Фармацевтический препарат, содержащий клодронат в качестве активного ингредиента и агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния в качестве наполнителя

1 Предметом настоящего изобретения является фармацевтический препарат для перорального применения, главным образом, в виде таблеток, содержащий в качестве активного ингредиента фармакологически приемлемую соль дихлорметиленбисфосфоновой кислоты,а именно клодронат, главным образом, динатрийклодронат, и в качестве эксципиента агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния. Другими предметами настоящего изобретения являются способ получения указанного фармацевтического препарата и применение агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния для получения указанного фармацевтического препарата. Клодронат или тетрагидрат динатриевой соли дихлорметиленбисфосфоновой кислоты используется, например, для лечения и профилактики расстройств кальциевого метаболизма,таких как костная резорбция, гиперкальциемия и остеопороз. Кроме того, из-за своей способности образовывать прочные комплексы с ионом Са 2+ клодронат удаляет избыточный кальций из систем кровообращения, предупреждает вымывание фосфата кальция из костной ткани и/или действует через клеточно опосредованные механизмы. Ранее клодронат вводили перорально в форме обычных прессованных таблеток или капсул. Такая таблетка или капсула разрушается в желудке пациента и высвобождает активный агент, переходящий в кислотной среде желудка в свободную кислотную форму. Поскольку клодроновая кислота относительно плохо всасывается, биологическая доступность активного ингредиента будет низкой и, следовательно,клодронат должен вводиться в относительно больших дозах в течение длительного времени. Таким образом, проблема с препаратами клодроната состоит в том, как достичь достаточно высоких количества и концентрации активного агента в капсуле или таблетке, не используя капсулы или таблетки больших размеров, которые неприятны для пациента. Другая проблема, связанная с препаратами клодроната, заключается в том, что очень трудно смешать необработанное сырье клодроната для получения гомогенной смеси с другими наполнителями и активными агентами, присутствующими в этом препарате. Например, европейский патент 275468 раскрывает способ, в котором необработанный клодронат и наполнитель смешиваются сухими, затем добавляется гранулирующая жидкость, смесь подвергают влажной грануляции и гранулят высушивают. В соответствии с известными свойствами клодроната полученный таким образом порошок клодроната неточно дозируется в композиции и с ним, несомненно, трудно работать (свойства, связанные с прилипанием и очень низкой текучестью). Таким образом, очень трудно практически смешать его с другими веществами, используемы 002331 2 ми в препарате, так же, как и обрабатывать его далее, почему, например, необходимо относительно большое количество агентов, способствующих улучшению скольжения. Затем из гомогенного необработанного порошка получают негомогенную и плохо текущую массу продукта, что влияет также на точность дозирования конечного лекарственного средства. Вышеуказанная проблема, относящаяся к необработанному клодронатсодержащему материалу, была частично решена в способе, описанном в публикации международной заявкиWO 95/13054, при котором клодронат кристаллизуют, в частности, в виде тетрагидрата динатрий клодроната, который далее гранулируют сухим способом путем прессования так, что сохраняется кристаллическая структура тетрагидрата динатрий клодроната. Показано, что этот способ приводит к получению готовых к употреблению качественно однородных гранул с хорошими эксплуатационными характеристиками, в связи с чем наполнители необходимы в значительно меньших количествах, чем в предыдущих способах. Однако это не решает проблем, относящихся к получению дозированных форм клодроната методом влажного гранулирования. Влажное гранулирование широко используется в фармацевтической промышленности при получении твердых дозированных форм благодаря его преимуществам по сравнению с сухим гранулированием и прямым прессованием. Как правило, количество наполнителей при влажном гранулировании является меньшим,чем это требуется при прямом прессовании, и,таким образом, можно получить таблетку приемлемого размера. Кроме того, материал для прессования, получаемый влажным гранулированием, обладает лучшими смачивающими свойствами и его частицы, содержащие конечный гранулят, имеют оптимальный размер и форму. Кроме того, количество лекарства в гранулах является приблизительно одним и тем же,и, таким образом, как правило, улучшается однородность содержания в конечном препарате. Микрокристаллическая целлюлоза является обычным наполнителем, используемым в лекарственных препаратах, которые подвергают до таблетирования влажному гранулированию. Она подходит не только для увеличения объема конечного продукта, но также для создания дополнительных свойств, облегчающих образование гранулы. К сожалению, увлажнение микрокристаллической целлюлозы в способе влажного гранулирования значительно понижает сжимаемость этого наполнителя. Это является особенно проблематичным для случаев, когда необходимо фармацевтическое средство с высокой дозой активного агента, то есть так, как это происходит в случае клодроната, так как потеря сжимаемости микрокристаллической целлюлозы означает необходимость в большем количе 3 стве этого наполнителя для получения приемлемо прессуемого конечного продукта. Это, в свою очередь, увеличивает объем конечного продукта, что затрудняет его проглатывание и,таким образом, затрудняет получение согласия пациента на его прием. Согласно данному изобретению в настоящее время обнаружено, что возможно создать оральные качественно однородные дозированные формы клодроната приемлемого размера,но с достаточно высоким качеством и концентрацией активного компонента в препарате. В способе получения новой оральной дозированной формы клодроната можно использовать не только сухое гранулирование, но и влажное гранулирование, а также технику прямого прессования. Это достижимо в том случае, если фармацевтическое средство представляет собой оральную дозированную форму, включающую легко уплотняемый агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния в качестве наполнителя. Используемый в препарате согласно настоящему изобретению агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния является микрокристаллической целлюлозой, обработанной вместе с диоксидом кремния, SiO2, в количестве от примерно 0,1 до примерно 20% по отношению к микрокристаллической целлюлозе. Это является агрегатом микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, в котором микрокристаллическая целлюлоза и диоксид кремния находятся в тесной ассоциации друг с другом. Это означает, что диоксид кремния тесно связан с частицами микрокристаллической целлюлозы, но химического взаимодействия между этими двумя веществами не существует. Практически это достигается, например,аэрозольной сушкой суспензии микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния. Преимущество использования агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния в препаратах клодроната заключается в общем улучшении функциональности в плане,например, текучести порошка, сжимаемости,прочности таблетки и особенно пониженной хрупкости. В настоящее время твердые дозированные формы с высоким содержанием клодроната можно получить техникой прямого прессования, сухого гранулирования или влажного гранулирования. Количество агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, которое должно использоваться в данном способе приготовления для получения приемлемой твердой дозированной формы, существенно снижено по сравнению с количеством обычной микрокристаллической целлюлозы,которая должна быть использована для этой же самой цели. Это, естественно, выражается в значительном уменьшении размера таблетки. Твердые препараты клодроната согласно настоящему изобретению имеют также однород 002331 4 ное качество и обладают прекрасными дезинтегрирующими свойствами и свойствами, связанными с их растворением. Проблемой также является значительная хрупкость таблеток, особенно таблеток, содержащих клодронат. Значительная хрупкость означает, что таблетки легко крошатся или раскалываются на кусочки. Является неожиданным,что эта проблема также может быть преодолена при использовании агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния. Специалист в данной области техники мог бы ожидать,что диоксид кремния в микрокристаллической целлюлозе будет воздействовать при использовании в препаратах клодроната противоположным образом, то есть что он будет понижать прочность на раздавливание и увеличивать хрупкость, как обычно действуют агенты, создающие свойство скольжения. Однако одно из преимуществ использования агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния для получения препаратов клодроната состоит в том, что диоксид кремния в указанном агрегате может также действовать в качестве агента, придающего скольжение, что также улучшает свойства микрокристаллической целлюлозы. В способе получения таблеток с клодронатом, содержащих агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, возможно также сначала гранулировать клодронат (с использованием техники влажного или сухого гранулирования) и затем смешивать сухие гранулы с агрегатом микрокристаллической целлюлозой и диоксида кремния и, если это необходимо, с другими наполнителями до осуществления прямого прессования в таблетки. Этот способ легко осуществим технически и позволяет получать таблетки с клодронатом со всеми упомянутыми выше преимуществами. Дальнейшие преимущества использования агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния для производства препаратов клодроната, главным образом, таблеток с клодронатом, заключается в увеличении скорости их получения и, следовательно, в реализуемом технически и экономически способе производства. Таблетки, содержащие клодронат и, как правило, микрокристаллическую целлюлозу, могут быть сформированы в данные таблетки только при очень низких скоростях по сравнению с таблетками, содержащими клодронат и агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния. Использование агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния позволяет существенно увеличить скорости изготовления без неблагоприятного воздействия на качество таблеток, как это показано в примере 8. Если это необходимо, и другие наполнители, помимо агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, могут быть 5 использованы в твердых дозированных формах согласно данному изобретению. Эти наполнители известны специалистам в данной области техники, а их использование при получении препаратов клодроната раскрыто, например, в европейском патенте 336851, в патентах США 3683080 и 4234645. Следовательно, препарат согласно настоящему изобретению может дополнительно включать общепринятые агенты для улучшения скольжения и смазывающие агенты, такие как стеариновая кислота или ее соли (Mg-, Са-),тальк, крахмал, или смесь двух или более агентов для улучшения скольжения. Если необходимо, может быть также прибавлен добавочный коллоидный силикагель в дополнение к тому,который включен в агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния. Могут быть также использованы наполнители (агенты для сбалансирования массы), например лактоза, крахмал или его производные,маннит, глюкоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза или смесь двух или более наполнителей. Могут быть использованы также природные или синтетические вкусовые добавки и подсластители. Если необходимо, в препарат могут быть добавлены также дезинтеграторы. Такими дезинтеграторами, известными в данной области техники, являются такие, как, например, сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза, крахмал или его производные, кроскармелоза, кросповидон или смесь двух или более дезинтеграторов. Посредством использования отдельных наполнителей, если необходимо, можно также регулировать возможность разложения препарата в желудке или только позднее в желудочнокишечном тракте, а также регулировать скорость его растворения. Так, препарат может быть покрыт известными пленкообразующими агентами, растворяющимися при требуемом рН,такими, как, например, шеллак, фталатацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы,фталат поливинилацетата, тримеллитат ацетата целлюлозы или различные производные акриловой и метакриловой кислот. Пленкообразующие агенты известны специалистам в данной области техники и являются коммерчески доступными. Композиция, включающая клодронат и агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, пригодна для введения не только в виде таблетки, но также в ряде других лекарственных форм. Так, ею можно, например,заполнять капсулы или использовать ее в виде гранул или порошка согласно способам, широко известным в данной области техники, а также далее использовать покрытия, если это необходимо. Особенно предпочтительны таблетки и капсулы. Согласно настоящему изобретению количество клодроната в лекарственной форме для 6 доставки лекарства варьируется в широких пределах, например от 10 до 95 мас.%, обычно от 50 до 90 мас.%. Количество агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния может изменяться, например, от примерно 1 до примерно 50 мас.%, обычно от примерно 5 до примерно 25 мас.%. Согласно настоящему изобретению препарат предпочтительно включает от 60 до 80 мас.% безводного динатрийклодроната, примерно 8-20 мас.%. Агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния и 0,5-10% других наполнителей, таких как смазывающие агенты и дезинтеграторы. Следующие примеры иллюстрируют изобретение без его ограничения. Пример 1. Таблетки были приготовлены со следующим составом на одну таблетку: Тетрагидрат динатрийклодроната 1000 мг в расчете на безводный динатрийклодронат 800 мг Агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния 205 мг Натрийкармелоза 22 мг Стеариновая кислота 15 мг Стеарат магния 8 мг В используемом агрегате микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния(Prosolv 90, Mendell, USA) концентрация диоксида кремния составляла 2% мас. На первой стадии изготовления таблетированного препарата сухой гранулированный клодронат смачивали стеариновой кислотой в этаноле и затем сушили примерно при 30 С до содержания влаги примерно 18,5-20%. Затем сухие гранулы просеивали через сито с размером ячеек 1,5 мм. После этого гранулы, содержащие клодронат и стеариновую кислоту, смешивали с натрийкармелозой, агрегатом микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния и стеаратом натрия. Смесь формировали в таблетки на таблетирующем аппарате, используя штампы 9 х 20 мм, для формирования таблеток указанной массы 1177 мг (2,5%) и с приемлемой прочностью, например 4-10 кг. Если это необходимо, полученные таблетки могут быть покрыты покрывающим раствором, состав которого на одну таблетку может быть, например, следующим: Фталат метилгидроксипропилцеллюлозы 42,8 мг Диэтилфталат 6,4 мг Этанол Сколько необходимо Очищенная вода Сколько необходимо Пример 2. Таблетки были приготовлены со следующим составом на одну таблетку: Тетрагидрат динатрийклодроната 1000 мг в расчете на безводный динатрийклодронат 800 мг 7 Агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния Натрийкармелоза Стеариновая кислота Стеарат магния Таблетки были приготовлены практически так же, как это описано в примере 1, с использованием того же самого сорта агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, как и в примере 1. Пример 3. Таблетки были приготовлены со следующим составом на одну таблетку: Тетрагидрат динатрийклодроната 1000 мг в расчете на безводный динатрийклодронат 800 мг Агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния 155 мг Натрийкармелоза 22 мг Стеариновая кислота 15 мг Стеарат магния 8 мг В используемом агрегате микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния(Prosolv 50, Mendell, USA) концентрация диоксида кремния составляла 2 мас.%. Таблетки были приготовлены практически так же, как это описано в примере 1. Пример 4. Таблетки были приготовлены со следующим составом на одну таблетку: Тетрагидрат динатрийклодроната 1000 мг в расчете на безводный динатрийклодронат 800 мг Агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния 140 мг Натрийкармелоза 22 мг Стеариновая кислота 15 мг Поливинилпирролидон 15 мг Стеарат магния 8 мг В используемом агрегате микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния(Prosolv 90, Mendell, USA) концентрация диоксида кремния составляла 2 мас.%. Таблетки были приготовлены практически так же, как это описано в примере 1, за исключением того, что стеариновая кислота была растворена в поливинилпирролидоне вместо этанола. Пример 5. Таблетки были приготовлены со следующим составом на одну таблетку: Тетрагидрат динатрийклодроната 1000 мг в расчете на безводный динатрийклодронат 800 мг Агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния 125 мг Натрийкармелоза 22 мг Стеариновая кислота 15 мг Стеарат магния 8 мг 8 Таблетки были приготовлены практически так же, как это описано в примере 1, с использованием того же сорта агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, как в примере 1. Пример 6. Таблетки были приготовлены со следующим составом на одну таблетку: Тетрагидрат динатрийклодроната 1000 мг в расчете на безводный динатрийклодронат 800 мг Агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния 132 мг Натрийкармелоза 22 мг Стеариновая кислота 15 мг Стеарат магния 8 мг Таблетки были приготовлены практически так же, как это описано в примере 1, с использованием того же сорта агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, как в примере 1. Пример 7. Таблетки были приготовлены со следующим составом на одну таблетку: Тетрагидрат динатрийклодроната 1000 мг в расчете на безводный динатрийклодронат 800 мг Агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния 165 мг Натрийкармелоза 22 мг Стеариновая кислота 15 мг Стеарат магния 8 мг В используемом агрегате микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния(Prosolv 50, Mendell, USA) концентрация диоксида кремния составляла 2 мас.%. Таблетки были приготовлены практически так же, как это описано в примере 1, с использованием скоростей таблетирования, указанных в табл. 1. Результаты измерения прочности на раздавливание и хрупкости также приведены в табл. 1. Таблица 1 Прочность на раздавливание и хрупкость таблеток согласно примеру 7, полученных при различных скоростях таблетирования Скорость таблетирования 30000 таблеток/ч 40000 таблеток/ч Прочность на раздавливание 16 кгс 18 кгс Пример 8. Таблетки, имеющие тот же состав, что и таблетки примера 6, были получены при различных скоростях таблетирования. Для сравнения, таблетки были также получены при различных скоростях таблетирования со следующим составом таблетки: Тетрагидрат динатрийклодроната 1000 мг в расчете на безводный динатрийклодронат 800 мг(Emcocel 50 М) Натрийкармелоза Стеариновая кислота Стеарат магния Измеряли прочность на раздавливание и хрупкость полученных таблеток. Результаты приведены в табл. 2. Таблетки были получены при различных скоростях таблетирования, как указано в табл. 2. Таблица 2 Прочность на раздавливание и хрупкость таблеток, содержащих агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния (A), и таблеток,содержащих обычную микрокристаллическую целлюлозу (B) Ск-сть Прочность Прочность Хрупкость Хрупкость таблетиротаблеток А таблеток В таблеток А таблеток В вания 15000 нп 13 кгс нп 3,0% таб/ч 30000 18 кгс 11 кгс 0,39% 38,0% таб/ч 50000 18 кгс нп - не приведена;- таблетирование не могло быть осуществлено. Таблетки, содержащие обычную микрокристаллическую целлюлозу, не могли быть таблетированы при использовании скоростей таблетирования, больших, чем 30000 таблеток/ч,из-за их разрушения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический препарат для перорального введения, включающий фармакологически приемлемую соль дихлорметиленбисфосфоновой кислоты и агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, взятого в 10 количестве примерно 0,1-20 % от массы микрокристаллической целлюлозы. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он включает 5-25 мас.% агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния. 3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он включаетb) примерно от 8 до 20 мас.% агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния; иc) примерно от 0,5 до 10 мас.% смазывающих агентов и/или дезинтеграторов. 4. Препарат согласно одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он является таблеткой или капсулой. 5. Препарат согласно одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что соль дихлорметиленбисфосфоновой кислоты является динатриевой солью. 6. Способ получения фармацевтического препарата по п.1 путем влажного гранулирования соответствующей фармацевтической композиции. 7. Способ получения фармацевтического препарата по п.1 путем сухого гранулирования соответствующей фармацевтической композиции. 8. Способ получения фармацевтического препарата по п.1 путем прямого прессования соответствующей фармацевтической композиции. 9. Применение агрегата микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния для получения фармацевтического препарата, содержащего в качестве активного агента фармакологически приемлемую соль дихлорметиленбисфосфоновой кислоты.