Способ лечения или предотвращения бактериальной респираторной или кишечной инфекции домашнего скота

1 Настоящее изобретение предлагает способы лечения или предотвращения бактериальных респираторных или кишечных инфекций у домашнего скота. Предпосылки изобретения Заболеваемость и смертность домашнего скота в результате бактериальных респираторных и кишечных инфекций служат основной причиной экономических потерь в животноводстве. У крупного рогатого скота, особенно у более молодых животных, стресс в результате прекращения вскармливания матерью, транспортировки, обезвоживания, изменения или ограничения в пище может служить причиной появления у животных высокой восприимчивости к бактериальной респираторной инфекции, в особенности, если животные содержатся в густо населенных или плохо проветриваемых помещениях. Основными бактериальными патогенами, являющимися причиной респираторных заболеваний коров, являются Pasteurella haemolytica, P.multocida, Haemophilus somnus и Мусоplasma spp. У свиней респираторные инфекции, вызываемые Pasteurella multocida илиspp., вызывают значительные потери в некоторых стадах. Наиболее распространенными микроорганизмами, вызывающими кишечные заболевания у крупного рогатого скота и свиней,являются Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae и Salmonella spp. Существующие терапевтические антимикробные продукты против респираторных и кишечных инфекций у скота включают разные группы продуктов более старшего поколения,эффективных против широкого спектра инфекционных агентов, наиболее выдающимися среди которых являются тетрациклины, и группа недавно введенных в практику продуктов, предназначенных в первую очередь для лечения респираторных заболеваний коров, таких как хинолоны (данофлоксацин, энрофлоксацин), цефалоспорины (цефхином, цефтиофур), макролиды(тилмикозин) и флорфеникол. К более старым антимикробным агентам на фермах выработалась устойчивость. Хотя резистентность к более новым продуктам еще не является проблемой,известно, что широкое применение способствует появлению с течением времени резистентности; и увеличение числа семейств лекарств, находящихся в использовании, и, тем самым, механизмов действия может снизить вероятность развития устойчивости к какому-либо индивидуальному соединению. Таким образом, существует постоянная потребность в открытии антимикробных соединений, которые являются подходящими для применения в ветеринарии; предпочтительно, чтобы такие соединения принадлежали хемотипу, отличному от антимикробных агентов, применяемых в настоящее время для лечения животных или людей. Другие желательные характеристики новых антимик 001530 2 робных продуктов для применения в ветеринарии включают высокую активность в отношении заданных микроорганизмов, высокую концентрацию в тканях-мишенях и длительный период полураспада в тканях и плазме. 8 а-Азалиды являются антибиотиками, характеризующимися 15-членным лактоновым кольцом, содержащим кольцевой атом азота. Группа 8 а-азалидов описывается в заявке на Европейский патент 508699 как обладающая антибактериальным спектром, сходным с таковым эритромицина, и активная in vitro против грам-положительных и грам-отрицательных бактерий, включая Е. coli и Н. influenzae. Однако ЕР 508699 не раскрывает применение 8 аазалидов для лечения и предотвращения бактериальных респираторных или кишечных инфекций у домашнего скота. Более того, нет никаких предположений о том, что 8 а-азалиды обладают антибактериальной активностью против распространенных организмов, вызывающих бактериальные респираторные и кишечные инфекции у крупного рогатого скота и свиней. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение предлагает способ лечения или предотвращения бактериальной респираторной или кишечной инфекции у домашнего скота, который включает введение домашнему скоту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества 8 аазалида. В предпочтительном воплощении 8 аазалид имеет структуру формулы I или представляет фармацевтически приемлемую соль данного соединения или его фармацевтически приемлемые комплексы с металлами, причем указанные комплексы с металлами выбирают из группы, состоящей из комплексов с медью, цинком, кобальтом, никелем и кадмием; в указанной формуле R1 представляет водород; гидрокси; C1-4 алкокси; формил; C1-10 алкилкарбонил, C1-10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C1-10 аралкоксикарбонил, C1-10 алкилсульфонил или арилсульфонил, в которых указанная C1-10 алкильная группа замещена 1-3 галогенами (F, Cl, Вr), гидрокси, амино, C1-5 ациламино или C1-4 алкильными группами; или незамещенный или замещенный C1-10 алкил, или С 2-10 алкенил, или С 2-10 алкинил, в которых указанная алкильная цепь, если она имеет 3 длину более 2 атомов углерода, может содержать введенные в нее 1-2 окса, тиа, или аза формулы -NR-, где R представляет водород илиC1-3 алкил, и в которых указанными заместителями в количестве 1-3 независимо выбраны из(a) арила или гетероарила, необязательно замещенного 1-3 галогенами (F, Cl, Вr, I), C1-4 алкилами, C1-3 алкокси, амино, C1-4 алкиламино,ди(С 1-4 алкил) амино или гидрокси,(b) гетероциклила, незамещенного или замещенного гидрокси, амино, C1-4 алкиламино,ди (C1-4 алкил) амино, C1-4 алкилкарбонилокси или C1-4 алкилкарбониламино,(c) галогена (F, Cl, Вr или I),(d) гидрокси, неацилированного или ацилированного группой RaC(=O) или RbS(O)2, гдеRa представляет водород, C1-6 алкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил и Rb представляет C1-6 алкил или арил,(e) C1-10 алкокси,(f) арилокси или гетероарилокси, незамещенный или замещенный 1-3 галогенами, гидрокси, амино или C1-4 алкильными группами,(g) амино или C1-10 алкиламино, неацилированного или аци-лированного группойRaC(=O), RaOC(=O) или RaS(O)2, где Ra и Rb имеют значения, определенные выше,(h) ди(C1-10 алкил) амино,(i) ариламино, гетероариламино, аралкиламино или гетероарилалкиламино, где указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 галогенами, гидрокси, амино или C1-4 алкильными группами,(j) меркапто,(k) C1-10 алкилтио, алкилсульфинила или алкилсульфонила, арилтио, арилсульфинила или арилсульфонила, где указанная арильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 галогенами, гидрокси, амино или C1-4 алкильными группами,(l) формила,(m) C1-10 алкилкарбонила,(n) арилкарбонила, гетероарилкарбонила,аралкилкарбонила или гетероарилалкилкарбонила, где указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 галогенами, гидрокси, амино или C1-4 алкильными группами,(о) карбокси,(р) C1-10 алкоксикарбонил,(q) арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, аралкоксикарбонила или гетероарилалкоксикарбонила, где указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 галогенами, гидрокси, амино или C1-4 алкильными группами,(r) карбамоила или сульфамоила, где Nатом является незамещенным или замещенным 1-2 C1-6 алкильными группами или С 4-6 алкиленовой цепью,(s) циано, 001530(t) изонитрило,(u) нитро,(v) азидо,(w) иминометила, незамещенного или замещенного у азота или углерода C1-10 алкилом,(х) оксо, илиR2 и R3 вместе представляют оксо или тионо;R4 и R5 независимо представляют водород или алкилкарбонил; илиR4 и R1 вместе представляют C1-C3 алкилен, незамещенный или замещенный окcо группой;R6 и R7 оба представляют водород, или один из R6 и R7 представляет водород, а другой гидрокси, ацилокси производное, выбранное из группы, состоящей из формилокси, C1-10 алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и аралкилкарбонилокси, или-NHR12, где R12 представляет водород,арилсульфонил или гетероарилсульфонил, незамещенный или замещенный 1-3 галогенами или C1-3 алкильными группами, алкилсульфонил или -С(=O)-X-A-R13, где X является соединительной связью, О или NH, А является соединительной связью или C1-С 3 алкиленом, R13 является водородом, С 1-C10 алкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероциклилом или С 3-С 7 циклоалкилом, причем любая из этих R13 групп,отличных от водорода, может быть замещена одним или более заместителями из галогена,гидроксила, C1-С 3 алкокси, циано, изонитрило,нитро, амино, моно- или ди-(C1-С 3) алкиламино,меркапто, C1-C3 алкилтио, C1-С 3 алкилсульфинила, C1-С 3 алкилсульфонила, арилтио, арилсульфинила, сульфамоила, арилсульфонила,карбокси, карбамоила, C1-С 3 алкилкарбонила или C1-С 3 алкоксикарбонила; илиR10 и R1 вместе представляют C1-С 3 алкилен, незамещенный или замещенный оксогруппой;m и n независимо равны нулю или единице. Более предпочтительно, 8 а-азалид имеет формулу I, в которой m и n равны нулю;R1 является водородом, C1-10 алкилом, С 2-10 алкенилом, С 2-10 алкинилом или арилсульфонилом, где указанные алкил и алкенил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано,C1-10 алкоксикарбонилом, амино, C1-10 алкиламино, ди(С 1-10 алкиламино), арилом или аралкоксикарбонилом; каждый из R2, R3, R4, R5, R9 и R10 является водородом; один из R6 и R7 является водородом, а другой выбран из гидроксила, C1-10 алкилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, амино, амино,замещенного C1-10 алкилкарбонилом, арилкарбонила, арила С 1-10 алкилкарбонила, C1-10 алкоксикарбонила, арил C1-10 алкоксикарбонила, гетероарилкарбонила,гетероарилалкилкарбонила или арилсульфонила;R8 является метилом. Еще более предпочтительными являются 8 а-азалиды формулы I, в которой m и n равны нулю;R2, R3, R4, R5, R9 и R10 являются водородом; один из R6 и R7 является водородом, а другой является гидрокси или амино;R8 является метилом. Наиболее предпочтительными R1 группами являются метил, этил,пропил, аллил, 2-метокси карбонилэтил или 2(диметиламино)этил. Согласно еще одному предпочтительному воплощению настоящее изобретение предлагает способ лечения или предотвращения бактериальных респираторных инфекций коров или свиней, при которых вызывающий заболевание организм выбран из группы, состоящей из Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilussomnus и Mycoplasma spp., который включает введение нуждающимся в таком лечении или предотвращении крупному рогатому скоту или свиньям терапевтически или профилактически эффективного количества 8 а-азалида. Более предпочтительно 8 а-азалид представлен формулой I; и особенно предпочтительными являются 8 а-азалиды формулы I, в которой R1 представляет метил, этил, пропил, аллил, пропаргил, 2 цианоэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил,2-метоксикарбонилэтил, 2-бензилоксикарбонилэтил, цианометил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-фторэтил, 2-фтораллил, бензил или оксиранилметил; R2, R3, R4, R5, R9 и R10 являются водородом; один из R6 и R7 является водородом, а другой является гидрокси или амино; 6 пропил, аллил, 2-метоксикарбонилэтил или 2(диметиламино)этил. Согласно еще одному предпочтительному воплощению настоящее изобретение предлагает способ лечения или предотвращения бактериальных кишечных инфекций коров или свиней,при которых вызывающий заболевание организм выбран из Treponema hyodysenteriae и Salmonella spp., который включает введение крупному рогатому скоту или свиньям, нуждающимся в таком лечении или предотвращении терапевтически или профилактически эффективного количества 8 а-азалида. Более предпочтительным является 8 а-азалид формулы I; и особенно предпочтительными являются 8 а-азалиды формулы I, в которой R1 представляет метил, этил,пропил, аллил, пропаргил, 2-цианоэтил, 2 гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксикарбонилэтил,2-бензилоксикарбонил-этил,цианометил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино) этил, 2-фторэтил, 2-фтораллил, бензил или оксиранилметил; R2, R3, R4, R5, R9 и Ri0 являются водородом; один из R6 и R7 является водородом, а другой является гидрокси или амино;R8 является метилом. Наиболее предпочтительными R1 группами являются метил, этил,пропил, аллил, 2-метоксикарбонилэтил или 2(диметиламино)этил. Применяемый здесь, термин 8 а-азалид обозначает соединение, имеющее следующую основную структуру, в которой звездочки указывают положения для замещения: 8 а-Азалиды называются здесь как производные эритромицина А, а именно как производные 9-дезоксо-8-а-аза-8 а-гомоэритромицина А. Термин терапевтически или профилактически эффективное количество означает такое количество 8 а-азалида, которое будет обеспечивать уровень антибактериальной активности в участке инфекции мишени, достаточный для подавления бактерии таким образом, чтобы позволить животному-хозяину преодолеть инфекцию или быть защищенным от нее. Лечение или предотвращение означает применение азалида после или до проявления признаков и симптомов, предполагающих бактериальную инфекцию, чтобы дать возможность животному-хозяину справиться с инфекцией или защититься от нее. Бактериальные респираторные или кишечные инфекции означают инфекции дыха 7 тельного или пищеварительного тракта, при которых организм-возбудитель или вероятный организм-возбудитель восприимчив к 8 аазалиду. Такие организмы включают, но не ограничиваются этим, виды Pasteurella (например,P. haemolytica, P. multocida), Haemophilias somnus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., E. coli,Treponema hyodysenteriae и Salmonella spp.(например, S. ty-phimurium, S. dublin). Термины, применяемые для определения различных групп в формуле I (например, алкил,арил, гетероциклил, замещенный и т.п.), имеют те же значения, что и значения, приведенные в ЕР 508699. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, получаемым из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот,включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфокислоту, бензойную, камфорсульфокислоту лимонную, этансульфокислоту, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, соляную, изэтионовую, молочную,малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфокислоту, слизевую, азотную, памовую,пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную,винную, п-толуолсульфокислоту и тому подобные. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная, соляная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты. 8 а-Азалиды являются либо известными соединениями, такими как описаны в европейской заявке 508699, либо они могут быть получены с применением известных способов из свободно доступных исходных материалов. Характерными представителями 8 аазалидов являются следующие: 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-этил-8 а-гомоэритромицин А; 8 а-(3-фенилпропил)-8 а-аза-9-дезоксо-8 агомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-аллил-8 а-гомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-(проп-1-ил)-8 а-гомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-(проп-1-илокси)-8 агомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-(2-оксоэт-1-ил)-8 агомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-(2-гидроксиэт-1-ил)8 а-гомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-2,3-эпокси)проп-1 ил)-8 а-гомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-(11-азетидинил)-2-эт 1-ил)-8 а-гомоэритромицин А; 9-дезоксо-8 а-аза-8 а-1-пирролидинил)-2 эт-1-ил)-8 а-гомоэритромицин А; 10 4"-дезокси-4"-амино-9-Дезоксо-8 а-аза-8 аметил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(S)-амино-9-дезоксо-8 а-аза 8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(R)-амино-9-дезоксо-8 а-аза 8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезоксо-4"-(S)-ацетиламино-9-дезоксо 8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезоксо-4"-(R)-ацетиламино-9-дезоксо 8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-(4-метоксифенилацетил)амино-4"дезоксо-8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(L-аланил)амино-9-дезоксо 8 а-аза-8 а-метил-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(L-валил)амино-9-дезоксо 8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(L-лейцил)амино-9-дезоксо 8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(L-фенилаланил)амино-9 дезоксо-8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(О-трет-бутил-L-тирозил) амино-9-дезоксо-8 а-аза-8 а-метил-8 агомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(L-пропил)амино-9-дезоксо 8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(L-аспартил-b-бензиловый эфир)-амино-9-дезоксо-8 а-аза-8 а-метил-8 агомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(L-аспартил)амино-9 адезоксо-8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"(L-пироглутамил)амино-9 дезоксо-8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-(L-глутамил)амино-9 дезоксо-8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицин А; 2"-О-ацетил-9-дезоксо-8 а-аза-8 а-аллил-8 агомоэритромицин А; 4"-дезокси-4-амино-9-дезоксо-8 а-аза-8 ааллил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-амино-9-дезоксо-8 а-аза-8 апропил-8 а-гомоэритромицин А; 2-О-ацетил-9-дезоксо-8 а-аза-8 аметоксикарбонэтил-8 а-гомоэритромицин А; 4"-дезокси-4"-амино-9-дезоксо-8 а-аза-8 а(3-метокси-3-оксопропил)-8 а-гомоэритромицин А; 2'-О-ацетил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин; и 4"-дезокси-4"-амино-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А. 8 а-Азалиды могут вводиться хозяину, нуждающемуся в лечении или предотвращении бактериального респираторного или кишечного заболеваний, с помощью способов, сходных с применяемыми для других антибактериальных агентов, например, 8 а-азалиды можно вводить парентерально, перорально, местно или ректально. Вводимая дозировка будет варьировать 11 ся в соответствии с конкретным применяемым соединением, организмом, вызывающим инфекцию, конкретным хозяином, тяжестью заболевания, физическим состоянием хозяина и выбранным способом введения; соответствующая дозировка может быть легко определена специалистом в этой области. Для лечения бактериальных заболеваний пероральная доза может быть в интервале от 1 до 1000 мг/кг; а парентеральная доза может составлять в интервале от 0,01 до 500 мг/кг. Для профилактического применения на животных пероральная доза может быть в интервале от 1 до 1000 мг/кг; а парентеральная доза может быть в интервале от 0,01 до 500 мг/кг. 8a-Азалиды настоящего изобретения предпочтительно вводят парентерально в интервале доз приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг. 8 а-Азалиды предпочтительно применяют в виде фармацевтической композиции, включающей активный ингредиент и инертный фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают в качестве активных ингредиентов 8 а-азалиды и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и другие необязательные терапевтические ингредиенты. Составы (готовые формы препаратов) включают композиции, подходящие для перорального,ректального, местного и парентерального(включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий способ в каждом данном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести состояния, для лечения которого будет вводиться активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть подходящим образом представлены в форме единичных доз и могут быть получены с помощью любого из способов,хорошо известных в фармацевтике. При практическом применении можно применять 8 а-азалид в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтическим носителем в виде однородной смеси в соответствии с общепринятыми технологиями составления фармацевтических композиций. Носитель может иметь широкое множество форм в зависимости от желаемой формы введения препарата, например, пероральной или парентеральной(включая внутривенную, внутримышечную и подкожную); обычно предпочтительно парентеральное введение. При получении композиций для пероральной дозированной формы может быть применена любая обычная фармацевтическая среда. Например, в случае жидких пероральных композиций, таких как суспензии, эликсиры и растворы могут быть использованы вода, гликоли,масла, спирты, отдушки, консерванты, подкрашивающие агенты и тому подобные; или в случае пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки могут быть включены такие носители, как крахмалы, сахара, 001530 12 микрокристаллическая целлюлоза, разбавители,гранулирующие агенты, смазывающие средства,связующие агенты, разрыхляющие агенты и тому подобные. Вследствие легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее удобную единичную дозу пероральной формы,в случае которых применяют твердые фармацевтические носители. При желании таблетки могут быть покрыты с помощью стандартных водных и неводных технологий. В дополнение к обычным лекарственным формам, указанным выше, 8 а-азалиды можно также вводить с помощью средств и/или регулируемого высвобождения. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул или в виде раствора или суспензии в водной жидкости, в неводной жидкости, в эмульсии масла в воде или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-вмасле. Такие композиции могут быть приготовлены с помощью любого из методов фармацевтики, но все эти методы включают стадию приведения в тесную связь активного ингредиента с носителем, который составляет один или более необходимых ингредиентов. Обычно композиции приготавливают путем равномерного и однородного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с обоими носителями и затем, если это необходимо, придания продукту желаемой формы. Например, таблетка может быть получена путем сжатия или прессования или формования необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с помощью прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме,такой как порошок или гранулы, необязательно смешанной со связующим агентом, смазывающим средством, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть приготовлены с помощью формования в подходящем устройстве смеси компонента в виде порошка с инертным жидким разбавителем. Желательно, чтобы каждая таблетка содержала от приблизительно 1 до 500 мг активного ингредиента и каждая облатка или капсулаприблизительно от 1 до 500 мг активного ингредиента. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, подходящие для парентерального введения, могут быть приготовлены в виде растворов или суспензий этих активных соединений в воде, смешанной подходящим образом с поверхностно-активным соединением, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии мо 13 гут также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Фармацевтические формы, подходящие для инъецируемого введения, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий непосредственно перед употреблением. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы она способна была вводиться с помощью шприца. Она должна быть стабильной в производства и хранения и должна предохраняться от заражения микроорганизмами, такими как бактерии и грибки. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин,пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Подходящие местные составы включают трансдермальные приспособления, аэрозоли,кремы, мази, лосьоны, припудривающие порошки и тому подобные. Эти составы могут быть получены с помощью традиционных способов, с содержанием активного ингредиента. В качестве примера, крем или мазь готовят путем смешивания достаточных количеств гидрофильного материала и воды, содержащей приблизительно от 5-10% по весу соединения, в достаточных количествах для того, чтобы получить крем или мазь, имеющие желаемую консистенцию. Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, в которых носитель является твердым, наиболее предпочтительно представлять в виде единичных дозированных суппозиториев. Подходящие носители включают масло какао и другие материалы,обычно применяемые в данной области, и суппозитории могут быть получены удобным образом путем смешения состава с размягченным расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением для застывания и приданием формы. Должно быть понятно, что в дополнение к указанным выше ингредиентам носителя фармацевтические составы или готовые формы,описанные выше, могут включать при необходимости один или более дополнительных ингредиентов носителя, таких как разбавители,буферы, отдушки, связующие средства, поверхностно-активные агенты, загустители, смазывающие агенты, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобные, и вещества, включенные с целью сделать состав изотоническим с кровью соответствующего реципиента. Композиции, содержащие 8 а-азалиды,также могут быть получены в форме порошка 14 или жидкого концентрата. В соответствии со стандартной ветеринарной практикой приготовления составов в порошки для улучшения их физических свойств могут быть включены общепринятые водорастворимые наполнители,такие как лактоза или сахароза. Таким образом,особенно подходящие порошки настоящего изобретения включают от 50 до 100% вес/вес и предпочтительно от 60 до 80% вес/вес комбинации и от 0 до 50%, а предпочтительно от 20 до 40% вес/вес традиционных ветеринарных наполнителей или эксципиентов. Эти порошки можно либо добавлять к кормам для животных,например, в виде промежуточных премиксов,либо разбавлять в питьевой воде для животных. Жидкие концентраты настоящего изобретения подходящим образом содержат сочетание водорастворимых соединений и могут необязательно включать приемлемый для ветеринарии смешиваемый с водой растворитель, например,полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, глицеринформаль или такой растворитель,смешанный с 30% объем/объем этанола. Жидкие концентраты можно вводить в питьевую воду для животных. Фармацевтическая композиция, содержащая 8 а-азалид, может необязательно содержать еще один активный ингредиент, биологический компонент, такой как антиген, или диетическую добавку, такую как минералы или витамины. Активные ингредиенты могут включать иммуномодуляторы, такие как интерферон, интерлейкины и другие хемокины, нестероидные противовоспалительные средства, такие как производные пропионовой кислоты (например,ибупрофен, кетопрофен, напроксен, бенокспрофен, карпрофен), производные уксусной кислоты (например, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовую кислоту, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (например, флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота и толфенаминовая кислота), бифенилкарбоновые кислоты (например, дифлуфенизал, флуфенизал) и ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и противопаразитарные агенты, такие как авермектин, ивермектины, милбемицины, левамизол, бензимидазолы, пирантел/морантел. Биологическими компонентами могут быть вакцины,обычно применяемые в животноводстве против инфекционного ринотрахеита коров, вирусной диареи коров, синцитиального респираторного вируса, парагриппа, инфекционного гастроэнтерита, репродуктивного и респираторного синдрома свиней, ротавируса и коронавируса. Диетическими добавками могут быть витамины,железо, селен и тому подобные. Следующие примеры предлагаются для более полной иллюстрации настоящего изобре 15 тения и их ни в коей мере не следует рассматривать как ограничивающие объем притязаний. Активность 8 а-азалидов in vitro Антибактериальная активность представителей 8 а-азалидов против ветеринарных патогенов определялась с помощью хорошо известного метода определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC). Его выполнение заключается в приготовлении серий пробирок,каждая из которых содержит среду с различной концентрацией антимикробного агента и инокулировании всех пробирок одним и тем организмом. Отмечается самая низкая концентрация агента, при которой полностью предотвращается появление мутности, и данная концентрация обозначается как MIC. Диапазон антибактериальной активности 4"-дезокси-4"-амино-9-дезоксо-8 а-аза-8 а-метил 8 а-гомоэритромицина А, 4"-дезокси-4"(R)-амино-9-дезоксо-8 а-аза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицина А, 4"-дезокси-4"(S)-амино-9-дезоксо-8 ааза-8 а-метил-8 а-гомоэритромицина А и 4"дезокси-4"амино-9-дезоксо-8 а-аза-8 а-аллил-8 агомоэритромицина А против ключевых ветеринарных организмов суммирована ниже: Организм Диапазон MIC (мкг/мл)Salmonella spp. 0,5-4 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или предотвращения бактериальной респираторной или кишечной инфекции домашнего скота, который включает введение нуждающемуся в таком лечении или предотвращении животному терапевтически или профилактически эффективного количества 8 а-азалида, причм организмом, вызывающим респираторную или кишечную инфекцию, является Раsteurellа spp., Actinibacillus spp., Haemophilus somnus, Mycoplasma spp., Treponema или представляет его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемые комплексы с металлом, и указанный комплекс с металлом выбирают из группы, состоя 16 щей из меди, цинка, кобальта, никеля и кадмия; гдеR1 представляет водород; гидрокси; C1-4 алкокси; формил; С 1-10 алкилкарбонил, C1-10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C1-10 аралкоксикарбонил, C1-10 алкилсульфонил или арилсульфонил, в которых указанная C1-10 алкильная группа замещена 1-3 галогенами (F, Cl, Br), гидрокси, амино, C1-5 ациламино или C1-4 алкильными группами; или незамещенный или замещенный C1-10 алкил, С 2-10 алкенил или C2-10 алкинил, в которых указанная алкильная цепь, если она имеет длину более 2 атомов углерода, может содержать введенные в нее от 1 до 2 окса, тиа, или аза формулы -NR-, где R представляет водород или C1-3 алкил, и в которых указанными заместителями в количестве 1-3 независимо являются(a) арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-3 галогенами, C1-4 алкилами, C1-3 алкокси, амино, C1-4 алкиламино, ди(С 1-4 алкил) амино или гидрокси,(b) гетероциклил незамещенный или замещенный гидрокси, амино, C1-4 алкиламино,ди(С 1-4 алкил)амино, C1-4 алкилкарбонилокси или C1-4 алкилкарбониламино,(c) галоген ( F, Cl, Br или I),(d) гидрокси, неацилированный или ацилированный группой RaC(=O) или RbS(O)2, гдеRa представляет водород, C1-6 алкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил и Rb представляет C1-6 алкил или арил,(e) C1-10 алкокси,(f) арилокси или гетероарилокси, незамещенный или замещенный 1-3 галогенами, гидрокси, амино или C1-4 алкильными группами,(g) амино или C1-10 алкиламино, неацилированный или ацилированный группой RaC(=O),RaOC(=O) или RbS(=O), где Ra и Rb имеют значения, определенные выше;(h) ди(C1-10 алкил)амино,(i) ариламино, гетероариламино, аралкиламино или гетероарилалкиламино, в которых указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 галогенами, гидрокси, амино или С 1-С 4 алкильными группами,(j) меркапто,(k) C1-10 алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонил, арилтио, арилсульфинил или арилсульфонил, где указанные арильные группы являются незамещенными или замещенными 1-3 галогенами, гидрокси, амино или C1-4 алкильными группами,(l) формил,(m) C1-10 алкилкарбонил,(n) арилкарбонил, гетероарилкарбонил,аралкилкарбонил или гетероарилалкилкарбонил, в которых указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 галогенами, гидрокси, амино или(о) карбокси,(р) C1-10 алкоксикарбонил,(q) арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, аралкоксикарбонил или гетероарилалкоксикарбонил, в которых указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной 1-3 галогенами, гидрокси, амино или C1-4 алкильными группами,(r) карбамоил или сульфамоил, в которыхN-атом является незамещенным или замещенным 1-2 C1-6 алкильными группами или С 4-6 алкиленовой цепью,(s) циано,(t) изонитрило,(u) нитро,(v) азидо,(w) иминометил, незамещенный или замещенный у азота или углерода C1-10 алкилом,(х) оксо или (у) тионо;R2 и R3 вместе представляют оксо или тионо;R4 и R5 независимо представляют водород или алкилкарбонил; илиR4 и R1 вместе представляют C1-С 3 алкилен, незамещенный или замещенный оксогруппой;R6 и R7 оба представляют водород, или один из R6 и R7 представляет водород, а другой представляет гидрокси, ацилокси производное, выбранное из группы, состоящей из формилокси, C1-10 алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и аралкилкарбонилокси, или-NHR12, где R12 представляет водород,арилсульфонил или гетероарилсульфонил, незамещенный или замещенный 1-3 галогенами или C1-3 алкильными группами, алкилсульфонил или -С(=O)-Х-А-R13, где X является соединительной связью, О или NH, А является соединительной связью или C1-C3 алкиленом, R13 является водородом, С 1-С 10 алкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероциклилом или C3-C7 циклоалкилом, причем любая из R13 групп, отличных от водорода, может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, C1-С 3 алкокси, циано,изонитрило, нитро, амино, моно- или ди-(C1 С 3)алкиламино, меркапто, C1-С 3 алкилтио, C1-С 3 алкилсульфинила,C1-С 3 алкилсульфонила,арилтио, арилсульфинила, сульфамоила, арилсульфонила, карбокси, карбамоила, C1-С 3 алкилкарбонила или C1-С 3 алкоксикарбонила; илиR10 и R1 вместе представляют C1-С 3 алкилен, незамещенный или замещенный оксогруппой;m и n независимо равняются нулю или единице. 3. Способ по п.2, в котором 8 а-азалид имеет формулу I, в которойR1 представляет водород, C1-10 алкил, C2-10 алкенил, С 2-10 алкинил или арилсульфонил, в которых указанные алкил и алкенил необязательно замещены галогеном, гидрокси, циано,C1-10 алкоксикарбонилом, амино, C1-10 алкиламино, ди(С 1-10 алкиламино), арилом или аралкоксикарбонилом; каждый из R2, R3, R4, R5, R9 и R10 является водородом; один из R6 и R7 представляет водород, а другой выбран из гидроксила, C1-10 алкилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, амино, амино,замещенного C1-10 алкилкарбонилом, арилкарбонила, арил C1-10 алкилкарбонила, C1-10 алкоксикарбонила, арил C1-10 алкоксикарбонила, гетероарилкарбонила,гетероарилалкилкарбонила или арилсульфонила;R2, R3, R4, R5, R9 и R10 являются водородом; один из R6 и R7 представляет водород, а другой представляет гидрокси или амино;R8 является метилом. 5. Способ по п.4, в котором R1 является метилом, этилом, пропилом, аллилом, 2 метоксикарбонилэтилом или 2-(диметиламино) этилом. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором указанная бактериальная инфекция является респираторной инфекцией коров или свиней. 7. Способ по п.6, в котором указанная респираторная инфекция вызвана Pasteurella spp.,Actinobacillus spp., Haemophilus somnus или Mycoplasma spp. 8. Способ по п.1 или 2, в котором указанная бактериальная инфекция является кишечной инфекцией коров или свиней. 9. Способ по п.8, в котором указанная кишечная инфекция вызвана Treponema hyodysenteriae или Salmonella spp.