Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7

Настоящая заявка включает пуриновое соединение формулы Ia или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтические композиции,содержащие такие соединения. Указанные соединения применяют в качестве модуляторов толлподобного рецептора 7. Область техники Настоящая заявка относится, в целом, к соединениям и фармацевтическим композициям, селективно активирующим толл-подобный рецептор 7 (TLR7), и способам их получения и применения. Уровень техники Система врожденного иммунитета обеспечивает организм средствами первой линии обороны против вторжения патогенов. При врожденной иммунной реакции рецептор, кодируемый в зародышевой линии, распознает внедряющийся патоген, при этом активация указанного рецептора инициирует сигнальный каскад, что приводит к индукции экспрессии цитокинов. Рецепторы системы врожденного иммунитета обладают широкой специфичностью и способны распознавать молекулярные структуры, которые высоко консервативны у разных патогенов. Одно из семейств таких рецепторов включает толлподобные рецепторы (TLR), названные так вследствие их гомологичности с толл-рецепторами, впервые идентифицированными у дрозофилы. Толл-подобные рецепторы присутствуют в таких клетках, как макрофаги, дендритные клетки и клетки эпителия. У млекопитающих существует по меньшей мере десять разных TLR. Для некоторых из этих рецепторов идентифицированы лиганды и соответствующие сигнальные каскады. Например, TLR2 активируется липопротеином бактерий (например, Е. coli), TLR3 активируется двухцепочечной РНК, TLR4 активируется липополисахаридом (т.е. ЛПС или эндотоксином) грамотрицательных бактерий (например,Salmonella и Е. coli. O157:H7), TLR5 активируется флагеллином подвижных бактерий (например, Listeria), TLR7 распознает и реагирует на имиквимод, a TLR9 активируется неметилированными последовательностями CpG ДНК патогена. Стимуляция каждого из этих рецепторов приводит к активации фактора транскрипции NF-В и других сигнальных молекул, которые участвуют в регуляции экспрессии генов цитокинов, включая гены, кодирующие фактор-альфа некроза опухолей (ФНО-), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и некоторые хемокины. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение основано, в частности, на обнаружении авторами настоящего изобретения того факта, что некоторые небольшие молекулы способны вызывать изменения опосредуемой TLRрецепторами передаче иммуностимулирующего сигнала. Соответственно, настоящая заявка относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам их применения при профилактике или лечении заболеваний или патологических состояний, связанных с активностью толл-подобных рецепторов 7(TLR7) у пациентов. Согласно одному варианту реализации изобретение включает соединение формулы или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, гдеn представляет собой целое число от 0 до 4. Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы Ia или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Подробное описание изобретения Далее приведено подробное описание некоторых аспектов настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы с помощью соответствующих структур и формул. Несмотря на то что в описании настоящего изобретения приведены ссылки на пронумерованные пункты формулы изобретения,следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено лишь указанными пунктами формулы. Напротив, подразумевается, что настоящее изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые можно включить в настоящее изобретение, охарактеризованное в пунктах формулы-1 021463 изобретения. Содержание каждого из документов, на которые приведены ссылки в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте для любых целей. Определения Если не указано иное, следующие термины имеют следующие значения. При указании в настоящем описании торгового наименования подразумевается, что такое указание относится независимо как к продукту с таким торговым наименованием, так и активному фармацевтическому ингредиенту (ингредиентам) указанного продукта. Термин соединение согласно настоящему изобретению или соединение, отвечающее формуле I или II означает в настоящем описании соединение, отвечающее формуле I или II, или фармацевтически приемлемые соль, сольват, эфир или физиологически функциональное производное указанного соединения. Соединения согласно изобретению также включают соответствующие таутомерные формы, например таутомерные енолы, указанные в настоящем описании. Аналогично, что касается выделенных промежуточных продуктов, таких, например, как соединения, отвечающие формуле (2), термин соединение, отвечающее формуле (номер) обозначает соединение, отвечающее этой формуле, и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные указанного соединения. Алкил обозначает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. алкил C1-C20),от 1 до 10 атомов углерода (т.е. алкил C1-C10) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. алкил С 1-С 6). Примеры подходящих алкильных групп включают метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил,-СН 2 СН 2 СН 3),2-пропил(-СН(СН 3)С(СН 3)3 и октил (-(СН 2)7 СН 3), но не ограничиваются ими. Термин алкокси обозначает группу, отвечающую формуле -О-алкил, в которой алкильная группа,определенная выше, присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильная часть алкоксигруппы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. алкокси С 1-С 20), от 1 до 12 атомов углерода(т.е. алкокси C1-C12) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. алкокси С 1-С 6). Примеры подходящих алкильных групп включают метокси (-О-СН 3 или -ОМе), этокси (-ОСН 2 СН 3 или -OEt), трет-бутоксигруппу (-ОС(СН 3)3 или -OtBu) и подобные, но не ограничиваются ими. Термин галогеналкил обозначает алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены на атом галогена. Алкильная часть группы галогеналкила может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. галогеналкил С 1-С 20), от 1 до 12 атомов углерода(т.е. галогеналкил С 1-С 12) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. алкил С 1-С 6). Примеры подходящих галогеналкильных групп включают -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 и подобные, но не ограничиваются ими. Алкенил обозначает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одним участком ненасыщения, т.е. углерод-углеродной sp2 двойной связью. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. алкенил С 2-С 20), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. алкенил С 2-С 12) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. алкенил С 2-С 6). Примеры подходящих алкенильных групп включают этилен, винил (-СН=СН 2), аллил(-СН 2 СН=СН 2), циклопентил (-С 5 Н 7) и 5-гексинил (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН=СН 2), но не ограничиваются ими. Алкинил обозначает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одним участком ненасыщения, т.е. углерод-углеродной sp тройной связью. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. алкинил С 2-С 20), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. алкинил С 1-С 12) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. алкинил С 1-С 6). Примеры подходящих алкинильных групп включают ацетиленовую (-ССН), пропаргиловую(-СН 2 ССН) и подобные, но не ограничиваются ими. Алкилен обозначает насыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический, содержащий два одновалентных радикальных центра, образованных при удалении двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают метилен (-СН 2-), 1,1-этил(-СН 2 СН 2 СН 2-), 1,4-бутил (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и подобные, но не ограничиваются ими. Алкенилен обозначает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический, содержащий два одновалентных радикальных центра, образованных при удалении двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкена. Например, алкениленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкениленовые радикалы включают 1,2-этилен (-СН=СН-), но не ограничиваются им. Алкинилен обозначает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический, содержащий два одновалентных радикальных центра, образованных при удалении двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиниленовые радикалы включают ацетилен (-СС-), пропаргил(-СН 2 СС-) и 4-пентинил (-CH2CH2CH2CCH-), но не ограничиваются им. Аминоалкил обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода,связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, замещен на амино-радикал. Амидоалкил обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода,связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, замещен на группу -NRaCORb,в которой Ra представляет собой водород или алкил, a Rb представляет собой алкил, замещенный алкил,арил или замещенный арил, как определено в настоящем документе, например, -(CH2)2-NHC(O)CH3,-(CH2)3-NH-C(O)-СН 3 и подобные. Арил обозначает одновалентный ароматический углеводородный радикал, образованный при замещении одного атома водорода у одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Типичные арильные группы включают радикалы, образованные из бензола(например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и подобные, но не ограничиваются ими. Арилен обозначает арил, как определено выше, содержащий два одновалентных радикальных центра, образованных при удалении двух атомов водорода от одного и того же или двух разных атомов углерода исходного арила. Типичные ариленовые радикалы включают фенилен, но не ограничиваются им. Арилалкил обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода,связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, замещен на арильный радикал. Типичные арилалкильные группы включают бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил,нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и подобные, но не ограничиваются ими. Арилалкильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, например, фрагмент алкила содержит от 1 до 6 атомов углерода, а фрагмент арила содержит от 6 до 14 атомов углерода. Арилалкенил обозначает ациклический алкенильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, но также и с sp2 атомом углерода, замещен на арильный радикал. Арильная часть арилалкенила может включать, например, любую из арильных групп, указанных в настоящем описании, а алкенильная часть может включать, например, любую из алкенильных групп, указанных в настоящем описании. Арилалкенильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, например, фрагмент алкенила содержит от 1 до 6 атомов углерода,а фрагмент арила содержит от 6 до 14 атомов углерода. Арилалкинил обозначает ациклический алкинильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, но также и с sp атомом углерода, замещен на арильный радикал. Арильная часть арилалкенила может включать, например, любую из арильных групп, указанных в настоящем описании, а алкинильная часть может включать, например, любую из алкинильных групп, указанных в настоящем описании. Арилалкинильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, например, фрагмент алкинила содержит от 1 до 6 атомов углерода, а фрагмент арила содержит от 6 до 14 атомов углерода. Термин замещенный, употребляемый по отношению к алкилу, алкилену, арилу, арилалкилу, гетероциклилу и др., например, замещенный алкил, замещенный алкилен, замещенный арил,замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил, обозначает алкил,алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в котором один или более атомов водорода независимо замещен заместителем, отличным от водорода. Типичные заместители включаютF, Cl, Br или I; а каждый независимо является Н, алкилом, арилом, арилалкилом, гетероциклом или за-3 021463 щитной группой или фрагментом пролекарства. Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группы также могут быть замещены аналогичным образом. Специалисты в данной области техники должны понимать, что когда такие фрагменты, как алкил,арил, гетероциклил и др., замещены одним или несколькими заместителями, указанные фрагменты могут быть по-другому обозначены как алкиленовый, ариленовый, гетероцикленовый и др. фрагменты (т.е. указывая на то, что по меньшей мере один из атомов водорода в исходном алкиле, ариле,гетероцикле и др. был замещен указанным заместителем(ями. Когда такие фрагменты, как алкил,арил, гетероциклил и др., обозначают в настоящем описании как замещенные или схематически изображают как замещенные (или необязательно замещенные, например, когда число заместителей находится в пределах от нуля до целого положительного числа), то термины алкил, арил,гетероциклил и др. являются взаимозаменяемыми с терминами алкилен, арилен, гетероциклилен и др. Термин пролекарство применяют в настоящем описании для обозначения соединения, которое при введении в биологическую систему образует лекарственное вещество, т.е. активный ингредиент,вследствие спонтанной химической реакции(реакций), ферментативно катализируемой химической реакции(реакций), фотолиза и/или метаболической химической реакции(реакций). Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения. Специалист в данной области техники должен понимать, что заместители и другие фрагменты соединений, отвечающих формуле I или II, должны быть выбраны таким образом, чтобы получить соединение, которое будет достаточно стабильным для обеспечения фармацевтически подходящего соединения, которое можно вводить в состав приемлемо стабильной фармацевтической композиции. Соединения, отвечающие формуле I или II, которые имеют такую стабильность, находятся в рамках настоящего изобретения. Гетероалкил обозначает алкильную группу, в которой один или более атомов углерода были замещены на гетероатом, такой как О, N или S. Например, если атом углерода алкильной группы, присоединенный к исходной молекуле, замещен гетероатомом (например, О, N или S), образующиеся гетероалкильные группы, соответственно, представляют собой алкоксигруппу (например, -ОСН 3 и др.), аминогруппу (например, -NHCH3, -N(CH3)2 и др.) или тиоалкильную группу (например, -SCH3). Если нетерминальный атом углерода алкильной группы, который не присоединен к исходной молекуле, замещен гетероатомом (например, О, N или S), образующиеся гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкилэфир (например, -СН 2 СН 2-О-СН 3 и др.), алкиламин (например, -CH2NHCH3,-CH2N(CH3)2 и др.) или тиоалкилэфир (например, -CH2-S-CH3). Если терминальный атом углерода замещен гетероатомом (например, О, N или S), образующиеся гетероалкильные группы представляют собой,соответственно, гидроксиалкильную группу (например, -СН 2 СН 2-ОН), аминоалкильную группу (например, -CH2NH2) или алкилтиогруппу (например, -CH2CH2-SH). Гетероалкильная группа может содержать,например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода. Гетероалкильная группа С 1-С 6 обозначает гетероалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Термин гетероцикл или гетероциклил в настоящем документе включает в качестве примера, но без ограничений, гетероциклы, описываемые в Paquette Leo A. (Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; The Chemistry of HeterocyclicCompounds, A Series of Monographs (John WileySons, New York, 1950 to present), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и в J. Am. Chem. Soc. (1960), 82:5566). Согласно одному конкретному варианту реализации настоящего изобретения термин гетероцикл включает карбоцикл, согласно определению, приведенному в настоящем описании, в котором один или более (например, 1,2,3 или 4) атомов углерода были замещены гетероатомом (например, О, N или S). Термин гетероцикл или гетероциклил включает насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (т.е. гетероароматические кольца). Замещенные гетероциклы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из заместителей, указанных в настоящем описании, включая карбонильные группы. Неограничивающим примером гетероцикла, замещенного карбонилом, является Примеры гетероциклов включают, например, но без ограничений, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, оксиленный по сере тетрагидротиофенил,пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталинил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил,пирролидинил, азетидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил,-4 021463 тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6 Н-1,2,5 тиадиазинил, 2 Н,6 Н-1,5,2-дитиадиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил,ксантенил, феноксантинил, 2 Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3 Н-индолил, 1 Н-индазолиол, пуриннил, 4 Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил,хиноксалинил, хиназолинил, хиннолининил, птеридинил, 4 аН-карбазолил, карбазолил, -карболинил,фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, охиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил В качестве примера, но без ограничений, гетероциклы, связанные углеродом, связаны по положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана,тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Однако более типичные гетероциклы, связанные углеродом,включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5 пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2 пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил. В качестве примера, но без ограничений, гетероциклы, связанные с азотом, связаны по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-мирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолина, 2 имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2- пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1 Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или -карболина. Однако более типичные гетероциклы, связанные с азотом, включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил. Термин гетероциклилен обозначает гетероциклил, согласно определению в настоящем описании,полученный путем замещения атома водорода у атома углерода или гетероатома в гетероциклиле, со свободной валентностью. Аналогично, термин гетероарилен обозначает ароматический гетероциклилен. Термин гетероциклилалкил обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, замещен на гетероциклильный радикал (т.е. гетероциклилалкиленовый фрагмент). Типично гетероциклильные алкильные группы включают без ограничения гетероциклил-СН 2-, 2-(гетероциклил)этан-1-ил и подобные, где гетероклильная часть включает любую из гетероциклильных групп, описанных выше, включая группы,описываемые в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Специалист в данной области техники также должен понимать, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильной части гетероциклилалкила посредством углерод-углеродной связи или связи углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа является химически стабильной. Гетероциклилалкильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, например, алкильная часть арилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов, а гетероциклильная часть содержит от 1 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают в качестве примера, но без ограничений, 5-членные содержащие серу, кислород и/или азот гетероциклы, такие как тиазолилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и др., 6-членные содержащие серу, кислород и/или азот гетероциклы, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и др. Термин гетероциклилалкенил обозначает ациклический алкенильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, но также и сsp2 атомом углерода, замещен на гетероциклильный радикал (т.е. гетероциклилалкениленовый фрагмент). Гетероциклильная часть гетероциклилалкенильной группы включает любую из гетероциклильных групп, описанных выше, включая группы, описываемые в Principles of Modern Heterocvclic Chemistry, а алкенильная часть гетероциклилалкенильной группы включает любые алкинильные группы, указанные в настоящем описании. Специалист в данной области техники также должен понимать, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкенильной части гетероциклилалкенила посредством углерод-углеродной связи или связи углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа является химически стабильной. Гетероциклилалкенильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, например, алкенильная часть гетероциклилалкенильной группы содержит от 1 до 6 атомов, а гетероциклильная часть содержит от 1 до 14 атомов углерода. Термин гетероциклилалкинил обозначает ациклический алкинильный радикал, в котором один из-5 021463 атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, но также и сsp атомом углерода, замещен на гетероциклильный радикал (т.е. гетероциклилалкиниленовый фрагмент). Гетероалкильная часть гетероциклилалкинильной группы включает любую из гетероциклильных групп,описанных выше, включая группы, описываемые в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкинильная часть гетероциклилалкенильной группы включает любые алкинильные группы, указанные в настоящем описании. Специалист в данной области техники также должен понимать, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкинильной части гетероциклилалкенила посредством углеродуглеродной связи или связи углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа является химически стабильной. Гетероциклилалкинильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, например,алкинильная часть гетероциклилалкинильной группы содержит от 1 до 6 атомов, а гетероциклильная часть содержит от 1 до 14 атомов углерода. Термин гетероарил обозначает одновалентный ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры подходящих гетероатомов, которые могут быть включены в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Неограничивающие примеры гетероарильных колец включают все кольца, перечисляемые в определении гетероциклила,включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил,изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и др. Термин карбоцикл или карбоциклил обозначает насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода в составе моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в составе бицикла и примерно до 20 атомов углерода в составе полицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 атомов в кольце, однако более типично от 5 до 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов в кольце, например, образующих бициклическую (4,5),(5,5), (5,6) или (6,6) систему, или 9 или 10 атомов в кольце, образующих бициклическую (5,6) или (6,6) систему. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1 циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1 циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил и др. Термин карбоциклилен обозначает карбоциклил или карбоцикл согласно определению, приведенному выше, содержащий два одновалентных радикальных центра, образованных при удалении двух атомов водорода от одного и того же или от двух разных атомов углерода в исходном карбоциклиле. Типичные карбоциклиленовые радикалы включают фенилен, но не ограничиваются им. Термин арилгетероалкил обозначает гетероалкил согласно определению, данному выше, в котором атом водорода (который может быть присоединен либо к атому углерода, либо к гетероатому) был замещен арильной группой согласно определению, данному выше. Арильные группы могут быть связаны с атомом углерода гетероалкильной группы или с гетероатомом гетероалкильной группы при условии, что образующаяся арилгетероалкильная группа обеспечивает образование химически стабильного фрагмента. Например, арилгетероалкильная группа может отвечать общей формуле -алкилен-О-арил,-алкилен-О-алкилен-арил, -алкилен-NH-арил, -алкилен-NH-алкилен-арил, -алкилен-S-арил, -алкилен-Sалкилен-арил и др. Кроме того, любой из алкиленовых фрагментов в общей формуле, указанной выше,также может быть замещен любым из заместителей, определенных выше. Термин гетероарилалкил обозначает алкильную группу согласно определению в настоящем документе, в которой атом водорода был замещен гетероарильной группой согласно определению, данному в настоящем описании. Неограничивающие примеры гетероарилалкилов включают -СН 2-пиридинил,-СН 2-пирролил, -СН 2-оксазолил, -СН 2-индолил, -СН 2-изоиндолил, -СН 2-пуринил, -СН 2-фуранил, -СН 2 тиенил, -СН 2-бензофуранил, -СН 2-бензотиофенил, -СН 2-карбазолил, -СН 2-имидазолил, -СН 2-тиазолил,-СН 2-изоксазолил, -СН 2-пиразолил, -СН 2-изотиазолил, -СН 2-хинолил, -СН 2-изохинолил, -СН 2-пиридазил,-СН 2-пиримидил, -СН 2-пиразил, -СН(СН 3)-пиридинил, -СН(СН 3)-пирролил, -СН(СН 3)-оксазолил,-СН(СН 3)-индолил, -СН(СН 3)-изоиндолил, -СН(СН 3)-пуринил, -СН(СН 3)-фуранил, -СН(СН 3)-тиенил,-СН(СН 3)-бензофуранил, -СН(СН 3)-бензотиофенил, -СН(СН 3)-карбазолил, -СН(СН 3)-имидазолил,-СН(СН 3)-тиазолил, -СН(СН 3)-изоксазолил, -СН(СН 3)-пиразолил, -СН(СН 3)-изотиазолил, -СН(СН 3)хинолил, -СН(СН 3)-изохинолил, -СН(СН 3)-пиридазил, -СН(СН 3)-пиримидил, -СН(СН 3)-пиразил и др. Термин возможно замещенный применительно к конкретному фрагменту соединения, отвечающего формуле Ia (например, возможно замещенная арильная группа), обозначает фрагмент, содержащий 0, 1, 2 или более заместителей. Сложный эфир обозначает любой сложный эфир соединения, в котором любые функциональные группы -СООН в молекуле заменены на функциональную группу -C(O)OR, или в котором любые функциональные группы -ОН в молекуле заменены на функциональную группу -C(O)OR, в которой фрагментR сложного эфира является любой углеродсодержащей группой, образующей стабильный эфирный фрагмент, включая алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и их замещенные производные, но не ограничиваясь ими. Сложные эфиры также могут включать сложные эфиры - как описано выше - таутомерных енолов, например, как показано Термин сложный эфир (соединения) включает фармацевтически приемлемые эфиры указанного соединения, но не ограничивается ими. Термин хиральный обозначает молекулы, которые при наложении не совпадают со своим зеркальным отражением, а термин ахиральный обозначает молекулы, которые при наложении совпадают со своим зеркальным отражением. Термин стереоизомеры обозначает соединения, которые обладают идентичным химическим строением, но различаются по расположению атомов или групп в пространстве. Термин диастереомер обозначает стереоизомер с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры обладают разными физическими свойствами, например, температурой плавления, температурой кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи аналитических методов с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография. Термин энантиомеры обозначает два стереоизомера соединения, изображения которых при наложении не совпадают друг с другом. Стереохимические определения и правила, применяемые в настоящем описании, в общем случае соответствуют (см. S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984). McGraw-Hill BookSons, Inc., New York). Многие органические соединения существуют в оптически активной форме, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованнного света. При описании оптически активного соединения применяют приставку D или L, либо R или S для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Приставку d или I, либо (+) или (-) применяют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света данным соединением, причем(-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для заданной химической структуры такие стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Конкретный стереоизомер могут также называть энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которая может существовать в случае, когда в ходе химической реакции или процесса отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность. Термины рацемическая смесь и рацемат обозначают эквимолярную смесь двух видов энантиомеров, не обладающую оптической активностью. Защитные группы В контексте настоящего изобретения защитные группы включают фрагменты пролекарства и химические защитные группы. Защитные группы доступны, хорошо известны и широко применяются и их можно применять для предупреждения побочных реакций с участием защищаемой группой во время синтеза, т.е. путей или способов получения соединений, предложенных в настоящем изобретении. По большей части решение о том, какую группу защищать, когда это нужно делать и какова должна быть природа химической защитной группы ЗГ, будет зависеть от химизма реакции, для предотвращения протекания которой осуществляют защиту (например, кислотные, основные, окислительные, восстановительные или другие условия),и от предполагаемого направления синтеза. Группы ЗГ не должны быть и обычно не являются одинаковыми, если соединение замещают многими ЗГ. В целом, ЗГ должны применять для защиты таких функциональных групп, как карбоксильная, гидроксильная, тио- или аминогруппы, и так, чтобы предупредить побочные реакции или другим образом способствовать эффективности синтеза. Порядок удаления защитных групп с получением свободных незащищенных групп зависит от планируемого направления синтеза и от условий проведения реакции и может проводиться в любом порядке, определенном специалистом в данной области техники. Можно защищать разные функциональные группы в составе соединений, предложенных в изобретении. Например, защитные группы для групп -ОН (либо гидроксил, карбоновая кислота, фосфорная кислота или другие функциональные группы) включают группы, образующие эфир или сложный эфир. Группы, образующие эфир или сложный эфир, могут выступать в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, приведенных в настоящем описании. Однако некоторые гидроксил- и тиозащитные группы не являются группами, образующими эфир или сложный эфир, как должны понимать специалисты в данной области техники, и относятся к амидам, обсуждаемым ниже.-7 021463 Очень большое число гидроксильных защитных групп и амид-образующих групп, а также соответствующие реакции химического расщепления описаны (см. Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts (John WileySons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9)York, 1994), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки, в частности, глава 1, Protecting Groups: An Overview, с. 1-20, глава 2, Hydroxyl Protecting Groups, с. 21-94,Глава 3, Diol Protecting Groups, с. 95-117, глава, 4, Carboxyl Protecting Groups, с. 118-154, глава, 5, Carbonyl Protecting Groups, с. 155-184). Для ознакомления с защитными группами для карбоновых кислот,фосфорной кислоты, фосфоната, сульфоновой кислоты и других защитных групп для кислот см. работуGreen, как указано ниже. Такие группы включают в качестве примера, но без ограничений, сложные эфиры, амиды, гидразиды и подобное. Группы, образующие простой или сложный эфир Группы, образующие сложный эфир, включают (1) фосфонатные группы, образующие сложный эфир, такие как фосфонамидатные сложные эфиры, фосфортиоатные сложные эфиры, фосфонатные сложные эфиры и фосфонбисамидаты; (2) карбоксильные группы, образующие сложный эфир, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат. Метаболиты соединений, предложенных в изобретении Настоящее изобретение также включает продукты метаболизма in vivo соединений, предложенных в настоящем изобретении. Такие продукты могут образовываться, например, при окислении, восстановлении, гидролизе, амидировании, этерификации и других подобных превращениях вводимого соединения, преимущественно вследствие ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, образующиеся при процессах, включающих контактирование соединения, предложенного в данном изобретении, с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для образования соответствующего метаболического продукта. Такие продукты обычно идентифицируют путем получения радиоактивно меченого (например, С 14 или Н 3) соединения, предложенного в изобретении, введения указанного соединения парентерально в поддающейся обнаружению дозе (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, с обеспечением достаточного времени для осуществления метаболизма (обычно примерно от 30 с до 30 ч), и выделения соответствующего продукта превращения из мочи, крови или других биологических проб. Эти продукты легко выделить, поскольку они меченные (другие выделяют с применением антител, способных связывать эпитопы, сохранившиеся в этом метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным образом, например, при помощи МС или ЯМР анализа. В целом, анализ метаболитов проводят тем же способом, что и традиционные исследования метаболизма лекарственных препаратов, хорошо известные специалисту в данной области техники. Продукты превращения, при условии, что их иным образом не обнаруживают in vivo, ценны для диагностического анализа терапевтического дозирования соединений,предложенных в изобретении, даже если указанные продукты сами по себе не обладают противоинфекционной активностью. Соединения, отвечающие формуле I или II Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены соединения, соответствующие формуле I или II, приведенной в настоящем описании. В каждом из представленных в настоящем описании вариантов реализации накладывают следующие условия, когда это применимо(a) когда X1 представляет собой -СН 2-, D представляет собой 1,4-фенилен, R3-L3- представляет собой СН 3 СН 2 СН 2 СН 2 О- или СН 3-О-СН 2 СН 2-О, n=0, m=1, то NR4R5 не представляет собой (1) 4 замещенный или 4,4-дизамещенный пиперидин или пиперазин (2) -NHCH3;R -L - представляет собой СН 3 СН 2 СН 2 СН 2 О- или СН 3-О-СН 2 СН 2-О, n=0, m=1, то ни R4, ни R5 не являются замещенным алкилом, замещенным гетероциклилом или замещенным бензилом; и(c) когда X1 представляет собой -СН 2-, D представляет собой 2,5-пиридилен, R3-L3-представляет собой СН 3 СН 2 СН 2 СН 2 О- или СН 3-О-СН 2 СН 2-О, n=0, m=1, то NR4R5 не представляет собой пирролил, пиперазил или N(CH3)2. Соединения, предложенные в настоящем изобретении, не включают ни одно из соединений, предложенных в WO 07/034817, WO 07/034917, публикации заявки на патент США 2006/0052403, JP 2005/089334 или US 6329381, содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Определения и заместители для разных видов и подвидов настоящих соединений приведены и проиллюстрированы в настоящей заявке. Специалист в данной области техники должен понимать, что любая комбинация определений и заместителей, описываемых выше, не должна приводить к образованию нереализуемого вида или соединения. Термин нереализуемый вид или соединение обозначает структуры соединений, противоречащие соответствующим научным принципам (такие как, например, атом углерода, соединенный с более чем-8 021463 четырьмя ковалентными связями), или соединения, слишком нестабильные для того, чтобы было возможно их выделить и включить в состав фармацевтически приемлемых лекарственных форм. Например,специалист в данной области техники должен понимать, что определение L2 как ковалентной связи применимо только к формуле I, но не к формуле II. Аналогично, специалист должен понимать, что когда L2 представляет собой -NH-, -О- или -S-, в формуле II, L2 характеризует =NH (иминовую), =O (карбонильную) или =S (тиокарбонильную) группу. Согласно одному варианту реализации формулы I или II X1 представляет собой алкилен или замещенный алкилен; где замещенный алкилен содержит алкилен, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, аминогруппу, гетероалкил, замещенный гетероалкил, циано, азидо, нитро, алкил, замещенный алкил и их комбинации. Согласно другому варианту реализации формулы I или II m равно 1. Согласно другому варианту реализации формулы I или II, L1 представляет собой -СН 2- или -СН 2 СН 2-. Согласно другому варианту реализации формулы I или II R1 представляет собой независимо 4 5-NR R ; a R4 и R5 совместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл. Согласно другому варианту реализации формулы I или II R1 представляет собой независимо 4 5-NR R ; a R4 и R5, совместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл; где гетероцикл представляет собой 4-8-членное моноциклическое полностью насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; или 8-12-членное конденсированное бициклическое полностью насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. Согласно другому варианту реализации формулы I или II R1 представляет собой независимо 4 5-NR R ; a R4 и R5 совместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту реализации формулы I или II R1 представляет собой независимо 4 5NR R ; a R4 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил; a R5 представляет собой арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, -С(О)Н, -C(O)R3, -C(O)OR3 или -C(O)NR7R8. Согласно другому варианту реализации формулы I или II R1 представляет собой независимо 4 5-NR R ; R4 представляет собой Н или карбоциклилалкил; a R5 представляет собой алкил, замещенный алкил, карбоциклилалкил или замещенный карбоциклилалкил. Согласно другому варианту реализации формулы I или II D представляет собой арилен или гетероарилен. Согласно другому варианту реализации формулы I или II L2 представляет собой -О-. Согласно одному варианту реализации формулы I -L2-R2 представляет собой -ОН. Согласно другому варианту реализации формулы I или II L2 представляет собой -О-; а R2 представляет собой -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)OR7, -S(O)NR7R8, -S(O)2OR7 или -S(O)2NR7R8. Согласно другому варианту реализации формулы I или II R2 представляет собой -С(О)ОСН 3,-С(О)ОСН 2 СН 3, -С(О)ОСН(СН 3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2. Согласно другому варианту реализации формулы I или II L2 представляет собой -О-; a R2 представляет собой алкил, замещенный алкил, циклилалкил, замещенный циклилалкил, арил, замещенный арил,арилалкил, замещенный арилалкил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил. Согласно другому варианту реализации формулы I или II R2 представляет собой метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, циклопропил, метилциклопропил, циклопропилметилен, бензил или метоксибензил. Согласно другому варианту реализации формулы I или II L3 представляет собой -О-. Согласно другому варианту реализации формулы I или II R3 представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил или замещенный гетероалкил. Согласно другому варианту реализации формулы I или II -L3-R3 представляет собой -О-алкил или-О-алкилен-О-алкил. Согласно другому варианту реализации формулы I или II -L3-R3 представляет собой-ОСН 2 СН 2 ОСН 3 или -ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3. Согласно другому варианту реализации формулы I R4 и R5 одновременно не являются Н или алкилом. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения формула I представлена формулой-9 021463 или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, гдеR3 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил;R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, -С(О)Н, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3,-C(O)OR3 или -C(O)NR7R8; илиR4 и R5 совместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;R6 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил;R7 и R8 каждый независимо представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил; илиR7 и R8 совместно с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;R9 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил, защитную группу или фрагмент пролекарства;n представляет собой целое число от 0 до 4. Согласно одному варианту реализации формулы Ia R1 представляет собой NR4R5; a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R1 представляет собой NR4R5; a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл; где гетероцикл представляет собой 4-8-членное моноциклическое полностью насыщенное, частично ненасыщенное или гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N,О и S, или 8-12-членное конденсированное бициклическое полностью насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. Согласно другому варианту реализации формулы Ia гетероцикл выбирают из группы, включающей Согласно другому варианту реализации формулы Ia R1 представляет собой NR4R5; R4 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил; a R5 представляет собой карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил,арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, -С(О)Н, -C(O)R3, -C(O)OR3 или -C(O)NR7R8. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R4 представляет собой Н, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, циклопропил или циклопропилметиленил, R5 представляет собой фенил,пиридинил, -С(О)СН 3, -С(О)ОСН 3, -С(О)СН 2 СН 3 или -С(О)ОСН 2 СН 3. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R1 представляет собой NR4R5; R4 представляет собой Н; a R5 представляет собой алкил, замещенный алкил, карбоциклилалкил, замещенный карбоцик- 10021463 лилалкил. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R1 представляет собой независимо -NR4R5; R4 представляет собой Н; a R5 представляет собой алкил, замещенный алкил, карбоциклилалкил или замещенный карбоциклилалкил. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R1 представляет собой независимо -NR4R5; R4 представляет собой Н; a R5 выбирают из группы, включающей Согласно другому варианту реализации формулы Ia R2 представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R2 представляет собой -C(O)R6, -C(O)OR6,-C(O)NR7R8, -S(O)OR7, -S(O)NR7R8, -S(O)2OR7 или -S(O)2NR7R8. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R2 представляет собой -С(О)ОСН 3,-С(О)ОСН 2 СН 3, -С(О)ОСН(СН 3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R2 представляет собой алкил, замещенный алкил, циклилалкил, замещенный циклилалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R2 представляет собой метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, циклопропил, метилциклопропил, циклопропилметилен, бензил или метоксибензил. Согласно другому варианту реализации формулы Ia L3 представляет собой -О-. Согласно другому варианту реализации формула Ia -L3-R3 представляет собой -О-алкил, -О- (замещенный алкил), -О-карбоциклил, -О-гетероциклил, -О-карбоциклилалкил, -О-гетероциклилалкил или -Оалкилен-О-алкил. Согласно этому варианту реализации предпочтительно, чтобы R2 представлял собой Н. Также предпочтительно, чтобы R1 представлял собой NR4R5, a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образовывали гетероцикл, выбранный из группы, включающей Согласно другому варианту реализации формулы Ia -L3-R3 представляет собой -ОСН 2 СН 2 ОСН 3,-ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH2CF3, Согласно этому варианту реализации предпочтительно, чтобы R2 представлял собой Н. Также предпочтительно, чтобы R1 представлял собой NR4R5, a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образовывали гетероцикл, выбранный из группы, включающей Согласно другому варианту реализации формулы Ia R1 представляет собой -NR4R5; R2 представляет собой Н, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)2OR7 или -S(O)2NR7R8; L3 представляет собой -O-; R3 представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, карбоциклилалкил, гетероциклилалкил; a R4 и R5 независимо представляют собой Н, алкил,замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, -С(О)Н, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)OR3 или -C(O)NR7R8; или R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл. Согласно другому варианту реализации формулы Ia R4 и R5 не являются одновременно Н или алкилом.- 11021463 Согласно другому варианту реализации формулы Ia -L3-R3 представляет собой -OCH2CH2OCH3-ОСН 2 СН 2 СН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3, -Оизо-бутил, -Оц-бутил, -Оц-пентил, -ОСН 2 ц-пропил, -ОСН 2 ц-бутил,-ОСН 2 СН 2 ц-пропил, -ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 2 ОН, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CF3 или (тетрагидрофуран-2-ил)метокси. Согласно другому варианту реализации формулы Ia -L3-R3 представляет собой-ОСН 2 СН 2 ОСН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH, -Оизо-бутил, -ОСН 2 СН 2 цпропил или -ОСН 2 ц-пропил. Согласно еще одному варианту реализации -L3-R3 является таким, как определено непосредственно выше, R2 представляет собой Н, R1 представляет собой NR4R5, a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, включающей Согласно другому варианту реализации формулы Ia -L3-R3 представляет собой -ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3,-OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH или -ОСН 2 ц-пропил. Согласно еще одному варианту реализации -L3-R3 является таким, как определено непосредственно перед этим, R2 представляет собой Н, R1 представляет собой NR4R5, a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, включающей Согласно дополнительному варианту реализации -L3-R3 представляет собой -OCH2CH2CH2CH3. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения формула II представлена формулой или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, гдеR3 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил;R4 и R5 каждый независимо являются Н, алкилом, замещенным алкилом, карбоциклилом, замещенным карбоциклилом, карбоциклилалкилом, замещенным карбоциклилалкилом, гетероциклилом, замещенным гетероциклилом, гетероциклилалкилом, замещенным гетероциклилалкилом, -С(О)Н, -C(O)R3,-S(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)OR3 или -C(O)NR7R8; илиR4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;R6 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил;R7 и R8 каждый независимо представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил; илиR7 и R8 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;R9 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил, защитную группу или фрагмент пролекарства;n равно 0, 1, 2 или 3. Согласно одному варианту реализации формулы IIa R1 представляет собой NR4R5; a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл. Согласно другому варианту реализации формулы IIa R1 представляет собой NR4R5; a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 4-6-членное моноциклическое полностью насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, или 10-12 членное конденсированное бициклическое полностью насыщенное или частично ненасыщенное кольцо,содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. Согласно другому варианту реализации формулы IIa гетероцикл выбирают из группы, включающей Согласно другому варианту реализации формулы IIa R1 представляет собой NR4R5; R4 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил; a R5 представляет собой карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил,арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, -С(О)Н, -C(O)R3, -C(O)OR3 или -C(O)NR7R8. Согласно другому варианту реализации формулы IIa R2 представляет собой -C(O)R6, -C(O)OR6,-C(O)NR7R8, -S(O)OR7, -S(O)NR7R8, -S(O)2OR7 или -S(O)2NR7R8. Согласно другому варианту реализации формулы IIa R4 представляет собой Н, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, циклопропил или циклопропилметиленил, R5 представляет собой фенил,пиридинил, -С(О)СН 3, -С(О)ОСН 3, -С(О)СН 2 СН 3 или -С(О)ОСН 2 СН 3. Согласно другому варианту реализации формулы IIa R2 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил. Согласно другому варианту реализации формулы IIa R2 представляет собой метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, аллил, циклопропил, метилциклопропил, циклопропилметилен, бензил или метоксибензил. Согласно другому варианту реализации формулы IIa L3 представляет собой -О-. Согласно другому варианту реализации формулы IIa -L3-R3 представляет собой -О-алкил или -Оалкилен-О-алкил. Согласно другому варианту реализации формулы IIa -L3-R3 представляет собой -ОСН 2 СН 2 ОСН 3 или-ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3. Согласно другому варианту реализации формулы IIa R1 представляет собой -NR4R5; R2 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклилалкил, замещенный циклилалкил, циклилалкилалкил, замещенный циклилалкилалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил; L3 представляет собой -О-; R3 представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил; a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл. Согласно одному варианту реализации формулы I L2 представляет собой ковалентную связь, a R2 представляет собой водород или галоген. Таким образом, формула I представлена формулой IbR3 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил;R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, -С(О)Н, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)2R3,-C(O)OR3 или -C(O)NR7R8; илиR4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;R6 представляет собой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил;R7 и R8 каждый независимо представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил; илиR7 и R8 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;R9 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил, защитную группу или фрагмент пролекарства;n представляет собой целое число от 0 до 4. Согласно одному варианту реализации формулы Ib R1 представляет собой NR4R5; a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл представляет собой 4-6-членное моноциклическое полностью насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. Согласно данному варианту реализации гетероцикл можно выбрать из группы, включающей Согласно одному варианту реализации формулы Ib -L3-R3 представляет собой -О-алкил или -Оалкилен-О-алкил. Предпочтительно, чтобы -L3-R3 представлял собой -ОСН 2 СН 2 ОСН 3 или-ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3. Согласно одному варианту реализации формулы Ib R1 представляет собой NR4R5; -L3-R3 представляет собой -О-алкил или -О-алкилен-О-алкил; a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл; где гетероцикл представляет собой 4-6 членное моноциклическое полностью насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. Согласно другому варианту реализации формулы (I) или (II) соединение выбирают из группы,включающей или фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или сложные эфиры указанных соединений. Согласно одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены соединения, отвечающие формуле Ia или фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или сложные эфиры указанных соединений,- 18021463 где -L3-R3 представляет собой -ОСН 2 СН 2 ОСН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 3, -ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3, -Оизо-бутил, -Оцбутил, -Оц-пентил, -ОСН 2 ц-пропил, -ОСН 2 ц-бутил, -ОСН 2 СН 2 ц-пропил, -ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 2 ОН,-OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CF3 или (тетрагидрофуран-2-ил)метокси;R1 представляет собой -NR4R5; a R4 и R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют гетероцикл, который выбирают из группы, включающей Согласно одному варианту реализации формулы Ia -L3-R3 представляет собой -ОСН 2 СН 2 ОСН 3,-ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH, -Оизо-бутил, -ОСН 2 СН 2 ц-пропил или -ОСН 2 цпропил. Согласно одному варианту реализации формулы Ia -L3-R3 представляет собой -ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3,-ОСН 2 СН 2 ОСН 3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH или -ОСН 2 ц-пропил. Согласно одному варианту реализации формулы Ia -L3-R3 представляет собой -ОСН 2 СН 2 СН 2 СН 3. Согласно одному варианту реализации формулы Ia R4 and R5 вместе с азотом, к которому они оба присоединены, образуют гетероцикл, который выбирают из группы, включающей Согласно еще одному варианту реализации соединения, отвечающие формуле I и II, указаны ниже в табличной форме (табл. 5) как соединения, отвечающие общей формуле III Соединения, отвечающие общей формуле III, изображают в виде четырех фрагментов Т 1, Т 2, Т 3 и Т 4, соединенных таким образом, как показано выше. В табл. A-D показаны, соответственно, структуры фрагментов Т 1, Т 2, Т 3 и Т 4, с указанием мест присоединения соседних фрагментов. Каждый фрагмент Т 1, T2, Т 3 и Т 4 в табл. A-D представлен при помощи кода, состоящего из букв и цифр. Каждую структуру соединения, отвечающего формуле III, можно обозначить в табличной форме, сочетая код, отображающий каждый структурный фрагмент, с использованием следующего синтаксиса: Т 1.Т 2.Т 3.Т 4. Так, например, Т 1 А.Т 2 А.Т 3 А.Т 4 А представляет собой следующую структуру: Согласно еще одному варианту реализации выбранные соединения, отвечающие формуле I и II,приведены ниже в табличной форме (табл. 10) как соединения, отвечающие общей формуле IV (ниже) где X, A, Y и Z определены в табл. 6-9 ниже. Каждое соединение обозначают в табличной форме,сочетая код, отображающий каждый структурный фрагмент, с использованием следующего синтаксиса: X.A.Y.Z. Так, например, X1.A1.Y1.Z1 представляет собой следующую структуру: Фармацевтические составы Соединения, предложенные в настоящем изобретении, вводят в составы лекарственных форм с применением традиционных носителей и наполнителей, которые выбирают в соответствии с общепринятой практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, вещества, способствующие скольжению,наполнители, связующие вещества и др. Водные составы готовят в стерильной форме и, когда планируют их доставку путем, отличным от перорального, обычно получают их изотоническими. Все составы могут содержать наполнители, такие как описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Наполнители включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и др. рН Указанных составов находится в диапазоне от 3 до 11, но обычно составляет примерно от 7 до 10. Хотя возможно введение активных ингредиентов в отдельности, может быть предпочтительно представить их в виде фармацевтических составов. Составы, предложенные в настоящем изобретении,как для ветеринарного применения, так и для применения у человека содержат, по меньшей мере, активный ингредиент наряду с одним или более приемлемыми носителями и, возможно, другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть со- 26021463 вместим с другими ингредиентами состава и физиологически безопасным для реципиента. Составы согласно изобретению включают составы, подходящие для вышеуказанных путей введения. Составы могут быть традиционно представлены в виде дозированной лекарственной формы и могут быть получены при помощи любого из способов, хорошо известных в области фармации. Методы получения и составы в общем случае можно найти в работе Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте. Такие способы включают этап объединения активного ингредиента с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. В целом, составы готовят путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и теми, и другими, и затем, при необходимости, формовки продукта. Составы, предложенные в настоящем изобретении, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюсов, электуария или пасты. Таблетку получают путем прессования или формовки, возможно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки можно готовить путем прессования в соответствующем аппарате активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно в смеси со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получать путем формовки в соответствующем аппарате смеси порошкообразного активного ингредиента,увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки можно покрывать оболочкой или наносить на них насечки, при этом состав указанных таблеток может быть таким, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента. Для введения в глаз или в другие наружные ткани, например в полость рта или на кожу, указанные составы предпочтительно наносят в виде местных мази или крема, содержащих активные ингредиент(ы) в количестве, например, 0,075-20% м/м (включая активный ингредиент(ы) в диапазоне от 0,1 до 20% с шагом 0,1% 0,1% м/м, такие как 0,6% м/м, 0,7% м/м и др.), предпочтительно от 0,2 до 15% м/м, а еще более предпочтительно от 0,5 до 10% м/м. При получении состава в виде мази активные ингредиенты можно применять либо в сочетании с парафиновой, либо с водорастворимой основой мазей. В качестве альтернативы, активные ингредиенты можно включать в состав крема, применяя кремовую основу типа масло-в-воде. Если желательно, водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере 30% м/м многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбитол, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Составы для местного применения могут желательно включать соединение, которое усиливает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Масляная фаза эмульсий, предложенных в настоящем изобретении, может быть получена из известных ингредиентов известным образом. Хотя указанная фаза может включать только эмульсификатор(по-другому называемый эмульгатором), желательно, чтобы она содержала смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом, или и с жиром, и с маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор вводят в состав наряду с липофильным эмульгатором, выступающим в качестве стабилизатора. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) образуют так называемый эмульгирующий воск, а указанный воск вместе с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсную фазу состава в виде крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе, предложенном в изобретении, включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении желаемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен представлять собой нежирный, не красящийся и смываемый препарат с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других емкостей. Можно применять сложные одно- или двухосновные эфиры алкилов с прямой или разветвленной цепью,такие как диизоадипат, изоацетилстеарат, сложный диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальметат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или сложные эфиры со смешанными или разветвленными цепями, такие как Crodamol CAP, причем предпочтительны последние три эфира. Указанные вещества могут применяться в отдельности или в сочетании в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы можно применять липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие- 27021463 минеральные масла. Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат одно или более соединений, предложенных в настоящем изобретении, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей и, возможно, другие терапевтические агенты. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут быть в любой форме, подходящей для планируемого способа введения. Когда состав применяют для перорального введения, можно получить, например, таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального введения, можно получить в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, при этом такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения приятного на вкус препарата. Также подходят таблетки, содержащие активные ингредиенты в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, который подходит для получения таблеток. Такие вспомогательные вещества могут, например, представлять собой инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, натриевая соль кроскармеллозы, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или с покрытием, нанесенным при помощи известных способов, включая микроинкапсулирование, чтобы замедлить распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить длительное действие в течение более продолжительного периода. Например, можно применять вещество, замедляющее доставку, такое как глицерилдистеарат, в отдельности или в сочетании с воском. Составы для перорального применения также можно получить в виде твердых желатиновых капсул,в которых активные ингредиенты смешаны с твердым разбавителем, например, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с водной или масляной основой, такой как кокосовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. Водные суспензии, предложенные в изобретении, содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных эмульсий. Такие наполнители включают суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, трагакантовая камедь и гуаровая камедь, а также диспергирующие или смачивающие агенты,такие как фосфатиды природного происхождения (например, лецитин), продукт конденсации оксида алкилена и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации оксида этилена и длинноцепочечного алифатического спирта (например, гептадекаэтиленоксикетанол), продукт конденсации оксида этилена и частичного сложного эфира, полученного из жирной кислоты и ангидрида гекситола (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия также может содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин. Масляные суспензии можно приготовить путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло,или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Суспензии для перорального введения могут содержать загустители, такие как воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как подсластители, указанные в настоящем описании, и ароматизаторы, чтобы сделать препарат приятным на вкус. Такие композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, предложенные в изобретении, подходящие для приготовления водных суспензий путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и с одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов приведены выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подсластители, ароматизаторы и красители. Фармацевтические композиции, предложенные в изобретении, также могут быть в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может быть растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгирующие агенты включают природные камеди, такие как гуаровая камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, сложные эфиры или частичные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, таких как сорбитана моноолеат, и продуктов конденсации таких частичных эфиров с оксидом этилена, таких как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсия также может содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры можно получать с применением подсластителей, таких как глицерин, сорбитол и сахароза. Такие составы также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизатор или краситель. Фармацевтические композиции, предложенные в изобретении, могут быть в форме стерильных- 28021463 инъекционных препаратов, таких как стерильные водные или масляные инъекционные суспензии. Эти суспензии можно приготовить в соответствии с известными способами с применением таких подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые указаны в настоящем описании. Стерильный инъекционный препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, таком как раствор 1,3-бутандиола, или его готовят в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла можно традиционно применять в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты,такие как олеиновая кислота, можно применять подобным образом при приготовлении инъекционных форм. Количество активного ингредиента, которое можно сочетать с веществом носителя для получения формы для однократного введения, может варьироваться в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного способа введения. Например, состав с контролируемым высвобождением, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества,смешанного с соответствующим и удобным количеством вещества носителя, которое может варьироваться примерно от 5 до примерно 95% от массы всей композиции (масса:масса).Фармацевтическую композицию можно приготовить так, чтобы обеспечить легко отмеряемые для введения количества композиции. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора таким образом, чтобы производить инфузию подходящего объема при скорости примерно 30 мл/ч. Составы, подходящие для введения в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких составах в концентрации 0,5-20%, преимущественно 0,5-10%, в частности, примерно 1,5% м/м. Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированном носителе, обычно сахарозе или гуаровой или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертном носителе, таком как желатин или глицерин или сахароза и гуаровая камедь; и полоскания, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящей основой, содержащей, например, масло какао или салицилат. Составы, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая размер частиц в диапазоне от 0,1 до 5000 мкм с таким шагом, как 0,5 мкм, 1 мкм, 30 мкм, 35 мкм и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой проход или путем ингаляции через рот так, чтобы они достигали альвеолярных мешочков. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, можно приготовить в соответствии с традиционными способами и можно доставлять совместно с другими терапевтическими агентами, такими как соединения,применяемые ранее для лечения или профилактики инфекций, как указано в настоящем описании. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в форме маточных колец, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спрея, содержащих наряду с активным ингредиентом такие носители, которые известны в данной области техники в качестве подходящих. Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые придают составу изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Составы представлены в виде контейнеров, содержащих одну дозу или множество доз, например,запечатанные ампулы и флаконы, при этом указанные составы можно хранить в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например,воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовляемые для немедленного введения инъекционные растворы и суспензии готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток, таких как описано ранее. Предпочтительные дозированные составы представляют собой составы, содержащие суточную дозу или единичную суточную субдозу, как указано в настоящем описании ранее, или соответствующую долю указанной дозы или субдозы активного ингредиента. Следует понимать, что помимо ингредиентов, конкретно указанных выше, составы, предложенные в этом изобретении, могут включать другие агенты, традиционно применяемые в данной области техники, учитывая тип рассматриваемого состава; например, составы, подходящие для перорального введения,могут включать ароматизаторы. Согласно изобретению также предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей ме- 29