Терапевтическое средство против глаукомы, содержащее в качестве активного ингредиента производное аденозина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ГЛАУКОМЫ, СОДЕРЖАЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ АДЕНОЗИНА Изобретение относится к терапевтическому средству против глаукомы. Соединение общей формулы (1) или его соль обнаруживают превосходное понижающее действие на внутриглазное давление в испытании на снижение внутриглазного давления и применимы в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензииR1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, алкильную группу,алкоксигруппу, циклоалкильную группу, циклоалкоксигруппу, (циклоалкил)алкоксигруппу илиR2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, циклоалкильную группу,алкилкарбонильную группу или алкилоксикарбонильную группу;Ra и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода,гидроксигруппу, атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, циклоалкильную группу или циклоалкоксигруппу. 015971 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому средству против глаукомы или глазной гипертензии, содержащему в качестве активного ингредиента соединение, представленное приведенной далее общей формулой (1), или его сольR1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу,(C3-C8)циклоалкильную группу, (C3-C8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленнуюR2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,(C3-C8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (C2-C7)алкилоксикарбонильную группу иRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, (C3-C8)циклоалкильную группу или (C3-C8)циклоалкоксигруппу. Предшествующий уровень техники Глаукома является трудно излечимой глазной болезнью, которая проявляется повышенным внутриглазным давлением из-за различных факторов и заключает в себе опасность дойти до слепоты. Известно,что коэффициент заболеваемости глаукомы повышается с возрастом, и развитие повреждения зрительного нерва также ускоряется с возрастом В патентной публикации США 2006-0300169, WO 2006/015357, WO 2006/101920 и Neuroscience,141, 2029-2039 (2006) раскрывается метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, который является соединением, представленным общей формулой (1), и предполагается, что это соединение применимо в качестве противовоспалительного средства, средства, расширяющего коронарную артерию, нейрозащитного средства или подобного средства. В WO 03/029264 и Neuroscience, 141, 2029-2039 (2006) раскрываются метиловый эфир 4-3-[6 амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2 пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты и изобутиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5 этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1 карбоновой кислоты, которые оба являются соединениями, представленными общей формулой (1), и вJP-T-2002-536300 раскрывается метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилциклогексан-1-карбоновой кислоты, который является соединением, представленным общей формулой (1). Также в указанных документах предполагается, что названные соединения применимы в качестве противовоспалительного средства. Однако в сообщениях, относящихся к соединению, представленному общей формулой (1), не сообщается о фармакологическом действии соединения на глаукому или глазную гипертензию и также вовсе не делается предположения, какой тип производного аденозина какого строения оказывает понижающее действие на внутриглазное давление. Сущность изобретения Решаемые проблемы. Соответственно, весьма интересным предметом исследования является новое медицинское применение соединения, представленного общей формулой (1). Способы решения проблем. Авторы настоящего изобретения провели широкие исследования для того, чтобы изучить новое медицинское применение соединения, представленного общей формулой (1), или его соли (далее в данном описании указанные соединения также все называются "соединением по настоящему изобретению"), и в результате они обнаружили, что соединение по настоящему изобретению проявляет превосходное понижающее действие на внутриглазное давление в испытании на снижение внутриглазного давления, и таким образом осуществили настоящее изобретение. Также в испытании обнаружилось, что соединение по настоящему изобретению имеет склонность показывать снижение самой низкой точки величины внутриглазного давления (величины внутриглазного давления перед последующим введением и полученную при повторном введении) посредством повторного введения, и, в частности, значительное понижающее-1 015971 действие показывает соединение A. Иными словами, соединение по настоящему изобретению имеет склонность усиливать понижающее действие на внутриглазное давление посредством повторного введения и также показывает превосходную пролонгацию эффективности. Иными словами, настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому средству против глаукомы или глазной гипертензии, содержащему в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (1), или его сольR1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкилькую группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу;R2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,(C3-C8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (C2-C7)алкилоксикарбонильную группу иRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, (C3-C8)циклоалкильную группу или (C3-C8)циклоалкоксигруппу. Кроме того, другое воплощение настоящего изобретения относится к способу предупреждения или лечения глаукомы или глазной гипертензии, включающему введение пациенту фармакологически эффективного количества соединения, представленного общей формулой (1), или его соли как активного ингредиентаR1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленгруппу,линейную или разветвленнуюR2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,(C3-C8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (C2-C7)алкилоксикарбонильную группу иRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, (C3-C8)циклоалкильную группу или (C3-C8)циклоалкоксигруппу. Кроме того, другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его соли для предупреждения или лечения глаукомы или глазной гипертензииR1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленгруппу,линейную или разветвленнуюR2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,(C3-C8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (C2-C7)алкилоксикарбонильную группу иRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, (C3-C8)циклоалкильную группу или (C3-C8)циклоалкоксигруппу. Кроме того, другое воплощение настоящего изобретения относится к применению соединения,представленного общей формулой (1), или его соли для получения профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензииR1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленнуюR2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,(C3-C8)циклоалкилькую группу, линейную или разветвленную (C2-C7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (C2-C7)алкилоксикарбонильную группу иRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, (C3-C8)циклоалкильную группу или (C3-C8)циклоалкоксигрулпу. Соответствующие группы, указанные в формуле изобретения и описании, имеют значения, указанные далее, по всему тексту формулы изобретения и описания. Термин "атом галогена" относится к атомам фтора, хлора, брома или йода. Термин "алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу с 1-6 атомами углерода. Его конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил 5 н-гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил и т.п. Термин "циклоалкил" относится к циклоалкилу с 3-8 атомами углерода. Его конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п. Термин "алкокси" относится к линейному или разветвленному алкокси с 1-6 атомами углерода. Его конкретные примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси и т.п. Термин "циклоалкокси" относится к циклоалкокси с 3-8 атомами углерода. Его конкретные примеры включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси и т.п. Термин "(циклоалкил)алкокси" относится к циклоалкилу с 3-8 атомами углерода и алкокси, имеющим значения, указанные выше. Его конкретные примеры включают (циклопропил)метокси, (циклобутил)метокси, (циклопентил)метокси, (циклогексил)метокси, (циклогептил)метокси, (циклооктил)метокси и т.п. Термин "алкилкарбонил" относится к линейному или разветвленному алкилкарбонилу с 2-7 атомами углерода. Его конкретные примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил,н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, вторбутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изопентилкарбонил и т.п. Термин "алкилоксикарбонил" относится к линейному или разветвленному алкилоксикарбонилу с 2-7 атомами углерода. Его конкретные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил,н-пропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, изопентоксикарбонил и т.п. Термин "соль" в настоящем изобретении не имеет особых ограничений до тех пор, пока она представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и ее примеры включают соли неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, йодоводородная, азотная, серная или фосфорная кислоты; соли органических кислот, таких как уксусная, фумаровая, малеиновая, янтарная, лимонная,-3 015971 винная, адипиновая, глюконовая, глюкогептоновая, глюкуроновая, терефталевая, метансульфоновая,молочная, гиппуровая, 1,2-этандисульфоновая, изэтионовая, лактобионовая, олеиновая, памовая,полигалактуроновая, стеариновая, дубильная, трифторметансульфоновая, бензолсульфоновая,п-толуолсульфоновая, лаурилсульфат, метилсульфат, нафталинсульфоновая или сульфосалициловая кислоты; соли четвертичного аммония с метилбромидом, метилиодидом или подобные; соли с галогенионом, таким как бром-ион, хлор-ион или йод-ион; соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций или магний; соли таких металлов, как железо или цинк; соли с аммиаком; соли органических аминов, таких как триэтилендиамин,2-аминоэтанол,2,2-имино-бис-(этанол),1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбит,2-амино-2(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин или N,N-бис-(фенилметил)-1,2-этандиамин и т.п. В случае, когда у соединения по настоящему изобретению существуют геометрические изомеры или оптические изомеры, такие изомеры также входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может находиться в форме гидрата или сольвата. Также в случае, когда в соединении по настоящему изобретению имеет место таутомеризм или полиморфизм, такие соединения также входят в объем настоящего изобретения.(a) Предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения и их соли, в которых соответствующие группы в соединении, представленном общей формулой (1), имеют значения, указанные ниже:(a2) R1 представляет собой гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу,(C3-C8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную (C3-C8-циклоалкил)(C1-C6)алкоксигруппу или(a3) R2 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алккльную группу или(a4) Ra и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу. Иными словами, предпочтительные примеры соединений, представленных общей формулой (1),включают соединения, которые включают один или любое сочетание из двух или большего числа признаков, выбранных из перечисленных выше (a1), (a2), (a3) и (a4), и их соли.(b) Более предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения и их соли, в которых соответствующие группы в соединении, представленном общей формулой (1),имеют значения, указанные ниже:(b3) R2 представляет собой этильную группу или циклопропильную группу. Иными словами, предпочтительные примеры соединений, представленных общей формулой (1),включают соединения, которые включают один или любое сочетание из двух или большего числа признаков, выбранных из перечисленных выше (b1), (b2) и (b3), и их соли. Наиболее предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают: метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (2); метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран 2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (3); изобутиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (4); метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран 2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилциклогексан-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (5); этиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2 ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (6); изопропиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (7);-4 015971 4-фторфениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (8); 2-метоксифениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (9); 4-метоксифениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (10); 3,4-дифторфениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (11) и циклобутиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, представленный приведенной далее формулой (12). Соединение по настоящему изобретению можно получить согласно обычной процедуре в области химии органического синтеза, а также можно получить на основе способов, описанных вWO2003/029264, JP-T-2005-508933, WO 2006/015357, WO 2007/136817 или JP-T-2002-536300. Соединение формулы (12) можно получить следующим образом:-6 015971 К трифосгену (0,34 экв.) при перемешивании в ТГФ при 0C в инертной атмосфере постепенно добавляют спирт (1,0 экв.) и диметиланилин (1,1 экв.) в виде раствора в сухом ТГФ. Через 10 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 3 ч. Затем добавляют сухой DCM и смесь постепенно выливают в раствор N-гидроксисукцинамида (1,3 экв.) в сухом DCM при 0C. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. К смеси добавляют воду и после перемешивания еще в течение 3 ч раствор разбавляют EtOAc. Органический слой промывают 3 раза водой и 1 раз рассолом, затем сушат (MgSO4) и концентрируют. Полученное масло (которое может представлять собой смесь карбоната и симметричного ангидрида) используют непосредственно на следующей стадии:THF-ТГФ. Производное пиперидина (0,75 экв.) растворяют в сухом ТГФ и при комнатной температуре в инертной атмосфере постепенно добавляют TEA (избыток). Карбонат (1,0 экв.) растворяют в ТГФ и раствор по каплям добавляют к раствору пиперидина. Смесь перемешивают в течение 24 ч, затем концентрируют и применяют хроматографию на силикагеле (с градиентом, начиная со 100% гексана до 80%DMF-ДМФА. Производное йода (1,0 экв.) растворяют в смеси ДМФА:ACN:TEA 5:5:1 (все растворители энергично обезгажены) и перемешивают при комнатной температуре в инертной атмосфере. Добавляют палладиевый катализатор (5 мол.%) и йодид меди[I] (1,05 экв.), а затем алкиновое производное (4,0 экв.). Полученный темный раствор перемешивают в течение ночи, затем концентрируют и применяют хроматографию на силикагеле (с градиентом, начиная со 100% DCM до 10% MeOH в DCM). Полученное масло дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ и получают не совсем белое твердое вещество (выход 30%). 1LRMS ESI (M+H+) 540,35. ВЭЖХ: градиент MeOH 20-95% в воде в течение 4 мин при 40 C, всего 6 мин. Время удерживания = 3,04 мин (6-мин способ). Профилактическое или терапевтическое средство против глаукомы или глазной гипертензии по настоящему изобретению можно вводить или перорально, или парентерально. Примеры лекарственной формы включают глазные капли, глазные мази, инъекции, таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.п. В частности, предпочтительны глазные капли. Их можно получить с использованием любых общеизвестных методов. Например, в случае глазных капель желательные глазные капли можно получить, добавляя соединение по настоящему изобретению в дистиллированную воду,или буферный раствор, или подобное, перемешивая смесь и затем регулируя pH раствора рНкорректирующим агентом. Также при необходимости можно использовать добавки, которые обычно используют для глазных капель. Например, такой препарат можно получить с использованием агента тоничности, такого как хлорид натрия или концентрированный глицерин, буфера, такого как фосфат натрия, ацетат натрия, борная кислота, бура или лимонная кислота, поверхностно-активного вещества, такого как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксилстеарат или оксиэтилированное гидрированное касторовое масло, стабилизатора, такого как цитрат натрия или эдетат натрия, консерванта, такого как хлорид бензалкония или парабен, и т.п. Разрешается pH глазных капель, такой какой попадает в интервал, приемлемый для офтальмических препаратов, но предпочтительно, составляет от 3 до 8.-7 015971 Глазные мази можно получить с помощью обычно используемой основы, такой как белый вазелин или жидкий парафин. Также можно получить пероральные препараты, такие как таблетки, гранулы и порошки, добавляя, при необходимости, наполнитель, такой как лактоза, кристаллическая целлюлоза,крахмал или растительное масло, смазывающее вещество, такое как стеарат магния или тальк, связующее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон, вещество, способствующее рассыпанию, такое как карбоксиметилцеллюлозакальций или гидроксипропилметилцеллюлоза низкой степени замещения, вещество для покрытия, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, макроголь или силиконовая смола, вещество, образующее пленку, такое как желатин, и подобные вещества. Дозу соединения по настоящему изобретению можно должным образом изменять в зависимости от лекарственной формы, тяжести симптомов, возраста, массы тела пациента, которому проводят назначение, предписания врача и т.п. В случае глазных капель взрослому можно вкапывать глазные капли, содержащие активный ингредиент в концентрации, как правило, от 0,000001 до 10% (мас./об.), предпочтительно от 0,00001 до 3% (мас./об.), предпочтительнее от 0,0001 до 1% (мас./об.), еще предпочтительнее от 0,001 до 0,1% (мас./об.) от одного до нескольких раз в сутки. В случае перорального введения соединение по настоящему изобретению можно вводить взрослому в один прием или раздельно несколько раз в дозе, как правило, от 0,01 до 5000 мг в сутки, предпочтительно от 0,1 до 2500 мг в сутки, предпочтительнее от 1 до 1000 мг в сутки. Преимущество изобретения Как будет описано подробно ниже в разделе "Фармакологические испытания", при проведении испытания на снижение внутриглазного давления с использованием собакоголовых обезьян или белых японских кроликов показано, что метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение A"),метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран 2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилциклогексан-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение B"),метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран 2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение C"),этиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2 ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение D"),изопропиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение E"),4-фторфениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение F"),2-метоксифениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение G"),4-метоксифениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение H"),3,4-дифторфениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение I") и циклобутиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (далее в данном описании также называемый "соединение J") обнаруживают превосходное понижающее действие на внутриглазное давление. Иными словами, соединения по настоящему изобретению применимы в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии.-8 015971 Наилучший способ осуществления изобретения Далее будут описываться результаты фармакологических испытаний и примеры препаратов, однако такие примеры описываются с целью лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Фармакологические испытания.(1) Испытание на снижение внутриглазного давления с использованием собакоголовых обезьян. Для того чтобы проверить применимость соединения по настоящему изобретению в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии, оценивают и исследуют понижающее действие на внутриглазное давление, когда соединение по настоящему изобретению вводят собакоголовым обезьянам (самцам). В качестве испытываемых соединений используют соединение A, соединение B, соединение C, соединение D, соединение E, соединение F, соединение G,соединение H и соединение I. Экспериментальный способ оценки снижения внутриглазного давления. 1) Непосредственно перед введением испытываемой жидкости по одной капле глазных капель 0,4% гидрохлорида оксибупрокаина закапывают в оба глаза каждого подопытного животного для получения местной анестезии и измеряют внутриглазное давление с использованием аппланционного тонометра. Полученное значение внутриглазного давления определяют как начальное внутриглазное давление. 2) Получают 0,1% (мас./об.) испытываемую жидкость (раствор или суспензию) и закапывают испытываемую жидкость в один глаз каждого подопытного животного дважды в сутки в течение 7 суток. Другой глаз оставляют необработанным или закапывают в глаз среду согласно той же схеме. В связи с этим испытываемую жидкость получают согласно способу получения глазных капель, описанному выше. Конкретно, в 10 мМ фосфатный буфер или 1,7% боратный буфер добавляют полисорбат 80 и любое из испытываемых соединений и их растворяют или диспергируют в нем. Затем pH полученного раствора или дисперсии доводят до 5 гидроксидом натрия и/или разбавленной соляной кислотой и получают посредством этого испытываемую жидкость, содержащую одно из испытываемых соединений (только в случае соединения B pH испытываемой жидкости доводят до 7). 3) После введения испытываемой жидкости измеряют внутриглазное давление в обоих глазах каждого подопытного животного в предварительно установленное время (через 2, 4, 6 и 8 ч после введения)(только в случае соединения B внутриглазное давление измеряют через 1, 2, 4 и 6 ч после введения). В связи с этим перед измерением закапывают в оба глаза каждого подопытного животного по одной капле глазных капель 0,4% гидрохлорида оксибупрокаина для получения местной анестезии. Формула для вычисления степени снижения внутриглазного давления. Степень снижения внутриглазного давления в группе для каждого введенного испытываемого соединения в каждое время измерения вычисляют по формуле для вычисления, приведенной далее. Из полученных значений степени снижения внутриглазного давления в соответствующее время измерения максимальное значение определяют как максимальную степень снижения внутриглазного давления. Уравнение 1. Степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст) = IOP (D-t) - IOP (D-0),IOP (D-t): внутриглазное давление в глазу, в который вводили испытываемое соединение, в моментt часов после введения испытываемого соединения;IOP (D-0): начальное внутриглазное давление в глазу, в который вводили испытываемое соединение. Результаты и обсуждение. Результаты испытаний (максимальная степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст. в случае использования соединения A, соединения B, соединения C, соединения D, соединения E, соединения F, соединения G, соединения H и соединения I приводятся в табл. 1. Как видно из табл. 1, каждое соединение обнаруживает превосходное понижающее действие на внутриглазное давление. Иными словами, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению, типичными представителями которых являются соединение A, соединение B и т.п., особенно применимы в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии. Обнаружено, что, в частности,среди соединений по настоящему изобретению соединение A показывает существенно большее понижающее действие на внутриглазное давление. Кроме того, соединения по настоящему изобретению имеют склонность показывать снижение самой низкой точки внутриглазного давления при повторном закапывании (BID), и, в частности, соединение A показывает самое сильное понижающее действие. Конкретно, в случае соединения А самое низкое значение внутриглазного давления в день 7 ниже на 1,0 мм рт.ст., чем значение в группе, которой вводили среду, и соединение A показывает существенное понижающее действие. В связи с этим максимальная степень снижения внутриглазного давления представлена средним значением для каждой группы, включающей 5-6 случаев.(2) Испытание на снижение внутриглазного давления с использованием белых японских кроликов. Для того чтобы проверить применимость соединения по настоящему изобретению в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии, оценивают и исследуют понижающее действие на внутриглазное давление, когда соединение по настоящему изобретению вводят белым японским кроликам (самцам). В качестве испытываемых соединений используют соединение A, соединение B, соединение C, соединение E, соединение I и соединение J. Получение испытываемой жидкости. Согласно способу получения глазных капель, описанному выше, получают каждую испытываемую жидкость, содержащую соединение A (0,003% (мас./об., соединение B (0,2% (мас./об., соединение C(0,01% (мас./об Конкретно, в 10 мМ фосфатный буфер или 1,7% боратный буфер добавляют полисорбат 80 и любое из испытываемых соединений и их растворяют или диспергируют в нем. Затем pH полученного раствора или дисперсии доводят до 5 гидроксидом натрия и/или разбавленной соляной кислотой и получают посредством этого испытываемую жидкость, содержащую одно из испытываемых соединений (только в случае соединения B pH испытываемой жидкости доводят до 7). Способ введения и способ измерения. 1) Непосредственно перед введением любой из испытываемых жидкостей по одной капле глазных капель 0,4% гидрохлорида оксибупрокаина закапывают в оба глаза каждого подопытного животного для получения местной анестезии и измеряют внутриглазное давление с использованием аппланционного тонометра. Полученное значение внутриглазного давления определяют как начальное внутриглазное давление. 2) Любую из полученных испытываемых жидкостей вводят в один глаз каждого подопытного животного в однократной дозе. Другой глаз оставляют необработанным или закапывают в глаз среду согласно той же схеме. 3) После введения испытываемой жидкости измеряют внутриглазное давление в обоих глазах каждого подопытного животного в предварительно установленное время (через 1, 2, 4 и 6 ч после введения). В связи с этим перед измерением закапывают в оба глаза каждого подопытного животного по одной капле глазных капель 0,4% гидрохлорида оксибупрокаина для получения местной анестезии. Вычисление степени снижения внутриглазного давления. Степень снижения внутриглазного давления в группе для каждого введенного испытываемого соединения в каждое время измерения вычисляют по формуле для вычисления, приведенной далее. Уравнение 2. Степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст) = IOP (Ad-t) - IOP (Ad-0),IOP (Ad-t): внутриглазное давление в глазу, в который вводили испытываемое соединение, в момент t часов после введения испытываемого соединения;IOP (Ad-0): начальное внутриглазное давление в глазу, в который вводили испытываемое соединение. Результаты и обсуждение. Результаты испытаний (степень снижения внутриглазного давления (мм рт.ст.) через 2 или 4 ч после закапывания, когда внутриглазное давление снижается наиболее) в случае использования соединения А, соединения В, соединения С, соединения Е, соединения I и соединения J приводятся в табл. 2. Как видно из табл. 2, каждое соединение обнаруживает превосходное понижающее действие на внутриглазное давление. Иными словами, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению, типичными представителями которых являются соединение A, соединение B и т.п., особенно применимы в качестве профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензии. Обнаружено, что, в частности, среди соединений по настоящему изобретению соединение A и соединение J показывают существенно большее понижающее действие на внутриглазное давление. В связи с этим степень снижения внутриглазного давления представлена средним значением для каждой группы, включающей 5-6 случаев. Примеры препаратов. Далее будут приведены примеры характерных препаратов с использованием соединения по настоящему изобретению. Лекарственное средство по настоящему изобретению будет конкретнее описано со ссылкой на примеры препаратов, однако изобретение не ограничивается только указанными примерами препаратов. Пример композиции 1. Глазные капли. В 100 мл глазных капель содержится: В стерильную дистиллированную воду добавляют соединение A и другие компоненты, описанные выше, и все указанные компоненты тщательно перемешивают и получают посредством этого глазные капли. Изменяя количество добавленного соединения A, можно получить глазные капли в концентрации 0,01% (мас./об.), 0,03% (мас./об.), 0,05% (мас./об.) или 0,3% (мас./об.). Пример композиции 2. Глазные капли. В 100 мл глазных капель содержится: В стерильную дистиллированную воду добавляют соединение B и другие компоненты, описанные выше, и все указанные компоненты тщательно перемешивают, и получают посредством этого глазные капли. Изменяя количество добавленного соединения B, можно получить глазные капли в концентрации 0,01% (мас./об.), 0,03% (мас./об.), 0,05% (мас./об.) или 0,3% (мас./об.). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Профилактическое или терапевтическое средство против глаукомы или глазной гипертензии,включающее в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (1), или его сольR1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу,(C3-C8)циклоалкильную группу, (C3-C8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленнуюR2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,(C3-C8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (C2-C7)алкилоксикарбонильную группу иRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, (C3-C8)циклоалкильную группу или (C3-C8)циклоалкоксигруппу. 2. Профилактическое или терапевтическое средство по п.1, где в общей формуле (1)R1 представляет собой гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу,(C3-C8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную (C3-C8-циклоалкил)(C1-C6)алкоксигруппу илиR2 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу илиRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу. 3. Профилактическое или терапевтическое средство по п.1, где в общей формуле (1)R2 представляет собой этильную группу или циклопропильную группу. 4. Профилактическое или терапевтическое средство по п.1, где соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран 2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; изобутиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран 2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилциклогексан-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2 ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; 4-фторфениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; 2-метоксифениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; 4-метоксифениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты;- 12015971 3,4-дифторфениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты или циклобутиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты. 5. Профилактическое или терапевтическое средство по любому из пп.1-4, где лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь. 6. Способ профилактики или лечения глаукомы или глазной гипертензии, включающий введение пациенту в качестве активного ингредиента фармакологически эффективного количества соединения,представленного общей формулой (1), или его солиR1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу,(C3-C8)циклоалкильную группу, (C3-C8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленнуюR2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,(C3-C8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (C2-C7)алкилоксикарбонильную группу иRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, (C3-C8)циклоалкильную группу или (C3-C8)циклоалкоксигруппу. 7. Способ профилактики или лечения по п.6, где в общей формуле (1)R1 представляет собой гидроксигруппу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу,(C3-C8)циклоалкоксигруппу, линейную или разветвленную (C3-C8-циклоалкил)(C1-C6)алкоксигруппу илиR2 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу илиRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу. 8. Способ профилактики или лечения по п.6, где в общей формуле (1)R2 представляет собой этильную группу или циклопропильную группу. 9. Способ профилактики или лечения по п.6, где соединение, представленное общей формулой (1),представляет собой метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран 2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; изобутиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран 2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилциклогексан-1-карбоновой кислоты; этиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2 ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; изопропиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-этилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; 4-фторфениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты;- 13015971 2-метоксифениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; 4-метоксифениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты; 3,4-дифторфениловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4 дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты или циклобутиловый эфир 4-3-[6-амино-9-2R,3R,4S,5S)-5-циклопропилкарбамоил-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-2-пропинилпиперидин-1-карбоновой кислоты. 10. Способ профилактики или лечения по любому из пп.6-9, где лекарственная форма представляет собой глазные капли или глазную мазь. 11. Применение соединения общей формулы (1) или его соли для получения профилактического или терапевтического средства против глаукомы или глазной гипертензииR1 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленнуюR2 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,(C3-C8)циклоалкильную группу, линейную или разветвленную (C2-C7)алкилкарбонильную группу или линейную или разветвленную (C2-C7)алкилоксикарбонильную группу иRa и Rb являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, гидроксигруппу, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкоксигруппу, (C3-C8)циклоалкильную группу или (C3-C8)циклоалкоксигруппу.