промежуточного продукта А 5: рац-2-амино-2-(3-нитрофенил)пропан-1-ола Борогидрид натрия (16,3 г, 429,4 ммоль) добавили порциями к перемешанному раствору промежуточного продукта A3 (48,3 г, 214,7 ммоль) в MeOH (500 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Растворитель выпарили in vacuo. Повысили основность остатка при помощи насыщенного водного раствора NaHCO3 до pH 9 и экстрагировали посредством AcOEt (3200 мл). Органические слои высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 5 (30,26 г, 72% выход).LCMS: 197 [М+Н]+; Rt: 3,16 мин (способ 8); т.пл. 238,7-241,6C (WRS-2A). Пример А 6. Получение промежуточного продукта А 6: (R)-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола Образец промежуточного продукта А 4 (15,4 г) разделили на соответствующие энантиомеры при помощи препаративной SFC на (Chiralpak Daicel AD 250 мм). Подвижная фаза (CO2, MeOH с 0,2%iPrNH2) с получением промежуточного продукта А 6 (7,21 г, 40% выход).LCMS: 230 [М+Н]+; Rt: 0,71 мин (способ 1); D: -14,9 (589 нм, к. 0,2946% вес./об., MeOH, 20C). Пример А 7. Получение промежуточного продукта А 7: трет-бутилового сложного эфира (R)-[1-(3-бромфенил)-2 гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты Ди-трет-бутилдикарбонат (19,8 г, 90,7 ммоль) добавили порциями к перемешанному раствору промежуточного продукта А 6 (11,6 г, 50,4 ммоль) в смеси насыщенного раствора NaHCO3 (100 мл) и THF(100 мл) при 0C. Смесь перемешивали при 0C в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь охладили на ледяной/H2O бане и повысили кислотность при перемешивании до pH 1-2 при помощи NaHSO4. Органический слой отделили и водн. слой затем экстрагировали посредством AcOEt. Объединенные органические слои отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи хроматографии на коротких колонках (силикагель; AcOEt/DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 7 (16,47 г, 99% выход) в виде бесцветного масла, которое затвердело при выдерживании. Пример А 8. Получение промежуточного продукта А 8: (R)-[3-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4 метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2-оксида Раствор промежуточного продукта А 7 (14,3 г, 43,3 ммоль) в сухом MeCN (80 мл) добавили по каплям к перемешанному раствору тионилхлорида (7,9 мл, 108,3 ммоль) в сухом MeCN (226 мл), охлажденном до -40C и в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -40C перед добавлением пиридина (17,4 мл, 216,5 ммоль). Обеспечили нагревание реакции до комнатной температуры и перемешивали в течение 64 ч. Растворители выпарили in vacuo. Остаток обработали Et2O. Твердые вещества отфильтровали и фильтрат сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 8 (15,5 г, 95% выход) в виде красного масла. Продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.LCMS: 3 93 [M+NH4]+; Rt: 3,4 мин (способ 1). Пример А 9. Получение промежуточного продукта А 9: (R)-[3-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4 метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксида Хлорид рутения(III) (85 мг, 0,41 ммоль) добавили к раствору промежуточного продукта А 8 (15,3 г,40,8 ммоль) в смеси MeCN и Н 2 О (1:1) (438 мл) при 0C с последующим добавлением периодата натрия(13,1 г, 61,2 ммоль). Обеспечили нагревание реакции до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь отфильтровали через диатомовую землю и промыли AcOEt (125 мл). К фильтрату добавили Н 2 О (125 мл) и AcOEt (250 мл). Органический слой отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 9 (14,4 г, 90% выход) в виде белого твердого вещества.LCMS: 409 [M+NH4]+; Rt: 3,3 мин (способ 1); т.пл. 133,1C (FP90); D: -35,6 (589 нм, к. 0,55% вес./об., DMF, 20C). Следующий промежуточный продукт получили согласно методикам синтеза, описанным в примерах А 7-А 9. Пример А 10. Получение промежуточного продукта А 10: рац-[3-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(3-нитрофенил)-4 метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксида Получили из рац-[3-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(3-нитрофенил)-4-метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2 оксида. Колоночная флэш-хроматография (силикагель; DCM) с получением промежуточного продукта А 10 в виде желтого твердого вещества (95%).LCMS: 376 [M+NH4]+; Rt: 1,35 мин (способ 2). Пример A11. Получение промежуточного продукта A11: этилового сложного эфира 2-[2-(3-бромфенил)-2R-третбутоксикарбониламинопропил]-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты Карбонат цезия (824 мг, 2,53 ммоль) добавили к смеси промежуточного продукта А 9 (0,661 г,1,69 ммоль) и этилового сложного эфира 2 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (260 мг, 1,86 ммоль) вDMSO (8 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 110C в течение 3 ч. Смесь обработали насыщенным раствором лимонной кислоты и DCM(20 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Органическую фазу отделили, обработали Н 2 О (10 мл) и экстрагировали посредством DCM (210 мл). Органический слой отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэшхроматографии (силикагель; DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта A11 (186 мг, 24% выход) в виде бесцветного масла.LCMS: 452 [М+Н]+; Rt: 4,23 мин (способ 3). Пример А 12. Получение промежуточного продукта А 12: трет-бутилового сложного эфира рац-[2-(4 бромпиразол-1-ил)-1-метил-1-(3-нитрофенил)этил]карбаминовой кислоты Карбонат натрия (59 мг, 0,56 ммоль) добавили к смеси промежуточного продукта А 10 (100 мг,0,28 ммоль) и 4-бром-1 Н-пиразола (53 мг, 0,36 ммоль) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали при 130C в течение 2 ч. Растворитель выпарили in vacuo. Остаток обработали Н 2 О (2 мл) и экстрагировали посредством DCM (210 мл). Органический слой отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 12 (100 мг, 84% выход) в виде белого твердого вещества после обработки холодным Et2O.LCMS: 425 [М+Н]+; Rt: 3,57 мин (способ 3); т.пл. 159,3C (FP 90). Пример А 13. Получение промежуточного продукта А 13: этилового сложного эфира (R)-2-[2-амино-2-(3 бромфенил)пропил]-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавили к перемешанному раствору промежуточного продуктаA11 (186 мг, 0,41 ммоль) в DCM (5 мл) при 0C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпарили in vacuo с получением промежуточного продукта А 13 (180 мг, 94% выход) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.LCMS: 352 [М+Н]+; Rt: 2,69 мин (способ 3). Пример А 14. Получение промежуточного продукта А 14: рац-4-бром-2-[2-трет-бутоксикарбониламино-2-(3 нитрофенил)пропил]-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты 2 М раствор диизопропиламида лития в THF и гептане (0,25 мл, 0,4 9 ммоль) добавили к раствору промежуточного продукта А 12 (100 мг, 0,24 ммоль) в THF (3 мл) при -78C. Реакционную смесь перемешивали при -78C в течение 1 ч. Затем добавили твердую двуокись углерода и нагрели смесь до комнатной температуры на протяжении 2 ч. Смесь обработали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали посредством DCM (310 мл). Органический слой отделили, высушили, отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии(силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 14 (60 мг, 54% выход) в виде бесцветного масла.LCMS: 469 [М+Н]+; Rt: 1,74 мин (способ 3). Пример А 15. Получение промежуточного продукта А 15: (R)-6-(3-бромфенил)-6-метил-6,7-дигидро-5Hпиразоло[1,5-а]пиразин-4-она Ацетат калия (83 мг, 0,85 ммоль) добавили к раствору промежуточного продукта А 13 (180 мг,0,39 ммоль) в EtOH (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 90C в течение 5 ч. Растворитель выпарили in vacuo. Остаток обработали 0,5 М водн. раствором HCl и экстрагировали посредством DCM. Органический слой отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 15 (100 мг, 84% выход) в виде бесцветного масла.LCMS: 306 [М+Н]+; Rt: 2,01 мин (способ 4). Пример А 16. Получение промежуточного продукта А 16: рац-3-бром-6-метил-6-(3-нитрофенил)-6,7-дигидро-5 Нпиразоло[1,5-а]пиразин-4-она Способ А. Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавили к раствору промежуточного продукта А 14 (200 мг,0,4 ммоль) в DCM (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавили ацетат калия (59 мг, 0,06 ммоль) в EtOH (3 мл). Смесь перемешивали при 90C в течение 3 ч. Растворители выпарили in vacuo. Сырье обработали 1 М водн. раствором HCl (10 мл) и продукт экстрагировали посредством AcOEt (420 мл). Органический слой отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэшхроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители invacuo с получением промежуточного продукта А 16 (120 мг, 19% выход) в виде белого твердого вещества.LCMS: 351 [М+Н]+; Rt: 2,45 мин (способ 5); т.пл. 285,3C (FP 90). Способ В. Трифторуксусную кислоту (100 мл) добавили к перемешанному раствору промежуточного продукта А 23 (6,5 г, 13,07 ммоль) в DCM (200 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпарили in vacuo, затем добавили ацетат калия (1,924 г,19,60 ммоль) и EtOH (100 мл) и реакцию перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч. Сырье выпарили in vacuo и остаток обработали 1 М водн. раствором HCl до pH 3. Сырье экстрагировали посредством AcOEt (350 мл), органическую фазу выпарили досуха и сырье обработали холодным EtOH и Et2O с получением промежуточного продукта А 16 в виде бежевого твердого вещества. Объединенные растворители выпарили in vacuo и очистили при помощи колоночной хроматографии (силикагель;MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением дополнительной порции промежуточного продукта А 16 в виде белого твердого вещества (объединенное количество 4 г, 87%).LCMS: 351 [М+Н]+; Rt: 1,65 мин (способ 3). Пример А 17. Получение промежуточного продукта А 17: (R)-6-[3-(5-хлорпиридин-3-ил)фенил]-6-метил-6,7 дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-она Тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (34 мг, 0,029 ммоль) добавили к перемешанной суспензии промежуточного продукта А 15 (90 мг, 0,29 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-бороновой кислоты (55 мг,0,35 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (5 мл) и насыщенного раствора Na2CO3 (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 150C в течение 15 мин под микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры смесь развели Н 2 О и экстрагировали посредством DCM. Органический слой отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель;MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали, выпарили растворители in vacuo и промыли холодным EtOH и Et2O с получением промежуточного продукта А 17 (81 мг, 81% выход) в виде белого твердого вещества. Пример А 18. Получение промежуточного продукта А 18: (R)-6-[3-(5-хлорпиридин-3-ил)фенил]-6-метил-6,7 дигидро-5H-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-тиона Пентасульфид фосфора (71 мг, 0,32 ммоль) добавили к раствору промежуточного продукта А 17(90 мг, 0,27 ммоль) в пиридине (4 мл) и смесь нагревали при 100C в течение 5 ч. Растворитель выпарилиin vacuo и неочищенный продукт очистили при помощи хроматографии на коротких колонках (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 18 (60 мг, 63% выход) в виде желтого масла.LCMS: 355 [М+Н]+; Rt: 2,4 мин (способ 3). Следующие промежуточные продукты получили согласно методикам синтеза, описанным в примере А 18. Пример А 19. Получение промежуточного продукта А 19: рац-3-бром-6-метил-6-(3-нитрофенил)-6,7-дигидро-5Hпиразоло[1,5-а]пиразин-4-тиона Получили из промежуточного продукта А 16. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта А 19 в виде желтого твердого вещества (87%).LCMS: 366 [М+Н]+; Rt: 2,37 мин (способ 3). Пример А 20. Получение промежуточного продукта А 20: рац-6-(3-амино-фенил)-3-бром-6-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина 32% водн. раствор NH3 (3 мл) добавили к перемешанной смеси промежуточного продукта А 19(600 мг, 1,63 ммоль) в 7 М растворе NH3 в MeOH (5 мл) в запаянной пробирке. Смесь перемешивали при 60C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпарили in vacuo. Неочищенный продукт растворили в EtOH (20 мл) и добавили хлорид олова(II) (372 мг, 1,96 ммоль). Смесь перемешивали при 90C в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали через целит и выпарили растворитель in vacuo. Остаток обработали 8% водн. раствором NaOH(10 мл) и экстрагировали посредством DCM (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделили, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили растворителиin vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 7 М раствор NH3 в MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 20 (200 мг, 38% выход) в виде желтого масла.LCMS: 320 [М+Н]+; Rt: 1,5 мин (способ 6). Пример А 21. Получение промежуточного продукта А 20: рац-6-(3-аминофенил)-3-бром-6-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина и промежуточного продукта А 21: рац-3-бром-6-метил-6-(3 нитрофенил)-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина 32% водн. раствор NH3 (4 мл) добавили к перемешанной смеси промежуточного продукта А 19(3,8 г, 10,35 ммоль) в 7 М растворе NH3 в MeOH (6 мл) в запаянной пробирке. Смесь перемешивали при 100C в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворители выпарили in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали, выпарили растворители in vacuo и неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 7 М раствор NH3 в MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта 20 (100 мг,3% выход), промежуточного продукта 21 (200 мг, 6% выход) и фракции, содержащей смесь промежуточ- 18022649LCMS: А 20: 322 [М+Н]+, Rt: 0,87 мин (способ 3); А 21: 350 [М+Н]+; Rt: 0,95 мин (способ 2). Пример А 22. Получение промежуточного продукта А 22: рац-6-(3-аминофенил)-6-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина Способ А. Раствор промежуточного продукта А 20 (200 мг, 0,62 ммоль) в MeOH (30 мл) и Et3N (5 мл) гидрировали в реакторе H-Cube (1,2 мл/мин, 30 мм картридж с 10% палладием на углероде, режим с использованием всего водорода, 50C, 3 цикла). Растворители сконцентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 7 М раствор NH3 в MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта 22 (100 мг, 66% выход) в виде белого твердого вещества.LCMS: 415 [М+Н]+; Rt: 1,58 мин (способ 3). Способ В. Цинк (1,33 г, 20,40 ммоль) добавили к фракции, содержащей смесь промежуточных продуктов 20 и 21, описанных в примере А 21 (2,5 г, 7,46 ммоль), в EtOH (100 мл) и AcOH (20 мл). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали через целит и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 7 М раствор NH3 в MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта 22 (0,93 г, 52% выход) в виде желтого масла, которое выпадает в осадок при выдерживании. Следующие промежуточные продукты получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 14, с использованием этилхлорформиата вместо твердой двуокиси углерода. Пример А 23. Получение промежуточного продукта А 23: этилового сложного эфира рац-4-бром-2-[2-третбутоксикарбониламино-2-(3-нитрофенил)пропил]-2 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты Получили из промежуточного продукта А 12. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;AcOEt/гептан) с получением промежуточного продукта А 23 (65%).LCMS: 499 [М+Н]+; Rt: 4,09 мин (способ 3). Пример А 24. Получение промежуточного продукта А 24: трет-бутилового сложного эфира рац-[1-метил-1-(3 нитрофенил)-2-(3-трифторметилпиразол-1-ил)этил]карбаминовой кислоты(175 мл) при комнатной температуре. Затем смесь нагревали при 110C в течение 2 ч. Растворитель выпарили и остаток обработали насыщенным раствором лимонной кислоты (80 мл) и AcOEt (160 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Органический слой отделили, высушили и выпарили in vacuo. Сырье очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили in vacuo с получением прозрачного масла, которое после обработки холодным Et2O и выдерживания выпало в осадок в виде белого твердого вещества (2 г, 69%). Пример А 25. Получение промежуточного продукта А 25: этилового сложного эфира рац-2-[2-третбутоксикарбониламино-2-(3-нитрофенил)пропил]-5-трифторметил-2 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты Получили из промежуточного продукта А 24. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;AcOEt/гептан) с получением промежуточного продукта А 25 (51%).LCMS: 487 [М+Н]+; Rt: 4,22 мин (способ 3). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 16 - способ В. Пример А 26. Получение промежуточного продукта А 26: рац-6-метил-6-(3-нитрофенил)-2-трифторметил-6,7 дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-она Получили из промежуточного продукта А 25. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта А 26 в виде белого твердого вещества (93%).LCMS: 339 [М-Н]-; Rt: 2,21 мин (способ 3). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 18-А 21. Пример А 27. Получение промежуточного продукта А 27: рац-6-метил-6-(3-нитрофенил)-2-трифторметил-6,7 дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-тиона Получили из промежуточного продукта А 26. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта А 27 в виде желтого твердого вещества (95%).LCMS: 355 [М-Н]-; Rt: 1,29 мин (способ 2). Пример А 28. Получение промежуточного продукта А 28: рац-6-(3-аминофенил)-6-метил-2-трифторметил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина и промежуточного продукта А 29: 6-метил-6-(3-нитрофенил)2-трифторметил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина Получили из промежуточного продукта А 27. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта А 28 (16%) и промежуточного продукта А 29LCMS: A28: 308 [М-Н]-; Rt: 0,77 мин (способ 2); А 29: 338 [М-Н]-; Rt: 2,28 мин (способ 3). Пример А 29. Получение промежуточного продукта А 28: рац-6-(3-аминофенил)-6-метил-2-трифторметил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина Железо (272 мг, 4,87 ммоль) добавили к смеси промежуточного продукта 29 (340 мг, 1 ммоль) иNH4Cl (100 мг) в MeOH (20,4 мл) и Н 2 О (6,8 мл). Реакцию перемешивали при 80C в течение 5 ч. Сырье охладили, отфильтровали через целит и растворитель выпарили in vacuo. Остаток очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 7 М раствор NH3 в MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта 28 в виде прозрачного масла (260 мг, 84% выход).LCMS: 310 [М+Н]+; Rt: 2,50 мин (способ 5). Следующий промежуточный продукт А 30 получили согласно методикам синтеза, описанным в примерах А 1-А 4. Пример А 30. Получение промежуточного продукта А 30: рац-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола,промежуточного продукта А 31: (R)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола и промежуточного продукта А 32 (S) (S)-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропан-1-ола Получили из 1-(5-бром-2-фторфенил)этанона. Этот рацемический материал затем дополнительно очистили при помощи препаративной SFC на Chiralpak Diacel AD, 20 мкм (2000 г), подвижная фаза (70% гептан, 30% EtOH с 0,1% Et3N). Необходимые фракции для каждого энантиомера собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 31 (44%) и промежуточного продукта А 32(44%). Следующий промежуточный продукт получили согласно методикам синтеза, описанным в примере А 7-А 12. Пример А 31. Получение промежуточного продукта А 33: трет-бутилового сложного эфира (R)-[1-(5-бром-2 фторфенил)-2-(4-фторпиразол-1-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты Получили из промежуточного продукта А 31. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;AcOEt/гептан) с получением промежуточного продукта А 33 в виде прозрачного масла (55%).LCMS: 418 [М+Н]+; Rt: 1,57 мин (способ 2). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 25. Пример А 32. Получение промежуточного продукта А 34: этилового сложного эфира (R)-2-[2-(5-бром-2 фторфенил)-2-третбутоксикарбониламинопропил]-4-фтор-2 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты Получили из промежуточного продукта АЗЗ. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;AcOEt//гептан) с получением промежуточного продукта А 34 в виде прозрачного масла (67%).LCMS: 490 [М+Н]+; Rt: 1,71 мин (способ 2). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 16 - способ В. Пример А 33. Получение промежуточного продукта А 35: (R)-6-(5-бром-2-фторфенил)-3-фтор-6-метил-6,7 дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-она Получили из промежуточного продукта А 34. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта А 35 в виде масла (90%).LCMS: 343 [М+Н]+; Rt: 0,96 мин (способ 2). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 18. Пример A34. Получение промежуточного продукта дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-тиона(R)-6-(5-бром-2-фторфенил)-3-фтор-6-метил-6,7 Получили из промежуточного продукта А 35. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта A36 в виде желтого твердого вещества (85%).LCMS: 360 [М+Н]+; Rt: 1,19 мин (способ 2). Пример A35. Получение промежуточного продукта А 37: (R)-6-(5-бром-2-фторфенил)-3-фтор-6-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина 32% водн. раствор NH3 (1,5 мл) и 7 М раствор NH3 в MeOH (3 мл) добавили к промежуточному продукту А 36 (330 мг, 0,921 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 100C в запаянной пробирке в течение 6 ч, затем после охлаждения растворитель удалили in vacuo. Неочищенный материал очистили при помощи колоночной хроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали с получением промежуточного продукта А 37 в виде прозрачного масла (260 мг, 83%).LCMS: 343 [М+Н]+; Rt: 1,03 мин (способ 2). Пример A36. Получение промежуточного продукта А 38: (R)-6-[5-(бензгидрилиденамино)-2-фторфенил]-3-фтор 6-метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина Толуол (58 мл) добавили к смеси промежуточного продукта А 37 (3 г, 8,178 ммоль),трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (749 мг, 0,818 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилаN2 при комнатной температуре. Смесь продали N2 в течение нескольких минут, затем добавили бензофенонимин (2,745 мл, 16,356 ммоль) и смесь перемешивали при 90C в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали in vacuo, затем смесь развели H2O и экстрагировали посредством DCM. Органический слой отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и растворитель сконцентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 38 в виде бледно-желтого твердого вещества (3 г, 83%).LCMS: 442 [М+Н]+; Rt: 1,39 мин (способ 2). Пример A37. Получение промежуточного продукта А 39: (R)-6-(5-амино-2-фторфенил)-3-фтор-6-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина 37% HCl (1,05 мл) добавили к раствору промежуточного продукта А 38 (3 г, 6,795 ммоль) в iPrOH(78 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и затем растерли с Et2O. Отфильтровали твердое вещество и перенесли в iPrOH. К нему добавили NaHCO3in vacuo. Продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением бледно-желтого масла. Материал обработали смесью DIPE/Et2O 3:1 с получением промежуточного продукта A39 в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 58%).(3-ацетил-4 Бензилхлорформиат (3 мл, 21,5 ммоль) добавили к смеси 1-(5-амино-2-фторфенил)этанона (3 г,19,6 ммоль) и бромида тетрабутиламмония при комнатной температуре. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, сырье обработали AcOEt (50 мл) и Н 2 О (50 мл), органическую фазу отделили и выпарили in vacuo. Сырье очистили при помощи колоночной хроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 40 в виде кремового твердого вещества (4,7 г, 84%).LCMS: 286 [М-Н]-; Rt: 2,81 мин (способ 3). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной для синтеза промежуточного продукта A11. Пример A39. Получение промежуточного продукта А 41: этилового сложного эфира рац-3-[2-(4-бромпиразол-1 ил)-1-трет-бутоксикарбониламино-1-метилэтил]-4-фторфенилкарбаминовой кислоты Получили из промежуточного продукта А 40. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;AcOEt/гептан) с последующей промывкой DIPE с получением промежуточного продукта А 41 в виде белого твердого вещества (72%).LCMS: 487 [М+Н]+; Rt: 3,56 мин (способ 3). Пример А 40. Получение промежуточного продукта А 42: рац-этил-2-[2-[5-[бис-(этоксикарбонил)амино]-2 фторфенил]-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]-4-бромпиразол-3-карбоксилата Диизопропиламид лития (2 М в циклогексане/этилбензоле/THF, 7,36 мл, 14,721 ммоль) добавили к перемешанному раствору промежуточного продукта А 41 (2,1 г, 4,327 ммоль) в сухом THF (66 мл) при-70C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -70C в течение 1 ч, затем добавили этилхлорформиат(0,91 мл, 9,519 ммоль) при -70C и реакцию нагревали при -30C в течение 2 ч. Сырье погасили насыщенным раствором NH4Cl (30 мл) при -50C и нагрели до комнатной температуры, сырье экстрагировали посредством AcOEt (320 мл), органическую фазу выпарили in vacuo, высушили, полученное в результате сырье очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; AcOEt/гептан). Необходимые фракции собрали и выпарили in vacuo с получением промежуточного продукта А 42 (1,6 г, 59%).LCMS: 631 [М+Н]+; Rt: 4,22 мин (способ 3). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 16 - способ В. Пример А 41. Получение промежуточного продукта А 43: рац-этил-N-[3-(3-бром-6-метил-4-оксо-5,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)-4-фторфенил]-N-этоксикарбонилкарбамата и промежуточного продукта А 44: рац-этил-N-[3-(3-бром-6-метил-4-оксо-5,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)-4 фторфенил]карбамата Получили из промежуточного продукта А 42. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;AcOEt/гептан) с получением промежуточного продукта А 43 в виде белого твердого вещества (52%) и промежуточного продукта А 44 в виде кремового твердого вещества (20%). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 18. Пример А 42. Получение промежуточного продукта А 45: рац-этил-N-[3-(3-бром-6-метил-4-тиоксо-5,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)-4-фторфенил]-N-этоксикарбонилкарбамата и промежуточного продукта А 46: рац-этил-N-[3-(3-бром-6-метил-4-тиоксо-5,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)-4 фторфенил]карбамата Получили из промежуточного продукта А 43 и А 44. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта А 45 в виде желтого твердого вещества (65%) и промежуточного продукта А 46 в виде желтого твердого вещества (28%).LCMS: А 45: 501 [М+Н]+; Rt: 2,70 мин (способ 3); А 46: 429 [М+Н]+; Rt: 2,53 мин (способ 3). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 35. Пример А 43. Получение промежуточного продукта А 47: этилового сложного эфира рац-[3-(4-амино-3-бром-6 метил-6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)-4-фторфенил]карбаминовой кислоты Получили из промежуточных продуктов А 45 и А 46. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта А 47 в виде кремового твердого вещества, который использовали в качестве такового на следующем этапе. Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 22 - способ В. Пример А 44. Получение промежуточного продукта А 48: этилового сложного эфира рац-[3-(4-амино-6-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-6-ил)-4-фторфенил]карбаминовой кислоты Получили из промежуточного продукта А 47. Колоночная флэш-хроматография (силикагель; 7 М раствор NH3 в MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта А 48 в виде масла (71%).LCMS: 322 [М+Н]+; Rt: 0,63 мин (способ 2). Пример А 45. Получение промежуточного продукта А 49: 6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина Промежуточный продукт А 48 (300 мг, 0,905 ммоль) добавили к раствору HCl (6 М в H2O, 17,1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 110C в течение 35 ч, затем растворитель удалилиin vacuo, обработали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали посредством AcOEt (310 мл). Органический слой отделили и выпарили in vacuo. Неочищенный материал очистили при помощи колоночной хроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали с получением промежуточного продукта А 49 в виде прозрачного масла (160 мг, 68%).LCMS: 260 [М+Н]+; Rt: 0,51 мин (способ 3). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 8. Пример А 46. Получение промежуточного продукта А 50: трет-бутилового сложного эфира рац-4-(5-бром-2 фторфенил)-4-дифторметил-2-оксо-2-4-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты Получили из 1,1-диметилэтилового сложного эфира N-[1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1(гидроксиметил)этил]карбаминовой кислоты. Промежуточный продукт А 50 получили в виде желтого масла (неочищенный материал, смесь диастереоизомеров, 100%). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 9. Пример А 47. Получение промежуточного продукта А 51: трет-бутилового сложного эфира рац-4-(5-бром-2 фторфенил)-4-дифторметил-2,2-диоксо-2-6-[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты Получили из промежуточного продукта А 50. Растирание в гептане, за которым следует колоночная хроматография (силикагель; DCM) с получением промежуточного продукта А 51 в виде белого твердого вещества (78%).LCMS: 465 [M+NH4]+; Rt: 1,46 мин (способ 2). Пример А 48. Получение промежуточного продукта А 52: рац-1-(5-бром-2-фторфенил)-2,2-дифтор-1-(5-метил-3 нитропиразол-1-илметил)этиламина(3,4 г, 18,365 ммоль) в MeCN (150 мл) добавили DBU (5,1 мл, 34,103 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при 60C в течение 18 ч. Затем растворитель выпарили invacuo и к остатку добавили HCl (4 М в диоксане, 40 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель выпарилиin vacuo. К остатку добавили Н 2 О и насыщ. Na2CO3 и смесь экстрагировали посредством DCM. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; DCM в гептане 50/50). Необходимые фракции собрали и выпарили in vacuo с получением промежуточного продукта 52 в виде клейкой пены (4,6 г, 67%).LCMS: 453 [М+Н]+; Rt: 1,46 мин (способ 2). Пример А 49. Получение промежуточного продукта А 53: рац-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-дифторметил-2-нитро 6,7-дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-онаDBU (4,126 мл, 27,6 ммоль) добавили к перемешанной смеси промежуточного продукта А 52 (4,15 г,9,198 ммоль) в MeCN (45 мл) в запаянной пробирке. Смесь перемешивали при 150C в течение 30 мин под микроволновым излучением. Смесь развели 10% NH4Cl и экстрагировали посредством DCM. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили растворитель in vacuo. Остаток очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; AcOEt). Необходимые фракции собрали и выпарили in vacuo с получением промежуточного продукта А 54 (2,48 г, 67%). Пример А 50. Получение промежуточного продукта А 54: рац-2-амино-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-дифторметил 6,7-дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-она Промежуточный продукт А 53 (2,4 г, 5,924 ммоль) растворили в MeOH (150 мл). Раствор гидрировали при помощи картриджа с RuO2 (50C, весь водород, 1 мл/мин). Растворитель выпарили in vacuo и остаток очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 54 в виде грязно-белого твердого вещества (2,1 г, 94%).LCMS: 377 [М+Н]+; Rt: 0,74 мин (способ 2). Пример А 51. Получение промежуточного продукта А 55: рац-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-дифторметил-6,7 дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-она Смесь промежуточного продукта А 54 (1,8 г, 4,798 ммоль), EtOH (36 мл) и H2SO4 (0,767 мл) нагрели до 90C. Нитрит натрия (828 мг, 11,995 ммоль) затем добавили порциями и смесь перемешивали при 90C в течение 20 мин. Затем смесь охладили до комнатной температуры, перелили к насыщ. Na2CO3 и Н 2 О и экстрагировали посредством DCM. Органический слой отделили, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэшхроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 55 в виде белого твердого вещества (1,25 г, 72%).LCMS: 403 [M+MeCN+H]+; Rt: 0,92 мин (способ 2). Следующий промежуточный продукт получили согласно методике синтеза, описанной в примере А 18. Пример А 52. Получение промежуточного продукта А 56: рац-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-дифторметил-6,7 дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-тиона Получили из промежуточного продукта А 55. Колоночная флэш-хроматография (силикагель; DCM) с получением промежуточного продукта 56 в виде желтого твердого вещества (1,14 г, 88%).LCMS: 419 [M+MeCN+H]+; Rt: 1,19 мин (способ 2). Пример А 53. Получение промежуточного продукта А 57: рац-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-дифторметил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина Раствор промежуточного продукта 56 (1,12 г, 2,977 ммоль) в 7 М NH3 в MeOH (30 мл) перемешивали под микроволновым излучением в течение 30 мин при 120C. Растворитель выпарили in vacuo и остаток обработали DCM и промыли разведенным раствором Na2CO3. Органический слой отделили, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 7 М раствор NH3 в MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта 57 в виде желтого твердого вещества (1,03 г, 96%).LCMS: 361 [М+Н]+; Rt: 0,99 мин (способ 2). Следующий промежуточный продукт получили согласно методикам синтеза, описанным в примерах А 36-А 37. Пример А 54. Получение промежуточного продукта А 58: рац-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-дифторметил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина Получили из промежуточного продукта А 54. Колоночная флэш-хроматография (силикагель; 7 МNH3 в MeOH/DCM) с получением промежуточного продукта 58 в виде грязно-белой пены (86%).LCMS: 296 [М+Н]+; Rt: 0,61 мин (способ 2). Пример А 55. Получение промежуточного продукта А 59: диамида 1 Н-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты Диэтилпиразол-3,5-дикарбоксилат (5,2 г, 24,5 ммоль) растворили в 7 М NH3 в MeOH и смесь нагревали при 70C в запаянной пробирке в течение 48 ч. Затем растворитель выпарили с получением промежуточного продукта А 59 (3,74 г, 99%) в виде твердого вещества. Пример А 56. Получение промежуточного продукта А 60: 1 Н-пиразол-3,5-дикарбонитрила Оксихлорид фосфора (11,249 мл, 120,679 ммоль) добавили к смеси промежуточного продукта 59(3,72 г, 24,136 ммоль) в MeCN (90 мл) при 0C. Смесь перемешивали в запаянной пробирке при 120C в течение 5 ч (до исчезновения твердого вещества). Реакцию перелили к смеси льда/Н 2 О и экстрагировали посредством DCM. Органический слой отделили, высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили растворители in vacuo с получением промежуточного продукта А 60 в виде твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.LCMS: 117 [M-H]-; Rt: 0,61 мин (способ 2). Следующий промежуточный продукт получили согласно методикам синтеза, описанным в примерах А 7-А 12. Пример А 57. Получение промежуточного продукта А 61: трет-бутилового сложного эфира (R)-[1-(5-бром-2 фторфенил)-2-(3,5-дицианопиразол-1-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты Получили из промежуточного продукта А 31. Колоночная флэш-хроматография (силикагель;AcOEt/DCM) с получением промежуточного продукта А 61 в виде пены (60%).LCMS: 467 [M+NH4]+; Rt: 1,57 мин (способ 2). Пример А 58. Получение промежуточного продукта А 62: (R)-4-амино-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-карбонитрила К перемешанной смеси промежуточного продукта А 61 (4,483 г, 8,4 ммоль) в DCM (40 мл) при комнатной температуре добавили трифторуксусную кислоту (4 мл). Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, затем повысили основность при помощи насыщ. раствора Na2CO3 и экстрагировали посредством DCM. Органический слой отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и сконцентрировали in vacuo. Остаток очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 7 МNH3 в MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 62 (2,9 г, 99%). Пример А 59. Получение промежуточного продукта А 63: (R)-4-амино-6-(5-амино-2-фторфенил)-6-метил-6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-карбонитрила Реакцию осуществляли в двух равных порциях. Представлено общее количество используемого материала. CuI (342 мг, 1,795 ммоль) добавили к суспензии промежуточного продукта А 62 (500 мг,1,436 ммоль), азида натрия (284 мг, 4,308 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамина (255 мкл, 2,369 ммоль) иNa2CO3 (457 мг, 4,308 ммоль) в MeCN (10 мл) и реакцию дегазировали. Смесь нагревали при 110C в течение 4 ч, затем при 120C в течение дополнительных 2 ч. Затем смесь гасили 1 М HCl, и повысили основность водного слоя при помощи NH4OH, и экстрагировали посредством AcOEt (3). Объединенные органические слои высушили (MgSO4), отфильтровали и сконцентрировали. Неочищенный продукт очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 7 М раствор NH3 в MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 63LCMS: 285 [М+Н]+; Rt: 0,74 мин (способ 2). Следующий промежуточный продукт получили согласно методикам синтеза, описанным в примерах А 7-А 9, A11, A13 и А 15. Пример А 60. Получение промежуточного продукта А 64: этилового сложного эфира (R)-6-(5-бром-2-фторфенил)6-метил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-карбоновой кислоты Получили из диэтилпиразол-3,5-дикарбоксилата. Промежуточный продукт А 64 использовали в виде неочищенного белого твердого вещества в последующей реакции. Пример А 61. Получение промежуточного продукта А 65: (R)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-гидроксиметил-6-метил 6,7-дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-она Борогидрид натрия (3,094 г, 81,774 ммоль) добавили к перемешанному раствору промежуточного продукта 64 (3,6 г, 9,086 ммоль) в THF (10 мл) и MeOH (5 мл) при 0C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь охладили до 0C, обработали H2O и экстрагировали посредством DCM. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпарили растворитель in vacuo с получением промежуточного продукта А 65 (3,2 г, 99%) в виде белого твердого вещества. Пример А 62. Получение промежуточного продукта А 66: (R)-6-(5-бром-2-фторфенил)-6-метил-4-оксо-4,5,6,7 тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-карбальдегида Диоксид марганца (7 г, 80,5 ммоль) добавили к раствору промежуточного продукта А 65 (3,2 г, 9,035 ммоль) в хлороформе (48 мл). Реакционную смесь перемешивали при 62C в течение 4 ч. Смесь отфильтровали через целит и промыли DCM. Органический слой концентрировали с получением промежуточного продукта А 66 в виде светло-оранжевого рыхлого твердого вещества (2,3 г, 72%). Пример А 63. Получение промежуточного продукта А 67: (R)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-дифторметил-6-метил 6,7-дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-она Раствор промежуточного продукта A66 (2,3 г, 6,531 ммоль) в DCM (50 мл) и DAST (2,193 мл,16,328 ммоль) в DCM (50 мл) прокачали через модульное устройство для химических реакций в потокеVapourtec R2+R4, змеевик 10 мл, при 80C, Rt=15 мин. Выходной раствор собрали с помощью CaCO3. Раствор отфильтровали через целит и промыли DCM, органический слой промыли насыщ. растворомNaHCO3 и экстрагировали посредством DCM. Органический слой высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 67 (2,2 г, 90%) в виде коричневого масла. Пример А 64. Получение промежуточного продукта А 68: (R)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-дифторметил-6-метил 6,7-дигидро-5 Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-4-тиона Пентасульфид фосфора (1,871 г, 8,419 ммоль) добавили к раствору промежуточного продукта А 67(2,1 г, 5,613 ммоль) в диоксане (1 мл) и смесь нагревали при 100C в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали in vacuo и очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 68 (2 г,91%) в виде желтого масла.LCMS: 392 [М+Н]+; Rt: 1,29 мин (способ 2). Пример А 65. Получение промежуточного продукта А 69: (R)-6-(5-бром-2-фторфенил)-2-дифторметил-6-метил 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина Реакцию осуществили в двух равных порциях. Представлено общее количество используемого материала. NH3 (2 M в EtOH, 30 мл, 60 ммоль) добавили к промежуточному продукту А 69 (2 г,5,125 ммоль) и NH4Cl (2,173 г, 41 ммоль). Смесь нагревали под микроволновым излучением при 170C в течение 45 мин. Смесь сконцентрировали и добавили еще 30 мл NH3 (2 M в EtOH). Смесь нагревали под микроволновым излучением при 170C в течение 45 мин. Эту процедуру повторили 4 раза при общем количестве времени 180 мин. Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали in vacuo. Сырье очистили при помощи колоночной флэш-хроматографии (силикагель; MeOH/DCM). Необходимые фракции собрали и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта А 69 (1 г, 52%) в виде масла.LCMS: 375 [М+Н]+; Rt: 1,11 мин (способ 2). Следующий промежуточный продукт получили согласно методикам синтеза, подобным той, которая описана в примере А 59. Пример А 66. Получение промежуточного продукта А 70: (R)-6-(5-амино-2-фторфенил)-2-дифторметил-6-метил 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиразин-4-иламина