Дозируемая форма, содержащая пантопразол магния в качестве активного ингредиента

ДОЗИРУЕМАЯ ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ ПАНТОПРАЗОЛ МАГНИЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА В настоящем изобретении описана дозируемая форма для перорального введения в форме таблетки, включающая пантопразол магния в качестве активного ингредиента, и е применение для профилактики и лечения клинического состояния у млекопитающего, для которого показано применение ингибитора протонных насосов. 016824 Область техники Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и относится к дозированной форме для перорального введения магниевой соли пантопразола. Кроме того, изобретение относится к способам получения дозируемой формы. Предпосылки для создания изобретения Известным способом получения форм является нанесение на формы для перорального введения,например, на таблетки или пеллеты, содержащие лабильное в кислотной среде соединение, энтеросолюбильного слоя, который устойчив при прохождении через желудок, но быстро растворяется в щелочной среде кишечника. Примеры таких лабильных в кислотной среде соединений включают лабильные в кислоте ингибиторы протонных насосов (ингибиторы Н+/К+ АТФ-азы), прежде всего пиридин-2 илметилсульфинил-1H-бензимидазолы, такие как, например, описанные в патентах ЕР-А-0005129, ЕР-А 0166287, ЕР-А-0174726 и ЕР-А-0268956. В связи с их ингибирующим действием на Н+/К+ АТФ-азу эти соединения используются для лечения заболеваний, вызванных увеличением секреции желудочной кислоты. Примеры активных соединений из этой группы, которые выпускаются в качестве коммерческих препаратов,включают 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Нбензимидазол (INN: омепразол), 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1Hбензимидазол (INN: пантопразол), 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил)метилсульфинил]1 Н-бензимидазол(INN: ланзопразол) и 2-[4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2 ил]метилсульфинил-1 Н-бензимидазол (INN: рабепразол). В связи со значительной тенденцией к разложению в нейтральной и, прежде всего, в кислотной среде препаратов для перорального введения с образованием сильно окрашенных продуктов разложения,возникает необходимость защитить активные соединения от действия кислот. Более того, в случае значительно лабильных в кислотной среде пиридин-2-илметилсульфинил-1 Н-бензимидазолов необходимо также перерабатывать их в ядра таблеток или пеллетов в форме их солей щелочных металлов, например,солей натрия или в смеси с щелочными веществами. Так как пригодные соединения для энтеросолюбильных покрытий содержат три карбоксильных группы, возникает проблема в результате частичного растворения энтеросолюбильного покрытия или даже полного растворения внутри ядра, кроме того,процесс разложения активных соединений ускоряется в щелочной среде внутри ядра в присутствии трех карбоксильных групп. Следовательно, существует необходимость в нанесении промежуточного защитного слоя (субпокрытие) между энтеросолюбильным покрытием и щелочным ядром таблетки или пеллета. В патенте ЕР-А-0244380 предлагается перед нанесением слоя энтеросолюбильного покрытия покрывать ядра, которые содержат активное соединение в смеси со щелочными соединениями или в форме соли щелочного металла, по крайней мере одним слоем некислотного, фармацевтически инертного вещества, которое растворимо или быстро разлагается в воде. Промежуточный слой или промежуточные слои действуют как рН-буферные зоны, в которых ионы водорода, диффундирующие из внешней оболочки, могут взаимодействовать с гидроксильными ионами, диффундирующими из щелочного ядра. Чтобы увеличить буферную емкость промежуточного слоя, предлагается ввести в промежуточный слой(слои) буферные вещества. На практике таким способом в некоторых случаях удается получить стабильные препараты. Однако требуется наносить относительно толстые промежуточные слои, чтобы исключить образование нежелательного окрашивания даже в случае лишь незначительного разложения. Более того, возникают проблемы при получении препаратов, не содержащих даже следов воды. В ЕР-А-0519365 описан принцип получения щелочных ядер активного соединения пантопразола,покрытых воднорастворимым промежуточным слоем и энтеросолюбильным покрытием, при этом повышается стабильность за счет использования поливинилпирролидона и/или гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве связующих для щелочных ядер. Описано также использование в качестве связующего более высокомолекулярного поливинилпирролидона. В ЕР-А-0342522 описан состав для чувствительных к кислоте бензимидазолов, в котором между щелочным ядром и энтеросолюбильным покрытием расположен промежуточный слой, содержащий слабо расворимый в воде пленкообразующий материал, такой как этилцеллюлоза и поливинилацетат, и суспендированный в нем слабо растворимый в воде, тонко гранулированный неорганический или органический материал, такой как, например, оксид магния, оксид кремния или эфиры жирных кислот и сахарозы. В ЕР-А-0277741 описаны сферические гранулы, содержащие ядра, покрытые при распылении порошка, содержащего соединение гидроксипропилцеллюлозы с низким содержанием заместителей и бензимидазола, обладающего противоязвенной активностью. Такие гранулы можно покрывать энтеросолюбильным агентом. В ЕР-А-1213015 описана пероральная фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением ингибиторов протонных каналов. Как описано выше в предшествующем уровне техники, для получения пероральных форм активных соединений, лабильных в кислотных условиях, требуется использование сложных технологий. В международной заявке WO 97/41114 описан специфический способ получения магниевых солей пиридин-2-илметилсульфинил-1H-бензимидазолов. Способ получения магниевой соли пантопразола описан в качестве примера. По данным анализа-1 016824 установлено, что получена безводная магниевая соль пантопразола. В международной заявке WO 00/10995 описан дигидрат магниевой соли пантопразола. Установлено, что дигидрат пантопразола магния проявляет стабильность по сравнению с пантопразолом в свободной форме или сесквигидратом пантопразола натрия. Описание настоящего изобретения Объектом настоящего изобретения является дозируемая форма пантопразола магния для перорального введения, причем указанную дозируемую форму получают по упрощенной технологии с учетом лабильности в кислотных условиях пантопразола, что обеспечивает эффективность действия пантопразола магния в организме с оптимальным профилем высвобождения ингредиента и активности. Установлено, что фармацевтические дозируемые формы пантопразола магния для перорального введения представляют собой формы с замедленным высвобождением in vitro, то есть с пролонгированным временем растворения по сравнению с соответствующими дозируемыми формами, содержащими пантопразол натрия. С учетом фармакокинетических свойств следует ожидать, что дозируемые формы пантопразола магния для перорального введения характеризуются недостатками при использовании в клинике, например, задержкой начала действия по сравнению с лекарственными формами пантопразола натрия. Неожиданно было установлено, что дозируемые формы пантопразола магния для перорального введения характеризуются эффективным профилем высвобождения активного ингредиента и преимуществами в клинических условиях. Таким образом, настоящее изобретение относится к дозируемой форме для перорального введения в форме таблетки, включающей:(а) ядро, включающее дигидрат пантопразола магния, карбонат натрия, маннит, кросповидон, ПВП 90 (повидон) и стеарат кальция;(б) промежуточный слой, окружающий ядро, где промежуточный слой формируют из смеси, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, ПВП 25, диоксид титана, желтый оксид железа и пропиленгликоль; и(в) внешний слой, окружающий промежуточный слой, где внешний слой формируют из смеси,включающей сополимер метакриловой кислоты, додецилсульфат натрия, полисорбат и триэтилцитрат. Неожиданно было также установлено, что заявленные дозируемые формы пантопразола магния для перорального введения проявляют стабильность и значительно улучшенный профиль высвобождения активного ингредиента по сравнению с пероральными дозируемыми формами пантопразола магния, известными в предшествующем уровне техники. Термин дозируемая форма прежде всего, означает дозируемую форму для применения в медицине, такую как таблетка, таблетка с покрытием и микротаблетки в капсуле или многокомпонентная дозируемая форма в виде таблетки (как описано в заявке WO 96/01623), причем указанная дозируемая форма обеспечивает высвобождение пантопразола магния или эффективное действие на организм за счет оптимального профиля активного ингредиента и связанного с ним профиля действия. Термин стандартная дозируемая форма, который используется при упоминании многокомпонентной стандартной дозируемой формы (в виде различных частиц), содержащей множество доз в форме таблеток, означает индивидуальную дозируемую форму, содержащую пантопразол магния, в форме небольших шариков, частиц,гранул или пеллетов, причем указанный термин в данном контексте относится также к пеллетам. Пригодные дозируемые формы описаны, например, в заявках ЕР-А-0519365, ЕР-А-0244380, ЕР-А-1213015,ЕР-А-1105105, ЕР-А-1037634, ЕР-А-1187601 и ЕР-А-1341528. Пероральная дозируемая форма по изобретению предпочтительно означает дозируемую форму с модифицированным высвобождением активного ингредиента, прежде всего с замедленным высвобождением активного ингредиента. Прежде всего, предпочтительной является дозируемая форма с энтеросолюбильным покрытием, содержащая по крайней мере один слой энтеросолюбильного покрытия, который является стабильным и исключает высвобождение активного ингредиента в кислотных условиях, но быстро растворяется в нейтральной среде и особенно в щелочной среде кишечника. Лекарственная форма по изобретению, кроме слоя энтеросолюбильного покрытия, также включает промежуточный слой(субслой). Пантопразол является международным непатентованным названием (INN) 5-дифторметокси-2[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1H-бензимидазола. Магниевой солью пантопразола является бис 5-[дифторметокси]-2-3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазолид] магния. Магниевая соль пантопразола в контексте настоящего изобретения, прежде всего, означает е гидратную форму, такую как дигидрат. Наиболее предпочтительным гидратом по изобретению является дигидрат пантопразола магния, то есть дигидрат бис 5-[дифторметокси]-2-3,4-диметокси-2 пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазолида]магния. Синтез пантопразола магния описан, например, в международной заявке WO 97/41114, а синтез дигидрата пантопразола магния описан в международной заявке WO 00/10995. В связи со способностью быстро разлагаться в нейтральной среде и особенно в кислотной среде,что также приводит к образованию сильно окрашенных продуктов разложения, при получении перо-2 016824 ральных композиций существует необходимость, с одной стороны, в сохранении пантопразола магния в щелочной среде а, с другой стороны, исключить его взаимодействие с кислотами. Известным способом является нанесение на таблетки или пеллеты, которые содержат лабильный в кислотных условиях активный ингредиент, энтеросолюбильного покрытия, которое после прохождения через желудок быстро растворяется в щелочной среде кишечника. В случае пантопразола, который чрезвычайно неустойчив в кислотной среде, предпочтительным способом является его переработка в ядра таблеток в форме щелочных солей пантопразола и предпочтительно в смеси с щелочными соединениями. Так как вещества, пригодные для энтеросолюбильного покрытия, содержат свободные карбоксильные группы, возникают проблемы, связанные с частичным или даже полным растворением энтеросолюбильного покрытия во внутренней щелочной среде, причем свободные карбоксильные группы ускоряют разложение активных ингредиентов. Следовательно, существует необходимость в нанесении изолирующего промежуточного слоя (субслоя) между энтеросолюбильным покрытием и щелочным ядром таблетки. В заявке ЕР-А 0244380 описан способ нанесения на ядра, содержащие активный ингредиент в смеси щелочными соединениями или в форме соли щелочного металла, по крайней мере одного слоя, который растворяется в воде или быстро дезинтегрируется в воде и который представляет собой некислотное, инертное и фармацевтически приемлемое вещество, перед нанесением энтеросолюбильного слоя. Промежуточный слой проявляет функцию рН-буферных зон, в которых ионы водорода, диффундирующие из внешней среды, взаимодействуют с гидроксильными ионами, которые диффундируют из щелочного ядра. Для повышения буферной емкости промежуточного слоя предлагается включать в промежуточный слой буферное вещество. Этот обеспечивает получение достаточно стабильных композиций. Поэтому настоящее изобретение относится к пероральной дозируемой форме в виде таблетки, содержащей пантопразол магния в терапевтически эффективном количестве в смеси с ПВП 90 и одним или более других фармацевтических эксципиентов в составе щелочного ядра таблетки, по крайней мере один субслой (промежуточный слой) и внешний слой энтеросолюбильного покрытия, который растворяется в тонкой кишке. Пригодные фармацевтические эксципиенты, которые можно использовать для получения дозируемой формы по изобретению, включают наполнители, связующие (дополнительные), дезинтегрирующие агенты или замасливатели и агенты, ускоряющие высвобождение. Содержание ПВП в качестве связующего по изобретению (в мас.% в расчете на массу конечной лекарственной формы) предпочтительно составляет от 0,5 до 15 мас.%. Содержание ПВП предпочтительно составляет от 1 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 3,5 мас.%. Для повышения величины рН щелочного ядра таблетки ядро смешивают (если необходимая величина рН не достигается при использовании соли активного ингредиента) с неорганическим основанием. В данном случае используют фармакологически пригодную (переносимую) соль щелочного металла,такого как карбонат натрия. Кроме наполнителя и связующего для получения ядер таблеток используют другие вспомогательные вещества, прежде всего замасливатели и агенты против слипания. В качестве замасливателя используют стеарат кальция, а в качестве дезинтегрирующего агента используют сшитый ПВП. Таким образом, настоящее изобретение относится к пероральной дозируемой форме в виде таблетки, содержащей в качестве эксципиентов в составе ядер таблеток карбонат натрия, маннит, кросповидон,ПВП 90 и стеарат кальция. В качестве промежуточного слоя, который наносят на ядро таблетки, можно использовать, прежде всего, водорастворимые слои, которые обычно используют перед нанесением устойчивых к желудочному соку слоев, или слои, описанные, например, в заявке DE-OS3901151. Примеры пленкообразующих полимеров, которые можно использовать для промежуточных слоев, включают ГПМЦ и ПВП, к которым добавляют пластификаторы (такие как, например, пропиленгликоль) и другие добавки и вспомогательные вещества (например, буферные вещества, основания и пигменты). Таким образом, пероральная дозируемая форма по изобретению включает промежуточный слой на основе ГПМЦ в качестве пленкообразующего полимера. Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что можно использовать внешние слои, устойчивые к желудочному соку. Пригодный полимер для энтеросолюбильного покрытия включает сополимер метакриловой кислоты (Eudragit L30D), к которому добавляют пластификатор, такой как триэтилцитрат. Предпочтительным сополимером является Eudragit L30D, включающий сополимер метакриловой кислоты (тип С) с молекулярной массой 250000, додецилсульфат натрия и полисорбат 80. Слои наносят по известным методикам с использованием стандартного оборудования, предназначенного для указанной цели. Пероральную дозируемую форму по изобретению получают по известным технологиям, например,для получения таблеток (например, как указано в различных патентах для получения дозируемых форм ингибиторов протонных насосов, например, способ описан в заявках ЕР-А-0519365 или ЕР-А-0244380). Изолирующий (защитный) слой также наносят аналогично тому, как описано для нанесения покрытий на таблетки, с использованием соответствующих дисперсий (например, непрозрачных) в аппарате с-3 016824 псевдоожиженным слоем. Нанесение слоя, устойчивого к желудочному соку, проводят аналогично тому,как описано для таблеток, с использованием технологии псевдоожиженного слоя. В одном варианте фармацевтическую дозируемую форму по изобретению получают с использованием суспензии пантопразола магния в водном растворе ПВП с последующим ее распылением на смесь фармацевтических эксципиентов, при этом получают гранулы. В случае дальнейшей переработки гранул в таблетки с энтеросолюбильным покрытием гранулы перерабатывают в смеси с дезинтегрирующим агентом и замасливателем по известной технологии для получения таблеток и в смеси с пленкообразователем, пластификатором и красителем, при этом получают таблетки с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению. Способ получения пероральной дозируемой формы в виде таблетки, содержащей пантопразол магния, включает следующие стадии:(а) получение суспензии пантопразола магния необязательно в смеси с другими фармацевтическими эксципиентами в водном растворе ПВП,(б) получение смеси фармацевтических экципиентов и(в) гранулирование смеси, полученной на стадии (б), в присутствии суспензии, полученной на стадии (а). Затем гранулы, полученные на стадии (в), после сушки и смешивания с замасливателями и при необходимости с другими фармацевтическими эксципиентами прессуют в таблетки на машине для таблетирования, а затем получают таблетки с энтеросолюбильным покрытием. В другом варианте фармацевтическую форму по изобретению в виде таблеток получают гранулированием сухой смеси пантопразола магния и фармацевтических эксципиентов с водным раствором ПВП, затем гранулы сушат и при необходимости смешивают их с другими фармацевтическими эксципиентами. Гранулы после смешивания с другими фармацевтическими эксципиентами прессуют в таблетки на машине для таблетирования. Гранулирование предпочтительно проводят в грануляторе с псевдоожиженным слоем в стандартных условиях. Также предпочтительные дозируемые формы по изобретению в виде таблеток получают гранулированием смеси пантопразола магния, маннита, карбоната натрия и нерастворимого ПВП с использованием водного раствора ПВП с последующей сушкой гранул и смешиванием с замасливателем, затем прессуют смесь в таблетки на машине для таблетирования и наносят на них покрытие. Предпочтительным вариантом ПВП является низкомолекулярный ПВП. Описание чертежа На чертеже показано различие в высвобождении пантопразола магния из таблеток по сравнению с высвобождением пантопразола натрия из таблеток сопоставимого состава. Получение лекарственной дозированной формы по настоящему изобретению описано ниже в форме примеров. Следующие примеры представлены для более подробной иллюстрации изобретения, но не ограничивают объем изобретения. Примеры А. Синтез дигидрата бис 5-[дифторметокси]-2-3,4-диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]1 Н-бензимидазолида]магния 3,85 кг (8,9 моля) сесквигидрата пантопразола натрия (сесквигидрат 5-[дифторметокси]-2-3,4 диметокси-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1 Н-бензимидазолида]натрия) растворяли в 38,5 л очищенной воды при 20-25 С в сосуде, снабженном мешалкой, затем добавляли 1,0 кг (4,90 моля) гексагидрата дихлорида магния, растворенного в 8 л очищенной воды при перемешивании в течение 3-4 ч при 20-30 С. После перемешивания в течение еще 18 ч осадок центрифугировали, промывали 23 л очищенной воды,перемешивали от 1 до 2 ч при 20-30 С в 35 л очищенной воды, снова центрифугировали и промывали 3050 л очищенной воды. Твердый продукт сушили при 50 С в вакууме (30-50 мбар) до содержания остаточной воды 4,8%. Затем продукт измельчали. Указанное в заголовке соединение получали в виде порошка белого или бежевого цвета, который затем непосредственно использовали для дальнейшей переработки в фармацевтический препарат. Выход: 3,40 кг (90% от теоретического), содержание воды: 4,5-4,6%, tпл. 194-196 С (разл.). В другом варианте указанное в заголовке соединение получали с использованием смесей органических растворителей с водой. Сесквигидрат пантопразола натрия растворяли в органическом растворителе при 50-60 С. 0,5 мол.экв. соли магния (например, гексагидрат хлорида магния) растворяли в воде и добавляли по каплям к раствору, затем раствор охлаждали при перемешивании. Твердый осадок отфильтровывали, промывали соответствующим органическим растворителем и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного порошка. Примеры различных растворителей приведены в табл. 1. В другом варианте указанное в заголовке соединение получали при взаимодействии пантопразола с основной солью магния, такой как метилат магния, например: 90 г пантопразола растворяли в 700 мл 2 пропанола при 60-70 С, добавляли 13,4 г (0,5 моля) сухого метилата магния, раствор охлаждали при перемешивании и фильтровали. После добавления 36 мл воды образующееся кристаллическое твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Указанное в заголовке соединение (содержание воды 4,8%) получали в виде твердого вещества бежевого цвета, tпл. 194-196 С. Б. Получение лекарственных форм по настоящему изобретению Компонент а) смешивали с частью компонентов б), в) и добавляли все количество компонента г). Остальную часть компонентов б) и в) добавляли в прозрачный водный раствор компонента д). Гранулы получали из полученного раствора в псевдоожиженном слое. Компонент е) добавляли к сухим гранулам и затем прессовали на пригодном прессе для таблетирования.II. Нанесение защитного слоя (промежуточный слой) Компонент ж) растворяли в воде, затем добавляли компонент з) и также растворяли (А). Компоненты и) и к) суспендировали в воде с использованием пригодной мешалки (Б). Раствор А и суспензию Б смешивали. После добавления компонента л), суспензию немедленно просеивали перед дальнейшей переработкой, во время которой на ядра таблеток, полученные на стадии I, наносили промежуточный слой требуемой толщины в пригодной аппаратуре для нанесения покрытий. Компонент м) разбавляли водой и добавляли компонент н). Перед дальнейшей обработкой дисперсию просеивали. Полученную дисперсию распыляли на таблетки с защитным слоем с использованием аппаратуры пригодной для нанесения покрытий. Компонент а) смешивали с частью компонентов б), в) и г). Остальное количество компонентов б) и в) добавляли к прозрачному водному раствору компонента д). Пеллеты получали в смеси с указанным раствором в псевдоожиженном слое. Остальное количество компонентов г) и е) добавляли к сухим гранулам, затем полученные гранулы прессовали в таблетки на пригодном для таблетирования прессе.II. Нанесение защитного слоя (промежуточный слой). Компонент ж) растворяли в воде и добавляли компонент з) и также растворяли (А). Компоненты и) и к) суспендировали в воде с использованием пригодного смесителя (Б). Раствор А и суспензию Б смешивали. После добавления компонента л) суспензию немедленно просеивали перед дальнейшей переработкой, при которой на ядра таблеток, полученные на стадии I, наносили промежуточный слой требуемой толщины в пригодной аппаратуре для нанесения покрытий. Компонент м) разбавляли водой и добавляли компонент н). Перед дальнейшей переработкой дисперсию просеивали. Полученную дисперсию распыляли на таблетки с защитным слоем с использованием пригодной аппаратуры для нанесения покрытий. Г. Исследование физических свойств и испытания лекарственных форм, содержащих сесквигидрат пантопразола натрия, по сравнению с лекарственными формами, содержащими дигидрат пантопразола магния На фиг. 1 показано различие в высвобождении пантопразола магния из таблетки по сравнению с высвобождением пантопразола натрия с сопоставимым составом компонентов. При использовании дозируемой формы, в которой активным ингредиентом является пантопразол натрия (пример В.2), после короткого периода задержки происходит быстрое и полное высвобождение активного компонента. Напротив, при использовании дозируемой формы, в которой активным компонентом является пантопразол магния, отсутствует период задержки, а высвобождение активного соединения происходит постепенно в течение всего периода испытаний. Д. Результаты клинических испытаний При испытаниях наблюдали выздоровление пациентов, страдающих гастро-эзофагиальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) степени от I по III (согласно классификации Савари/Миллера, модифицированной Сьюертом) после лечения дигидратом пантопразола магния в дозе 40 мг перорально (дозируемая форма по изобретению) по сравнению с соответствующим сесквигидратом пантопразола натрия в дозе 40 мг перорально. Неожиданно было установлено, что состав, содержащий дигидрат пантопразола магния обладает преимуществом по сравнению с составом, содержащим сесквигидрат пантопразола натрия,которое проявляется при выздоровлении пациентов, страдающих ГЭРБ степени от I до III, при этом наблюдается сопоставимая безопасность для обеих дозируемых форм. Промышленная применимость Дозируемые формы по настоящему изобретению, содержащие пантопразол магния, можно использовать для лечения и профилактики всех заболеваний, которые можно лечить или подавлять с использованием пиридин-2-илметилсульфинил-1H-бензимидазолов. Прежде всего такие дозируемые формы по изобретению можно использовать при лечении желудочных заболеваний. Примеры заболеваний, которые можно лечить или проводить их профилактику, включают доброкачественную язву желудка, гастро-6 016824 эзофагиальную рефлюксную болезнь, синдром Золлингера-Эллисона, язву двенадцатиперстной кишки,язву двенадцатиперстной кишки, связанную с Helicobacter pylori, профилактику язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств(NSAID), у пациентов высокого риска осложнения заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки,причем для таких пациентов требуется продолжительное лечение с использованием NSAID или комбинационная терапия антибиотиками для подавления Helicobacter pylori. Такие дозируемые формы по изобретению включают от 1 до 500 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг, прежде всего предпочтительно от 5 до 80 мг пантопразола. Например, таблетки или капсулы могут содержать пантопразол магния в количестве 10, 20, 40, 50, 80 или 100 мг пантопразола (свободной кислоты). Введение суточной дозы (например,40 мг активного соединения) проводят, например, в форме индивидуальной дозы или в форме нескольких доз в виде дозируемой формы по изобретению (например, два раза по 20 мг активного соединения). Дозируемые формы по изобретению можно использовать для профилактики или лечения клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которого показано применение ингибитора насосов протонов, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества пантопразола магния в виде дозируемой формы по изобретению. В одном варианте клиническое состояние выбирают из группы, включающей доброкачественную язву желудка, гастро-эзофагиальную рефлюксную болезнь, синдром Золлингера-Эллисона, язву двенадцатиперстной кишки, язву двенадцатиперстной кишки, связанную с Helicobacter pylori, профилактику язвы желудка или двенадцатиперстной кишки,вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), у пациентов высокого риска осложнения заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, причем для таких пациентов требуется продолжительное лечение с использованием NSAID или комбинационная терапия антибиотиками для подавления Helicobacter pylori. К предпочтительным клиническим состояниям относятся гастроэзофагиальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), прежде всего ГЭРБ от I до III степени (согласно классификации Савари/Миллера, необязательно модифицированной Сьюертом). Дозируемые формы по изобретению можно смешивать с другими лекарственными средствами, либо в различных комбинациях, либо в фиксированной комбинации. Прежде всего, предпочтительными формами введения, содержащими пантопразол магния в качестве активного соединения, являются комбинации с противомикробными активными соединениями и комбинации с NSAID. Прежде всего, предпочтительными являются комбинации с антимикробными агентами для борьбы с инфекцией Helicobacterpylori. Примеры пригодных противомикробных соединений (активных в отношении Helicobacter pylori) описаны в ЕР-А-0282131. Примеры противомикробных агентов, пригодных для борьбы с бактериямиHelicobacter pylori, включают соли висмута (например, кислый цитрат висмута, салициловокислый висмут, дигидроксид аммоний-висмут (III)-калий цитрата, нитрат-оксид висмута, дивисмут трис(тетраоксодиалюминат, прежде всего антибиотики типа -лактамов, например пенициллины (такие как бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, пропициллин, азидоциллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин, амоксициллин, бакампициллин, ампициллин, мезлоциллин, пиперациллин или азлоциллин), цефалоспорины (такие как цефадроксил, цефаклор, цефалексин, цефиксим, цефуроксим,цефетамед, цефадроксил, цефтибутен, цефподоксим, цефотетан, цефазолин, цефоперазон, цефтизоксим,цефотаксим, цефтазидим, цефамандол, цефепим, цефокситин, цефодизим, цефзулодин, цефтриаксон,цефотиам или цефменоксим) или другие антибиотики типа -лактамов (например, азтреонам, лоракарбеф или меропенем); ингибиторы ферментов, например сулбактам; тетрациклины, например, тетрациклин, окситетрациклин, миноциклин или доксициклин; аминогликозиды, например, тобрамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин или спектиномицин; амфениколы, например хлорамфеникол или тиамфеникол; линкомицины и антибиотики типа макролидов, например клиндамицин, линкомицин, эритромицин, кларитромицин, спирамицин, рокситромицин или азитромицин; полипептидные антибиотики, например, колистин, полимиксин В, тейкопланин или ванкомицин; ингибиторы гиразы, например, норфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, пипемидиновая кислота,эноксацин, налидиксовая кислота, пефлоксацин, флероксацин или офлоксацин; нитроимидазолы, например, метронидазол; или другие антибиотики, например, фосфомицин или фузидиновая кислота. Прежде всего предпочтительно вводить пантопразол магния в комбинации с множеством противомикробных соединений, например, в комбинации соли висмута и/или тетрациклинов с метронадазолом или в комбинации амоксициллина или кларитромицина с метронидазолом и амоксициллина с кларитромицином. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дозируемая форма для перорального введения в форме таблетки, включающая:(а) ядро, включающее дигидрат пантопразола магния, карбонат натрия, маннит, кросповидон, ПВП 90 (повидон) и стеарат кальция;(б) промежуточный слой, окружающий ядро, сформированный из смеси, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, ПВП 25, диоксид титана, желтый оксид железа и пропиленгликоль; и(в) внешний слой, окружающий промежуточный слой, сформированный из смеси, включающей со-7 016824 полимер метакриловой кислоты, додецилсульфат натрия, полисорбат и триэтилцитрат. 2. Дозируемая форма по п.1, в которой ПВП 90 (повидон) присутствует в количестве от примерно 0,5 до примерно 15 вес.%. 3. Дозируемая форма по п.1, в которой ПВП 90 (повидон) присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 5 вес.%. 4. Дозируемая форма по любому из пп.1-3, в которой ядро включает от 5 до 100 мг дигидрата пантопразола магния. 5. Дозируемая форма по любому из пп.1-3, в которой ядро включает дигидрат пантопразола магния в количестве, соответствующем 10, 20, 40, 50, 80 и 100 мг пантопразола (свободной кислоты). 6. Дозируемая форма по любому из пп.1-3, в которой ядро включает дигидрат пантопразола магния в количестве, соответствующем 40 мг пантопразола (свободной кислоты). 7. Дозируемая форма по любому из пп.1-3, в которой ядро включает дигидрат пантопразола магния в количестве, соответствующем 80 мг пантопразола (свободной кислоты). 8. Применение дозируемой формы по любому из пп.1-7 для профилактики и лечения клинического состояния у млекопитающего, для которого показано применение ингибитора протонных насосов. 9. Применение по п.8, в котором клиническое состояние выбирают из группы, включающей доброкачественную язву желудка, гастроэзофагиальную рефлюксную болезнь, синдром Золлингера-Эллисона,язву двенадцатиперстной кишки, язву двенадцатиперстной кишки, связанную с Helicobacter pylori, профилактику язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств (NSAID) у пациентов высокого риска осложнения заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, для которых требуется продолжительное лечение с использованием NSAID или комбинационная терапия антибиотиками для подавления Helicobacter pylori. 10. Применение дозируемой формы по любому из пп.1-7 для профилактики и лечения гастроэзофагиальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). 11. Применение дозируемой формы по любому из пп.1-7 для профилактики и лечения ГЭРБ от I до