Nmda рецепторные антагонисты для лечения нейропсихиатрических расстройств

NMDA РЕЦЕПТОРНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ В изобретении представлены способы лечения или профилактики некоторых нейропсихиатрических состояний, в частности расстройств эмоционального состояния. Изобретение относится к способу лечения или профилактики нейропсихиатрических расстройств,включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или производного где заместители определены в формуле изобретения. Согласно изобретению соединением может являться соединение формулы А где заместители определены в формуле изобретения или 1-(4-хлорофенил)-3-(2-гидрокси-3(4-гидроксифенокси)пропил)имидазолидин-2-он или 6-(3-(4-(4-хлорофенил)пиперазин-1-ил)-2 гидроксипропокси)хинолин-2(1H)-он. Перекрестная ссылка на родственную заявку Данной заявкой заявлен приоритет согласно предварительной патентной заявки США 61/127098 от 9 мая 2008 г. Область техники Настоящее изобретение представляет некоторые NMDA рецепторные блокаторы, включая рНчувствительные NMDA рецепторные блокаторы, в лечение нейропсихиатрических расстройств, включая депрессию, тревогу и другие родственные заболевания. Уровень техники Глутамат и аспартат играют двоякие роли в центральной нервной системе как незаменимые аминокислоты и как основные возбудительные нейротрансмиттеры (на которые здесь будем ссылаться как на возбудительные аминокислоты или ВАК). Имеется по меньшей мере четыре класса BAK рецепторов:NMDA, AMPA (2-амино-3-(метил-3-гидроксиизоксазол-4-ил)пропановая кислота), каинат и метаботропные рецепторы. Эти ВАК рецепторы опосредуют широкую область сигнальных событий, которые воздействуют на все физиологические функции мозга. Например, сообщается, что NMDA рецепторные антагонисты продуцируют аналгезирующий эффект при некоторых условиях (Вонг и др. (Wong, et al.NMDA подтип контролируемых глутаматом ионных каналов опосредует возбудительную синаптическую трансмиссию между нейронами в центральной нервной системе Дингледайн и др. (1999). Фармакологический обзор 51:7-61 (Dingledine et al. (1999), Pharmacological Reviews 51:7-61). NMDA рецепторы участвуют в широкой области физиологических и патологических процессов в центральной нервной системе. Высокая плотность NMDA рецепторов была найдена в кортико-лимбических участках мозга и было постулировано, что это играет роль в эмоциональных функциях, тревоге и депрессии (Tzschentke TM(2002) Аминокислоты (Amino Acids) 23:147-152). Обширные исследования продемонстрировали антидепрессант-подобные эффекты различных антагонистов NMDA рецепторов. Антидепрессант-подобная активность конкурентных и неконкурентных антагонистов и неорганических ингибиторов NMDA рецептора (цинк и магний) была показана в работах (см. Деколон и др. (Decollogne, et al.) (1997) Pharmacol Biochem. Behav. 58:261-268; Крочка и др.(Kroczka, et al.) (2001) Brain. Res. Bull 55:297-300; Крочка и др.(Poleszak, et al.) показали, что NMDA рецепторное связывание некоторых антагонистов, конкретно CGP 37849 и L-701,324, прямо связано с их антидепрессант-подобными эффектами (Полещак и др. (2007) Фарм. отчеты 59:595-600 (Poleszak, et al. (2007) Pharm. Reports. 59:595-600).)NMDA рецепторы состоят из NR1, NR2 (А, В, С и D) и NR3 (А и В) субъединиц, которые определяют функциональные свойства природных NMDA рецепторов. Экспрессия одной NR1 субъединицы не создает функциональный рецептор. Для формирования функциональных каналов требуется коэкспрессия одной или нескольких NR2 субъединиц. Кроме глутамата, для обеспечения функционирования данного рецептора требуется, чтобы NMDA рецептор связывал коагонист, глицин. Сайт связывания глицина найден на NR1 и NR3 субъединицах, тогда как сайт связывания глутамата найден на NR2 субъединицах. При потенциалах мембраны в состоянии покоя NMDA рецепторы в значительной степени инактивны вследствие зависимой от потенциала блокировки поры канала ионами магния. Деполяризация снимает эту блокировку канала и позволяет проходить ионам кальция и другим ионам.NMDA рецептор модулируется рядом эндогенных и экзогенных соединений, включая ионы натрия,калия и кальция, которые не только могут проходить через NMDA рецепторный канал, но и модулируют также активность рецепторов. Цинк блокирует данный канал через NR2A- и NR2B-содержащие рецепторы неконкурентным и независимым от потенциала способом. Полиамины могут также потенцировать или ингибировать опосредованные глутаматом реакции. Нейропсихиатрические расстройства, включая шизофрению и биполярное расстройство, и расстройства эмоционального состояния поражают свыше 60 млн американцев ежегодно. К четырем основным формам расстройств эмоционального состояния относятся большая депрессия, циклотимия (мягкая форма биполярного расстройства), САР (сезонное аффективное расстройство) и мания (эйфорийная, гиперактивная, чрезмерно завышенное эго, нереалистичный оптимизм). Около 20% населения США собщает по меньшей мере об одном депрессивном симптоме, имевшем место в данном месяце, и 12% сообщает о двух или более в год. Обследование, проведенное в 1992 г., выявило частоту возникновения большой депрессии, достигающую 5% в предыдущие 30 дней, 17% в течение жизни. Биполярное расстройство менее распространено, частота его возникновения составляет 1% от числа общего населения,однако некоторые исследователи полагают, что этот диагноз часто занижен, поскольку о маниакальной эйфории слишком редко сообщают как о болезни. Депрессия, которая формально называется большой депрессией, большим депрессивным расстрой-1 020339 ством или клинической депрессией, представляет собой медицинское заболевание, которое включает психику и тело. Большинство медиков-профессионалов сегодня считают депрессию хроническим заболеванием, требующим длительного лечения, подобно диабету или высокому кровяному давлению. Хотя некоторые люди испытывают лишь один эпизод депрессии, большинство имеет повторные эпизоды симптомов депрессии в течение жизни. Депрессия является также общей чертой психического заболевания любой природы и происхождения. Особа с историей любого серьезного психиатрического расстройства имеет почти такой же высокий шанс развития большой депрессии, как и та, которая страдала от большой депрессии в прошлом. Большинство людей с большой депрессией проявляют также некоторые признаки тревоги и 15-30% страдают от приступов паники. Депрессия ассоциируется также с физическим заболеванием. Около 25% госпитализированных медицинских пациентов имеют заметные депрессивные симптомы и приблизительно 5% страдают от большой депрессии. Хронические медицинские состояния, связанные с депрессией, включают сердечное заболевание, рак, витаминную недостаточность, диабет, гепатит и малярию. Депрессия является также общим эффектом неврологических расстройств, включая болезни Паркинсона и Альцгеймера, рассеянный склероз, удары и опухоли мозга. Даже умеренные депрессивные симптомы ассоциируются с более высокой, чем средняя, степенью атеросклероза, стенокардии и высокого кровяного давления. Депрессия может симулировать медицинское заболевание, и любая болезнь представляется более тяжелой тому, кто страдает от депрессии. Точная причина депрессии неизвестна. Как и в случае многих психических заболеваний, полагают,что вызвать депрессию может множество биохимических, генетических факторов и факторов окружающей среды. Несмотря на значительный прогресс, связанный с лучшим пониманием нейрофармакологии,многие психиатрические заболевания остаются неизлечимыми или лечатся неадекватно с помощью современных фармацевтических средств. Кроме того, многие из современных агентов взаимодействуют с рядом клеточных мишеней, приводя, потенциально, к побочным эффектам, которые могут сильно влиять на общий терапевтический выход. Существуют многочисленные терапевтические методы лечения депрессии, включая десятки медицинских препаратов. Типичные протоколы включают селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС включает флуоксетин [прозак (Prozac)], [сарафем (Sarafem)], пароксетин (Paxil),сериалин (Zoloft), циталопрам (Celexa) и эсциталопрам (Lexapro). Другие первоочередные лекарстваантидепрессанты включают ингибиторы обратного захвата серотонина и норепинэфрина (ИОЗСН), ингибиторы обратного захвата норепинэфрина и допамина (ИОЗНД), комбинированные ингибиторы обратного захвата и блокаторы рецепторов и тетрациклические антидепрессанты. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) также эффективны, но поскольку ТЦА имеют тенденцию давать более многочисленные и более тяжелые побочные эффекты, их назначают реже. Ингибиторы моноамин оксидазы (МАОИ) часто прописывают как последнее возможное средство лечения, когда другие лекарства не действуют. Функциональные антагонисты NMDA рецепторного комплекса обнаруживают антидепрессантподобную активность в тестах на грызунах и моделях депрессии. В 1990 г. Труллас и Школьник (Trullas и Skolnick) продемонстрировали антидепрессантную активность АР-7, MK-801 и АСРС в тесте на принудительное плавание, проведенном на мыши (ТПП) и тесте на подвешивание на хвосте (ТПХ) (Труллас и Школьник (Trullas R., Skolnick P.) (1990) Eur. J. Pharmacol. 185:1-10). С тех пор ряд сообщений подтвердил и расширил эти представления. NMDA антагонисты активны в ТПП на мышах (Лэйер и др.(Layer, et al.) (1995) Pharmacol. Biochem. Behav. 52:621-627; Медж и др. (Maj et al.) (1992) Pol. J. Pharmacol. 44:337-346) и крысах (Морыл и др. (Moryl, et al.) (1993) Pharmacol. Toxicol. 72:394-397; Пшегалински и др. (1997) Нейрфармакология 36:31-37 (Przegaliski, et al. (1997) Neuropharmacology 36:31-37) и тесте на подвешивание на хвосте на мышах (Лэйер и др. Layer, et al. (1995) Pharmacol. Biochem. Behav 52:621627), при усвоенной беспомощности (Мелони и др. (Meloni, et al.) (1993) Pharmacol Biochem Behav 46:423-426), хроническом непредсказуемом стрессе (Оссовска и др. (Ossowska, et al.) (1997) J. Physiol.Pharmacol. 48:127-135), хроническом мягком стрессе (Папп и др. (Рарр, et al.) Eur. J. Pharmacol. 263:1-7),моделях бульбектомии (Редмонд и др. (Redmond, et al.) (1997) Pharmacol. Biochem. Behav. 58:355-359).NMDA антагонисты также демонстрируют эффективность в клинических исследованиях. Кетамин проявляет эффективность при большой депрессии (Берман и др. (Berman, et al.) (2000) Biol. Psychiatry 47:351-354; Зарате и др. (Zarate, et al.) (2006) Arch. Gen. Psychiatry 63:856-864), хотя клиническая эффективность мемантина не столь очевидна (Фергюсон и др. (Ferguson, et al.) (2007) Clin. Neuropharmacol. 30:136-144 (Зарате и др. (Zarate, et al.) (2006) Am J. Psychiatry 163:153-155). Кроме того, предполагается паллиативный эффект неспецифического NMDA антагониста (амантадин и цинк) в виде дополнения к антидепрессантной терапии. С другой стороны, антидепрессанты индуцируют адаптивные изменения вNMDA рецепторном комплексе (Школьник и др. (Skolnick, et al.) (1996) Pharmacopsychiatry 29:23-26; Школьник и др. (Skolnick, et al.) (2001) Pharmacol. Res. 43:411-423). Изменения в этом рецепторном комплексе были продемонстрированы на модели на животных, использованной для скрининга антидепрессантов (ТПП), на моделях депрессии (Новак и др. (Nowak, et al.) (1998) Pol. J. Pharmacol. 50:365-369; Новак и др. (Nowak, et al.) (1995) J. Neurochem. 64:925-927) и жертвах суицида (Новак и др. (Nowak, etal.)(1995) Brain Res. 675:157-164). Таким образом, депрессия может ассоциироваться с усиленной NMDA сигнальной трансдукцией и механизм антидепрессантного эффекта связан с редукцией этой трансмиссии. В патенте США 7019016, выданном Пфизеру (Pfizer), представлены методы лечения некоторых расстройств, включая депрессию, которые предполагают использование некоторых NR2B субъединичных селективных NMDA антагонистов. Расстройства, которые могут лечиться с помощью данного изобретения, включают потерю слуха, потерю зрения, нейродегенерацию, вызванную эпилептическими припадками, отравление нейротоксинами, синдром усталых ног, мультисистемную атрофию, головную боль аваскулярного происхождения и депрессию. В патенте США 5710168 заявлено об использовании некоторых соединений, обладающих NR2B субъединичной селективностью, для терапии болезни или состояния, которые поддаются лечению через блокировку NMDA рецепторных сайтов, включая черепно-мозговую травму, травму спинного мозга,боль, психотические состояния, наркоманию, мигрень, гипогликемию, анксиолитические состояния, недержание мочи и ишемические события, возникающие вследствие хирургического вмешателства в ЦНС,операции на открытом сердце или любую процедуру, во время которой нарушается функция сердечнососудистой системы. В патенте США 6479553, выданном АстраЗенека (AstraZeneca), представлены некоторые соединения, в частности мемантин, будипин, амантидин, 5-аминокарбонил-10,11-дигидро-5 Ндибензо[а,d]циклогептен-5,10-имин, декстрометорпан и NPS 1506, и соединения, раскрытые в европейских патентах ЕР 279937 и ЕР 633879, в частности (S)-1-фенил-2-(2-пиридил)этанамин, как потенциально полезные в качестве агентов-антидепрессантов. В частности, предполагалось, что данные соединения будут полезны в лечении депрессии, связанной с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера. В патенте США 6432985, выданном Хофман Ла-Рош (Hoffman La-Roche), представлены некоторые нейропротекторные замещенные пиперединовые соединения с активностью, схожей с таковой уNMDA селективных антагонистов NR2B подтипа. РСТ заявка с номером публикации. WO 06/017409 фирмы MerckСо. представляет некоторые 1,3 дизамещенные гетероарильные соединения, которые являются N-метил-D-аспартат рецепторными антагонистами, полезными для лечения неврологического состояния, например боли, болезни Паркинсона,болезни Альцгеймера, тревоги, эпилепсии и удара. РСТ заявка с номером публикации WO 02/072542 университета Эмори (Emory University) описывает класс рН-зависимых NMDA рецепторных антагонистов, которые проявляют рН чувствительность,испытанную in vitro с использованием ооцитовой пробы и в экспериментальной модели эпилепсии. Хотя NMDA-рецепторные антагонисты могли бы быть полезными для лечения ряда весьма сложных расстройств, на сегодняшнее время лимитирующие дозу побочные эффекты не дают возможности использовать их для клинического применения для этих состояний. Таким образом, несмотря на потенциал глутаматных антагонистов в лечении многих серьезных заболеваний, тяжесть побочных эффектов лишила многих надежды на разработку хорошо переносимого NMDA рецепторного антагониста (Хойте Л. и др. (Hoyte L. et al.) (2004) Curr. Mol. Med. 4(2): 131-136; Мюир К.У. и Лис К.P. (Muir, K.W. and Lees,K.R.) (1995) Stroke 26:503-513; Херрлинг П.Д, автор статьи (1997) "Результаты лечения возбуждений аминокислотой с антонистами", Академическая пресса; Парсонс и др. (1998) "Новые перспективы по созданию лекарств II: 523 569 (Herrling, P.L., ed. (1997) "Excitatory amino acid clinical results with antagonists", Academic Press; Parsons et al. (1998) Drug News Perspective II: 523 569). Сохраняется потребность в улучшенных нейропротекторных соединениях и способах лечения и/или профилактики нейропсихиатрических расстройств. Кроме того, сохраняется потребность в эффективных соединениях, которые проявляют сниженные побочные эффекты при использовании. В частности, имеется потребность в улучшенных методах лечения депрессии и тревоги. Таким образом, предметом данного изобретения является способ лечения нейропсихиатрических расстройств и, в частности, способ лечения депрессии и тревоги. Краткое описание изобретения Соединения формулы I вводятся для лечения или профилактики нейропсихиатрических расстройств. В частности, вводятся соединения для лечения или профилактики депрессии или тревоги у субъекта, страдающего от такого расстройства. В некоторых примерах указанные расстройства, как это определенно известно, вызваны активацией NMDA рецептора. Некоторые из описанных здесь NMDA рецепторных антагонистов обладают повышенной активностью в мозговой ткани, имеющей пониженную, по сравнению с нормальной, величину рН вследствие состояний, связанных с расстройством эмоционального состояния. В одном специфическом варианте введены способы лечения или профилактики нейропсихиатрических расстройств, в частности депрессии и тревоги, которые включают назначение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эфира, промедикамента или производной, при необходимости, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителемR3 является Н, F, Cl, CH3, CF3, CN; каждый из R4 и R4' выбираются, независимо, из Н или метила; каждый из R5 и R5' может быть Н или ОН или R5 и R5' могут быть взяты вместе с образованием=СН 2; Более типично, данные соединения имеют формулу АR3 является Н, F, Cl, CH3, CF3, CN; каждый из R4 и R4' выбираются, независимо, из Н или метила; каждый из R5 и R5' может быть Н или ОН или R5 и R5' могут быть взяты вместе с образованием=СН 2; В некоторых вариантах данные соединения используются для лечения нейропсихиатрических расстройств и в специфических вариантах нейропсихиатрических расстройств эмоционального состояния. Эти расстройства включают депрессию, биполярные расстройства, сезонные аффективные расстройства(САР) и мании. В некоторых вариантах данные соединения используются для лечения депрессии у субъекта, которому диагностировано такое расстройство. В некоторых других вариантах данные соединения используются для лечения биполярного расстройства у субъекта, которому диагностировано такое расстройство. Соединения могут также использоваться для предупреждения или ослабления будущих депрессивных или маниакальных эпизодов. Эти соединения могут быть введены на сезонной основе, особенно субъекту, которому диагностированы или который имеет риск САР или депрессии. В некоторых других вариантах данные соединения полезны в лечении или профилактике нейропсихиатрического расстройства, связанного с физиологическим инсультом. Расстройство может включать депрессию или биполярное расстройство, связанные с травмой или со старением. Эти соединения могут также быть полезны в лечении или профилактике шизофрении. В некоторых вариантах данные соединения назначаются субъекту, который нуждается в них. В некоторых других вариантах соединения назначаются в комбинации или в порядке чередования с другими соединениями, в специфических вариантах, с другим соединением, полезным в лечении или профилактике нейропсихиатрических расстройств. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой временную диаграмму неподвижности (в секундах) CD1 мышей, которым вводилось испытываемое соединение в тесте на принудительное плавание. Структуры испытываемых соединений показаны в табл. 26. Фиг. 2 представляет собой временную диаграмму неподвижности (в секундах) CD1 мышей, которым вводилось испытываемое соединение в тесте на принудительное плавание. Фиг. 3 представляет собой график расстояния, пройденного CD1 мышами, которым вводилась инъекция испытываемого соединения в тесте открытого поля на активность. Фиг. 4 представляет собой диаграмму двигательной активности CD1 мышей на вращающемся стержне после введения испытываемых соединений. Фиг. 5 представляет собой диаграмму клеточной токсичности испытываемых соединений, оцениваемой как процент полного выделения лактат дегидрогеназы (ЛДГ). Фиг. 6 представляет собой график hERG связывания IC50 (мкМ) для избранных соединений в зависимости от IC50 (мкМ) пэтч-клампа. Фиг. 7 представляет собой график QT интервала (мс), скоррелированного с log концентрации испытываемого соединения. Лангендорфовские (Langendorff) QT эффекты показаны для соединений NP10075,NP10239 и NP10076. Фиг. 8 представляет собой график РСР данных теста на различение для NP10031 и NP10097. Подробное описание изобретения Некоторые соединения введены как полезные в лечении или профилактике нейропсихиатрических расстройств. Обычно эти соединения действуют как NMDA антагонисты. В частности, соединения формулы I вводят для лечения расстройств эмоционального состояния, включая депрессию или тревогу. В некоторых примерах указанные расстройства, как это определенно известно, вызваны активацией NMDA рецептора. В некоторых вариантах данные соединения являются аллостерическими NMDA ингибиторами. В одном варианте значение IC50 составляет от 0,01 до 10 мкМ, 0,01 до 9 мкМ, 0,01 до 8 мкМ, 0,01 до 7 мкМ, 0,01 до 6 мкМ, 0,01 до 5 мкМ, 0,01 до 4 мкМ, 0,01 до 3 мкМ, 0,01 до 2 мкМ, 0,01 до 1 мкМ, 0,05 до 7 мкМ, 0,05 до 6 мкМ, 0,05 до 5 мкМ, 0,05 до 4 мкМ, 0,05 до 3 мкМ, 0,05 до 2 мкМ, 0,05 до 1 мкМ,0,05 до 0,5 мкМ, 0,1 до 7 мкМ, 0,1 до 6 мкМ, 0,1 до 5 мкМ, 0,1 до 4 мкМ, 0,1 до 3 мкМ, 0,1 до 2 мкМ, 0,1 до 1 мкМ, 0,1 до 0,5 мкМ, 0,1 до 0,4 мкМ, 0,1 до 0,3 мкМ или 0,1 до 0,2 мкМ. Некоторые NMDA рецепторные антагонисты, описанные в этом тексте, имеют повышенную активность в ткани, которая обладает величиной рН ниже нормальной. Некоторые исследования указывают,что величина рН может быть изменена в мозгу индивидуумов, страдающих от определенного нейропсихиатрического расстройства (см., например, Каролевич и др. (2004) (Karolewicz, et al.) J. Neurochem. 91:1057-66. Ксинг и др. (Xing, et al.) (2002) Schizophr Res. 58:21-30.) Уменьшенная величина мозгового рН может быть использована как включатель для активации нейропротекторных агентов, описанных здесь. Таким способом побочные эффекты минимизируются в непораженной ткани, поскольку лекарство на этих сайтах менее активно. В определенных вариантах данное соединение является рН чувствительным. В специфических вариантах соединение проявляет подъем активности, составляющий по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 15 или по меньшей мере 20, при сравнении IC50 при физиологическом рН относительно IC50 при болезненном рН (т.е. (IC50 при физ PH/IC50 при болезненном рН. В одном варианте соединение имеет значение IC50 менее 10 мкМ при рН от приблизительно 6 до приблизительно 9. В одном варианте данное соединение имеет значение IC50 менее 10 мкМ при рН около 6,9. В другом варианте данное соединение имеет значение IC50 менее 10 мкМ при рН приблизительно 7,6. В одном варианте данное соединение имеет значение IC50 менее 10 мкМ при физиологическом рН. В одном варианте соединение имеет значение IC50 менее 10 мкМ при ишемическом рН. В одном варианте значение IC50 соединения составляет от 0,01 до 10 мкМ, 0,01 до 9 мкМ, 0,01 до 8 мкМ, 0,01 до 7 мкМ, 0,01 до 6 мкМ, 0,01 до 5 мкМ, 0,01 до 4 мкМ, 0,01 до 3 мкМ, 0,01 до 2 мкМ, 0,01 до 1 мкМ, 0,05 до 7 мкМ, 0,05 до 6 мкМ, 0,05 до 5 мкМ, 0,05 до 4 мкМ, 0,05 до 3 мкМ, 0,05 до 2 мкМ, 0,05 до 1 мкМ, 0,05 до 0,5 мкМ, 0,1 до 7 мкМ, 0,1 до 6 мкМ, 0,1 до 5 мкМ, 0,1 до 4 мкМ, 0,1 до 3 мкМ, 0,1 до 2 мкМ, 0,1 до 1 мкМ, 0,1 до 0,5 мкМ, 0,1 до 0,4 мкМ, 0,1 до 0,3 мкМ или от 0,1 до 0,2 мкМ и отношениеIC50 значений при рН от 7,6 до рН 6,9 для данного соединения превышает 1-10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60,70, 80, 90 или 100. В одном варианте IC50 значение данного соединения составляет от 0,01 до 10 мкМ, 0,01 до 9 мкМ,0,01 до 8 мкМ, 0,01 до 7 мкМ, 0,01 до 6 мкМ, 0,01 до 5 мкМ, 0,01 до 4 мкМ, 0,01 до 3 мкМ, 0,01 до 2 мкМ, 0,01 до 1 мкМ, 0,05 до 7 мкМ, 0,05 до 6 мкМ, 0,05 до 5 мкМ, 0,05 до 4 мкМ, 0,05 до 3 мкМ, 0,05 до 2 мкМ, 0,05 до 1 мкМ, 0,05 до 0,5 мкМ, 0,1 до 7 мкМ, 0,1 до 6 мкМ, 0,1 до 5 мкМ, 0,1 до 4 мкМ, 0,1 до 3 мкМ, 0,1 до 2 мкМ, 0,1 до 1 мкМ, 0,1 до 0,5 мкМ, 0,1 до 0,4 мкМ, 0,1 до 0,3 мкМ или от 0,1 до 0,2 мкМ и отношение IC50 значений при рН от 7,6 до рН 6,9 для данного соединения находится между 1 и 100, 2 и 100, 3 и 100, 4 и 100, 5 и 100, 6 и 100, 7 и 100, 8 и 100, 9 и 100, 10 и 100, 15 и 100, 20 и 100, 25 и 100, 30 и 100, 40 и 100, 50 и 100, 60 и 100, 70 и 100, 80 и 100 или 90 и 100. Определения Всякий раз, когда член в настоящей спецификации идентифицируется как область (т.е. C1-4 алкил),эта область касается, независимо, каждого элемента данной области. Как неограничивающий пример,C1-4 алкил означает, независимо, C1, C2, С 3 или C4 алкил. Подобно этому, когда на один или несколько заместителей ссылаются как на такие, которые "выбраны, независимо, из" группы, это означает, что каждый заместитель может быть любым элементом этой группы и любая комбинация этих групп может быть отделена от данной группы. Например, если R1 и R2 могут быть независимо выбраны из X, Y и Z,это в отдельности включает группы: R1 является X и R2 является X; R1 является X и R2 является Y; R1 является X и R2 является Z; R1 является Y и R2 является X; R1 является Y и R2 является Y; R1 является Y иZ. Термин "алкил", как здесь используется, если не оговорено иначе, касается замещенного или незамещенного, насыщенного, прямого, разветвленного или циклического (также идентифицированного как циклоалкил), первичного, вторичного или третичного углеводорода, включая, но не ограничиваясь этим,C1-C6 углеводороды. Иллюстративными примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклобутил, 1-метилбутил, 1,1 диметилпропил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, циклопентил, гексил, изогексил и циклогексил. Если не оговорено иначе, данная алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или несколькими составляющими, выбранными из группы, которая состоит из алкила, гало, галоалкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, амидо, карбоксильных производных, алкиламино, диалкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, тио, сульфонила, эфира, карбоновой кислоты, амида, фосфонила, фосфинила, тиоэфира, оксима или любой другой жизнеспособной функциональной группы, которая не ингибирует фармакологическую активность этого соединения, незащищенной или защищенной, при необходимости, как известно специалистам в данной области, например, как рассмотрено в работе Грина и др. "3 ащитные группы в органическом синтезе" (Greene, et al., ProtectiveGroups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991). В некоторых вариантах алкил может быть замещен, при необходимости, одним или несколькими фторо, хлоро, бромо, йодо, гидрокси,гетероциклическим соединением, гетероарилом, карбокси, алкокси, нитро, NH2, N(алкил)2, NH(алкил),алкоксикарбонилом, -N(H или алкил)С(О)(Н или алкил), -N(H или алкил)С(О)N(Н или алкил)2, -N(H или алкил)С(О)О(Н или алкил), -OC(O)N(H или алкил)2, -S(O)n-(H или алкил), -C(O)-N(H или алкил)2, циано,алкенилом, циклоалкилом, ацилом, гидроксиалкилом, гетероциклическим соединением, гетероарилом,арилом, аминоалкилом, оксо, карбоксиалкилом, -C(O)-NH2, -C(O)-N(H)O(H или алкил), -S(O)2-NH2,-S(O)n-N(H или алкил)2 и/или -S(O)2-N(H или алкил)2. Термин "гало" или "галоген" касается хлоро, бромо, йодо или фторо. Термин "гетероарил" или "гетероароматическое соединение" касается ароматического соединения,которое включает по меньшей мере одну серу, кислород, азот или фосфор в ароматическом кольце. Термин "гетероциклическое соединение" касается неароматической циклической группы, в которой имеется по меньшей мере один гетероатом, такой как кислород, сера, азот или фосфор в кольце. Неограничивающие примеры гетероарильной и гетероциклической групп включают фурил, фуранил, пиридил, пиримидил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, тетразолил, пиразинил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, пуринил, карбазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изооксазолил, пирролил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, ксантинил, гипоксантинил, тиофен, фуран, пиррол, изопиррол, пиразол,имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиримидин или пиридазин,птеридинил, азиридин, тиазол, изотиазол, оксадиазол, тиазин, пиридин, пиразин, пиперазин, пиперидин,пирролидин, оксазираны, феназин, фенотиазин, морфолинил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, хи-6 020339 ноксалинил, ксантинил, гипоксантинил, птеридинил, 5-азацитидинил, 5-азаурацилил, триазолопиридинил, имидазолопиридинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, аденин, N6-алкилпурины, N6 бензилпурин, N6-галопурин, N6-винипурин, N6-ацетилен пурин, N6-ацил пурин, N6-гидроксиалкил пурин,N6-тиоалкил пурин, тимин, цитозин, 6-азапиримидин, 2-меркаптопиримидин, урацил, N5 алкилпиримидины, N5-бензилпиримидины, N5-галопиримидины, N5-винилпиримидин, N5-ацетилен пиримидин, N5-ацил пиримидин, N5-гидроксиалкил пурин, N6-тиоалкил пурин и изоксазолил. Гетероароматическая или гетероциклическая группа может быть замещена, при необходимости, одним или несколькими заместителями, которые выбираются из галогена, галоалкила, алкила, алкокси, гидрокси, карбоксильных производных, амидо, амино, алкиламино, диалкиламино. Гетероароматическое соединение может быть, при желании, частично или полностью гидрировано. Неограничивающие примеры включают дигидропиридин и тетрагидробензимидазол. В некоторых вариантах гетероарил может быть замещен,при необходимости, одним или несколькими фторо, хлоро, бромо, йодо, гидрокси, гетероциклическим соединением, гетероарилом, карбокси, алкокси, нитро, NH2, N(алкил)2, NH(алкил), алкоксикарбонилом,-N(H или алкил)С(О)(Н или алкил), -N(H или алкил)С(О)N(Н или алкил)2, -N(H или алкил)С(О)О(Н или алкил), -OC(O)N(H или алкил)2, -S(O)n-(H или алкил), -C(O)-N(H или алкил)2, циано, алкенилом, циклоалкилом, ацилом, гидроксиалкилом, гетероциклическим соединением, гетероарилом, арилом, аминоалкилом, оксо, карбоксиалкилом, -C(O)-NH2, -C(O)-N(H)O(H или алкил), -S(O)2-NH2, -S(O)n-N(H или алкил)2 и/или -S(O)2-N(H или алкил)2. Функциональные кислородная и азотная группы на гетероарильной группе могут быть защищены при необходимости или желании. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и включают триметилсилил, диметилгексилсилил, tбутилдиметилсилил и t-бутилдифенилсилил, тритил или замещенный тритил, алкильные группы, ацильные группы, такие как ацетил и пропионил, метансульфонил и п-толилсульфонил. Термин "арил", если не оговорено иначе, касается ароматического кольца на основе углерода,включая фенил, бифенил или нафтил. Арильная группа может быть, при необходимости, замещена одним или несколькими компонентами, которые выбираются из группы, включающей гидроксил, ацил,амино, гало, алкиламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновую кислоту, сульфат, фосфоновую кислоту, фосфат или фосфонат, незащищенные или защищенные, при необходимости, как известно специалистам в данной области, например как это рассмотрено, например, Greene, et al., "Protective Groups inOrganic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. В некоторых вариантах арильная группа замещена, при необходимости, одним или несколькими фторо, хлоро, бромо, йодо, гидрокси, гетероциклическим соединением, гетероарилом, карбокси, алкокси, нитро, NH2, N(алкил)2, NH(алкил), алкоксикарбонилом, -N(H или алкил)С(О)(Н или алкил), -N(H или алкил)С(О)N(Н или алкил)2, -N(H или алкил)С(О)О(Н или алкил), -OC(O)N(H или алкил)2, -S(O)n-(H или алкил), -C(O)-N(H или алкил)2, циано,алкенилом, циклоалкилом, алкенилом, циклоалкилом, ацилом, гидроксиалкилом, гетероциклическим соединением, гетероарилом, арилом, аминоалкилом, оксо, карбоксиалкилом, -C(O)-NH2, -C(O)-N(H)O(H или алкил), -S(O)2-NH2, -S(O)n-N(H или алкил)2 и/или -S(O)2-N(H или алкил)2. Термин "аралкил", если не оговорено иначе, касается арильной группы, как определено выше, связанной с данной молекулой через алкильную группу, как определено выше. Термин "алкарил", если не оговорено иначе, касается алкильной группы, как определено выше, связанной с данной молекулой через арильную группу, как определено выше. Другие группы, такие как ацилоксиалкил, алкоксиалкил, ацилоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил,алкиламиноалкил, алкилтиоалкил, амидоалкил, аминоалкил, карбоксиалкил, диалкиламиноалкил, галоалкил, гетероаралкил, гетероциклический алкил, гидроксиалкил, сульфонамидоалкил, сульфонилалкил и тиоалкил названы подобным образом. Термин "алкокси", если не оговорено иначе, касается составляющей структуры -О-алкил, где алкил является таким, как определено выше. Термин "ацил" касается группы формулы C(O)R' или "алкилокси", где R' представляет алкил, арил,алкарил или аралкильную группу или замещенный алкил, арил, аралкил или алкарил. Термин "алкенил" означает моновалентную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, которая имеет одну или несколько двойных связей. Двойная связь алкенильной группы может быть несопряженной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Подходящие алкенильне группы включают, но не ограничиваясь этим, (С 2-С 8)алкенильные группы, такие как винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2 метил-3-бутен)пентенил. Все алкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими подходящими заместителями. Термин "карбонил" касается функциональной группы, состоящей из углеродного атома, связанного двойной связью с атомом кислорода: -С=О. Подобно этому С(О) или С(=О) касается карбонильной группы. Термин "амино" касается -NH2, -NH(алкил) или -N(алкил)2. Термин "тио" указывает на присутствие группы серы. Префикс тио- означает, что имеется по меньшей мере один избыточный атом серы, добавленный к данному химикату. Префикс "тио-" может также помещаться перед названием соединения с целью показать, что кислородный атом в данном соединении замещен атомом серы. Хотя обычно термин "тиол" используется для указания на присутствие -SH, в примерах, в которых атом серы был бы радикалом с некорректной валентностью при неправильном обозначении водорода, термины "тио" и "тиол" используются взаимозаменяемо, если не указано иное. Термин "амидо" указывает на группу (Н или алкил)-С(O)-NH-. Термином "карбокси" обозначена конечная группа -С(О)ОН. Термин "сульфонил" указывает на органический радикал общей формулы (Н или алкил)-S(=О)2-(Н или алкил), где имеются две двойных связи между серой и кислородом. Термин "фармацевтически приемлемая соль" касается солей или комплексов, которые сохраняют желательную биологическую активность соединений настоящего изобретения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Неограничивающими примерами таких солей являются(а) кислые соли присоединения, образованные с неорганическими кислотами (например, хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и т.п.), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винно-каменная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота; (b) основные соли присоединения, образованные с металлическими катионами, такими как цинк, кальций, висмут,барий, магний, алюминий, медь, кобальт, никель, кадмий, натрий, калий и т.п., или с катионом, образованным из аммиака, N,N-дибензилэтилендиамин, D-глюкозамин, тетраметиламмоний или этилендиамин; или (с) комбинации (а) и (b); например цинк таннат или т.п. Также включены в это определение фармацевтически приемлемые четвертичные соли, известные специалистам в данной области, которые специально включают четвертичную соль аммония формулы -NR+A-, где R является Н или алкилом и А является противоином, включая хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, глюконат, малеат, малат, цитрат,тартрат, аскорбат, бензоат, циннамоат, манделоат, бензилоат и дифенилацетат). Термин "защищенный", как здесь используется и если не оговорено иное, касается группы, которая добавлена к кислородному, азотному или фосфорному атому, для предупреждения его дальнейшей реакции или для других целей. Широкое разнообразие кислородных и азотных защитных групп известно специалистам в области органического синтеза. Следует понимать, что различные возможные стереоизомеры групп, упомянутых выше и здесь,подпадают под определения индивидуальных терминов и примеров, если не оговорено иное. В качестве иллюстративного примера "1-метилбутил" существует как в (R)-, так и (S)-форме, так что как (R)-1 метилбутил, так и (S)-1-метилбутил охватываются термином "1-метилбутил", если не оговорено иное. Соединения В одном варианте вводятся способы лечения или профилактики нейропсихиатрических расстройств, в частности депрессии и тревоги, включающие назначение субъекту, который нуждается в этом, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или производногоX является связью, NR1 или О; каждый R1 и R2 представляет собой, независимо, Н, C1-C6 алкил или R1 и R2 могут быть взяты вместе с образованием 5-8-членного кольца; каждый R3 и R4 представляет собой, независимо, Н, C1-C6 алкил или C(=O)-(C1-С 6)алкил или CR3R4 является С=О;Y представляет собой связь или О; или где R9 и R10 представляют собой, каждый независимо, Н. В одном варианте соединением является соединение формулы АR3 является Н, F, Cl, CH3, CF3, CN; каждый из R4 и R4' выбираются, независимо, из Н или метила; каждый из R5 и R5' может быть Н или ОН или R5 и R5' могут быть взяты вместе с образованием=СН 2; В одном подварианте каждый R9 и R10 является H. В одном варианте данное соединение выбирается из соединений в табл. 1. Таблица 1 В одном варианте данное соединение выбирается из соединений в табл. 2. Таблица 2 В одном варианте данное соединение выбирается из соединений в табл. 3. Таблица 3 В одном варианте данное соединение выбирается из соединений в табл. 4. Таблица 4 В одном варианте данное соединение выбирается из соединений в табл. 5. Таблица 5 В одном варианте данное соединение выбирается из табл. 6. Таблица 6 В одном варианте данное соединение выбирается из табл. 7. Таблица 7