Ингибиторы вирусов flaviviridae

Предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Предложенные соединения, композиции и способы подходят для применения для лечения вирусных инфекцийFlaviviridae, в частности инфекций гепатита С. Область изобретения Данная заявка включает новые ингибиторы вирусов Flaviviridae, композиции, содержащие такие соединения, терапевтические способы, которые включают введение таких соединений. Предпосылки изобретения Вирусы, включающие представителей семейства Flaviviridae, включают по меньшей мере три различных рода, включая пестивирусы, флавивирусы и гепацивирусы (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70,37-43). Так как пестивирусы вызывают многие экономически важные болезни животных, например, вирус диареи крупного рогатого скота (BVDV), вирус классической чумы свиней (CSFV, холера свиней) и пограничная болезнь овец (BDV), их важность в болезни человека охарактеризована менее хорошо(Moennig V. et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Флавивирусы ответственны за важные болезни человека, такие как лихорадка денге и желтая лихорадка, тогда как гепацивирусы вызывают инфекции вируса гепатита С у людей. Другие важные вирусные инфекции, вызванные семейством Flaviviridae, включают вирус Западного Нила (WNV), вирус японского энцефалита (JEV), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, вирус энцефалита долины Муррея, вирус энцефалита Сент-Луиса, вирус омской геморрагической лихорадки и вирус Зика. Вирус гепатита С (HCV) является главной причиной хронической болезни печени во всем мире(Boyer N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), поэтому основное внимание противовирусного исследования в настоящее время направлено на развитие важных способов лечения хронических инфекций HCV у людей (Di Besceglie, A.M. and Bacon, В. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon С. P. et al., J. Med.Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Ряд методов лечения HCV рассматривается Dymock et al. в Antiviral ChemistryChemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Вирусологическое лечение пациентов с хронической инфекцией HCV является трудным из-за огромного количества ежедневного продуцирования вирусов у хронически инфицированных пациентов и высокой спонтанной мутабельности вируса HCV (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996,24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9). В настоящее время главным образом существует два противовирусных соединения - рибавирин,нуклеозидный аналог, и интерферон-альфа(IFN), используемые для лечения хронической инфекцииHCV у людей. Рибавирин отдельно не является эффективным в снижении уровней вирусной РНК, обладает значительной токсичностью и, как известно, индуцирует анемию. Комбинация IFN и рибавирина,как сообщили, эффективна в контроле хронического гепатита С (Scott L. J. et al. Drugs 2002, 62, 507-556),но менее чем у половины пациентов, получивших такое лечение, показан стойкий эффект. Комбинированные инфекции вирусов семейства Flaviviridae вызывают значительную смертность,заболеваемость и экономические потери во всем мире. Замещенные алкинилом тиофены с активностью против вирусов Flaviviridae раскрыты Chan et al., WO 2008058393; Wunberg et al., WO 2006072347; иChan et al., WO 2002100851; но ни один из них не является в настоящее время клинически одобренным противовирусным терапевтическим средством. Поэтому остается потребность в разработке эффективных методов лечения инфекций вирусов Flaviviridae. Краткое описание изобретения Предложены соединения формулы I Формула (I), или их фармацевтически приемлемые соли, гдеR1 выбран из группы, включающей необязательно замещенный С 1-12 алкил и необязательно замещенный С 3-12 циклоалкил, где каждый замещенный R1 замещен одним или несколькими Q1; каждый Q1 независимо выбран из группы, включающей галоген, необязательно замещенный С 16 алкил, 4-12-членный гетероциклилокси и -ОН, где указанный гетероциклильный фрагмент указанного 412-членного гетероциклилокси содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N; где каждый замещенный Q1 независимо замещен одним или несколькими галогенами;R2 представляет собой необязательно замещенный С 3-12 циклоалкил; где каждый замещенный R2 замещен одним или несколькими членами, независимо выбранными из группы, включающей С 1-6 алкил и -ОН;R3 выбран из группы, включающей необязательно замещенный С 1-12 алкилен, С 3-12 циклоалкилен,замещенный С 3-12 циклоалкилен, необязательно замещенный С 6-14 арилен и необязательно замещенный 312-членный гетероциклилен, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклилен содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N; где каждый замещенный R3 замещен одним или несколькими Q3;-1 020816 каждый Q3 независимо выбран из группы, включающей необязательно замещенный С 1-6 алкил и ОН; где каждый замещенный Q3 независимо замещен 3-10-членным гетероциклилом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N;Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N; где каждый замещенный Het замещен одним или несколькими Q4; каждый Q4 независимо выбран из группы, включающей галоген, оксо, оксид, -S(O)2R40,-C(O)NR41R42, необязательно замещенный С 1-6 алкил, необязательно замещенный С 3-6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-6 алкилокси, необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклил, -ОН,-NR41R42, -C(O)OR40 и -CN, где указанный необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N; каждый R40, R41 и R42 независимо выбран из группы, включающей Н, необязательно замещенный С 1-12 алкил и необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N; или R41 и R42, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-10-членный гетероциклил, где указанный 3-10-членный гетероциклил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N; где каждый замещенный Q4, замещенный R40, замещенный R41 или замещенный R42 независимо замещен одним или несколькими Q5; каждый Q5 индивидуально выбран из группы, включающей галоген, оксо, необязательно замещенный 3-10 членный гетероциклил и -NR51R52, где указанный необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, S или N; каждый R51 и R52 независимо представляет собой С 1-12 алкил; где каждый замещенный Q5 независимо замещен одним или несколькими Q6; каждый Q6 независимо выбран из группы, включающей галоген, оксо, 3-10-членный гетероциклил,-ОН и -NR61R62, где указанный 3-10-членный гетероциклил содержит от одного до четырех гетероатомов,выбранных из О, S или N; и каждый R61 и R62 независимо представляет собой C1-12 алкил. В другом аспекте представлен способ лечения вирусных инфекций Flaviviridae, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I млекопитающему, нуждающемуся в этом. Соединение формулы I вводится человеку, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления предложен способ лечения и/или предупреждения болезни, вызванной вирусной инфекцией, где вирусная инфекция вызвана вирусом гепатита С, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте предложено применение соединения формулы I для для лечения вирусных инфекций Flaviviridae. В другом аспекте предложен способ лечения HCV, включающий введение эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в этом. В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция для ингибирования вирусных инфекций Flaviviridae, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или нескольких фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей. Фармацевтическая композиция формулы I может дополнительно содержать одно или нескольких дополнительных терапевтических средств. Одно или несколько дополнительных терапевтических средств могут быть без ограничения выбраны из интерферонов, рибавирина или его аналогов, ингибиторов протеазы NS3 HCV, ингибиторовNS5a, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, гепатопротекторов, антагонистов мевалонат-декарбоксилазы,антагонистов ренин-ангиотензиновой системы, противофиброзных средств, антагонистов эндотелина,нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов полимеразы NS5B HCV, ненуклеозидных ингибиторов полимеразы NS5B HCV, ингибиторов NS5A HCV, агонистов TLR-7, ингибиторов циклофиллина, ингибиторов IRES HCV, фармакокинетических усилителей и лекарственных средств для лечения HCV, или их смесей. В другом аспекте предложен способ лечения инфекции HCV у животного, включающий введение указанному животному фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы I. В другом варианте осуществления представлены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Данное изобретение включает комбинации аспектов и вариантов осуществления, а также предпоч-2 020816 тения, как описано в данном документе во всем описании. Подробное описание Будет сделана ссылка на подробное описание определенных вариантов осуществления данного изобретения, примеры которых иллюстрированы в сопровождающих структурах и формулах. Тогда как данное изобретение будет описано вместе с приведенными вариантами осуществления, будет понятно,что данное изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления. С другой стороны, данное изобретение предназначено покрывать все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем данного изобретения, как определено в данном документе. Каждый документ, упомянутый в данном описании, включен ссылкой во всей его полноте для всех целей. В одном варианте осуществления формулы I R1 представляет собой необязательно замещенный C11 12 алкил или необязательно замещенный С 3-12 циклоалкил. В другом аспекте этого варианта осуществления R представляет собой необязательно замещенный С 1-12 алкил. В другом аспекте этого варианта осуществленияR1 представляет собой необязательно замещенный С 3-С 7 вторичный или третичный алкил. В другом аспекте этого варианта осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный С 3-С 5 циклоалкил. В другом аспекте этого варианта осуществления R1 представляет собой проп-2-ил (изопропил) или 2-метилпроп-2-ил(m-бутил). В другом варианте осуществления формулы I R2 представляет собой необязательно замещенный С 3-12 циклоалкил. В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил. В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный 4-метилциклогексил. В предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом варианте осуществления формулы I R3 представляет собой необязательно замещенный С 112 алкилен, С 3-12 циклоалкилен, замещенный С 3-12 циклоалкилен, необязательно замещенный С 6-14 арилен или необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный С 2-С 6 алкилен. В другом аспекте этого варианта осуществленияR3 представляет собой необязательно замещенный С 3-С 6 циклоалкилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный 4-6-членный содержащий азот гетероциклилен. В одном варианте осуществления формулы I L представляет собой -О-. В другом варианте осуществления формулы I L представляет собой -S-. В другом варианте осуществления формулы I L представляет собой -S(O)-. В другом варианте осуществления формулы I L представляет собой -S(O)2-. В другом варианте осуществления формулы I Het представляет собой необязательно замещенный 312-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил, включающий одинчетыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществ-3 020816 ления Het представляет собой необязательно замещенный пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2H-пиранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиперидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пирролидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидротиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиразинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1 Н-тетразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный азетидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидрофуранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2Hфуро[2,3-b]фуранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1 Н-имидазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 4H-1,2,4-триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1 Н-пиразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный хинолинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиримидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-1,2,3-триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,3,4 оксадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный имидазо[1,2-b]пиридазинил. В другом варианте осуществления формулы I R1 представляет собой необязательно замещенный С 1 С 12 алкил. В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный С 1-12 алкилен, С 3-12 циклоалкилен, замещенный С 3-12 циклоалкилен, необязательно замещенный С 6-14 арилен или необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридинил, необязательно замещенный пиридазинил, необязательно замещенный тетрагидро-2H-пиранил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил,необязательно замещенный тетрагидротиофенил, необязательно замещенный пиразинил, необязательно замещенный 1 Н-тетразолил, необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещенный тетрагидрофуранил, необязательно замещенный тетрагидро-2H-фуро[2,3-b]фуранил, необязательно замещенный тиазолил, необязательно замещенный 1H-имидазолил, необязательно замещенный 4 Н-1,2,4 триазолил, необязательно замещенный 1H-пиразолил, необязательно замещенный 1,3,4-тиадиазолил,необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил,необязательно замещенный тиофенил, необязательно замещенный 1,2,4-тиадиазолил, необязательно замещенный пиримидинил, необязательно замещенный 1H-1,2,3-триазолил, необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазолил или необязательно замещенный имидазо[1,2-b]пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)2-. В другом варианте осуществления формулы I R1 представляет собой необязательно замещенный С 3-12 циклоалкил. В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный С 1-12 алкилен, С 3-12 циклоалкилен, замещенный С 3-12 циклоалкилен, необязательно замещенный С 6-14 арилен или необязательно замещенный 3-12 членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридинил,необязательно замещенный пиридазинил, необязательно замещенный тетрагидро-2 Н-пиранил, необяза-4 020816 тельно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, необязательно замещенный тетрагидротиофенил, необязательно замещенный пиразинил, необязательно замещенный 1Hтетразолил, необязательно замещенный азетидинил, необязательно замещенный тетрагидрофуранил, необязательно замещенный тетрагидро-2 Н-фуро[2,3-b]фуранил, необязательно замещенный тиазолил, необязательно замещенный 1H-имидазолил, необязательно замещенный 4H-1,2,4-триазолил, необязательно замещенный 1 Н-пиразолил, необязательно замещенный 1,3,4-тиадиазолил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, необязательно замещенный тиофенил, необязательно замещенный 1,2,4-тиадиазолил, необязательно замещенный пиримидинил, необязательно замещенный 1 Н-1,2,3-триазолил, необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазолил или необязательно замещенный имидазо[1,2-b]пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)2-. В другом варианте осуществления формулы I R1 представляет собой необязательно замещенный С 1 С 12 алкил, a R2 представляет собой необязательно замещенный С 3-12 циклоалкил. В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный C1-12 алкилен, С 3-12 циклоалкилен, замещенный С 3-12 циклоалкилен, необязательно замещенный С 6-14 арилен и необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)2-. В другом варианте осуществления формулы I R1 представляет собой необязательно замещенный С 3 С 12 циклоалкил, a R2 представляет собой необязательно замещенный C3-12 циклоалкил. В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный C1-12 алкилен, С 3-12 циклоалкилен, замещенный С 3-12 циклоалкилен, необязательно замещенный С 6-14 арилен и необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-, -S-, -S(O)- или-S(O)2-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)2-. В другом варианте осуществления формулы I R1 представляет собой необязательно замещенный С 1 С 12 алкил, R2 представляет собой необязательно замещенный С 3-12 циклоалкил, a R3 представляет собой необязательно замещенный C1-12 алкилен, С 3-12 циклоалкилен, замещенный С 3-12 циклоалкилен, необязательно замещенный С 6-14 арилен или необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой С 4-6 циклоалкилен или замещенный С 4-6 циклоалкилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)2-. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил, включающий один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом варианте осуществления формулы I R1 представляет собой необязательно замещенный С 3 С 7 вторичный или третичный алкил, a R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления R1 представляет собой проп-2-ил (изопропил) или 2-метилпроп-2-ил (m-бутил). В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный 4-метилциклогексил. В предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой-5 020816 В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом варианте осуществления формулы I R1 представляет собой необязательно замещенный С 3 С 5 циклоалкил, и R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления R1 представляет собой проп-2-ил (изопропил) или 2-метилпроп-2-ил (m-бутил). В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой необязательно замещенный 4-метилциклогексил. В предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом варианте осуществления формулы I R1 представляет собой необязательно замещенный С 3 С 7 вторичный или третичный алкил, a R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный С 1-6 алкилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой С 4-6 циклоалкилен или замещенный С 4-6 циклоалкилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный 4-6-членный содержащий азот гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой-О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)2-. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. В аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, включающий один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом варианте осуществления формулы I L представляет собой -О-, R1 представляет собой необязательно замещенный С 3-С 7 вторичный или третичный алкил, a R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкилен. В другом-6 020816 аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой С 4-6 циклоалкилен или замещенный С 4-6 циклоалкилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, S илиN. В аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил, включающий один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом варианте осуществления соединения формулы I представлены соединениями формулы II или их фармацевтически приемлемыми солями, гдеR2 представляет собой необязательно замещенный 4-метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил, и остальные переменные определены как для формулы I. В одном варианте осуществления формулы II R2 представляет собой В одном варианте осуществления формулы II R2 представляет собой В другом варианте осуществления формулы II R2 представляет собой В другом варианте осуществления формулы II R2 представляет собой В одном варианте осуществления формулы II R3 представляет собой необязательно замещенный C13 6 алкилен. В другом варианте осуществления формулы II R представляет собой С 4-6 циклоалкилен или замещенный С 4-6 циклоалкилен. В одном варианте осуществления формулы II R3 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклилен. В другом варианте осуществления формулы II L представляет собой -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-. В другом варианте осуществления формулы II L представляет собой -О-. В другом варианте осуществления формулы II L представляет собой -S-. В другом варианте осуществления формулы II L представляет собой -S(O)-. В другом варианте осуществления формулы II L представляет собой -S(O)2-. В другом варианте осуществления формулы II Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом варианте осуществления формулы II Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом варианте осуществления формулы II Het представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, включающий один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом варианте осуществления формулы II Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридин-2-ил. В дру-7 020816 гом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2 Н-пиранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиперидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пирролидинил. В другом аспекте этого варианта осуществленияHet представляет собой необязательно замещенный тетрагидротиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиразинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-тетразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный азетидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидрофуранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидрофуран-3-ил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2H-фуро[2,3-b]фуранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1 Н-имидазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 4H-1,2,4 триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-пиразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный хинолинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиримидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-1,2,3-триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный имидазо[1,2-b]пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -О-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)-. В другом аспекте этого варианта осуществления L представляет собой -S(O)2-. В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В одном варианте осуществления формулы II L представляет собой -О-. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой С 4-6 циклоалкилен или замещенный С 4-6 циклоалкилен. В другом аспекте этого варианта осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклилен. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 5-10-8 020816 членный гетероарил, включающий один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2 Н-пиранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиперидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пирролидинил. В другом аспекте этоговарианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидротиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиразинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-тетразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный азетидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидрофуранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2 Н-фуро[2,3-b]фуранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-имидазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 4 Н-1,2,4-триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1 Н-пиразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,3,4 тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный хинолинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществленияHet представляет собой необязательно замещенный тиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиримидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1 Н-1,2,3 триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный имидазо[1,2-b]пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В одном варианте осуществления формулы II L представляет собой -О-, a R3 представляет собой С 4-6 циклоалкилен или замещенный С 4-6 циклоалкилен. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 5-10 членный гетероарил, включающий один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2H-пиранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необяза-9 020816 тельно замещенный пиперидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пирролидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидротиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиразинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-тетразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный азетидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидрофуранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2 Н-фуро[2,3-b]фуранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-имидазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 4 Н-1,2,4-триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1 Н-пиразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,3,4 тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный хинолинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществленияHet представляет собой необязательно замещенный тиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиримидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-1,2,3 триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный имидазо[1,2-b]пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В одном варианте осуществления формулы II L представляет собой -О-, R3 представляет собой С 4-6 циклоалкилен или замещенный С 4-6 циклоалкилен, а R2 представляет собой необязательно замещенный метилциклогексил или необязательно замещенный метилциклогексенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, где указанный необязательно замещенный 3-12 членный гетероциклил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил включает один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 3-12-членный гетероциклил, включающий один или два гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, включающий один-четыре гетероатома, выбранных из О, S или N. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2 Н-пиранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиперидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пирролидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидротиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиразинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-тетразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный азетидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тетрагидрофуранил. В другом аспекте этого варианта осуществленияHet представляет собой необязательно замещенный тетрагидро-2 Н-фуро[2,3-b]фуранил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1Hимидазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 4 Н-1,2,4-триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1 Н-пиразолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,3,4-тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный хинолинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный тиофенил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1,2,4-тиадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный пиримидинил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный 1H-1,2,3-триазолил. В другом аспекте этого варианта осуществленияHet представляет собой необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазолил. В другом аспекте этого варианта осуществления Het представляет собой необязательно замещенный имидазо[1,2-b]пиридазинил. В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом предпочтительном аспекте этого варианта осуществления R2 представляет собой В другом варианте осуществления соединение формулы I или II представляет собой или его фармацевтически приемлемую соль. Определения Если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые в данном документе, имеют следующие значения. Тот факт, что конкретный термин или фраза специально не определен, не должен быть связан с неопределенностью или отсутствием ясности, а скорее с тем, что термины в данном документе используются в их общепринятом значении. Когда в данном документе используются товарные знаки, заявители намерены независимо включать продукт с этим товарным знаком и активный фармацевтический ингредиент (ингредиенты) продукта с этим товарным знаком. Термин "лечение" и его грамматические эквиваленты, когда используется в контексте лечения болезни, означает замедление или прекращение развития болезни, или улучшение по меньшей мере одного симптома болезни, более предпочтительно снижение интенсивности более чем одного симптома болезни. Например, лечение инфекции вируса гепатита С может включать снижение вирусной нагрузки HCV у инфицированного HCV человека и/или снижение тяжести желтухи у инфицированного HCV человека."Алкил" представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильная группа может иметь 1-20 атомов углерода (т. е. С 1-С 20 алкил), 110 атомов углерода (т. е. С 1-С 10 алкил) или 1-6 атомов углерода (т. е. С 1-С 6 алкил). Примеры приемлемых алкильных групп включают без ограничения метил (Me, -СН 3), этил (Et, -СН 2 СН 3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, СН 2 СН 2 СН 3), 2-пропил (и-Pr, и-пропил, -СН(СН 3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-метил-1 пропил (и-Bu, и-бутил, -СН 2 СН(СН 3)2), 2-бутил (в-Bu, в-бутил, -СН(СН 3)СН 2 СН 3), 2-метил-2-пропил (т-Bu, тбутил, -С(СН 3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-пентил (-СН(СН 3)СН 2 СН 2 СН 3), 3-пентил"Алкокси" означает группу, имеющую формулу -О-алкил, в которой алкильная группа, как определено выше, присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильная часть алкоксигруппы может иметь 1-20 атомов углерода (т. е. С 1-С 20 алкокси), 1-12 атомов углерода (т. е. С 1-С 12 алкокси) или 16 атомов углерода (т. е. С 1-С 6 алкокси). Примеры приемлемых алкокси групп включают без ограничения метокси (-О-СН 3 или -ОМе), этокси (-ОСН 2 СН 3 или -OEt), т-бутокси (-О-С(СН 3)3 или -OtBu) и т.п."Алкилен" относится к насыщенному, разветвленному или прямому радикалу или циклическому углеводородному радикалу, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных удалением