Аминотиазолы, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения бактериальной инфекции

АМИНОТИАЗОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ Настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли структуры которое может быть использовано для лечения бактериального инфекционного заболевания, в частности лечения акне. Описаны фармацевтические композиции, включающие упомянутое выше соединение. Уровень техники С момента открытия пенициллина фармацевтические компании разработали большое количество антибактериальных средств для борьбы с самыми различными бактериальными инфекциями. За последние несколько лет у бактерий быстро проявлялась резистентность к некоторым из этих антибиотиков. Множественная лекарственная устойчивость у этих патогенных микроорганизмов также может быть обусловлена мутациями, приводящими к обнаружению в клиниках более вирулентных патогенов. Возможно, самым тревожным фактом стало приобретение устойчивости к ванкомицину, антибиотику, который обычно считали последним средством для борьбы с тяжелыми грамположительными инфекциями. Это в особенности относится к некоторым группам грамположительных патогенов, таким как стафилококки, пневмококки и энтерококки (S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections); Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep. 15, 33 Suppl. 3, 108-115), а также к Staphylococcus,Streptococcus, Mycobacterium, Enterococcus, Corynebacterium, Borrelia, Bacillus, Chlamydia, Mycoplasma и т.п. Столь же важной проблемой является увеличение распространенности более вирулентного устойчивого к метициллину Staphylococcus aureas (MRSA), обнаруживающегося в клинических изолятах во всем мире. Как и в случае микроорганизмов, устойчивых к ванкомицину, многие штаммы MRSA устойчивы к большинству известных антибиотиков, но штаммы MRSA остались чувствительны к ванкомицину. Однако вследствие появления все большего количества сообщений об устойчивых к ванкомицину клинических изолятах и все усиливающейся проблемы бактериальной устойчивости настоятельно необходимы новые соединения, эффективные для борьбы с увеличивающимся количественно и в настоящее время трудно поддающимися уничтожению грамположительными микроорганизмами. Вследствие этой расширяющейся множественной лекарственной устойчивости в последнее время вновь проявился интерес к поиску антибиотиков новых структурных классов, с помощью которых подавляются или уничтожаются эти бактерии. Краткое изложение сущности изобретения Сохраняется необходимость в новых режимах и средствах лечения бактериальных инфекционных заболеваний. Также необходимы соединения, применимые для устранения, или предупреждения, или облегчения одного или большего количества симптомов бактериальных инфекционных заболеваний. Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения бактериального инфекционного заболевания, в котором лечение включает введение нуждающемуся в нем субъекту соединения вышеупомянутой формулы в фармацевтически эффективном количестве. Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения бактериального инфекционного заболевания, в котором лечение включает введение нуждающемуся в нем субъекту соединения приведенной выше в фармацевтически эффективном количестве в комбинации с дополнительным терапевтическим средством в фармацевтически эффективном количестве, так что подвергается лечению бактериальное инфекционное заболевание. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения акне у нуждающегося в нем субъекта, в котором лечение включает введение субъекту соединения приведенной выше формулы в фармацевтически эффективном количестве. Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая включает соединение приведенной выше формулы и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения бактериального инфекционного заболевания, в котором лечение включает введение нуждающемуся в нем субъекту фармацевтической композиции, включающей соединение приведенной выше формулы и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединению приведенной выше формулы, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такое соединение, предназначенным для применения для лечения бактериального инфекционного заболевания. Соединение является особенно подходящим для нарушения цикла жизни бактерий и для лечения или предупреждения бактериального инфекционного заболевания или связанных с ним патологических состояний. Настоящее изобретение также относится к способам комбинированной терапии, предназначенным для лечения или предупреждения бактериального инфекционного заболевания у пациентов с применением соединения, предлагаемого в настоящем изобретении,или содержащих его фармацевтических композиций, или наборов. Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы и его фармацевтически приемлемые соли. При использовании в настоящем изобретении термин "бактериальное инфекционное заболевание(заболевания)" включает, но не ограничиваются только ими, бактериальные инфекционные заболевания,которые наблюдаются у млекопитающих, рыб и птиц, а также нарушения, связанные с бактериальными инфекционными заболеваниями, которые можно лечить или предупреждать путем введения антибиотиков, таких как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. В дополнение к лечению инфекционных заболеваний, вызванных обладающими множественной лекарственной устойчивостью штаммамиStaphyloccocus aureus, Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis и Enterococci, соединения,предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения инфекционных заболеваний, вызванных другими бактериями, включая, но не ограничиваясь только ими, Clostridium difficile, Propionibacterium acnes, Bacteroides fagiles, Neisseria gonorrhoeae, Branhamella catarrhalis, Haemophilus influenzae, E.coli,Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumonia и Chlamydia trachomatis. Такие бактериальные инфекционные заболевания и нарушения, связанные с такими инфекционными заболеваниями, включают, но не ограничивается только ими, следующие: акне, розовые угри, кожные инфекционные заболевания, пневмонию, отит среднего уха, синусит, бронхит, тонзилит и мастоидит,связанные с инфицированием посредством Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxellacatarrhalis, Staphylococcus aureus, Peptostreptococcus spp. или Pseudomonas spp.; фарингит, ревматический полиартрит и гломерулонефрит, связанные с инфицированием посредством Streptococcus pyogenes,стрептококками групп С и G, Clostridium diptheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекционные заболевания дыхательных путей, связанные с инфицированием посредством Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; неосложненные инфекционные заболевания кожи и мягких тканей, абсцессы и остеомиелит и послеродовой сепсис, связанные с инфицированием посредством Staphylococcus aureus, коагуляза-положительными стафилококками (т.е. S. epidermidis, S. hemolyticus и т.п.), S. pyogenes, S. agalactiae, стрептококками группC-F (образующие небольшие колонии стрептококки), viridans streptococci, Corynebacterium spp., Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные инфекционные заболевания мочевых путей, связанные с инфицированием посредством S. saprophyticus или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; заболевания,передающиеся половым путем, связанные с инфицированием посредством Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Nesseria gonorrheae; токсинные заболевания, связанные с инфицированием посредством S. aureus (пищевое отравление и синдром токсического шока), или стрептококками групп A, S и С; язвы, связанные с инфицированием посредством Helicobacteraureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae или Listeria spp.; заболевание, вызванное диссеминацией комплекса Mycobacterium avium (MAC), связанное с инфицированием посредством Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; гастроэнтерит, связанный с инфицированием посредством Campylobacter jejuni; желудочно-кишечные заболевания, вызванные простейшими, связанные с инфицированием посредством Cryptosporidium spp., одонтогенные инфекционные заболевания, связанные с инфицированием посредством viridans streptococci; стойкий кашель, связанный с инфицированием посредством Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с инфицированием посредством Clostridium perfringens илиBacteroides spp.; инфекционные заболевания кожи, вызванные S. aureus, Propionibacterium acne; атеросклероз, связанный с инфицированием посредством Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae и т.п. Другие бактериальные инфекционные заболевания и нарушения, связанные с такими инфекциями,которые можно лечить или предупреждать у животных, включают, но не ограничиваются только ими,следующие: респираторное заболевание крупного рогатого скота, связанное с инфицированием посредством P. haemolytica., P. multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp.; кишечное заболевание крупного рогатого скота, связанное с инфицированием посредством Е.coli или простейшими (т.е. кокцидиями,криптоспоридиями и т.п.), мастит молочных коров, связанный с инфицированием посредством S. aureus,S. uberis, S. agalactiae, S. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium или Enterococcus spp.; респираторное заболевание свиней, связанное с инфицированием посредством A. pleuropneumoniae., P. multocida или Mycoplasma spp.; кишечное заболевание свиней, связанное с инфицированием посредством Е.coli,Lawsonia intracellularis, Salmonella spp. или Serpulina hyodyisinteriae; копытная гниль крупного рогатого скота, связанная с инфицированием посредством Fusobacterium spp.; метрит коров, связанный с инфицированием посредством Е.coli; вирусные папилломы крупного рогатого скота, связанные с инфицированием посредством Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; острый эпидемический конъюнктивит крупного рогатого скота, связанный с инфицированием посредством Moraxella bovis, выкидыш у крупного рогатого скота, связанный с инфицированием простейшими (т.е. neosporium); инфекционные заболевания мочевых путей у собак и кошек, связанные с инфицированием посредством Е.coli; инфекционные заболевания кожи и мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфицированием посредством S.epidermidis, S. intermedius, коагуляза-отрицательными Staphylococcus или Р. multocida; инфекционные заболевания зубов или полости рта у собак и коз, связанные с инфицированием посредством Alcaligenesspp., Plasmodium spp., Babesia spp., Toxoplasma spp., Pneumocystis spp., Leishmania spp., Trichomonas spp. или Prevotella spp. Другие бактериальные инфекционные заболевания и нарушения, связанные с такими инфекциями, которые можно лечить или предупреждать способом, предлагаемым в настоящем изобретении, приведены в публикации J.P. Sanford at al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). Другие бактериальные инфекционные заболевания и нарушения, связанные с такими инфекциями,которые можно лечить или предупреждать у животных, включают, но не ограничиваются только ими,инфекционные заболевания центральной нервной системы, инфекционные заболевания наружного уха,инфекционные заболевания среднего уха, такие как острый отит среднего уха, инфекционные заболевания черепных синусов, инфекционные заболевания глаз, инфекционные заболевания полости рта, такие как инфекционные заболевания зубов, десен и слизистой оболочки, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, инфекционные заболевания нижних дыхательных путей, мочеполовые инфекционные заболевания, желудочно-кишечные инфекционные заболевания, гинекологические инфекционные заболевания, септицемию, инфекционные заболевания костей и суставов, инфекционные заболевания кожи и структуры кожи, бактериальный эндокардит, ожоги, антибактериальную профилактику у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты, подвергающиеся противораковой химиотерапии,или пациенты, которым выполнена трансплантация органа, и хронические заболевания, вызванные инфицирующими организмами, например артериосклероз. Настоящее изобретение относится к лечению бактериальных инфекционных заболеваний, но настоящее изобретение не ограничивается тем, каким образом это соединение осуществляет свое воздействие для лечения заболевания. Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний, описанных в настоящем изобретении, проводимому любым образом, который обеспечивает лечение, например, бактериального инфекционного заболевания. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической ком-3 020205 позиции, содержащей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или инертный наполнитель. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, как к новым химическим соединениям. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применимо в качестве активного средства в фармацевтических композициях, которые эффективны, в особенности для лечения бактериальных инфекционных заболеваний. Фармацевтическая композиция в разных вариантах осуществления содержит активное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, в фармацевтически эффективном количестве вместе с другими фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, носителями, разбавителями и т.п. Выражение "фармацевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении указывает на количество, которое необходимо ввести реципиенту или в клетку, ткань или орган реципиента, для обеспечения лечебного результата, предпочтительно антибактериального эффекта, например подавления размножения бактерий или любой другой бактериальной инфекции. Определения. Термины "лечение", "лечить" включают уменьшение проявления или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного с подвергающимся лечению патологическим состоянием, нарушением или заболеванием или вызванного им. В некоторых вариантах осуществления лечение включает вызывание бактериальной инфекции с последующей активацией соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое, в свою очередь, уменьшает проявление или ослабляет по меньшей мере один симптом, связанный с подвергающимся лечению бактериальным инфекционным заболеванием или вызванный им. Например, лечение может ослабить один или несколько симптомов нарушения или привести к полному устранению нарушения. Термин "субъект" включает организмы, например прокариоты и эукариоты, которые способны страдать от бактериального инфекционного заболевания или которых оно может поражать. Примеры субъектов включают млекопитающих, например людей, собак, крупный рогатый скот, лошадей, свиней,овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных, не являющихся людьми. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек, например человек, страдающий или подвергающийся опасности страдать, или который может страдать от бактериального инфекционного заболевания и заболеваний или патологических состояний, описанных в настоящем изобретении. В другом варианте осуществления субъектом является клетка. Термин "алкил" включает насыщенные алифатические группы, включая обладающие линейной цепью алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкильные группы (изопропил, трет-бутил, изобутил и т.п.), циклоалкильные (алициклические) группы (циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил), алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы. Термин "алкил" также включает алкенильные группы и алкинильные группы. Кроме того, выражение"Cx-Cy-алкил", в котором х равно 1-5 и у равно 2-10, указывает на конкретную алкильную группу (обладающую линейной или разветвленной цепью), содержащую конкретный диапазон количеств атомов углерода. Например, выражение C1-C4-алкил включает, но не ограничивается только ими, метил, этил,пропил, бутил, изопропил, трет-бутил, изобутил и втор-бутил. Кроме того, термин "C3-C6-циклоалкил" включает, но не ограничивается только ими, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Как отмечено ниже, эти алкильные группы, а также циклоалкильные группы, могут быть дополнительно замещенными. "C0-Cn-алкил " означает одну ковалентную связь (С 0) или алкильную группу, содержащую от 1 до n атомов углерода; например, "C0-C4-алкил " означает одну ковалентную связь или C1-C4-алкильную группу; "C0-C8-алкил " означает одну ковалентную связь или C1-C8-алкильную группу. В некоторых случаях специально указан заместитель алкильной группы. Например, " C1-C4-гидроксиалкил" означает C1-C4 алкильную группу, которая содержит в качестве заместителя по меньшей мере одну гидроксигруппу."Алкилен" означает двухвалентную алкильную группу, определенную выше. C0-C4-Алкилен означает одну ковалентную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; и C0-C6 алкилен означает одну ковалентную связь или алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. "Алкенилен" и "алкинилен" означают двухвалентные алкенильные и алкинильные группы соответственно, определенные выше."Циклоалкил" означает группу, которая содержит одно или большее количество насыщенных и/или частично насыщенных колец, в которых все элементы кольца представляют собой атомы углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил,декагидронафталинил, октагидроинденил и их частично насыщенные варианты, такие как циклогексенил. Циклоалкильные группы не содержат ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо. Некоторые циклоалкильные группы представляют собой C3-C8-циклоалкил, включающий одно кольцо, которое содержит от 3 до 8 элементов кольца. "(C3-C8-Циклоалкил)C0-C4-алкил" означает C3-C8 циклоалкильную группу, присоединенную с помощью одной ковалентной связи, или C1-C4-алкиленовую группу. В некоторых объектах C3-C6-циклоалкильные группы содержат один или большее количество заместителей (или предпочтительно от 1 до 5 заместителей) и заместители независимо выбраны из группы, включающей атом галогена, арил, гетероарил, тригалогенметил, C1-C4-алкоксигруппу и C1-C4-алкил. Кроме того, алкил (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.п.) включает "незамещенный алкил" и "замещенный алкил", последний из которых означает алкильные фрагменты, содержащие заместители, заменяющие водород у одного или большего количества атомов углерода основной цепи углеводорода, что обеспечивает необходимые характеристики молекулы. Термин "замещенный" означает фрагменты, содержащие заместители, заменяющие водород у одного или большего количества атомов молекулы, например С, О или N. Такие заместители могут включать,например, оксогруппу, алкил, алкоксигруппу, алкенил, алкинил, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу,карбоксигруппу, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу,арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксигруппу, сульфогруппы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил, морфолиновую группу, фенол, бензил, фенил, пиперазин, циклопентан, циклогексан, пиридин, 5 Н-тетразол, триазол, пиперидин или ароматический или гетероароматический фрагмент и любую их комбинацию. Другие примеры заместителей, предлагаемых в настоящем изобретении, которые не являются ограничивающими, включают фрагменты, выбранные из группы, включающей обладающие линейной или разветвленной цепью алкил (предпочтительно C1-C5), циклоалкил (предпочтительно C3-C8), алкоксигруппу (предпочтительно C1-C6), тиоалкил (предпочтительно C1-C6), алкенил (предпочтительно C2-C6),алкинил (предпочтительно C2-C6), гетероциклил, карбоциклил, арил (например, фенил), арилоксигруппу(например, феноксигруппу), арилалкил (например, бензил), арилоксиалкил (например, фенилоксиалкил),арилацетамидоил, алкиларил, гетероарилалкил, алкилкарбонил и арилкарбонил или другую такую ацильную группу, гетероарилкарбонильную или гетероарильную группу, (CR'R")0-3NR'R" (например,-NH2), (CR'R")0-3CN (например, -CN), -NO2, галоген (например, -F, -Cl, -Br или -I), (CR'R")0-3C(галоген)3-OCH3),(CR'R)0-3S(CR'R)0-3H (например, -SH и -SCH3), (CR'R")0-3OH (например, -ОН), (CR'R")0-3COR',(CR'R")0-3(замещенный или незамещенный фенил), (CR'R")0-3(C3-C8-циклоалкил), (CR'R")0-3CO2R' (например, -СО 2 Н) или группу (CR'R")0-3OR', или боковую цепь любой природной аминокислоты; где R' иR" все независимо обозначают водород, C1-C5-алкильную, C2-C5-алкенильную, C2-C5-алкинильную или арильную группу. Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу,карбоксигруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу),ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, оксимную группу, сульфгидрил, алкилтиогруппу,арилтиогруппу, тиокарбоксигруппу, сульфогруппы, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил или ароматический или гетероароматический фрагмент и любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления карбонильный фрагмент (С=О) может быть дополнительно превращен в производное с оксимным фрагментом, например альдегидный фрагмент можно превратить в его оксимный (-C=N-OH) аналог. Специалисты в данной области техники должны понимать, что фрагменты, замещенные по углеводородной цепи, сами могут быть замещенными, если это является подходящим. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, заместителями, описанными выше. "Арилалкильный" фрагмент означает алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (т.е. бензил. Термин "алкенил" включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и возможным заместителям аналогичные алкилам, описанными выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин "алкенил" включает обладающие линейной цепью алкенильные группы (например, этинил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкенильные группы, циклоалкенильные (алициклические) группы (циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), алкил- или алкенилзамещенные циклоалкенильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкенильные группы. Термин "алкенил" дополнительно включает алкенильные группы, которые содержат атомы кислорода,азота, серы или фосфора, заменяющие один или большее количество атомов углерода основной цепи углеводорода. В некоторых вариантах осуществления обладающая линейной или разветвленной цепью алкенильная группа содержит в основной цепи 6 или меньшее количество атомов углерода (например,-5 020205C2-C6 для линейной цепи, C3-C6 для разветвленной цепи). Аналогичным образом, циклоалкенильные группы могут содержать в своей кольцевой структуре 3-8 атомов углерода и более предпочтительно, если они содержат в кольцевой структуре 5 или 6 атомов углерода. Термин "C2-C6 "включает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Кроме того, термин "алкенил" включает "незамещенные алкенилы" и "замещенные алкенилы", последние из которых означают алкенильные фрагменты, содержащие заместители, заменяющие водород у одного или большего количества атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу,карбоксигруппу, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксигруппу, сульфогруппы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Термин "алкинил" включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и возможным заместителям аналогичные алкилам, описанными выше, но которые содержат по меньшей мере одну тройную связь. Например, термин "алкинил" включает обладающие линейной цепью алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкинильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкинильные группы. Термин "алкинил" дополнительно включает алкинильные группы, которые содержат атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или большее количество атомов углерода основной цепи углеводорода. В некоторых вариантах осуществления обладающая линейной или разветвленной цепью алкинильная группа содержит в основной цепи 6 или меньшее количество атомов углерода (например, C2-C6 для линейной цепи, C3-C6 для разветвленной цепи). Термин "C2-C6" включает алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Кроме того, термин "алкинил" включает "незамещенные алкинилы" и "замещенные алкинилы", последние из которых означают алкинильные фрагменты, содержащие заместители, заменяющие водород у одного или большего количества атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу,карбоксигруппу, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил,диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксигруппу, сульфогруппы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Термин "амин" или "аминогруппа" следует понимать, как применимый в широком смысле к молекуле или фрагменту, или к функциональной группе, как обычно понимают в данной области техники, и амин может быть первичным, вторичным или третичным. Термин "амин" или "аминогруппа" включает соединения, в которых атом азота ковалентно связан по меньшей мере с одним атомом углерода, водорода или гетероатомом. Термины, например, включают, но не ограничиваются только ими, "алкиламиногруппу", "ариламиногруппу", "диариламиногруппу", "алкилариламиногруппу", "алкиламиноарил", "ариламиноалкил", "алкиламиноалкил", "амид", "амидную группу" и "аминокарбонил." Термин "алкиламиногруппа" включает группы и соединения, в которых атом азота связан по меньшей мере с одной дополнительной алкильной группой. Термин "диалкиламиногруппа" включает группы, в которых атом азота связан по меньшей мере с двумя дополнительными алкильными группами. Термин "ариламиногруппа" и"диариламиногруппа" включают группы, в которых атом азота связан по меньшей мере с одной или двумя арильными группами соответственно. Термин "алкилариламиногруппа", "алкиламиноарил" или "ариламиноалкил" означает аминогруппу, которая связана по меньшей мере с одной алкильной группой и по меньшей мере с одной арильной группой. Термин "алкиламиноалкил" означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом азота, который также связан с алкильной группой. Термин "амид", "амидная группа" или "аминокарбонил" включает соединения или фрагменты, которые содержат атома азота, связанный с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает "алкаминокарбонильные" и "алкиламинокарбонильные" группы, которые содержат алкильные, алкенильные, арильные или алкинильные группы, связанные с аминогруппой, связанной с карбонильной группой. Он включает ариламинокарбонильные группы и арилкарбониламиногруппы, которые содержат арильные или гетероарильные фрагменты, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины "алкиламинокарбонил", "алкениламинокарбонил", "алкиниламинокарбонил", "ариламинокарбонил", "алкилкарбониламиногруппа","алкенилкарбониламиногруппа", "алкинилкарбониламиногруппа" и "арилкарбониламиногруппа" входят в термин "амидная группа". Амидные группы также включают мочевинные группы (аминокарбониламиногруппы) и карбаматы (оксикарбониламиногруппы). Термин "арил" включает группы, содержащие 5- и 6-членные моноциклические ароматические группы, которые могут содержать от 0 до 4 гетероатомов, например фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п. Кроме того, термин "арил" включает полициклические арильные группы, например трициклические, бициклические, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, антрил, фенантрил, нафтиридин,индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин и индолизин. Арильные группы, содержащие в кольцевой структуре гетероатомы, также могут называться "арилгетероциклическими", "гетероциклическими", "гетероарильными" или "гетероароматическими". Ароматическое кольцо в одном или большем количестве положений цикла может содержать заместители, такие как описанные выше, такие как, например, алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксигруппу, алкилкарбонил,алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил,арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксигруппу, сульфогруппы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу,нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Арильные группы также могут быть сконденсированными или образовывать мостиковые структуры с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полицикла (например, тетралина). Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает стабильное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее до 7 атомов в каждом кольце, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы,включающей О, N и S. Гетероарильные группы в объеме этого определения включают, но не ограничивается только ими, акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пиразолил, индолил, бензотриазолил, фуранил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изоксазолил,индолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолинил. В соответствии с приведенным ниже определением гетероциклила "гетероарил" также включает N-оксидное производное любого азотсодержащего гетероарила. В случаях, когда гетероарильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим или не содержит гетероатомов, присоединение происходит через ароматическое кольцо или через кольцо, содержащее гетероатом, соответственно. Термин "гетероцикл" или "гетероциклил" при использовании в настоящем изобретении означает 510-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, N и S, и включает бициклические группы. Поэтому "гетероциклил" включает указанные выше гетероарилы, а также их дигидро- и тетрагидроаналоги. Другие примеры "гетероциклила" включают, но не ограничивается только ими, следующие: бензимидазолил, бензофуранил,бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолзазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил,дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил,дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их N-оксиды. Присоединение гетероциклильного заместителя мо-7 020205 жет происходить по атому углерода или по гетероатому. Термин "ацил" включает соединения и фрагменты, которые содержат ацильный радикал (CH3CO-) или карбонильную группу. Термин "замещенный ацил" включает ацильные группы, в которых один или большее количество атомов водорода заменены, например, на алкильные группы, алкинильные группы,галогены, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксигруппу, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу),ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксигруппу, сульфогруппы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Термин "ациламиногруппа" включает фрагменты, в которых ацильный фрагмент связан с аминогруппой. Например, термин включает алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группы. Термин "алкоксигруппа" включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу и пентоксигруппу и могут включать циклические группы, такие как циклопентоксигруппу. Примеры замещенных алкоксигрупп включают галогенированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут содержать в качестве заместителей такие группы, как алкенил, алкинил, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксигруппу, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил,алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил,алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксигруппу, сульфогруппы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил, или ароматические или гетероароматические фрагменты. Примеры галогензамещенных алкоксигрупп включают, но не ограничивается только ими, фторметоксигруппу,дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, хлорметоксигруппу, дихлорметоксигруппу, трихлорметоксигруппу и т.п. Термин "карбонил" или "карбоксигруппа" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, соединенный двойной связью с атомом кислорода, и их таутомерные формы. Примеры фрагментов, которые содержат карбонил, включают альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды,сложные эфиры, ангидриды и т.п. Термин "карбоксильный фрагмент" или "карбонильный фрагмент" означает группы, такие как "алкилкарбонильные" группы, в которых алкильная группа ковалентно связана с карбонильной группой, "алкенилкарбонильные" группы, в которых алкенильная группа ковалентно связана с карбонильной группой, "алкинилкарбонильные" группы, в которых алкинильная группа ковалентно связана с карбонильной группой, "арилкарбонильные" группы, в которых арильная группа ковалентно связана с карбонильной группой. Кроме того, термин также означает группы, в которых один или большее количество гетероатомов ковалентно связаны с карбонильным фрагмент. Например, термин включает фрагменты, такие как, например, аминокарбонильные фрагменты (в которых атом азота связан с атомом углерода карбонильной группы, например, амид), аминокарбонилоксильные фрагменты, в которых атом кислорода и атом азота, оба, связаны с атомом углерода карбонильной группы (например,также называющийся "карбаматом"). Кроме того, аминокарбониламиногруппы (например, мочевинные) также включают и другие комбинации карбонильных групп, связанных с гетероатомами (например, азотом, кислородом, серой и т.п., а также атомами углерода). Кроме того, гетероатом может быть дополнительно замещен одним или большим количеством алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных,арилалкильных, ацильных и т.п. фрагментов. Термин "тиокарбонил" или "тиокарбоксигруппа" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом серы. Термин "тиокарбонильный фрагмент" включает фрагменты, которые аналогичны карбонильным фрагментам. Например, "тиокарбонильные" фрагменты включают аминотиокарбонил, в котором аминогруппа связана с атомом углерода тиокарбонильной группы, кроме того, другие тиокарбонильные фрагменты включают окситиокарбонильные группы (атом кислорода связан с атомом углерода), аминотиокарбониламиногруппы и т.п. Термин "простой эфир" включает соединения или фрагменты, которые содержат атом кислорода,связанный с двумя разными атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает "алкоксиалкил", который означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу, ковалентно связанную с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой. Термин "сложный эфир" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с атомом углерода карбонильной группы. Термин "сложный эфир" включает алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.п. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы являются такими, как определено выше. Термин "простой тиоэфир" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя разными атомами углерода или гетероатомами. Примеры простых тиоэфиров включают,но не ограничиваются только ими, алкилтиоалкилы, алкилтиоалкенилы и алкилтиоалкинилы. Термин"алкилтиоалкилы" включает соединения с алкильной, алкенильной или алкинильной группой, связанной с атомом серы, который связан с алкильной группой. Аналогичным образом, термины "алкилтиоалкенилы" и "алкилтиоалкинилы" означают соединения или фрагменты, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой. Термин "гидроксигруппа" или "гидроксил" включает группы, содержащие -ОН или -О-. Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, йод и т.п. Термин "пергалогенированный" означает фрагмент, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов. Термины "полициклил" или "полициклический радикал" включают фрагменты, содержащие два или большее количество колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или большее количество атомов углерода являются общими для двух соседних колец, например, кольца являются "конденсированными кольцами". Кольца, которые соединены двумя несоседними атомами, называются "мостиковыми кольцами". Каждое из колец полициклической системы может содержать в качестве заместителей такие группы, как описанные выше, например, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу,арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксигруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил,арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил,алкенилкарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу,ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу,иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксигруппу, сульфогруппы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил,цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Термин "гетероатом" включает атомы любого элемента кроме углерода и водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор. Кроме того, выражение "любая их комбинация" означает, что любое количество указанных функциональных групп и молекул можно объединить с образованием более крупной молекулярной системы. Например, термины "фенил", "карбонил" (или "=О"), "-О-", "-ОН" и C1-C6 (т.е. -СН 3 и -СН 2 СН 2 СН 2-) можно объединить с образованием 3-метокси-4-пропоксибензокарбонильного заместителя. Следует понимать, что при объединении функциональных групп и молекул с образованием более крупной молекулярной системы можно удалять или присоединять атомы водорода в соответствии с валентностью каждого атома. Следует понимать, что все соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описанные выше,дополнительно включают связи между соседними атомами и/или с атомами водорода в соответствии с валентностью каждого атома. Это означает, что связи и/или атомы водорода прибавляют, чтобы для каждого из указанных ниже типов атомов образовывалось следующее количество связей: углерод - четыре связи, азот - три связи, кислород - две связи и сера - две-шесть связей. Следует отметить, что структура некоторых из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включает асимметрические атомы углерода. В соответствии с этим следует понимать, что все изомеры, образование которых обусловлено такой асимметрией (например, все энантиомеры, стереоизомеры, вращательные изомеры, таутомеры, диастереоизомеры и рацематы), входят в объем настоящего изобретения. Такие изомеры можно получить в основном в чистом виде с помощью классических методик разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Кроме того, структуры и другие соединения и фрагменты, рассмотренные в настоящем изобретении, также включают все их таутомеры. Соединения,описанные в настоящем изобретении, можно получить по схемам синтеза, известным в данной области техники. Также следует отметить, что заместители некоторых из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают изомерные циклические структуры. В соответствии с этим следует понимать,что структурные изомеры конкретных заместителей включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Например, термин "тетразол" включает тетразол, 2H-тетразол, 3H-тетразол, 4H-тетразол и 5H-тетразол. Применение при бактериальной инфекции. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает ценными фармакологическими характеристиками и применимо для лечения бактериальных инфекционных заболеваний. Термин "применение" включает любой один или большее количество следующих вариантов осуществления настоящего изобретения, соответственно: применение для лечения бактериальных инфекционных заболеваний; применение для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения для лечения этих заболеваний, например, для приготовления лекарственного средства; способы применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения этих заболеваний; фармацевтические препараты, содержащие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для лечения этих заболеваний; и соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для применения для лечения этих заболеваний; если это является целесообразным и подходящим, если не указано иное. В частности, подвергающиеся лечению заболевания и таким образом являющиеся предпочтительными для применения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении,выбраны из группы, включающей бактериальные инфекционные заболевания. Исследования. Подавление активности бактерий соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, можно изучить с помощью целого ряда исследований, использующихся в данной области техники. Примером такого исследования является стандартное определение минимальной ингибирующей концентрации(МИК), проводимое в соответствии с рекомендациями CSLI (Clinical and Laboratory Standards Institute). Фармацевтические композиции. Выражение "эффективное количество" соединения означает количество, необходимое или достаточное для лечения или предупреждения бактериального инфекционного заболевания, например, предупреждения различных морфологических и соматических симптомов бактериального инфекционного заболевания и/или заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем изобретении. В одном примере эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество, достаточное для лечения бактериального инфекционного заболевания у субъекта. Эффективное количество может меняться в зависимости от таких факторов, как размер и масса субъекта, тип заболевания или конкретное использующееся соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Например, выбор соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может повлиять на то, что составляет "эффективное количество". Специалист с общей подготовкой в данной области техники должен уметь исследовать факторы, указанные в настоящем изобретении, и без чрезмерного количества экспериментальных исследований определить эффективное количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Предложенный режим может повлиять на то, что составляет эффективное количество. Соединение,предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить субъекту до или после возникновения бактериального инфекционного заболевания. Кроме того, ежедневно можно вводить несколько разделенных доз,а также вводить их поочередно или последовательно, или дозу можно вводить путем непрерывного вливания или болюсного вливания. Кроме того, дозы соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, можно пропорционально увеличивать или уменьшать в соответствии с требованиями текущего лечения или профилактики. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения патологических состояний, нарушений или заболеваний, описанных в настоящем изобретении, или для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения для лечения этих заболеваний. Предложены способы применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для лечения этих заболеваний, или фармацевтические препараты, содержащие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для лечения этих заболеваний. Выражение "фармацевтическая композиция" включает препараты, пригодные для введения млекопитающим, например людям. Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в виде фармацевтических средств млекопитающим, например людям, их можно вводить по отдельности или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" известно в данной области техники и включает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или разбавитель, пригодный для введения млекопитающим соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Носители включают жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, инертный наполнитель, растворитель или капсулирующее вещество,участвующее в переносе или транспортировке соответствующего средства от органа или части органа к другому органу или в другую часть организма. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут выступать в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; порошкообразную трагакантовую камедь; мальтозу; желатин; тальк; инертные наполнители, такие как масло какао и воска для суппозиториев; масла, та- 10020205 кие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие нетоксичные совместимые вещества, использующиеся в фармацевтических препаратах. В композициях также могут содержаться смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, агенты, обеспечивающие отделение от пресс-форм, агенты для нанесения покрытий, подсластители, вкусовые добавки и отдушки, консерванты и антиоксиданты. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают растворимые в воде антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеингидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия,сульфит натрия и т.п.; маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, токоферол и т.п.; и реагенты, образующие хелаты с металлами, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п. Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают пригодные для перорального, назального, местного, трансбуккального, сублингвального, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Препараты можно легко приготовить в виде разовых дозированных форм и можно приготовить по любым методикам, хорошо известным в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем с получением разовой дозированной формы, обычно является таким количеством соединения, которое приводит к терапевтическому эффекту. Обычно это количество составляет менее 100% и меняется в диапазоне от примерно 1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%. Методики приготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем и необязательно с одним или большим количеством вспомогательных ингредиентов. Обычно препараты готовят путем тщательного и равномерного объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с обоими типами носителей, при необходимости с формованием продукта. Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для перорального введения, могут находиться в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, пастилок (с использованием вкусовой основы,обычно сахарозы и камеди акации или трагакантовой камеди), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде лепешек (с использованием инертной основы,такой как желатин и глицерин, или сахарозы, или камеди акации) и/или в виде жидкостей для полоскания рта и т.п., каждая из которых содержит заранее заданное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить в виде болюса, электуария или пасты. В твердых дозированных формах, предлагаемых в настоящем изобретении для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.), активный ингредиент смешан с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или с любым из следующих веществ: наполнители или средства, увеличивающие объем, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или камедь акации; влагоудерживающие вещества, такие как глицерин; разрыхлители, такие как агар-агар,карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; ускорители впитывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; смазывающие вещества,такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и окрашивающие агенты. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут включать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в заполненных капсулах из мягкого или твердого желатина с применением таких инертных наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также обладающие большой молекулярной массой полиэтиленгликоли и т.п. Таблетку можно приготовить путем прессования или формования, необязательно с одним или большим количеством дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки можно приготовить с использованием связующего (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натриевой соли гликолята крахмала или сшитой натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспер- 11020205 гирующего вещества. Формованные таблетки можно приготовить путем проводимого в подходящей машине формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно можно снабдить насечками или приготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в технологии приготовления фармацевтических средств. Их также можно приготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента, например, с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы при разных содержаниях, обеспечивающих необходимый режим высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Их можно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих средств и получить стерильные твердые композиции,которые непосредственно перед использованием можно растворить в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекции. Эти композиции также необязательно могут содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут обладать таким составом, чтобы активный ингредиент (ингредиенты) высвобождался только или предпочтительно на определенном участке желудочно-кишечного тракта, необязательно в замедленном режиме. Примеры веществ, которые можно использовать для включения активного ингредиента, включают полимерные вещества и воска. Активный ингредиент также может находиться в микрокапсулированном виде, если это целесообразно, то с одним или большим количеством инертных наполнителей, указанных выше. Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии,сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные формы могут содержать инертный разбавитель, обычно использующийся в данной области техники, такой как, например,вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт,изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль,1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей, оливковое,касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального введения также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты,подсластители, вкусовые добавки, отдушки и консерванты. Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтилен, сорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакантовую камедь и их смеси. Препараты фармацевтических композиций, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для ректального или вагинального введения, могут представлять собой суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с одним или большим количеством подходящих не оказывающих раздражающее воздействие инертных наполнителей или носителей, таких как, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре,но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение. Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, которые пригодны для вагинального введения,также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи, содержащие такие носители,которые известны в данной области техники, как подходящие. Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и формы для ингаляции. Активное соединение в стерильных условиях можно смешать с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферными веществами или пропеллентами,которые могут потребоваться. Мази, пасты, кремы и гели в дополнение к активному соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла,воска, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси. Порошки и спреи в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия,силикаты кальция и порошкообразный полиамид или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан. Чрескожные пластыри обладают тем дополнительным преимуществом, что обеспечивают регулируемое введение в организм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Такие дозированные формы можно приготовить путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения потока соединения через кожу также можно использовать средства, улучшающие впитывание. Скорость такого потока можно регулировать путем использования регулирующей скорость мембраны или путем диспергирования активного соединения в полимерной матрице или геле. Офтальмологические композиции, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также входят в объем настоящего изобретения. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для парентерального введения, представляют собой одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых стерильных изотонических водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий, или стерильные порошки, которые непосредственно перед применением можно восстановить в стерильные растворы или дисперсии для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики, растворенные вещества, которые делают композицию изотонической с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты. Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и подходящие их смеси, растительные масла,такие как оливковое масло, и пригодные для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую сыпучесть или текучесть можно обеспечить, например, путем нанесения покрытий такими веществами, как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ. Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение воздействия микроорганизмов можно обеспечить путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение в композиции изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированное всасывание вводимой путем инъекции фармацевтической формы можно обеспечить путем включения агентов, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин. В некоторых случаях для пролонгирования воздействия лекарственного средства желательно замедлить всасывание лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества,плохо растворимого в воде. В этом случае скорость всасывания лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание лекарственной формы, введенной парентерально, обеспечивают путем растворения или супендирования лекарственного средства в маслообразном разбавителе. Вводимые путем инъекции формы-депо готовят путем формирования микрокапсулированных матриц указанных соединений в биологически разлагающихся полимерах, таких как полилактидполигликолид. Скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать путем изменения отношения количества лекарственного средства к количеству полимера и типа использующегося полимера. Примеры других биологически разлагающихся полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды. Вводимые путем инъекции формы-депо также готовят путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма. Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально, парентерально,местно или ректально. Разумеется, их вводят в формах, пригодных для соответствующего пути введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, в форме жидкого средства для глаз, мази, суппозитория и т.п., вводят путем инъекции, вливания или ингаляции; местно с помощью лосьона или мази; и ректально с помощью суппозитория. Пероральное и/или внутривенное введение является предпочтительным. Выражения "парентеральное введение" и "введенный парентерально" при использовании в настоящем изобретении означает пути введения, не являющиеся энтеральным и местным введением, обычно путем инъекции, и включают, но не ограничиваются только ими, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутриоболочечное, внутрикапсулярное, внутриорбитальное, внутрисердечное, внутрикожное, внутрибрюшинное, трахеальное, подкожное, подкутикулярное, внутрисуставное, подкапсулярное, субарахноидальное, внутрипозвоночное и надчревное вливание и инъекцию. Выражения "системное введение", "введенный системно", "периферическое введение" и "введенный периферически" при использовании в настоящем изобретении означают введение соединения, лекарственного средства или другого вещества не непосредственно в центральную нервную систему, так что оно поступает в систему пациента и поэтому подвергается метаболизму или изменяется с помощью других аналогичных процессов, например, подкожное введение. Для проведения лечения эти соединения можно вводить людям и другим животным с помощью любого подходящего пути введения, в том числе перорально, назально, как, например, в виде спрея, ректально, вагинально, парентерально, внутрицистернально и местно с помощью порошков, мазей и капель,в том числе трансбуккально и сублингвально. Независимо от выбранного пути введения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно применять в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции,предлагаемые в настоящем изобретении, готовят в виде фармацевтически приемлемых дозированных форм по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники. Реальные дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут меняться, так чтобы обеспечить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения необходимого терапевтического эффекта для конкретного пациента, композиции и пути введения, без токсического воздействия на пациента. Выбранная доза зависит от различных факторов, включая активность конкретного использующегося соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного использующегося соединения, длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или веществ, применяющихся в комбинации с конкретным использующимся соединением, возраста, пола, массы, патологического состояния, общего состояния здоровья и анамнеза подвергающегося лечению пациента и аналогичных факторов, хорошо известных в медицине. Врач или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использующихся в фармацевтической композиции в содержаниях, меньших, чем требующиеся для достижения необходимого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу, пока не будет достигнут необходимый эффект. Обычно подходящая суточная доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, будет такой, которая является наименьшей дозой, достаточной для обеспечения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Обычно внутривенная и подкожная дозы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вводимые пациенту для обеспечения необходимых анальгетических эффектов, составляют от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/(кг массы тела в сутки), более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 50 мг/(кг в сутки) и еще более предпочтительно от примерно 1,0 до примерно 100 мг/(кг в сутки). Эффективное количество представляет собой количество, необходимое для лечения бактериального инфекционного заболевания. При необходимости эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде 2, 3,4, 5, 6 или большего количества разделенных доз, вводимых по отдельности через подходящие промежутки времени в течение суток, необязательно в разовых дозированных формах. Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности, то предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтической композиции. Методика синтеза. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, получают из общедоступных соединений по методикам, известным специалистам в данной области техники, включая любое одно или большее количество указанных ниже условий, но не ограничиваясь только ими. В объеме настоящего описания только легко удаляемая группа, которая не является компонентом конкретного искомого конечного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, называется "защитной группой ", если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как, например, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. GeorgBasel 1982, и Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Особенностью защитных групп является то, что их можно удалить легко (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, путем ферментативного отщепления). Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить по известным методикам. Например, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотные группы, можно получить, например, путем обработки этих соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например натриевой солью 2-этилгексановой кислоты; органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком или подходящим органическим амином,предпочтительно использовать стехиометрические количества или небольшой избыток солеобразующего реагента. Соли присоединения с кислотами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают обычным образом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Внутренние соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как, соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями, или путем обработки ионообменниками. Соли можно обычным образом превратить в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превратить, например, путем обработки подходящими кислотами, и соли присоединения с кислотами, например, путем обработки подходящим основным реагентом. Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, можно разделить по известной методике на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами. Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п. Общие условия осуществления способа. Приведенные ниже положения применимы в целом ко всем способам, указанным в настоящем изобретении. Стадии способа синтеза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно выполнить при условиях проведения реакций, которые сами по себе известны, предпочтительно при специально указанных, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих реагентов, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме; в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре,например, при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190 С; предпочтительно от примерно -80 до примерно 150 С, например, от -80 до -60 С, при комнатной температуре, температуре при от -20 до 40 С или при температуре кипения; при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, то под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота. На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры,например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любую необходимую смесь изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по методикам, аналогичным описанным в публикации Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag,Stuttgart, Germany. 2005. Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.) алкил-(низш.) алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол, спирты, такие как метанол, этанол и 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид,основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или Nметилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот,например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и изопентан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке,например, с помощью хроматографии или распределения. Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяющийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы. Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых соединение, получаемое на любой стадии способа в качестве промежуточного продукта, применяется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или применяется в виде производного, например,в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают in situ. Комбинации. Для лечения бактериального инфекционного заболевания у субъекта соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно использовать в комбинации с другими средствами, например, с дополнительным антибактериальным средством, которое является или не является соединением, предлагаемым в настоящем изобретении. Термин "комбинация" означает или фиксированную комбинацию в одной разовой дозированной форме, или набор компонентов, предназначенный для комбинированного введения, с помощью которого соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и компонент комбинации можно вводить независимо одновременно или по отдельности через промежутки времени, которые позволяют компонентам комбинации проявить совместный, например, синергетический эффект, и любую их комбинацию. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с другим антибактериальным средством. Термин "антибактериальное средство" означает любое вещество, которое является бактерицидным или бактериостатическим, т.е. способным уничтожать бактериальные клетки или подавлять их рост. Антибактериальные средства включают антибиотики, биоциды, противомикробные и бактеристатические средства. Известные типы антибиотиков включают, например, ингибиторы синтеза стенок клеток, ингибиторы клеточных мембран, ингибиторы синтеза белков и ингибиторы, которые связываются с ДНК или РНК или влияют на их синтез. Многочисленные антибиотические средства,предназначенные для применения для лечения связанных с бактериями заболеваний и нарушений, известны и обсуждены, например, в публикациях The Physician's Desk Reference (PDR), Medical EconomicsUniversity,http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibioticsguide/intro.html, и в цитированной в них литературе. Примеры антибиотиков для использования в комбинациях с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, хинолон, макролид, гликопептид,оксазолидинон, -лактамы (включая амоксициллин, ампициллин, бакампициллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, метициллин, мезлоциллин, нафциллин, ксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин, пивампициллин, пивмециллинам, тикарциллин, сулбактам, тазобактам, клавуланат), цефалоспорины (цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефиксим, цефоницид, цефоперазон, цефотаксим, цефотетан, цефокситин, цефподоксим, цефпрозил, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефалексин, цефалотин, цефапирин, цефрадин), аминогликозиды (включая гентамицин, стрептомицин, амикацин, канамицин, виомицин, капреомицин), этионамид, протионамид, циклосерин, дапсон, клофазимин, тетрациклины (тетрациклин, доксициклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, миноциклин демеклоциклин),оксазолидиноны (линезолид, эперезолид), метронидазол, рифабутин, изониазонид, этамбутол и их комбинации. Примеры противовирусных средств для использования в комбинациях с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, зидовудин, ламивудин,диданозин, залцитабин, ставудин, абакавир, невирапин, делавирдин, эмтрицитабин, эфавиренц, саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, тенофовир, адефовир, атазанавир, фосампренавир,гидроксимочевину, AL-721, амплиген, бутилированный гидрокситолуол; полиманноацетат, кастаноспермин; контракан; крем фарматекс, CS-87, пенцикловир, фамцикловир, ацикловир, цитофовир, ганцикловир, декстрансульфат, тринатриевую соль D-пеницилламинфосфоноформиата, фусидовую кислоту,НРА-23, эфлорнитин, ноноксинол, пентамидинизетиноат, пептид Т, фенитоин, изониазид, рибаривин,рифабутин, ансамицин, триметрексат, SK-818, сурамин, UA001, энфувиртид, образованные из gp41 пептиды, антитела к CD4, растворимый CD4, содержащие CD4 молекулы, CD4-IgG2 и их комбинации. Другие примеры средств, в комбинации с которыми можно использовать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, поглотители свободных радикалов, аскорбиновую кислоту, витамин С, противораковые средства, химиотерапевтические средства, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, стероидные противовоспалительные лекарственные средства, фунгициды, детоксифицирующие средства, анальгетики, бронхолитики, лекарственные средства, предназначенные для лечения ишемии сосудов, моноклональные антитела, миноксидил для местного применения для роста волос, диуретики, иммунодепрессанты, лимфокины, - и - 16020205 интерферон и их комбинации. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и любое дополнительное средство можно включить в разные дозированные формы. Альтернативно, для уменьшения количества дозированных форм, вводимых пациенту, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и любое дополнительное средство можно приготовить совместно в любой комбинации. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, являющееся ингибитором, можно включить в одну дозированную форму и дополнительное средство можно включить совместно в другую дозированную форму. Любые отдельные дозированные формы можно вводить в одно и то же время или в разные моменты времени. Альтернативно, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает дополнительное средство, описанное в настоящем изобретении. Каждый компонент может содержаться в отдельных композициях, комбинациях композиций или в одной композиции. Примеры осуществления изобретения. Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не следует рассматривать в качестве дополнительно ограничивающих. При осуществлении настоящего изобретения, если не указано иное, используются обычные методики биологии клеток, культур клеток,молекулярной биологии, трансгенной биологии, микробиологии и иммунологии, которые известны в данной области техники. Общие методики синтеза Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза,известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952,Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники, приведенным в представленных ниже примерах. Примеры Определения. Аналитические методики ЯМР. Если не указано иное, то протонные спектры снимают на тщательно экранированном спектрометре Bruker 400 МГц. Химические сдвиги приведены в част./млн относительно метанола ( 3,31),диметилсульфоксида ( 2,50) или хлороформа ( 7,26). ЖХ/МС. Методика 1. Соединения анализируют с использованием колонки Inertsil ODS-3 (С 18, 504,6 мм, 3 мкм) при элюировании в градиентном режиме в течение 2 мин (20-80% ацетонитрил/Н 2 О/5 мМ формиат аммония) и скорости потока 4 мл/мин. Методика 5. Общая методика ЖХ-МС с кислой подвижной фазой (0,1% муравьиной кислоты) и быстрым градиентным режимом. Масс-спектры с электрораспылением (+) и (-), ДДМ-УФ (ДДМ - детектор с диодной матрицей) хроматограмма 200-400 нм, диапазон сканирования 120-1500 Да. Градиентный режим: 20-80% MeCN/H2O в течение 2 мин (2 мл/мин), объем инжектирования 2 мкл. Колонка: InertsilODS3 С-18, 3 см 33 мм 3,0 мкм, 40 С. Методика 6. Общая методика ЖХ-МС с нейтральной подвижной фазой (5 мМ NH4+HCOO-) и быстрым (20-80%) градиентным режимом. Масс-спектры с электрораспылением (+) и (-), ДДМ-УФ хроматограмма 200-400 нм, диапазон сканирования 120-1500 Да. Градиентный режим: 20-80% MeCN/Н 2 О в течение 2 мин (2 мл/мин), объем инжектирования 2 мкл. Колонка: Inertsil ODS3 С-18, 3 см 33 мм 3,0 мкм,40 С. Методика 7. Методика ЖХ-МС для неполярных (жирных) соединений с кислой подвижной фазойC8-3, 3 см 33 мм 3,0 мкм, 40 С. Методика 8. Методика ЖХ-МС для неполярных (жирных) соединений с нейтральной подвижной фазой (5 мМ NH4+HCOO-) и быстрым (40-90%) градиентным режимом. Масс-спектры с электрораспылением (+) и (-), ДДМ-УФ хроматограмма 200-400 нм, диапазон сканирования 120-1500 Да. Градиентный режим: 40-90% MeCN/H2O в течение 2 мин (2 мл/мин), объем инжектирования 2 мкл. Колонка: InertsilC8-3, 3,0 см 33 мм 3,0 мкм, 40 С. Методика 9. Методика ЖХ-МС с широким (5-95%) градиентным режимом с кислой подвижной фазой (0,1% муравьиной кислоты). Масс-спектры с электрораспылением (+) и (-), ДДМ-УФ хроматограмма 200-400 нм, диапазон сканирования 120-1500 Да. Градиентный режим: 5-95% MeCN/H2O в течение 2 мин(2 мл/мин), объем инжектирования 2 мкл. Колонка: Inertsil C8-3, 3,0 см 33 мм 3,0 мкм, 40 С. Методика 10. Методика ЖХ-МС с широким (5-95%) градиентным режимом с нейтральной подвижной фазой (5 мМ NH4+HCOO-). Масс-спектры с электрораспылением (+) и (-), ДДМ-УФ хроматограмма 200-400 нм, диапазон сканирования 120-1500 Да. Градиентный режим: 5-95% MeCN/H2O в течение 2 мин(2 мл/мин), объем инжектирования 2 мкл. Колонка: Inertsil C8-3, 3 см 433 мм 3,0 мкм, 40 С. Методика 11. Методика ЖХ-МС для полярных соединений с кислой подвижной фазой (0,1% муравьиной кислоты) и медленным (0-100%) градиентным режимом. Масс-спектры с электрораспылением 0-100% MeCN/H2O в течение 2 мин (2 мл/мин), объем инжектирования 2 мкл. Колонка: Inertsil ODS3 (С 18, 3 см 33 мм 3,0 мкм, 40 С.) Методика 12. Методика ЖХ-МС для полярных соединений с нейтральной подвижной фазой (5 мМ(С-18, 3 см 33 мм 3,0 мкм, 40 С). Методика 13. Соединения анализируют на колонке Inertsil ODS-3 (C8, 30 мм 3,0 мм, 3,0 мкм) при элюировании в течение 2 мин в градиентном режиме (5-90% ацетонитрил/Н 2 О/5 мМ формиат аммония) и скорости потока 2 мл/мин. Методика 14. Соединения анализируют на колонке Inertsil ODS-3 (C8, 30 мм 3,0 мм, 3,0 мкм) при элюировании в течение 2 мин в градиентном режиме (5-90% ацетонитрил/Н 2 О/0,1% муравьиной кислоты) и скорости потока 2 мл/мин. Очистку с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) проводят с использованием колонки С 8 или С 18 (30100 мм, 5 мкм, торговое название: Sunfire или XTerra) и по одной из двух методик. В методике 1 используют 0,1% ТФК в 10-95% АЦН в Н 2 О. В методике 2 используют 10 мМ NH4OH в 40-95% АЦН в Н 2 О. Анализ с помощью ЖХ проводят с использованием жидкостной хроматографии с детектированием в УФ-области (ЖХ-УФ) с применением жидкостного хроматографа Agilent 1100. Условия проведения ЖХ были следующими: Колонка: Atlantis C18 (Waters, Inc.), 15 см 4,6 мм 5 мкм; температура колонки: температура окружающей среды; скорость потока: 1,4 мл/мин; инжектируемый объем: 3,0 мкл; градиентный режим: А=0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК) в воде, В=0,05% трифторуксусной кислоты Соединение общей формулы (i) можно получить по методикам синтеза, известным специалистам в данной области техники, или, альтернативно, выделить из ферментативного бульона. См., например, патент US 5202241. Соединение общей структурной формулы (ii) можно получить способом А путем катализируемой кислотой или основанием перегруппировки соединения (i) в присутствии воды и подходящей кислоты или основания. Соединение общей формулы (iii) можно получить способом В непосредственно из соединения (ii) по реакции с азидом или, альтернативно, по многостадийной методике, которая включает удаление сложноэфирной группы путем гидролиза подходящей кислотой или основанием, активацию карбоновой кислоты подходящим активирующим реагентом и реакцию с подходящим реагентом, таким как азид. Азиды, описывающиеся формулой (iii), известны в данной области техники и легко синтезируются по стандартным методикам, обычно использующимся в данной области техники. Соединение общей формулы (iv) можно получить по реакции азида (iii) с нуклеофильным реагентом, спиртом,амином или защитной группой (X1). Подходящую защитную группу могут выбрать специалисты в данной области техники. Защитные группы выбирают таким образом, чтобы они подходили для указанных превращений и их можно было удалить с небольшим уменьшением выхода или без его уменьшения. Методики введения и селективного удаления защитных групп описаны в публикации Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John WileySons (1991). Соединение общей структурной формулы(v) можно получить по реакции соединения (iv) с реакционноспособным реагентом, таким как электрофильный реагент, алкилирующий реагент, ацилирующий реагент или защитная группа (X2) с получением соединения (v). Соединение общей структуры (vi) можно получить по реакции соединения (v) с кислотой, основанием, нуклеофильным или электрофильным реагентом для удаления защитной группы (X1). Соединение общей структуры (vii) можно получить по реакции соединения (vi) с подходящим электрофильным реагентом или ацилирующим реагентом (Х 3). Соединение общей структуры (viii) можно получить по реакции соединения (vii) с подходящим электрофильным реагентом, алкилирующим реагентом или ацилирующим реагентом (Х 4). Соединение общей структуры (ix) можно получить по реакции соеди- 21020205 нения (viii) с кислотой, основанием, нуклеофильным или электрофильным реагентом для удаления всех оставшихся защитных групп. Альтернативно, любую из этих стадий (А-Н) можно провести в другом порядке или некоторые стадии исключить или немного изменить, что очевидно для специалистов в данной области техники. Общая схема 2 Промежуточный продукт vi также можно циклизовать с образованием гетероциклильного или гетероароматического кольца в соответствии со способом J по реакциям алкилирования, ацилирования, циклизации, катализируемого переходным металлом сочетания или конденсации, которую можно катализировать кислотой или основанием с получением х. В соединение х можно дополнительно ввести функциональные группы с помощью алкилирования, ацилирования, катализируемого переходным металлом сочетания и т.п. и защитные группы удалить способом K с получением xi. Пример 1. Получение дикарбоновой кислоты 3, приведенной в табл. А Схема 3 Получение дикарбоновой кислоты 3, приведенной в табл. А(0,192 г, 4,8 ммоль). Реакционную смесь обрабатывают ультразвуком и перемешивают при 22 С в течение 1 ч (ЖХ/МС: m/z [М+Н]+ 1125, Rt=1,12 мин, методика 1). Затем реакционную смесь охлаждают до 0 С и шприцем добавляют EtOCOCl (17,8 мл, 192 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 0 С в течение 1,5 ч в реакционной смеси обнаруживается промежуточный ацилкарбонат (МС m/z 1197[М+Н]+). К реакционной смеси добавляют твердый NaN3 (6,3 г, 96 ммоль) и перемешивают при 22 С в течение 12 ч. Добавляют 15 г SiO2 и все растворители выпаривают в вакууме. Твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью 100% EtOAc и получают 3,4 г (количественный выход) кремового твердого вещества XIII. МС m/z 1167 (М+Н 2 О). Стадия 4. К раствору натриевой соли кислоты (8 г, 63 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляют MeI (7,9 мл, 126 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 дней при 22 С. Избыток растворителей удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют с помощью EtOAc и промывают рассолом. Органические слои объединяют и сушат над Na2SO4, фильтруют, концентрируют и получают 6,2 г (83%) желтого масла, метилового эфира 4-гидроксимасляной кислоты. Стадия 5. К раствору XIII (3 г, 2,6 ммоль) в PhMe (100 мл) добавляют метиловый эфир 4-гидроксимасляной кислоты (1,2 г, 10,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 75 С в течение 12 ч. К смеси добавляют 7 г SiO2 и растворители концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью 100% EtOAc и получают 3,82 г (количественный выход) желтого твердого вещества XIV. МС m/z 1240 (М+Н)+. Стадия 6. К раствору XIV (1,8 г, 0,15 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляют метиловый эфир 4-броммасляной ки- 23020205 слоты (1 г, 0,87 ммоль) и Cs2CO3 (800 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 22 С в течение 48 ч. 5 г SiO2 добавляют и все растворители выпаривают в вакууме. Твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью МеОН/ДХМ (0-10%) и получают 1,5 г (75%) желтого твердого вещества. МС m/z 1357 (М+Н 2 О). Стадия 7. К раствору диэфира (250 мг, 0,187 ммоль) в МеОН (10 мл) и H2O (2 мл) добавляют кристаллыNaOH (37 мг, 0,933 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч при 22 С. Добавляют 6 гSiO2 и растворители концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью МеОН/ДХМ (5-10%), затем до 10% МеОН/ДХМ с добавлением 1% АсОН и получают 0,2 г желтого масла. Желтое масло очищают с помощью ВЭЖХ Gilson при элюировании смесью АЦН/Н 2 О (5-50%) с добавлением 3% н-пропанола. Лиофилизация в течение 12 ч дает 4 мг (16%) белого твердого вещества, 3. ЖХ/МС: m/z 1329 [М+Н 2 О]+, методика 1. ЖХ: Rt=8,84 мин, МСВР (ИЭ+) (ионизация электрораспылением) C56H57N13O13S6: Рассчитано: 1312,2601 [М+Н]+; Найдено: 1312,2637. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц, 300 K)9,047 (d, 1H), 8,698 (d, 1H), 8,683 (d, 1H), 8,605 (s, 1H), 8,459(dd, 1H), 8,381 (d, 1H), 8,265 (s, 1H), 8,238 (d, 1H), 7,758 (s, 1H), 7,388 (m, 1H), 7,361 (s, 1H), 7,321 (m, 1H),7,289 (m, 1 Н), 7,239 (m, 1 Н), 6,06 (b, 1 Н), 5,295 (m, 1 Н), 5,237 (t, 1 Н), 5,211 (dd, 1 Н), 4,998 (d, 1 Н), 4,979 (s,2 Н), 4,272-3,787 (dd, 2 Н), 4,163 (t, 2 Н), 4,007 (b, 2 Н), 3,391 (s, 3 Н), 2,717-1,298 (dd, 2 Н), 2,589 (s, 3 Н),2,479 (d, 3 Н), 2,336 (t, 2 Н), 2,303 (t, 2 Н), 2,169 (m, 1 Н), 1,900 (m, 2 Н), 1,878 (m, 2 Н), 0,881-0,846 (d, 3 Н). Пример 2. Получение дикарбоновой кислоты 4, приведенной в табл. А Стадия 1. К суспензии ацилазида (XIII, 0,600 г, 0,522 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют этиловый эфир транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (0,134 г, 0,778 ммоль) и смесь перемешивают при 80 С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, неочищенный продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (МеОН/ДХМ) и получают 0,236 г (0,182 ммоль, 35%) эфира. Стадия 2. К раствору эфира (125 мг, 0,098 ммоль) в ДМФ (0,8 мл), добавляют метил-4-бромбутират (67 мкл,0,588 ммоль) и Cs2CO3 (112 мг, 0,341 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью МеОН/ДХМ (0-10%) и получают 100 мг (74,2%) желтого твердого вещества, диэфира. МС m/z 1381 (М+Н)+. Стадия 3. К раствору диэфира (180 мг, 0,130 ммоль) в МеОН (3,6 мл) и ТГФ (0,9 мл) добавляют 3 н. NaOH(0,45 мл, 1,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч при КТ. Реакционную смесь нейтрализуют твердым NH4Cl (70 мг, 1,30 ммоль). Затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Желтое твердое вещество очищают с помощью ВЭЖХ Gilson при элюировании смесью АЦН/Н 2 О с добавлением 0,1% ТФК (элюирование в градиентном режиме: 30-80%). Лиофилизация в течение 12 ч дает 54 мг светло-желтого твердого вещества, 4. ЖХ: Rt=11,68 мин; МСВР (ИЭ+) C59H61N13O13S6: Рассчитано: 1352,2914 [М+Н]+; Найдено: 1352,2878. Пример 3. Получение дикарбоновой кислоты 5, приведенной в табл. А Стадия 1. К раствору циклогексилового эфира (пример 2, стадия 1, 300 мг, 0,234 ммоль) в ДМФ (2,1 мл) добавляют этил-7-бромгептаноат (282 мкл, 1,40 ммоль) и Cs2CO3 (267 мг, 0,819 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью МеОН/ДХМ (0-10%) и получают 210 мг диэфира. МС m/z 1437 (М+Н)+. Стадия 2. К раствору диэфира (210 мг, 0,146 ммоль) в МеОН (4,5 мл) и ТГФ (1,5 мл) добавляют 3 н. NaOH(0,49 мл, 1,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь нейтрализуют твердым NH4Cl (81 мг, 1,50 ммоль) и концентрируют при пониженном давлении. Желтое твердое вещество очищают с помощью ВЭЖХ Gilson при элюировании смесью АЦН/Н 2 О с добавлением 0,1% ТФК (30-80%). Лиофилизация в течение 12 ч дает 86 мг светло-желтого твердого вещества, 5. ЖХ: Rt=12,82 мин, МСВР (ИЭ+) C62H67N13O13S6: Рассчитано: 1394,3384 [М+Н]+; Найдено: 1394,3356. Пример 4. Получение дикарбоновой кислоты 6, приведенной в табл. А Соединение 6 получают в соответствии с примером 1 и схемой 3. Стадия 1. К раствору XIII (1 г, 0,87 ммоль) в диоксане (80 мл) добавляют метиловый эфир транс-4 гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (0,46 г, 2,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80 С в течение 4 ч. К смеси добавляют SiO2 и растворители концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью 10% ДХМ/МеОН и получают 530 мг (выход 47,7%) желтого твердого вещества, уретана. МС m/z 1280 (М+Н)+. Стадия 2. К раствору уретана (300 мг, 0,234 ммоль) и Cs2CO3 (267 мг, 0,820 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют метил-5-бромвалерат (0,20 мл, 1,404 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 12 ч,- 25020205 фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии при элюировании смесью МеОН/ДХМ (градиентный режим: 0-10%) и получают 270 мг (82,5%) желтого твердого вещества. МС m/z 1395 (М+Н)+. Стадия 3. К раствору диэфира (270 мг, 0,194 ммоль) в МеОН (6,5 мл) и ТГФ (2,5 мл) добавляют 3 н. NaOH(0,65 мг, 1,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ. Реакционную смесь нейтрализуют с помощью NH4Cl до рН 6-7. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ/Н 2 О, очищают с помощью ВЭЖХ (элюирование в градиентном режиме MeCN/H2O,0,1% модификатора ТФК), лиофилизируют в течение 12 ч и получают 98,5 мг (37,2%) светло-желтого твердого вещества, 6. МСВР (ИЭ+) C60H63N13O13S6: Рассчитано: 1366,3071 [М+Н]+; Найдено: 1366,3009. ЖХ/МС: m/z [М+2 Н]+ 1367, Rt=1,41 мин (методика 14). 1 Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6)9,132 (d, 1H), 8,707 (d, 1H), 8,681 (d, 1H), 8,604 (s, 1H), 8,465 (dd,1H), 8,387 (d, 1H), 8,257 (s, 1H), 8,217 (d, 1H), 7,713 (s, 1H), 7,394 (m, 1H), 7,354 (s, 1H), 7,322 (d, 2 Н),7,285 (t, 2 Н), 7,235 (t, 1 Н), 6,175 (b, 1 Н), 5,294 (m, 1 Н), 5,239 (t, 1 Н), 5,213 (dd, 1 Н), 5,007 (d, 1 Н), 4,983 (d,2 Н), 4,666 (m, 1 Н), 4,287-3,796 (dd, 2 Н), 3,982 (b, 2 Н), 3,392 (s, 3 Н), 2,794-1,285 (dd, 2 Н), 2,592 (s, 3 Н),2,479 (d, 3 Н), 2,277 (t, 2 Н), 2,256 (m, 1 Н), 2,170 (m, 1 Н), 2,010-1,476 (m, 4 Н), 1,931-1,476 (m, 4 Н), 1,686 (m,2 Н), 1,575 (m, 2 Н), 0,885 (d, 3 Н), 0,848 (d, 3 Н). Пример 5. Получение дикарбоновой кислоты 7, приведенной в табл. А Соединение 7 получают по методикам, описанным в примере 2. ЖХ/МС: m/z [M+2 Н]+ 1381, Rt=1,43 мин (методика 14). Пример 6. Получение дикарбоновой кислоты 8, приведенной в табл. А 1,70-1,85 (br, 2 Н), 2,10-2,37 (m, 7 Н), 2,48 (s, 3 Н), 2,59 (s, 3 Н), 2,65-2,78 (m, 1 Н), 3,39 (s, 3 Н), 3,69-3,85 (m,3 Н), 4,21-4,35 (m, 1 Н), 4,96-5,03 (br, 3 Н), 5,17-5,35 (m, 3 Н), 6,00-6,12 (br, 1 Н), 7,22-7,44 (m, 7 Н), 7,96 (s,1 Н), 8,20-8,31 (m, 2 Н), 8,36-8,43 (m, 1 Н), 8,43-8,51 (m, 1 Н), 8,61 (s, 1 Н), 8,64-8,76 (m, 2 Н), 9,05 (d, J=7,71 Гц, 1 Н), 11,87-12,22 (br, 2 Н). Пример 7. Получение дикарбоновой кислоты 9, приведенной в табл. А Соединение 9 получают по методикам, описанным в примере 2. ЖХ/МС: m/z [M+Н]+ 1338, Rt=1,3 (методика 5). Пример 8. Получение дикарбоновой кислоты 10, приведенной в табл. А Стадия 1. Суспензию ацилазида (XIII, 920 мг) нагревают (80 С) в t-BuOH (100 г). Через 2 ч происходит полное растворение и через 12 ч по данным ЖХ/МС реакция, видимо, завершается. Раствор концентрируют непосредственно на SiO2 и хроматографируют (элюирование в градиентном режиме: 50-70%EtOAc/гексаны), что дает 600 мг boc-амина, белого твердого вещества. ЖХ/МС: m/z [M+H]+ 1196, Rt=1,72 мин, (методика 1). Стадия 2. К раствору boc-амина (540 мг, 0,451 ммоль) в ДХМ (250 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,100 мл, 0,979 ммоль), пиридин (1,0 мл, 12,4 ммоль) и ДМАП (20 мг, 0,169 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, концентрируют непосредственно на SiO2 и хроматографируют (элюирование в градиентном режиме: 50-70% EtOAc/гексаны), что дает 465 мг boc-аминацетата. ЖХ/МС (методика 1): Rt=1,81 мин, [М+Н]+ 1238. Стадия 3. К раствору boc-аминацетата (1 г, 0,836 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют карбонат цезия ( 10 кратного избытка). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч и концентрируют на SiO2. Неочищенное вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование в градиентном режиме: 0-10% МеОН в ДХМ) и получают 700 мг алкилированного продукта (с удаленной ацетатной группой). Стадия 4. К раствору алкилированного boc-амина (100 мг, 0,076 ммоль) в ДХМ (15 мл) в виде потока добавляют HCl (g). Через 10 мин по данным ЖХ/МС реакция, видимо, завершается и реакционную смесь концентрируют 3 из ДХМ. Стадии 5, 6. К раствору соли амина в ДХМ (15 мл) добавляют избыток TBTU ( 10 экв.) 50 мкл пиридина и 50 мкл дикарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч и добавляют NaOH (100 мг), 10 мл МеОН и 1 мл Н 2 О. Реакционную смесь перемешивают 24 ч, концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ (элюирование в градиентном режиме, 20-40% MeCN в Н 2 О+5% изопропанола). ЖХ/МС: m/z [M+Н]+ 1322, Rt=1,2 (методика 10). Пример 9. Получение дикарбоновой кислоты 21, приведенной в табл. А Стадия 1. К раствору азида (100 мг, 0,087 ммоль) в толуоле (5 мл) при температуре окружающей среды добавляют метилизонипекотинатгидрохлорид (17,2 мг, 0,096 ммоль) и молекулярные сита. Затем смесь нагревают до 70 С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуре окружающей среды, концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (элюирование в градиентном режиме: 0-10% МеОН/ДХМ), что дает 90 мг метилового эфира. ЖХ/МС: m/z [M+H]+ 1265,6, Rt=1,49 мин (методика 10). Стадия 2. К раствору метилового эфира (60 мг, 0,047 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре окружающей среды добавляют метилбромвалерат (28 мг, 0,142 ммоль) и карбонат цезия (46 мг, 0,142 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Для остановки реакции добавляют воду, водную фазу трижды экстрагируют смесью 5% МеОН/ДХМ. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии(элюирование в градиентном режиме: 0-10% МеОН/ДХМ), что дает 20 мг диметилового эфира. ЖХ/МС: m/z [M+2H]2+ 691, Rt=1,58 мин (методика 10). Стадия 3. К раствору диметилового эфира (20 мг, 0,015 ммоль) в смеси ТГФ (2 мл)/вода (0,4 мл) добавляютLiOH (0,6 мл, 0,06 ммоль, 0,1 М). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Для остановки реакции добавляют 0,6 мл 0,1 М HCl, смесь концентрируют и разбавляют с помощью МеОН, остаток очищают с помощью ВЭЖХ (10-60% ацетонитрил в Н 2 О+0,1% гидроксида аммония) и получают 4,3 мг соединения 21. ЖХ/МС: m/z [M+2H]2+ 676, Rt=1,35 мин (методика 10).