Ингибитор stat3, содержащий хинолинкарбоксамидное производное в качестве активного ингредиента

ИНГИБИТОР STAT3, СОДЕРЖАЩИЙ ХИНОЛИНКАРБОКСАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА Настоящее изобретение представляет ингибитор STAT3, содержащий в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представленное формулой (I) (в формуле W представляет собой связь или алкиленовую связь; X представляет собой О, S или NR34; и от R1 доR8 и R34 каждый представляет собой Н, галоген, алкил, фенил, фурил, тиенил или подобное), или его фармакологически приемлемую соль.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ФАРМА АйПи ДЖЕНЕРАЛ ИНКОРПОРЕЙТЕД АССОШИЭЙШН; ФАРМА ДИЗАЙН,ИНК.; СИЗУОКА ПРЕФЕКЧЕ; КУМАМОТО ХЕЛТ САЙЕНС ЮНИВЕРСИТИ; КАБУСИКИ КАЙСЯ ЯКУЛТ ХОНСА (JP) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к ингибитору STAT3, содержащему хинолинкарбоксамидное производное или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и к новому хинолинкарбоксамидному производному. Уровень техникиSTAT (сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции), регулятор транскрипции, представляет собой ДНК-связывающий белок, активность которого регулируется стимулированием различных цитокинов (IL-6, интерферон и т.д.) или факторов роста (EGF, PDGF и т.д.). После связывания цитокинов с их рецепторами JAK (Janus протеин тирокинкиназа) киназа активируется, чтобы фосфорилировать тирозин в STAT (смотри, например, непатентные документы 1 и 2). Помимо этого, после связывания факторов роста с их рецепторами, тирозинкиназа посредством рецепторов фактора роста сама фосфорилирует STAT (смотри, например, непатентный документ 3). Фосфорилированный STAT активируется посредством димеризации через его домен Src гомологии 2 (SH2). Активированный STAT двигается в ядро, где его специфически распознает и связывает конкретная последовательность ДНК в генных промоторных областях для индуцирования транскрипций многих генов. Конкретно, STAT представляет собой медиатор, важный для путей (метаболизма) сигнальной трансдукции от клеточной поверхности к ядру и глубоко вовлекается в клеточный рост или дифференцировку и т.д. Для STAT известны 6 различных членов (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 и STAT6) и несколько изоформ (STAT1, STAT1, STAT3, STAT3). Из них STAT3 экспрессируется в большинстве цитом (см., например, непатентный документ 4). Его конститутивную активацию и сверхэкспрессию наблюдают в различных раковых клетках, например,клетках рака молочной железы, рака легких, рака предстательной железы, рака головы и шеи, рака кожи,рака поджелудочной железы и рака яичников, и в таких раковых клетках, как клетки миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, опухоли головного мозга, рака головы и шеи, меланомы,лейкозной лимфомы и множественной миеломы (смотри, например, непатентные документы 5, 6 и 7). Полагают, что рост или инвазия таких раковых клеток зависит от STAT3. Помимо этого аномальная или конститутивная экспрессия STAT3 также вовлечена в клеточную трансформацию (см., например, непатентные документы 8, 9 и 10). Таким образом, STAT3 возможно применим в качестве нацеливающей молекулы для таких раковых типов. Поэтому его ингибитор предполагают как противораковый агент. Сообщают, что антисмысловой олигонуклеотид комплементарный трансляционной инициационной области STAT3 действительно ингибирует TGFстимулированный клеточный рост, индуцированный рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) (см., например, непатентный документ 11) . Также сообщают, что ингибирование функций STAT3 (с использованием антисмысловой PHKi, пептидов или подобных) может подавлять рост раковых клеток и индуцировать апоптоз. Это позволяет предположить,что ингибитор STAT3 может служить в качестве терапевтического или профилактического лекрственного средства против рака. Например, 6-нитробензо[b]тиофен-1,1-диоксид (см., например, непатентный документ 12) и фосфорилированный олигопептид (см., например, непатентный документ 13) известны как соединения, ингибирующие STAT3. Производное 3-аминопиразола, представленное следующей формулой (А): где R представляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу или подобную иR1 представляет собой алкильную группу, гетероциклическую группу, арильную группу или подобную,известно как терапевтическое лекарственное средство против рака и клеточного пролиферативного расстройства (см., например, патентный документ 1). Примеры арильной группы включают в себя фенильную группу, а также и ароматические гетероциклические группы, такие как пиридил и хинолил. Помимо этого известно, что производное хинолина, например, представленное следующей формулой (В): обладает активностью ингибитора каспазы (см., например, патентный документ 2). Кроме того, известно, что производное (тиадиазолил)хинолинкарбоксамида, например, представленное следующей формулой (С): обладает антимикробным и противогрибковым действием (см., например, непатентный документ 14). Документ предшествующего уровня техники Патентный документ Патентный документ 1: JP-A-2003-507329 Патентный документ 2: Международная публикацияWO2004/078731 Непатентный документ Непатентный документ 1: Trends in Genetics, 1995, 11, 69-74 Непатентный документ 2: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 5568-5572 Непатентный документ 3: Science, 1994, 264, 1415-1421 Непатентный документ 4: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 4806-4810 Непатентный документ 5: Cancer Res., 1999, 59, 5059-5063 Непатентный документ 6: Leuk. Lumphoma, 1997, 28, 83-88 Непатентный документ 7: J. Immunol., 159, 5206-5210 Непатентный документ 8: Science, 1995, 269, 81-83 Непатентный документ 9: Mol. Cell. Biol., 1998, 18, 2545-2552 Непатентный документ 10: Science, 1995, 269, 79-81 Непатентный документ 11: J. Clin., Invest. 1998, 102, 1385-1392 Непатентный документ 12: ChemistryBiology, 2006, 13, 1235-1242 Непатентный документ 13: J. Med. Chem., 2005, 48, 6661-6670 Непатентный документ 14: Med. Chem. Res., 2005, 14, 260-273 Сущность изобретения Проблемы, решаемые изобретением Задача настоящего изобретения представляет собой предоставление ингибитора STAT3, содержащего хинолинкарбоксамидное производное или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Задачей настоящего изобретения также является предоставление противоракового агента, содержащего ингибитор STAT3 в качестве активного ингредиента и новое хинолинкарбоксамидное производное. Средства для решения проблем Как описано выше по тексту, конститутивную активацию и сверхэкспрессию STAT3 наблюдают во многих раковых клетках и полагают, что рост или инвазия таких раковых клеток зависит от STAT3. Поэтому авторы исследовали соединение, ингибирующее STAT3, и, следовательно, завершили настоящее изобретение результатом, что хинолинкарбоксамидное производное, представленное в виде соединения(I), обладает активностью ингибитора STAT3. Конкретно, настоящее изобретение имеет отношение к: (1) ингибитору STAT3, содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую сольR1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, COR9 (где R9 представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещен-2 021306 ную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу), COOR10 (гдеR10 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), С (=Q1) NR11R12 [где Q1 представляет собой атом кислорода, атом серы или NR13 (где R13 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), и R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода,замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу,замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, или группа, которая образуется связыванием вместе R11 и R12, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], OR14 (гдеR14 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), OCOR15 (где R15 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), S(O)mR16 (где m представляет собой 0, 1 или 2 и R16 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), SO2NR17R18 (где R17 и R18 являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для R11 и R12, соответственно), NR19R20[где R19 и R20 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу,замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, COR21 (где R21 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9) , COOR22 (где R22 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9) или SO2R23 (где R23 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), или группа, которая образуется связыванием R19 и R20 вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], N(R24)C(=Q2)NR25R26 [где Q2 представляет собой атом кислорода, атом серы, NR27 (где R27 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), NCN, CHNO2 или C(CN)2, R24 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9, и R25 и R26 являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для R11 и R12, соответственно], N (R28) SO2NR29R30 (гдеR28 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9, и R29 и R30 являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для R11 и R12, соответственно),SiR31R32R33 (где R31, R32 и R33 являются одинаковыми или различными и представляют собой каждый, как обозначено выше по тексту для R9) , нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена, где любые две смежных группы, от R3 до R8, могут быть связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного алициклического углеводородного кольца, алициклического гетероциклического кольца, ароматического углеводородного кольца или ароматического гетероциклического кольца;W представляет собой простую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу; иX представляет собой атом кислорода, атом серы или NR34 (где R34 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9). Помимо этого настоящее изобретение имеет отношение к:(2) ингибитору STAT3 в соответствии с (1), где X представляет собой атом кислорода, причем ингибитор STAT3 содержит в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представленное следующей формулой (Ia), или его фармакологически приемлемую соль: где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и W представляют собой, как обозначено выше по тексту;(3) ингибитору STAT3 в соответствии с (2), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где W представляет собой простую связь, или его фармакологически приемлемую соль;(4) ингибитору STAT3 в соответствии с (3), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где R1 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную аро-3 021306 матическую гетероциклическую группу, стирильную группу или алкоксигруппу, или его фармакологически приемлемую соль;(5) ингибитору STAT3 в соответствии с (4), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где арильная группа представляет собой фенильную группу или нафтильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;(6) ингибитору STAT3 в соответствии с (4), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где ароматическая гетероциклическая группа представляет собой фурильную группу или тиенильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;(7) ингибитору STAT3 в соответствии с любым от (4) до (6), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где R1 представляет собой фурильную группу и R3 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную нафтильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную или незамещенную тиенильную группу или стирильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;(8) ингибитору STAT3 в соответствии с (7), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где R6 представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу, фенильную группу, гидроксифенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемую соль;(9) ингибитору STAT3 в соответствии с (4) или (5), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где R1 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу и R3 представляет собой фенильную группу, или его фармакологически приемлемую соль;(10) ингибитору STAT3 в соответствии с (9), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где R6 представляет собой атом хлора или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемую соль;(11) ингибитору STAT3 в соответствии с любым от (2) до (10), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где R2 представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль;(12) ингибитору STAT3 в соответствии с (1), где X представляет собой атом серы, причем ингибитор STAT3 содержит в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, представленное следующей формулой (Ib), или его фармакологически приемлемую соль: где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и W представляют собой, как обозначено выше по тексту;(13) ингибитору STAT3 в соответствии с (12), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где W представляет собой простую связь, или его фармакологически приемлемую соль;(14) ингибитору STAT3 в соответствии с (13), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где R1 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, или его фармакологически приемлемую соль ;(15) ингибитору STAT3 в соответствии с (14), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где R1 представляет собой пиридильную группу и R3 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную или незамещенную тиенильную группу или пиридильную группу, или его фармакологически приемлемую соль; и(16) ингибитору STAT3 в соответствии с любым от (12) до (15), содержащему в качестве активного ингредиента хинолинкарбоксамидное производное, где R2 представляет собой атом водорода, или его фармакологически приемлемую соль. Помимо этого настоящее изобретение относится к:(16) в качестве активного ингредиента. Помимо этого настоящее изобретение относится к:(18) хинолинкарбоксамидному производному, представленному формулой (I-1), или его фармакологически приемлемой соли: где R1, R2, R3, R4a, R5a, R6a, R7a и R8a являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, COR9 (где R9 представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу), COOR10(где R10 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), С (=Q1) NR11R12 [где Q1 представляет собой атом кислорода, атом серы или NR13 (где R13 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), и R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу,замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, или группа, которая образована связыванием R11 и R12 вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], OR14 (гдеR14 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), OCOR15 (где R15 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), S(O)mR16 (где m представляет собой 0, 1 или 2 и R16 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), SO2NR17R18 (где R17 и R18 являются одинаковыми или различными и представляют собой как обозначено в R11 и R12, соответственно), NR19R20 [где R19 и R20 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, COR21 (где R21 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), COOR22 (где R22 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9) или SO2R23 (гдеR23 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9) , или группа, которая образована связыванием R19 и R20 вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], N (R24) С(=Q2) NR25R26 [где Q2 представляет собой атом кислорода, атом серы, NR27 (где R27 представляет собой,как обозначено выше по тексту для R9), NCN, CHNO2 или C(CN)2, R24 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9, и R25 и R26 являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для R11 и R12, соответственно], N (R28) SO2NR29R30 (где R28 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9 , и R29 и R30 являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для R11 и R12, соответственно), SiR31R32R33 (где R31, R32 иR33 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9) , нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена, и любые две смежных группы от R3 до R8 могут быть связаны вместе с образованием замещенного или незамещенного алициклического углеводородного кольца, алициклического гетероциклического кольца, ароматического углеводородного кольца или ароматического гетероциклического кольца, где, по меньшей мере, одна группа из R4a, R5a, R6a, R7a иR8a представляет собой другую группу, чем атом водорода;W представляет собой простую связь или замещенную или незамещенную алкиленовую группу; иX представляет собой атом кислорода, атом серы или NR34 (где R34 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9);(19) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (18) или его фармакологически при-5 021306 емлемой соли, где соединение, изображенное формулой (I-1), где X представляет собой атом кислорода,W представляет собой простую связь и R2 представляет собой атом водорода, представлено следующей формулой (I-1 а): где R1a и R3a являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, и R4a, R5a, R6a, R7a и R8a представляют собой, как обозначено выше по тексту;(20) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (19), где в R1a и R3a арильная группа представляет собой фенильную группу и ароматическая гетероциклическая группа представляет собой фурильную группу или тиенильную группу, или его фармакологически приемлемой соли;(21) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (19) или (20), где R1a представляет собой фурильную группу и R3a представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу,фурильную группу или тиенильную группу, или его фармакологически приемлемой соли;(22) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с любым от (19) до (21), где по меньшей мере одна группа из R4a, R5a, R6a, R7a и R8a представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома,метильную группу, фенильную группу, гидроксифенильную группу, тиенильную группу, пиридильную группу, метоксигруппу или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемой соли;(23) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (19) или (20), где R1a представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу и R3a представляет собой фенильную группу,или его фармакологически приемлемой соли; и(24) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с любым из (19), (20) и (23), где R6a представляет собой атом хлора или трифторметоксигруппу, или его фармакологически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение относится к:(25) хинолинкарбоксамидному производному, представленному формулой (I-2), или его фармакологически приемлемой соли: где R3b представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, другую, чем фенильная группа, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, другую, чем 2-тиенил, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, COR9 (где R9 представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу,замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу), COOR10 (где R10 представляет собой,как обозначено выше по тексту для R9), С(=Q1) NR11R12 [где Q1 представляет собой атом кислорода, атом серы или NR13 (где R13 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), и R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, или группа, которая образована связыванием R11 и R12 вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], OR14 (где R14 представляет собой, как обозначено для R9) , OCOR15 (где R15 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), S(O)mR16(где m представляет собой 0, 1 или 2 и R16 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9) ,SO2NR17R18 (где R17 и R18 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой, как обозначено выше по тексту для R11 и R12, соответственно), NR19R20 [где R19 и R20 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную алициклическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную арильную группу,замещенную или незамещенную арилалкильную группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую алкильную группу, COR21 (где R21 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), COOR22(где R22 представляет собой, как обозначено для R9) , или SO2R23 (где R23 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), или группа, которая образована связыванием R19 и R20 вместе, представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу], N(R24)C(=Q2)NR25R26 [где Q2 представляет собой атом кислорода, атом серы, NR27 (где R27 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9),NCN, CHNO2 или C(CN)2, R24 представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9, и R25 и R26 являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для R11 иR12, соответственно], N(R28)SO2NR29R30 (где R28 представляет собой, как обозначено выше по тексту дляR9, и R29 и R30 являются одинаковыми или различными и представляют собой, как обозначено выше по тексту для R11 и R12, соответственно), SiR31R32R33 (где R31, R32 и R33 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой, как обозначено выше по тексту для R9), нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; иR2, W и X представляют собой, как обозначено выше по тексту; и(26) хинолинкарбоксамидному производному в соответствии с (25) или его фармакологически приемлемой соли, где соединение, изображенное формулой (I-2), где X представляет собой атом кислорода,W представляет собой простую связь и R2 представляет собой атом водорода, представлено следующей формулой (I-2 а): где R3c представляет собой замещенную фенильную группу,замещенную или незамещенную нафтильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную тиенильную группу, стирильную группу или алкоксигруппу. Эффекты изобретения Хинолинкарбоксамидное производное (I), используемое в настоящем изобретении, обладает превосходной активностью ингибирования STAT3, которая известна до сих пор, и обладает активностью как противораковый агент для различных форм рака. Способ для осуществления изобретения Ниже по тексту обозначения каждой группы в соединении (I), применяемом в качестве ингибитораSTAT3 по настоящему изобретению, будут проиллюстрированы конкретно. Однако они продемонстрированы как предпочтительные примеры настоящего изобретения и, конечно, не ограничивают настоящее изобретение как нечто само собой разумеющееся. Примеры алкильных частей алкильных и алкоксигрупп включают линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, конкретно, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильная группа представляет собой 3-12-членную циклоалкильную группу, которая может содержать насыщенную или частично ненасыщенную связь, и может быть моноциклической циклоалкильной группой или полициклической конденсированной циклоалкильной группой, содержащей несколько конденсированных моноциклических циклоалкильных групп или моноциклическую циклоалкильную группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой. Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают моноциклический циклоалкил,имеющий от 3 до 8 атомов углерода, конкретно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,циклогептил, циклооктил, циклододецил и 1-циклогексенил. Примеры полициклической циклоалкильной группы включают полициклический циклоалкил, имеющий от 5 до 12 атомов углерода, конкретно,пинанил, адамантил, бицикло[3.1.1]октил и бицикло[3.1.1]гептил. Примеры алкенильной группы включают линейный или разветвленный алкенил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, конкретно, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, метакрил, бутенил, 1,3 бутадиенил, кротил, пентенил, гексенил, гептенил, деценил и додеценил. Примеры алкинильной группы включают линейный или разветвленный алкинил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, конкретно, этинил, пропаргил, 1-пропинил, изопропинил, 2-бутинил, пентинил, 2 пентен-4-инил, гексинил, гептинил, децинил и додецинил. Алициклическая гетероциклическая группа представляет собой 3-8-членную алициклическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, например, азота, кислорода и серы, и может содержать насыщенную или частично ненасыщенную связь, и может быть моноциклической алициклической гетероциклической группой или полициклической конденсированной алициклической гетероциклической группой, содержащей несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной или ароматической гетероциклической группой. Примеры моноциклической алициклической гетероциклической группы могут, в особенности, включать азиридинил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, дигидротиазолил,тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидино, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил, морфолино, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, оксатианил,оксадиазинил, тиадиазинил, дитиазинил, азепинил и дигидроазоцинил. Примеры полициклической конденсированной алициклической гетероциклической группы могут конкретно включать индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил и хинуклидинил. Примеры арильной группы могут включать арил, имеющий от 6 до 14 атомов углерода, конкретно фенил, нафтил, антрил и фенантрил. Арильная часть арилалкильной группы представляет собой, как обозначено выше по тексту для арильной группы, и ее алкильная часть представляет собой, как обозначено выше по тексту для алкильной группы. Примеры части могут включать арилалкил, имеющий от 7 до 15 атомов углерода, конкретно, бензил, фенетил, фенилпропил, фенилбутил, бензгидрил, тритил, нафтилметил, нафтилэтил и фенилциклопропил. Ароматическая гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит по меньшей мере один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, например, азота, кислорода и серы. Гетероциклическая группа может быть моноциклической гетероциклической группой или полициклической конденсированной ароматической гетероциклической группой (например, бициклической или трициклической гетероциклической группой),содержащей несколько конденсированных моноциклических гетероциклических групп или моноциклическую гетероциклическую группу, конденсированную с арильной группой. Конкретные примеры моноциклической ароматической гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил,изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил. Примеры полициклической конденсированной ароматической гетероциклической группы могут включать бензофурил, бензотиенил,индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, карбазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтилидинил, пиридопиримидинил, пиримидопиримидинил, птеридинил, акридинил, тиантренил, феноксатинил, феноксазинил, фенотиазинил и феназинил. Ароматическая гетероциклическая часть ароматической гетероциклической алкильной группы представляет собой, как обозначено выше по тексту для ароматической гетероциклической группы, и ее алкильная часть представляет собой, как обозначено выше по тексту для алкильной группы. Примеры части могут включать ароматический гетероциклический алкил, содержащий по меньшей мере один или несколько гетероатомов, конкретно, пиридилметил, пиридилэтил, фуранилметил и тиенилметил. Азотсодержащая гетероциклическая группа представляет собой ацициклические или ароматические гетероциклические группы, гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома. Конкретные примеры группы могут включать азиридинил, пирролидинил, пиперидино, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолино, тиоморфолинил, пирролил,имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индолил, индазолил, бензимидазолил и бензотриазолил. Атом галогена обозначает каждый из атомов фтора, хлора, брома и йода. Примеры алициклического углеводородного кольца включают алициклическое углеводородное кольцо, соответствующее циклоалкильной группе, имеющей от 5 до 8 атомов углерода, конкретно, циклопентан, циклогексан и циклооктан. Примеры алициклического гетероциклического кольца могут включать 5-8-членное алицикличе-8 021306 ское гетероциклическое кольцо, соответствующее алициклической гетероциклической группе, конкретно, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидротиазол, тетрагидрофуран, диоксолан, тиолан, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, оксатиан, оксадиазин, тиадиазин и дитиазин. Примеры ароматического углеводородного кольца могут включать ароматическое углеводородное кольцо, соответствующее арильной группе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, в особенности бензол,нафталин и антрацен. Примеры ароматического гетероциклического кольца могут включать 5-6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, соответствующее ароматической гетероциклической группе, конкретно, моноциклические ароматические гетероциклические кольца, такие как фуран, тиофен, пиррол, оксазол,изоксазол, тиазол, тиадиазол, изотиазол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин и пиридазин, и конденсированные ароматические гетероциклические кольца, такие как бензофуран, бензотиофен, индол, изоиндол, индолизин, бензимидазол, бензотриазол, бензоксазол, бензотиазол, карбазол,пурин, хинолин, изохинолин, хиназолин, фталазин, циннолин и хиноксалин. Примеры алкиленовой группы включают линейный или разветвленный алкилен, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, конкретно, метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен,гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен, ундекаметилен и додекаметилен. Кроме того, такие группы соответственно представляют собой все из их возможных изомеров по положению, если имеются. Заместители для алкильной группы, алкенильной группы и алкинильной группы, циклоалкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, арилалкильной группы, ароматической гетероциклической группы, ароматической гетероциклической алкильной группы, азотсодержащей гетероциклической группы, алициклического углеводородного кольца, алициклического гетероциклического кольца, ароматического углеводородного кольца, ароматического гетероциклического кольца и алкиленовой группы соответственно выбраны, например, из алкильной группы, алкенильной группы,алкинильной группы, циклоалкильной группы, алициклической гетероциклической группы, арильной группы, арилалкильной группы, ароматической гетероциклической группы, ароматической гетероциклической алкильной группы, ORa, NRbRc, S(O)qRd (где q представляет собой 0, 1 или 2), CORe, COORf,OCORg, CONRhRi, NRjCORk, NRlCOORm, NRnSO2R, С(=NRp) NRqRr, NRsSO2NRtRu, SO2NRvRw, нитрогруппы, цианогруппы и атома галогена. В данном контексте радикалы Ra-Rw являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, циклоалкильную группу, алициклическую гетероциклическую группу, арильную группу, арилалкильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, ароматическую гетероциклическую алкильную группу или подобную, и Rb и Rc, Rh и Ri, Rq и Rr, Rt и Ru, и Rv и Rw могут быть связаны вместе с образованием азотсодержащей гетероциклической группы. Алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, алициклические гетероциклические,арильные, арилалкильные, ароматические гетероциклические, ароматические гетероциклические и азотсодержащие гетероциклические группы представляют собой, как обозначено выше по тексту. Помимо этого алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, алициклические гетероциклические, арильные, арилалкильные, ароматические гетероциклические, ароматические гетероциклические и азотсодержащие гетероциклические группы в качестве заместителей могут дополнительно иметь заместитель. Примеры такого заместителя включают такие же, как заместители, проиллюстрированные выше по тексту. Количество замещений такими заместителями может представлять собой число атомов водорода,присутствующих в каждой группе (такие атомы водорода могут быть замещены одинаковыми или различными заместителями), максимально, и предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 5. Соединение, изображенное формулой (I), используемое в качестве ингибитора STAT3 по настоящему изобретению (далее по тексту обозначенное как соединение (I); одинаково распространяется на соединения, изображенные формулой с другими номерами), применяют в качестве противоракового агента. Любое соединение (I) можно использовать в качестве противоракового агента без специальных ограничений. В соединении (I), используемом в качестве ингибитора STAT3, например, X представляет собой атом кислорода, т.е. данное соединение (I) предпочтительно является хинолинкарбоксамидным производным, представленным следующей формулой (Ia): где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и W представляют собой, как обозначено выше по тексту. Конкретно, предпочтительное соединение (Ia) представляет собой хинолинкарбоксамидное производное, где W представляет собой простую связь и R2 представляет собой атом водорода. Помимо этого более предпочтительное соединение (Ia) представляет собой соединение, где R1 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу,замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, стирильную группу или алкоксигруппу. Конкретные примеры арильной группы включают фенильные и нафтильные группы. Примеры ароматической гетероциклической группы включают фурильные и тиенильные группы. Примеры алкоксигруппы включают бутоксигруппу. Еще более предпочтительное соединение (Ia) представляет собой соединение, где R1 представляет собой фурильную группу и R3 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу или замещенную или незамещенную тиенильную группу. Примеры заместителя для замещенной фенильной группы включают: алкильные группы, такие как метильная группа; замещенные или незамещенные алкоксигруппы, такие как метокси и дифторметоксигруппы; атомы галогена, такие как атомы фтора и хлора; гидроксильную группу; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил; аминогруппу; нитрогруппу и цианогруппу. Примеры заместителя для замещенных фурильных и тиенильных групп включают: алкильные группы, такие как метильная группа; и атомы галогена, такие как атом хлора. Следующее предпочтительное соединение (Ia) представляет собой соединение, где R6 представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу, фенильную группу, гидроксифенильную группу,тиенильную группу, пиридильную группу, метоксигруппу или трифторметоксигруппу. Кроме того, соединение, где R1 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу и R3 представляет собой фенильную группу, является предпочтительным. Примеры заместителя для замещенной фенильной группы включают алкоксигруппы, такие как метоксигруппа; атомы галогена, такие как атом хлора; и нитрогруппу. Конкретные примеры таких соединений (Ia) включают соединения, описанные позднее в таблицах 1-14 и 17. Соединения (Ia) в особенности предпочтительные представляют собойN-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(2-тиенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ia-j) и т.д. Кроме того, в соединении (I), используемом в качестве ингибитора STAT3, например, X представляет собой атом серы, т.е. данное соединение (I) предпочтительно представляет собой хинолинкарбоксамидное производное, изображенное следующей формулой (Ib): где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и W представляют собой, как обозначено выше по тексту. В особенности предпочтительное соединение (Ib) представляет собой хинолинкарбоксамидное производное, где W представляет собой простую связь и R2 представляет собой атом водорода. Кроме того,более предпочтительное соединение (Ib) представляет собой соединение, где R1 и R3 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу. Конкретные примеры арильной группы включают фенильную группу. Примеры ароматической гетероциклической группы включают фурильные, тиенильные и пиридильные группы. Еще более предпочтительное соединение (Ib) представляет собой соединение, где R1 представляет собой пиридильную группу и R3 представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенную или незамещенную тиенильную группу или замещенную или незамещенную пиридильную группу. Примеры заместителя для замещенных фенильных, фурильных, тиенильных и пиридильных групп включают: алкильные группы, такие как метильная группа; и алкоксигруппы, такие как метокси и изопропоксигруппы. Конкретные примеры таких соединений (Ib) включают соединения, описанные ниже по тексту в табл. 15 и 18. Соединения (Ib) особенно предпочтительные представляют собой(соединение Ib-f) и т.д. Кроме того, в соединении (I), используемом в качестве ингибитора STAT3, например, X представляет собой N-R34, т.е. такое соединение (I) представляет собой предпочтительно хинолинкарбоксамидное производное, изображенное следующей формулой (Ic): где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R34 и W представляют собой, как обозначено выше по тексту. В особенности предпочтительное соединение (Ic) представляет собой хинолинкарбоксамидное производное, где W представляет собой простую связь и R2 представляет собой атом водорода. Кроме того,более предпочтительное соединение (Ic) представляет собой соединение, где R3 является замещенной или незамещенной арильной группой. Конкретные примеры арильной группы включают фенильную группу. Конкретные примеры таких соединений (Ic) включают соединения, описанные ниже по тексту в таблице 16. Соединения (Ic) особенно предпочтительные представляют собой 2-фенил-N-(1,3,4-триазол- 12021306 2-ил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ic-1) и т.д. Примеры фармакологически приемлемой соли соединения (I) включают фармакологически приемлемые кислотные аддитивные соли, соли металлов, соли аммония, аддитивные соли органических аминов и аддитивные соли аминокислоты. Примеры фармакологически приемлемых кислотных аддитивных солей включают соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и борная кислота, или органических кислот, таких как карбоновые кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота и бензойная кислота), сульфоновые кислоты (например, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота) и аминокислоты (например, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота) . Примеры фармакологически приемлемых солей металлов включают соли щелочных металлов, таких как литий, натрий и калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как магний и кальций; и соли таких металлов, как алюминий и цинк. Примеры фармакологически приемлемых аммониевых солей включают соли аммония или тетраметиламмония. Примеры фармакологически приемлемых солей органических аминов включают соли триэтиламина, пиперидина, морфолина или толуидина. Примеры фармакологически приемлемых аминокислотных аддитивных солей включают лизиновые, глициновые и фенилаланиновые аддитивные соли. Далее будет описан способ получения соединения (I). Соединение можно получать с использованием рутинного способа или способа синтеза амида кислоты, описанного в публикации (документе) (например, The Chemical Society of Japan, ed., "Experimental Chemistry Guidebook 16, 5th ed., Synthesis of Organic compounds IV, Carboxylic Acid/Amino acid/Peptide", Maruzen Co., Ltd., March 2005, p. 118-146 and p. 258-270). Способ получения 1. Соединение (I) можно получать в соответствии со следующими стадиями реакции: где L представляет собой отщепляемую группу, a W, X и R1-R8 представляют собой, как обозначено выше по тексту. Примеры отщепляемой группы, обозначенной как L, включают атом галогена, гидроксильную группу, замещенную или незамещенную алкоксигруппу, замещенную или незамещенную арилоксигруппу и замещенную или незамещенную алкилкарбонилоксигруппу. Атом галогена представляет собой, как обозначено выше по тексту. Алкильные части алкокси и алкилкарбонилоксигрупп представляют собой,как обозначено выше по тексту для алкильной группы. Примеры части включают алкокси и алкилкарбонилоксигруппы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода. Кроме этого, арильные части арилокси и арилкарбонилоксигрупп представляют собой, как обозначено выше по тексту для арильной группы. Примеры части включают арилокси и арилкарбонилоксигруппы, имеющие от 6 до 12 атомов углерода. Примеры заместителей включают атом галогена и нитрогруппу. Атом галогена представляет собой, как обозначено выше по тексту. Конкретные примеры отщепляемой группы могут включать: алкоксигруппы, такие как метокси; арилоксигруппы, такие как пентафторфенокси и 4-нитрофенокси; и алкилкарбонилоксигруппы, такие как пивалоилокси. Соединение (I) можно получать реакцией взаимодействия соединения (II) с соединением (III) при температуре от -78 С до точки кипения растворителя, применяемой в течение от 5 мин до 48 ч в подходящем инертном растворителе, например, галогенированном углеводороде (например, хлороформе и дихлорметане), ароматическом углеводороде (например, бензоле и толуоле) , простом эфирном растворителе (например, простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране (THF) и 1,4-диоксане), апротонном полярном растворителе (например, N,N-диметилформамиде (DMF), N-метилпирролидоне (NMP) и диметилсульфоксиде (DMSO, растворителе основного характера (например, пиридине и хинолине) или смешанном из них растворителе, в присутствии основания. Данная реакция взаимодействия требует в некоторых случаях основания. В таком случае примеры основания включают: органические основания, такие как триэтиламин и пиридин; неорганические основания, такие как карбонат калия, бикарбонат калия, трикалийфосфат, гидроксид натрия и гидрид натрия; и алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия. В данной реакции может быть предоставлена возможность совместного присутствия конденсирующего агента, в особенности, когда L представляет собой гидроксильную группу. Конденсирующий агент, описанный в статье, например, конденсирующий агент типа карбодиимида (например, DCC иWSCI), конденсирующий агент фосфониевого типа (например, ВОР), конденсирующий агент типа гуа- 13021306 нидиевой соли (например, HATU), DMT-MM, CDI или DPP-Cl можно использовать в качестве конденсирующего агента. Соединения (II) и (III) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способом, описанным в документах, и т.д. (для соединения (II), J. Med. Chem., 1997, 40, 1794-1807; и для соединения (III), Tetrahedron Lett., 2006, 47, 4889-4891 и 2004, 45, 7157-7161), способом, описанным в разделе "Получение" или "Ссылочные примеры" или эквивалентным этому. Способ получения 2. Соединение (Ia), которое представляет собой соединение (I), где R2 обозначает атом водорода, W обозначает простую связь и X представляет собой атом кислорода, и соединение (Ib), которое представляет собой соединение (I), где W представляет собой простую связь и X представляет собой атом серы,также можно получать в соответствии со следующими реакционными стадиями: где R1-R8 представляют собой, как обозначено выше по тексту. Соединение (Ia) можно получать превращением соединения (II-2) и соединения (IV) в соединение(V) конденсацией и затем подверганием соединения (V) конденсации в присутствии алкилсульфонилхлорида, алкилсульфонового ангидрида, арилсульфонилхлорида или окисляющего агента. Алкильные части алкилсульфонилхлорида и алкилсульфонового ангидрида представляют собой,как обозначено выше по тексту для алкильной группы, и включают алкильные группы, имеющие от 1 до 12 углеродных атомов. Кроме того, арильная часть арилсульфонилхлорида представляет собой, как описано выше по тексту для арильной группы, и включает арильные группы, имеющие от 6 до 12 атомов углерода. Примеры заместителей включают алкильную группу, трифторметильную группу, атом галогена и нитрогруппу. Алкильная группа и атом галогена представляют собой, как обозначено выше по тексту. Конкретные примеры части могут включать метансульфонилхлорид, трифторметансульфоновый ангидрид и толуолсульфонилхлорид. Кроме того, примеры окисляющего агента могут включать йод. Кроме того, соединение (Ib) можно получать подверганием соединения (V) конденсации в присутствии Hg(OAc)2 или кислотного катализатора. В этом случае примеры кислот в качестве кислотного катализатора включают: минеральные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; органические кислоты,такие как уксусная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота; и кислоты Льюиса, такие как тетрахлорид титана, трифторид бора и хлорид алюминия. Такие реакции можно осуществлять при температуре от -78 С до точки кипения растворителя в течение от 5 мин до 48 ч в подходящем инертном растворителе, например галогенированном углеводороде(например, хлороформе и дихлорметане), ароматическом углеводороде (например, бензоле и толуоле),простом эфирном растворителе (например, простом диэтиловом эфире, тетрагидрофуране (THF) и 1,4 диоксане), апротонном полярном растворителе (например, N,N-диметилформамиде (DMF), Nметилпирролидоне (NMP) и диметилсульфоксиде (DMSO, растворителе основного характера (например, пиридине и хинолине), воде или смешанном из них растворителе. Данная реакция взаимодействия требует в некоторых случаях основания. В этом случае примеры основания включают такие органические основания, как триэтиламин и пиридин; такие неорганические основания, как карбонат калия, бикарбонат калия, трикалийфосфат, гидроксид натрия и гидрид натрия; и алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия. Соединения (II-2) и (IV) представляют собой коммерчески доступные или могут быть получены в соответствии с рутинным способом, описанным в документах (например, для соединения (II-2), способом синтеза ацилизоцианата, описанным в Chemical Society of Japan, ed., "Experimental Chemistry Guidebook 20, 4th ed., Organic Synthesis II", Maruzen Co. Ltd., July 1992, p. 488), способом, описанным в разделе"Получение" или "Ссылочные примеры" или эквивалентным этому. В каждом из таких способов получения, когда обозначенные группы изменяются при условиях осуществления способа или не соответствуют для осуществления способа, соединение, представляющее интерес, можно получать с использованием способов введения защитной группы и элиминирования (см.,например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green, John WileySon Inc., 1981) и т.д., рутинными способами с использованием синтетической органической химии. Кроме того, превращение функциональной группы, присутствующей в каждом заместителе, также можно осуществить способом, известным в уровне техники (например, Comprehensive Organic Transformations, R.C.Larock, 1989), в дополнение к способам получения. Некоторые соединения (I) можно далее превратить, как промежуточные соединения синтеза, в другое производное (I). Промежуточные соединения и соединение, представляющее интерес, в каждом из способов получения можно извлекать и очищать рутинными способами очистки, применяемыми в органической синтетической химии, например, нейтрализацией, фильтрацией, экстракцией, промыванием, сушкой, концентрированием, перекристаллизацией и различными хроматографическими методами. Кроме того, промежуточные соединения можно подвергать следующей реакции взаимодействия без осуществления особенной очистки. Некоторые соединения (I) могут иметь изомеры. В данном изобретении все возможные изомеры и их смеси можно использовать в качестве противораковых агентов. Чтобы получить соль соединения (I), соединение (I), полученное в форме соли, можно очистить непосредственно. В альтернативном случае соединение (I), полученное в свободной форме, можно растворять или суспендировать в подходящем органическом растворителе, чтобы образовать соль обычным способом путем добавления кислоты или основания. Кроме того, соединение (I) и его фармакологически приемлемая соль могут присутствовать в форме аддуктов с водой или различными растворителями. Такие аддукты также можно использовать в качестве ингибитора STAT3 по данному изобретению. Конкретные примеры соединения (I) , полученного способами получения, продемонстрированы в табл. 1-16. Таблица 1 Кроме того, названия и структурные формулы коммерчески доступных соединений проиллюстрированы ниже по тексту. 2-фенил-N-[5-(2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (Ia-а) Соединение (I) или его фармакологически приемлемую соль можно вводить непосредственно в отдельности и предпочтительно обычно приготавливают внутри различных фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно приготавливать рутинным способом из фармацевтических средств смешиванием активного ингредиента с одним или двумя, или более фармакологически приемлемых носителей. Примеры пути введения включают пероральное или ингаляционное введение и такое введение, как внутривенное введение. Примеры лекарственной формы включают таблетки и инъекции. Таблетки можно изготавливать в соответствии с рутинным способом смешиванием различных добавок, например лактозы, крахмала, стеарата магния, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилового спирта, поверхностно-активного вещества и глицерина. Лекарственную форму для ингаляции можно изготавливать в соответствии с рутинным способом добавлением, например, лактозы. Инъекции можно получать в соответствии с рутинным способом добавлением воды, физиологического раствора, растительного масла, солюбилизирующего агента, консерванта и подобного. Эффективное количество соединения (I) или его фармакологически приемлемой соли и количество его доз различно в зависимости от лекарственной формы, возраста, массы тела и состояния пациента, и т.д. Обычно назначают от 0,001 мг до 5 г, предпочтительно от 0,1 мг до 1 г, более предпочтительно от 1 до 500 мг один раз в день или в нескольких разделенных частях в день для одного взрослого. Ниже по тексту настоящее изобретение будет описано более конкретно со ссылками на примеры. Однако технический объем настоящего изобретения не ограничивается такими примерами. Пример 1. Тест ингибирования транскрипции STAT3 Ингибирование STAT3 транскрипции оценивали путем использования STAT3 репортера стабильной клеточной линии HeLa (Panomics Inc., catalog No. RC0003), клеточной линии для репортерного генного способа и осуществляли следующим способом в соответствии с приложением, включенным здесь.STAT3 репортерная стабильная клеточная линия Hela, субкультивированная и сохраняемая в модифицированной Dulbecco среде Eagle (DMEM), содержащей 10% фетальную коровью сыворотку, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, инокулировали при концентрации 40000 клеток/на лунку для 96-луночного планшета (белого) и прикрепляли к планшету при инкубировании в течение ночи при 37 С и в 5% СО 2. После добавления каждого оцениваемого соединения корректировали до различных концентраций (устанавливаемых раствором DMSO), клетки предварительно культивировали в течение 1 ч. Затем добавляли онкостатин М для активирования STAT3 при конечной концентрации 10 нг/мл и клетки далее культивировали при 37 С в 5% СО 2 в течение 4 ч. Люциферазную активность, полученную из клеток, определяли с использованием системы Steady-Glo Luciferase Assay System (PromegaCorp.) и оценку STAT3 транскрипционной активности вычисляли в соответствии со следующей форму- 24021306L0: интенсивность люминесценции, полученная без стимулирования онкостатином М;Lchem: интенсивность люминесценции, полученная добавлением тестового образца;LDMSO: интенсивность люминесценции, полученная добавлением только растворителя для растворения тестового образца. Тестовые результаты показаны в скорости ингибирования STAT3 транскрипции каждым соединением при концентрации 100 мкМ. Результаты продемонстрированы в табл. 19 и 20. Таблица 19MDA-MB-435S, разбавленные RPMI1640 (GIBCO; 10% FBS, 20 ед/мл пенициллин/стрептомицин) без (индикатора) фенольного красного, инокулировали при концентрации 2000 клеток/на лунку для 96 луночного планшета (Greiner Bio-One) и культивировали в течение ночи при 37 С в присутствии 5% CO2. Затем к этому добавляли раствор тестового образца (содержащий 2 (об./об.% DMSO), скорректированный до 10 мкМ, и контактировали с клетками при 37 С в течение 72 ч в присутствии 5% CO2. Каждую лунку промывали три раза средой. Затем после добавления 100 мкл/на лунку среды и 20 мкл/на лунку раствора реагента CellTiter 96 AQueous One (Promega Corp.) клетки инкубировали при 37 С в течение 2 ч в присутствии 5% СО 2. Поглощение при 495 нм измеряли с использованием Multiplate reader (MolecularDevices, Inc.), и скорость ингибирования клеточного роста вычисляли в соответствии со следующей формулой: Скорость ингибирования клеточного роста (%)=100-100(Abschem-bkgd)/(AbsDMSO-bkgd)Abschem: поглощение, полученное добавлением теституемого образцаAbsDMSO: поглощение, полученное добавлением только растворителя для растворения тестируемого образцаbkgd: поглощение, полученное добавлением раствора реагента CellTiter 96 AQueous One к среде для клеточной культуры Тестовые результаты показаны в скорости ингибирования клеточного роста каждым соединением при концентрации 20 мкМ. Результаты продемонстрированы в табл. 21 и 22. Таблица 21 Пример 3. Тест ингибирования SCC-3 клеточного роста Клетки SCC-3 лимфомы человека, приобретенные от Japan Health Sciences Foundation культивировали в течение 4 дней при плотности 5000 клеток/на лунку в 96-луночном планшете с RPMI1640 (SigmaAldrich Corp.), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS; GIBCO) в качестве культуральной среды. Одновременно с клеточной инокуляцией каждое тестовое соединение, разведенное до различных концентраций с помощью среды RPMI, добавляли к каждой лунке. Через 72 ч культивирования ингибиторную активность клеточного роста определяли методом ММТ (J. Immunol. Methods, 1993, 65, 581-593) с использованием микропланшетного ридера (NJ-2300, BioTek Instruments, Inc.). Результаты теста показаны в концентрации (IC50), при которой был ингибирован 50% клеточный рост. Результаты продемонстрированы в табл. 23. Пример 4. Для оценки с использованием лимфомы человека трансплантированной голой мыши 1106 клетокSCC-3 лимфомы человека (содержащих Matrigel) подкожно трансплантировали в боковую часть каждой 6-недельного возраста мужской особи голой мыши (BALB/cA-nu/nu, CLEA Japan, Inc.). После трансплантации объемы опухоли [главную ось (мм) и минимальную ось (мм)] мышей, имеющих SCC-3 рак,измеряли с использованием электронного нониусного штангенциркуля (CD-10, Mitutoyo Corp.), и вычисляли объемы опухоли [мм 3: (главная ось)(минимальная ось)2/2]. Мышей, имеющих SCC-3 рак, объем опухоли которых достигал от 50 до 300 мм 3, отбирали и разделяли на основании объема опухоли на группы, причем каждая содержала 5 особей. Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в дозе 0,01 мл/г массы тела один раз в день в течение 5 дней (от дня 0 (день начального введения) до дня 4). В контрольной группе не было ни одного введения. Объемы опухоли мышей, имеющих SCC-3 рак, измеряли каждый день от начала введения теституемого соединения для оценки противоопухолевого действия. Противоопухолевое действие оценивали вычислением Т/С (%) величины в соответствии со следующей формулой:V: объем опухоли на каждый день оценки;VO: объем опухоли на день начала введения;(V/VO группы теституемого соединения)/(V/VO контрольной группы)100. Для достоверности критерия определения для этой системы принимали метод Inaba et al. (Cancer,1989, 64, 1577-1582). Результаты продемонстрированы в табл. 24. Таблица 24 Пример получения 1. N-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ia-1) 2-Фенил-4-хинолинкарбонилхлорид синтезировали из коммерчески доступной 2-фенил-4 хинолинкарбоновой кислоты и тионилхлорида в соответствии с рутинным способом. 2-Фенил-4-хинолинкарбонилхлорид (2,00 г, 7,47 ммоль) добавляли небольшими порциями к пиридиновому (40 мл) раствору коммерчески доступного 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола (1,69 г, 11,2 ммоль) и смесь нагревали при перемешивании при 60 С в течение 6 ч. К реакционному раствору добавляли метанол и растворитель отгоняли. Полученный остаток растирали при добавлении воды. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали метанолом и затем этилацетатом, и затем перекристаллизовывали из смеси DMF-метанол с получением названного соединения (1,23 г, 3,22 ммоль) в виде светло-коричневого порошка (выход: 43%). 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) : 12,87 (1 Н, ушир. с), 8,51 (1 Н, с), 8,37 (2 Н, д, J=7,3 Гц), 8,28 (1 Н, д, J=8,3 Гц),8,21 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 8,09 (1 Н, т, J=1,0 Гц), 7,89 (1 Н, дд, J=8,3 Гц, 7,1 Гц), 7,72 (1 Н, дд, J=8,0 Гц, 7,3 Гц),7,63-7,54 (3 Н, м), 7,33 (1 Н, д, J=3,7 Гц), 6,83 (1 Н, дд, J=3,7 Гц, 1,7 Гц). ЭС-МС (m/z): 383 (М+Н)+. Следующие соединения от Ia-2 до Ia-14 синтезировали в соответствии со способом получения примера 1 с использованием соответствующей карбоновой кислоты и коммерчески доступного амина вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола.H-ЯМР (DMSO-d6) : 8,08 (1 Н, с), 7,89 (1 Н, д, J=8,0 Гц), 7,62-7,57 (3 Н, м), 7,31 (1 Н, д, J=3,4 Гц),7,26 (1 Н, м), 6,82 (1 Н, дд, J=3,4 Гц, 1,7 Гц), 3,78-3,76 (4 Н, м), 1,68-1,67 (2 Н, м), 1, 61-1,60 (4 Н, м). ЭС-МС (m/z): 390 (М+Н)+. Пример 9. N-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3-гидроксифенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ia-15) Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ia-16, описанным ниже по тексту, с использованием 3-гидроксифенилбороновой кислоты вместо 3 нитрофенилбороновой кислоты. ЭС-МС (m/z): 399 (М+Н)+. Пример 10. N-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(3-нитрофенил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ia-16) Хлорид палладия(II) (4 мг, 0,02 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (21 мг, 0,04 ммоль), трикалийфосфат (93 мг, 0,44 ммоль) и 3-нитрофенилбороновую кислоту (55 мг, 0,33 ммоль) добавляли к н-бутанольной (1,5 мл) суспензии соединения Ia-12 (75 мг, 0,22 ммоль) и смесь нагревали при перемешивании при 120 С в течение 10 ч. Реакционный раствор концентрировали. После этого к остатку добавляли насыщенный водный раствор хлористого натрия, и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой, сушили и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением названного соединения (8 мг, 0,02 ммоль). 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) : 8,77 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,60 (1 Н, с), 8,39-8,36 (2 Н, м), 8,24 (1 Н, д, J=8,3 Гц),8,00 (1 Н, с), 7,91-7,87 (3 Н, м), 7,73 (1 Н, д, J=1,5 Гц), 7,25 (1 Н, д, J=3,4 Гц), 6,78 (1 Н, дд, J=3,4 Гц, 1,5 Гц). ЭС-МС (m/z): 428 (М+Н)+. Пример 11. 2-(4-Цианофенил)-N-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ia-17) Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ia-46, описанным ниже по тексту, с использованием 2-(4-цианофенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, описанной в ссылочном примере 10, вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты. 1Ia-18) Названное соединение синтезировали в соответствии со способом синтеза соединения Ia-46, описанным ниже по тексту, с использованием коммерчески доступной 2-(2-фурил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, HBTU и HOBt вместо 2-(4-фторфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, HATU и HOAt соответственно. 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) : 8,26 (1 Н, с), 8,16 (1H, ушир. с), 8,10 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 8,07 (1 Н, с), 8,00 (1 Н, д,J=1,7 Гц), 7,85 (1 Н, дд, J=7,4 Гц, 7,4 Гц), 7,67 (1 Н, дд, J=8,5 Гц, 7,4 Гц), 7,48 (1 Н, д, J=3,4 Гц), 7,31 (1 Н, с),6,81 (1 Н, дд, J=3,4 Гц, 1,7 Гц), 6,77 (1 Н, дд, J=3,4 Гц, 1,7 Гц). ЭС-МС (m/z): 373 (М+Н)+. Следующие соединения от Ia-19 до Ia-27 синтезировали в соответствии со способом примера получения 1 с использованием соответствующей карбоновой кислоты и коммерчески доступного амина вместо 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 2-амино-5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазола. Пример 13. 2-(5-Хлор-2-тиенил)-N-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ia-19) 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) : 8,48 (1 Н, с), 8,17 (1 Н, д, J=8,3 Гц), 8,09-8,01 (3 Н, м), 7,86 (1 Н, м), 7,69 (1 Н, м),7,32-7,31 (2 Н, м), 6,82 (1 Н, дд, J=3,4 Гц, 1,7 Гц). ЭС-МС (m/z): 425 (37 С 1 М+Н)+, 423 (35ClM+Н). Пример 14. N-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(4-пиридил)-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ia-20) ЭС-МС (m/z): 384 (М+Н)+. Пример 15. N-[5-(2-Фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-9-акридинкарбоксамид (соединение Ia-21) ЭС-МС (m/z): 357 (М+Н)+. Пример 16. 6-Хлор-N-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид (соединение Ia-22) 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) : 12,90 (1 Н, ушир. с), 8,58 (1 Н, с), 8,38-8,35 (3 Н, м), 8,22 (1 Н, д, J=8,8 Гц), 8,09