Пиридилоксииндолы – ингибиторы vegf-r2 и их применение для лечения заболевания

ПИРИДИЛОКСИИНДОЛЫ - ИНГИБИТОРЫ VEGF-R2 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ В изобретении описаны новые органические соединения формулы (I) и их применение для лечения организма животного или человека, фармацевтические композиции,содержащие соединение формулы I, и применение соединения формулы I для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для использования при лечении зависимых от протеинкиназы заболеваний, предпочтительно пролиферативных заболеваний, такого как лечение опухолевых заболеваний и реваскуляризационных заболеваний глаз. Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклическим соединениям формулы I,замещенным в обоих циклах, и к применению соединения формулы I для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для применения для лечения зависимых от протеинкиназы заболеваний, предпочтительно пролиферативных заболеваний, таких как в особенности опухолевые заболевания и реваскуляризационные заболевания глаз. Протеинкиназы (ПК) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование специфических сериновых, треониновых или тирозиновых остатков клеточных белков. Эти посттрансляционные изменения белков субстрата действуют в качестве молекулярных переключателей, регулирующих пролиферацию, активацию и/или дифференциацию клеток. Активность аберрантной или избыточной дикого типа или мутированной ПК наблюдали для многих патологических состояний, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения. Во многих случаях было возможным лечение заболеваний, таких как пролиферативные нарушения, с помощью ингибиторов ПК. Вследствие большого количества протеинкиназ и множества пролиферативных и других связанных с ПК заболеваний постоянно необходимы соединения, которые применимы в качестве ингибиторов ПК и поэтому применимы для лечения этих связанных с ПК заболеваний. Согласно изобретению установлено, что соединения формулы I ингибируют целый ряд протеинкиназ. Соединения формулы I, более подробно описанные ниже, в частности, ингибируют одну или большее количество следующих протеинкиназ: EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, киназы Raf, предпочтительно такую как B-Raf, перегруппировывающийся во время трансфекции (RET) фотоонкоген, рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGF-Rs) и наиболее предпочтительно рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF-Rs), такие как в особенности VEGF-R2. Соединения формулы I также ингибируют мутантов указанных киназ. Вследствие такой активности соединения формулы I можно применять для лечения заболеваний, в особенности связанных с аберрантной или избыточной активностью таких типов киназ, предпочтительно указанных киназ. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы IR1 обозначает водород или C1-C6-алкил;R2 обозначает водород или C1-C6-алкил;R3 обозначает водород или C1-C6-алкил;R4 обозначает водород или C1-C6-алкил илиR6 представляют собой 0, 1 или 2 остатка, в каждом случае независимо выбранных из группы,включающей галоген или C1-C6-алкил;R7 обозначает водород или C1-C6-алкил;Z1 и Z2 независимо выбраны из группы, включающей N и CR8;R8 и R10 независимо выбраны из группы, включающей водород и C1-C6-алкил;R8 и R9, взятые в комбинации, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О или S, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей оксогруппу, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6-галогеналкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, гидрокси-C1-C6 алкил, амино-C1-C6-алкил, моно- и ди-C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил,гетероцикл-C1-C4-алкил, C1-C6-алканоил, моно- и ди-C1-C6-алкиламиногруппу, аминокарбонил, моно- и ди-C1-C6-алкиламинокарбонил, моно- и ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алканоил, C1-C6-алкоксикарбонил,C1-C6-алкилсульфонил, аминосульфонил и моно- и ди-C1-C6-алкиламиносульфонил;Ar2 выбран из группы, включающей фенил, нафтил, моноциклический или бициклический гетероа-1 019681 рил и бициклический или трициклический гетероциклил, где каждый гетероарильный или гетероциклильный остаток содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей N,О или S, и где фенильная, нафтильная, гетероарильная или гетероциклильная группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C8 алкил, C1-C8-галогеналкил, гидрокси-C1-C6-алкил, C1-C8-алкоксигруппу, C1-C8-галогеналкоксигруппу,галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, амино-C1-C6-алкил, моно- и ди-C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкил,моно- и ди-C1-C6-алкиламиногруппу, CO2C1-C6-алкил, фенил-C0-C4-алкил, C3-C7-циклоалкил-C0-C4 алкил, спироциклический C3-C7-циклоалкил, аминосульфонил и моно- и ди-C1-C6-алкиламиносульфонил;n равно 0, 1, 2 или 3; Е отсутствует или обозначает О или NR18;R11, R12 и R18 являются одинаковыми или разными и в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород и C1-C4-алкил;R13, R14, R15, R16 и R17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, C1C6-алкил, C1-C6-алканоил, C3-C6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу,галоген, гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-C1-C6-алкиламиногруппу. Настоящее изобретение также относится к способу лечения зависимого от киназы и/или пролиферативного заболевания, включающему введение соединения формулы I теплокровному животному,предпочтительно человеку, и к применению соединения формулы I, предпочтительно для лечения зависимого от киназы заболевания или нарушения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, включающим соединение формулы I, предпочтительно для лечения зависимого от киназы заболевания или нарушения, к способу получения соединения формулы I и новых исходных веществ и промежуточных продуктов для их получения. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для приготовления фармацевтического препарата, предназначенного для лечения зависимого от киназы заболевания. Общие термины, использующиеся выше и ниже в настоящем изобретении, в контексте настоящего раскрытия, если не указано иное, предпочтительно обладают приведенными ниже значениями (где предпочтительные варианты осуществления можно определить путем замены одного или большего количества и вплоть до всех общих выражений или обозначений на (а) более конкретное или более предпочтительное определение (определения), приведенное в настоящем изобретении). Некоторые соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой соединения формулы IIR1 обозначает водород или C1-C6-алкил;R3 обозначает водород или C1-C6-алкил;R5 обозначает водород или галоген;R7 обозначает водород или C1-C6-алкил;R8 и R9, взятые в комбинации, с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-7 членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы,включающей N, О или S, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, галоген, гидрокси-C1-C6-алкил,амино-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил, гетероцикл-C1-C4-алкил, C1-C6-алканоил, моно- и диC1-C6-алкиламинокарбонил, моно- и ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алканоил, C1-C6-алкоксикарбонил и C1C8-алкилсульфонил;Ar2 обозначает фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где каждый гетероарил содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О или S, и где фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, галоген,гидроксигруппу, CO2R, фенил и C3-C7-циклоалкил;R11, R12 и R18 являются одинаковыми или разными и в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород и C1-C4-алкил;R13, R14, R15, R16 и R17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, C1C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками,независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-C1-C6 алкиламиногруппу. Некоторые другие соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой соединения формулы IIIR1 обозначает водород или C1-C6-алкил;R3 обозначает водород или C1-C6-алкил;R5 обозначает водород или галоген;R7 обозначает водород или C1-C6-алкил;R8 и R9, взятые в комбинации, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О или S, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, галоген, гидрокси-C1-C6 алкил, амино-C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкил, гетероцикл-C1-C4-алкил, C1-C6-алканоил, моно- и ди-C1-C6-алкиламинокарбонил, моно- и ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4-алканоил, C1-C6 алкоксикарбонил и C1-C6-алкилсульфонил;Ar2 обозначает фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где каждый гетероарил содержит 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О или S, и где фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются незамещенными или замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, галоген,гидроксигруппу, CO2R, фенил и C3-C7-циклоалкил;R11, R12 и R18 являются одинаковыми или разными и в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород и C1-C4-алкил;R13, R14, R15, R16 и R17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, C1C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками,независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-C1-C6 алкиламиногруппу. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I, II и/или III включают такие соединения, в которых R1 и R3 обозначают водород. В некоторых других соединениях формулы I, II и/или IIIR1 обозначает водород или C1-C4-алкил (например, метил или этил), R3 обозначает водород и/или (1) R2 иR4 обозначают водород или (2) R2 и R4, взятые в комбинации, образуют связь. В некоторых вариантах осуществления R5 выбран из группы, включающей водород, метил, метоксигруппу, фтор или хлор. В некоторых других вариантах осуществления R5 выбран из группы, включающей водород или фтор. В некоторых соединениях формулы I R1 обозначает метил или этил и R5 обо-3 019681 значает фтор. В некоторых других вариантах осуществления R6 отсутствует. В некоторых соединениях формулы I, II или III R7 обозначает водород или метил. В других вариантах осуществления R7 обозначает водород. В других вариантах осуществления X обозначает кислород. Некоторые соединения формулы I, II и/или III включают такие, в которых R1 обозначает водород или C1-C4-алкил (например, метил или этил), R3 обозначает водород, R5 обозначает водород или фтор, R6 отсутствует, X обозначает кислород и/или (1) R2 и R4 обозначают водород или (2) R2 и R4, взятые в комбинации, образуют связь. В некоторых вариантах осуществления R8 обозначает водород. В других вариантах осуществленияR10 обозначает водород. В других вариантах осуществления R8 и R10 обозначают водород. В некоторых вариантах осуществления R10 обозначает водород и R8 и R9, взятые в комбинации, образуют насыщенное 5- или 6-членное гетероциклические кольцо, содержащее 1 кольцевой атом азота, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, гидрокси-C1-C4-алкил, амино-C1-C4-алкил, гетероцикл-C1-C4 алкил, C1-C4-алканоил, моно- и ди-C1-C4-алкиламинокарбонил, моно- и ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4 алканоил, моно- и ди-C1-C4-алкиламинокарбонил-C1-C4-алкил, аминокарбонил-C1-C4-алкил, C1-C4 алкоксикарбонил и C1-C4-алкилсульфонил. Некоторые соединения формулы I, II или III, в которых R8 и выбран из числа остатков формулыR19, R19a, R20, R21, R21a, R23 и R23a независимо выбраны из группы, включающей водород, оксогруппу,гидроксигруппу, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, гидрокси-C1-C4-алкил, НОС(О)CH2, NH2C(O)CH2, моно- и ди-C1-C4-алкил-NHMe(О)СН 2, C1-C4-алканоил, моно- и ди-C1-C4-алкил-C1-C4-алканоил, C1-C4 сульфонил, или R19 и R19a, взятые в комбинации, или R21 и R21a, взятые в комбинации, или R23 и R23a, взятые в комбинации, образуют 3-7-членное спироциклическое кольцо. В некоторых других соединенияхR19a, R21a, R23 и R23a обозначают водород, 2 из переменных R19, R20 или R21 обозначают водород и другая выбрана из группы, включающей водород, метил, этил или гидроксиэтил. Некоторые варианты осуществления относятся к соединениям формулы I или III, описывающимся формулой IVR19, R20, и R21 независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-C4-алкил, гидрокси-C1-C4 алкил, NH2C(O)CH2 и NHMeC(O)CH2. Некоторые соединения формулы IV включают такие соединения, в которых 2 из переменных R19,R20 или R21 обозначают водород и другая выбрана из группы, включающей водород, метил, этил или гидроксиэтил. Некоторые другие соединения формулы IV включают такие, в которых p равно 0, R19 и R21 обозначают водород и R20 выбран из группы, включающей водород, метил и этил. Некоторые варианты осуществления относятся к соединениям формулы I или III, описывающимся формулой VR9 выбран из группы, включающей CH2NR13R14, CH2OR15, CH2C(O)ER13 и CH2S(O)2ER17, или Е отсутствует или обозначает О или NR18;R13, R14, R15, R16 и R17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, C1C4-алкил и гидрокси-C1-C4-алкил. В некоторых соединениях формул I, II, III или VR15 обозначает водород или C1-C4-алкил;R18 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей водород, метил или этил. В некоторых других соединениях формулы I или III или их соляхR8 и R9, взятые в комбинации, образуют насыщенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, и это гетероциклическое кольцо замещено 0, 1 или 2 остатками, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, галоген, C1-C6-алканоил и C1-C6 алкилсульфонил;Ar2 обозначает фенил, 5-членный моноциклический гетероарил, где каждый гетероарил содержит один кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы,включающей N, О или S, и где фенильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C6-алкил, C1-C6 галогеналкил, галоген, гидроксигруппу, CO2R, фенил и C3-C7-циклоалкил;R13, R14, R15, R16 и R17 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, C1C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, фенил и гетероциклил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 остатками,независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу и моно- и ди-C1-C6 алкиламиногруппу. В некоторых соединениях формул I, II, III, IV или V или их солях Ar2 обозначает фенил, который является незамещенным или замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкил и C1-C4-галогеналкоксигруппу. В других соединениях формул I, II, III, IV или V или их солях Ar2 обозначает 5-членный гетероарил, содержащий 1 кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей N и О, и где указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-5 019681C4-алкоксигруппу, C1-C4-галогеналкоксигруппу, галоген, аминогруппу, амино-C1-C4-алкил, моно- и диC1-C4-алкиламино-C1-C4-алкил, моно- и ди-C1-C4-алкиламиногруппу, гидроксигруппу, CO2C1-C4-алкил,фенил-C0-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил-C0-C2-алкил, аминосульфонил и моно- и ди-C1-C4 алкиламиносульфонил. В некоторых других соединениях формул I, II, III, IV или V или их солях Ar2 обозначает бициклический гетероцикл, содержащий кольцевой атом азота и 0 или 1 дополнительный кольцевой гетероатом, выбранный из группы, включающей N и О, который является насыщенным, частично насыщенным или частично ароматическим (например, гетероарильное или фенильное кольцо, сконденсированное с гетероциклическим или карбоциклическим кольцом, так что бициклический гетероцикл содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом по меньшей мере в одном кольце) и в котором бициклический гетероцикл является незамещенным или замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из группы, включающей C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4 галогеналкоксигруппу, галоген, аминогруппу, амино-C1-C4-алкил, моно- и ди-C1-C4-алкиламино-C1-C4 алкил, моно- и ди-C1-C4-алкиламиногруппу, гидроксигруппу, CO2C1-C4-алкил, фенил-C0-C4-алкил, C3-C6 циклоалкил-C0-C2-алкил, аминосульфонил и моно- и ди-C1-C4-алкиламиносульфонил. В некоторых соединениях, в которых Ar2 обозначает 5-членный гетероарил или бициклический гетероцикл, Ar2 является незамещенным или замещен C1-C4-алкилом или гидрокси-C1-C4-алкилом. В некоторых соединениях формул I, II, III, IV или V или их солях Ar2 обозначает группу формулыZ обозначает О, NH или N(C1-C4-алкил). В некоторых соединениях R22 выбран из группы, включающей C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, 1 метил-C3-C6-циклоалкил, C1-C2-галогеналкил и гидрокси-C1-C4-алкил; Z обозначает О или NH. В других соединениях R22 выбран из группы, включающей изопропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, 1 метилциклопропил, 1-трифторметилциклопропил, 1-этилциклопропил, 1-метилциклобутил, 1 метилциклобутил, гидрокси-трет-бутил и трифторметил; Z обозначает О. Некоторые соединения, в которых Z обозначает N, могут существовать в виде одного или обоих 1 Н- или 2 Н-таутомеров пиразола, например Некоторые соединения формулы I включают приведенные в качестве примеров соединения, полученные в настоящем изобретении. Некоторые соединения формулы I включают соединения, выбранные из группы, включающей(5-циклопропил-1-метил-1 Н-пиразол-3-ил)амид 5-(6-метиламинометилпиримидин-4-илокси)индол 1-карбоновой кислоты; и их таутомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей(1-метил-5-трифторметил-1 Н-пиразол-3-ил)амид 4-метил-5-S)-6-метил-5,6,7,8 тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-илокси)индол-1-карбоновой кислоты; и к его таутомеру и/или его фармацевтически приемлемой соли. Для разъяснения настоящего описания используются указанные ниже определения и, когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число,и наоборот. При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный углеродный фрагмент. Предпочтительно, если алкил включает от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 7 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, нгептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п. При использовании в настоящем изобретении термин "галогеналкил" означает алкил, определенный в настоящем изобретении, замещенный одной или большим количеством галогенидных групп, определенных в настоящем изобретении. Предпочтительно, если галогеналкил может представлять собой моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкил может содержать в алкильной группе один атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы могут содержать в алкильной группе два или большее количество одинаковых атомов галогенов или представлять собой комбинацию разных галогенидных групп с алкилом. Предпочтительно, если полигалогеналкил содержит до 12, или 10, или 8, или 6, или 4, или 3, или 2 галогенидные группы. Неограничивающие примеры галогеналкилов включают фторметил, дифторметил,трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Пергалогеналкил означает алкил, в котором все атомы водорода заменены на атомы галогенов. Термин "арил" означает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, содержащие в кольцевом фрагменте 6-20 атомов углерода. Предпочтительно, если арил означает(C6-C10)арил. Неограничивающие примеры включают фенил, бифенил, нафтил или тетрагидронафтил,каждый из которых необязательно может содержать 1-4 заместителя, таких как алкил, трифторметил,циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, ацил, алкил-С(О)-О-, арил-О-, гетероарил-О-,аминогруппу, тиогруппу, алкил-S-, арил-S-, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-,карбамоил, алкил-S(О)-, сульфонил, сульфонамидную группу, гетероциклил и т.п. Кроме того, термин "арил" при использовании в настоящем изобретении, означает ароматический заместитель, который может являться одиночным ароматическим кольцом или несколькими ароматическими кольцами, которые сконденсированы друг с другом, связаны ковалентной связью или связаны с общей группой, такой как метиленовый или этиленовый фрагмент. Общей связывающей группой также может быть карбонил, как в бензофеноне, или кислород, как в дифениловом эфире, или азот, как в дифениламине. При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и т.п. Предпочтительно, если алкоксигруппы содержат примерно 1-7, более предпочтительно примерно 1-4 атома углерода. При использовании в настоящем изобретении термин "алканоил" означает группу R-C(O)-, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, обладающую линейной, разветвленной или циклической конфигурацией, или их комбинацию, присоединенную к основной структуре через карбонильную группу. R в алканоильном остатке обозначает водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил. При использовании в настоящем изобретении термин "карбамоил" означает H2NC(O)-, алкилNHC(O)-, (алкил)2NC(О)-, арил-NHC(О)-, алкил(арил)-NC(О)-, гетероарил-NHC(О)-, алкил(гетероарил)NC(О)-, арилалкил-NHC(О)- и алкил(арилалкил)-NC(О)-. При использовании в настоящем изобретении термин "сульфонил" означает R-SO2-, где R обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу,циклоалкил или гетероциклил. При использовании в настоящем изобретении термин "сульфонамидная группа" означает алкилS(O)2-NH-, арил-S(O)2-NH-, арилалкил-S(O)2-NH-, гетероарил-S(O)2-NH-, гетероарилалкил-S(O)2-NH-,алкил-S(O)2-N(алкил)-, арил-S(O)2-N(алкил)-, арилалкил-S(O)2-N(алкил)-, гетероарил-S(O)2-N(алкил)- и гетероарилалкил-S(O)2-N(алкил)-. При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклил" или "гетероцикло" означает необязательно замещенное насыщенное или ненасыщенное ароматическое кольцо или кольцевую систему, например, которая представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11 или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S и N, гдеN и S необязательно могут быть окислены до различных состояний окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан и тиоморфолин. Термин "гетероциклил" также означает гетероциклические группы, определенные в настоящем изобретении, содержащие 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей следующие:(i) гетероциклооксигруппу, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную через кислородный мостик;(n) сульфамоил или сульфонамидную группу;(x) арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой,алкил-С(О)-NH-, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или галогеном. При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает насыщенные или не- 11019681 насыщенные моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-9 или 3-7 атомов углерода, каждый из которых необязательно может содержать 1, 2 или 3 либо большее количество заместителей, таких как алкил, галоген, оксогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкил-С(О)-, ациламиногруппу, карбамоил, алкил-NH-, (алкил)2N-, тиогруппу, алкил-S-, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, сульфонил,сульфонамидную группу, сульфамоил и гетероциклил. Типичные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил. Типичные бициклические углеводородные группы включают борнил, индил, гексагидроиндил, тетрагидронафтил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[2.2.1]гептил,бицикло[2.2.1]гептенил,6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил,2,6,6 триметилбицикло[3.1.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил. При использовании в настоящем изобретении термин "сульфамоил" означает H2NS(O)2-, алкилNHS(O)2-, (алкил)2NS(O)2-, арил-NHS(O)2-, алкил(арил)-NS(O)2-, (арил)2NS(O)2-, гетероарил-NHS(O)2-,(арилалкил)-NHS(O)2- и (гетероарилалкил)-NHS(О)2-. При использовании в настоящем изобретении термин "арилоксигруппа" означает и -О-арильную, и-О-гетероарильную группу, где арил и гетероарил определены в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении термин "гетероарил" означает 5-14-членную моноциклическую, или бициклическую, или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S. Предпочтительно, если гетероарил представляет собой 5-10-членную или 5-7-членную кольцевую систему. Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5 пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5 изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил. Термин "гетероарил" также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалифатических или гетероциклических колец, в которой радикал или положение присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются только ими, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 1-,3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-,6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил, 2-, 3-, 5-,6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,6-, 7- или 8-4 аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9 карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил,1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-,8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10 феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-b]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7 Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2 Нфуро[3,2-b]пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5 Н-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1 Н-пиразоло[4,3d]оксазолил, 2-, 4- или 5 Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-d]пиридазинил, 2-, 3-, 5- или 6-имидазо[2,1-b]тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- или 11-4 Н-пиридо[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-,5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-,4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 или 11-1 Н-пирроло[1,2-b][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8 изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7 бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил. Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-,би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. При использовании в настоящем изобретении термин "галоген" или "гало" означает фтор, хлор,бром и йод. При использовании в настоящем изобретении термин "изомеры" означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Кроме того, при использовании в настоящем изобретении термин "оптический изомер" или"стереоизомер" означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется "раце- 12019681 мической" смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. "Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью R-S системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую конфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии D натрия (право- или левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить,как (R)- или (S)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (R)- и(S)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Z конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые не являются нежелательными в биологическом или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами, например, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетиноат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат,никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат,стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту,пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту и салициловую кислоту. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, основания натрия, калия, лития,аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины,включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, предпочтительно такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg или K) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикации "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20thed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (I), в которой (1) один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе, и/или (2) отношения количеств изотопов одного или большего количества атомов отличаются от обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например 2 Н и 3 Н, углерода, например 11 С, 13C и 14 С, хлора, напри- 13019681 мер 36Cl, фтора, например 18F, йода, например 123I и 125I, азота, например 13N и 15N, кислорода, например О, 17 О и 18 О, фосфора, например 32 Р, и серы, например 35S. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I), например содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их включения и простых средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, и следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. В некоторых соединениях формулы I остатки R9 или кольца, образованные с помощью комбинаций R8 и R9, могут содержать один или большее количество атомов дейтерия, предназначенных для повышения метаболической стабильности соединения in vivo. Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как 11 С, 18F, 15 О и 13N, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии(ПЭТ). Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по стандартным методикам,известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах и синтезах, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента. Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых кристаллизационный растворитель может быть изотопно-замещенным, например D2O, d6 ацетон, d6-ДМСО. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы I, которые содержат группы, способные выступать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими веществами, образующими совместные кристаллы. Эти совместные кристаллы можно получить из соединений формулы I по известным методикам совместной кристаллизации. Такие методики включают измельчение, нагревание, совместную возгонку, совместное плавление или взаимодействие в растворе соединения формулы I с веществом, образующим совместные кристаллы, при условиях кристаллизации с выделением образовавшихся таким образом совместных кристаллов. Подходящие вещества, образующие совместные кристаллы, включают описанные вWO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение также относится к совместным кристаллам,включающим соединение формулы I. При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные средства, фунгицидные средства), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикациюRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или смягчению симптомов, ослаблению патологических состояний, замедлению или задержке прогрессирования или предупреждению заболевания и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно для(1) по меньшей мере, частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния, или нарушения, или заболевания (i) опосредуемого с помощью VEGF или его рецептора, или (ii) связанного с активностью VEGF или активностью рецептора VEGF, или (iii) характеризующегося аномальной активностью VEGF или его рецептора; или (2) уменьшения или ингибирования активности VEGF или его рецептора; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии VEGF или его рецептора. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточное биологическое вещество или среду эффективно,по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности VEGF или его рецептора; или, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования экспрессии VEGF или его рецептора. Значение термина "терапевтически эффективное количество", проиллюстрированное в приведен 15 ном выше варианте осуществления для VEGF или его рецептора, является таким же применительно к любым другим относящимся к этому белкам/пептидам/ферментам, таким как Ret, PDGFR альфа и ckit. При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" означает животное. Предпочтительно, если животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек. При использовании в настоящем изобретении термин "ингибирование" или "подавление" означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса. При использовании в настоящем изобретении термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (т.е. замедление, остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома) или физиологическое, (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" означает предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено просто для лучшего описания настоящего изобретения и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения, определяющийся формулой изобретения. Любой асимметрический атом (например, углерода и т.п.) соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме,например в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметрический атом характеризуется энантиомерным избытком в (R)- или (S)-конфигурации, составляющим не менее 50%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 60%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 70%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 80%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 90%, энантиомерным избытком, составляющим не менее 95%, или энантиомерным избытком, составляющим не менее 99%. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Z)- или транс- (Е)-форме. Поэтому при использовании в настоящем изобретении соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме одного из возможных изомеров, поворотных изомеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. С использованием различий физико-химических характеристик компонентов любые полученные смеси изомеров можно разделить на чистые или в основном чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Любые полученные рацематы конечных или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например путем разделения солей их диастереоизомеров,полученных с оптически-активной кислотой или основанием, с последующим выделением оптическиактивной кислоты или основания. В частности, таким образом можно использовать основной фрагмент,чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически-активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O,О'-птолуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например,высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных. Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы. Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые in vivo превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарствабиологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию The Practice of MedicinalChemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Обычно пролекарствабиологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, содержат одну или большее количество защитных групп и превращаются в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, который улучшает всасывание или локализует высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарств, для которых фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. Пролекарстваносители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия,улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде,подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем этерификации (а) гидроксигрупп липофильными карбоновыми кислотами (например, карбоновой кислотой, содержащей по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (b) карбоксигрупп липофильными спиртами (например, спиртом, содержащим по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатическими спиртами). Типичными пролекарствами являются, например, эфиры свободных карбоновых кислот с Sацилпроизводными тиолов и О-ацилпроизводными спиртов или фенолов, где ацил обладает значением,определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры,низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как -(амино-, моно- или ди-низш.алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, -(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или динизш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п., обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины маскируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые in vivo расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989. Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислую группу NH, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., маскируют с помощью N-ацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985. Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051(Sloan and Little) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и носитель, например фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, введение в глаза (например, местное введение, инъекцию в стекловидное тело, введение имплантата (включая введение в стекловидное тело, чрессклеральное, в субтеноново пространство и т.п., в форме депо и т.п.) и парентеральное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители,смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты,стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т.п. Обычно фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также:b) смазывающие агенты, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также:c) связующие, например алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимостиd) разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/илиe) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике,известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 1-50% активного ингредиента. Некоторые композиции для инъекции включают глазной имплантат и глазные препараты-депо, которые применимы для внутриглазного, окологлазного, субконъюнктивального введения или введения в субтеноново пространство. Обычно композиции для инъекции содержат соединение формулы (I) в комбинации с биологически совместимым или биологически разлагающимся полимерным материалом. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже. Композиции, подходящие для местного введения, например на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для использования для глаз, например для лечения заболеваний глаз, например для профилактического или терапевтического применения для лечения дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, покраснения радужки, реваскуляризации роговицы, склеры, сетчатки или другой ткани глаза и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие то- 17019681 ничность, буферные агенты и консерванты. Некоторые подходящие предназначенные для местного введения препараты глазных капель представляют собой водный раствор или водную суспензию соединения формулы I и необязательно дополнительно содержат один или большее количество консервантов, агентов, регулирующих тоничность, и/или смазывающих веществ. При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно введение проводят в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося под давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллента. Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, содержащим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно приготовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы,контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые снижают скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют "стабилизаторами", включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновую кислоту, буферные агенты, регулирующие pH, или солевые буферные агенты и т.п. Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, например способностью модулировать рецепторVEGF, например, как показывают исследования in vitro и in vivo, приведенные в последующих разделах,и поэтому применимы для лечения. Вследствие того, что соединения формулы I являются активными ингибиторами рецептора VEGF,соединения формулы I являются особенно подходящими для лечения заболеваний, связанных с нарушенным регулированием ангиогенеза, в особенности заболеваний, вызванных глазной реваскуляризацией, предпочтительно ретинопатии, такой как диабетическая ретинопатия или возрастная дегенерация желтого пятна, покраснения радужки, псориаза, болезни Гиппеля-Линдау, гемангиобластомы, ангиомы,мезангиальных пролиферативных клеточных нарушений, таких как хронические или острые заболевания почек, например, диабетической нефропатии, злокачественного нефросклероза, синдромов тромботической микроангиопатии или отторжения трансплантата, или в особенности воспалительного заболевания почек, такого как громерулонефрит, предпочтительно мезангиопролиферативного громерулонефрита,гемолитически-уремического синдрома, диабетической нефропатии, гипертензивного нефросклероза,атеромы, артериального рестеноза, аутоиммунных заболеваний, острого воспаления, фиброзных нарушений (например, цирроза печени), диабета, эндометриоза, хронической астмы, артериального или посттрансплантационного атеросклероза, нейродегенеративных нарушений и предпочтительно опухолевых заболеваний (предпочтительно солидных опухолей, а также лейкозов), предпочтительно таких как рак молочной железы, аденокарцинома, колоректальный рак, рак легких (предпочтительно немелкоклеточный рак легких), рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак яичников или рак предстательной железы, а также миеломы, предпочтительно множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, ОМЛ (острого миелолейкоза), АММ (ангиогенной миелоидной метаплазии), мезотелиомы, глиомы и глиобластомы. Соединение формулы I также является особенно подходящим для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста микрометастазов. Таким образом, в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I или ее субформул, например соединений формулы II или III, для лечения. В другом варианте осуществления проводят лечение заболевания, выбранного из числа заболеваний, протекание которых облегчается при ингибировании активности рецептора VEGF. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из приведенного выше перечня и предпочтительно представляет собой заболевания глаз, более предпочтительно мокрую и сухую формы возрастной дегенерации желтого пятна,географическую атрофию, центральную серозную ретинопатию, кистоидный отек желтого пятна, диабетическую ретинопатию, пролиферативную диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна, покраснение радужки, ретролетальную фиброплазию, окклюзии центральной вены и ветвей вены сетчатки, воспалительную/инфекционную реваскуляризацию сетчатки/отек (например, задний увеит,саркоид, токсоплазмоз, гистоплазмоз, болезнь Фогта-Конаяги-Харада, хронический увеит, туберкулез,сифилис, точечную и многоочаговую внутреннюю хориоидопатию), ретинобластому, меланому, опухоли глаз, отслоение сетчатки, миопическую реваскуляризацию, ангиоидные полосы сетчатки, болезнь Илза,ишемическую ретинопатию (окклюзию артерии сетчатки, окклюзию сонной артерии Такаясу), хориоидальный разрыв, нарушения, связанные с ношением контактных линз, сухой кератит, блефарит, дистрофию роговицы, травму и последствия проведенной ранее операции роговицы (трансплантации роговицы,лазерная коррекция зрения по методикам LASIK, LASEK), инфекции роговицы (бактериальные, вирусные, паразитарные, герпетические), ожоги роговицы (химические, щелочные, кислотные), отторжение трансплантата роговицы, иммунологическую болезнь роговицы (пемфигоид, синдром СтивенсаДжонсона) и дегенеративные болезни роговицы. Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, для субъекта массой примерно 50-70 кг может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активного ингредиента (ингредиентов), или примерно 1-500 мг, или примерно 1-250 мг, или примерно 1-150 мг, или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, или его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания. Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых in vitro и in vivo исследований, предпочтительно с использованием млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать in vitro в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, иin vivo энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза in vitro может находиться в диапазоне примерно от 10-3 до 10-9 М. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне примерно 0,1-500 мг/кг или примерно 1-100 мг/кг. Другие варианты осуществления относятся к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение, описывающееся любой из формул I, II, III, IV, V или VI или их субформул, и по меньшей мере один носитель. Соединение формулы I также с успехом можно использовать в комбинации с другими антипролиферативными средствами. Такие антипролиферативные средства включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие средства; ингибиторы гистондезацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы mTOR; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы, и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; средства, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; средства, которые предназначены для избирательного воздействия, уменьшения или ингибирования активности Flt-3; ингибиторы Hsp90; темозоломид (ТЕМОДАЛ) и лейковорин. Соединение формулы I также с успехом можно использовать в комбинации с другими средствами лечения глаз, включая, но не ограничиваясь только ими, макуген, ловушку VEGF, фотодинамическую терапию, анекортав ацетат, стероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства(например, напроксен, ибупрофен, диклофенак), ингибиторы Сох-1 и Сох-2, циклоспорин, дексаметазон,ингибиторы mtor (мишень для рапамицина у млекопитающих), такие как рапамицин, эверолимус и т.п.,ингибиторы РКС (протеинкиназы С) бета, ингибиторы некроза опухоли альфа, ингибиторы интерлейкина 1-бета, ингибиторы рецепторов тромбоцитарного фактора роста бета и альфа, луцентис, авастин, антитела к VEGF, антитела к PLGF, малые интерферирующие РНК для семейства VEGF (A-E, PLGF, нейропилин)/рецепторы VEGF, комплементарные ингибиторы, избирательно воздействующие на классический и альтернативный пути лектина, ингибиторы IL-10, ингибиторы C5aR, ингибиторы C3aR и ингибиторы и рецепторы сфингозинфосфата. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить одновременно или до, или после по меньшей мере одного другого терапевтического средства. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности с помощью того же или другого пути введения или совместно в той же фармацевтической композиции. Термин "ингибитор ароматазы" при использовании в настоящем изобретении означает соединение,- 19019681 которое ингибирует продуцирование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин предпочтительно включает, но не ограничивается только ими, атаместан, экземестан и форместан и предпочтительно нестероидные соединения, предпочтительно аминоглютетимид, роглетимид, пироглютетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРОМАЗИН. Форместан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЛЕНТАРОН. Фадрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АФЕМА. Анастрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АРИМИДЕКС. Летрозол можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФЕМАРА или ФЕМАР. Аминоглютетимид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ОРИМЕТЕН. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая химиотерапевтическое средство, которое представляет собой ингибитор ароматазы, является особенно подходящей для лечения гормональнорецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы. Термин "антиэстроген" при использовании в настоящем изобретении относится к соединению, которое противодействует воздействию эстрогена на уровне эстрогенного рецептора. Термин включает, но не ограничивается только ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифенгидрохлорид. Тамоксифен можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием НОЛВАДЕКС. Ралкосифенгидрохлорид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭВИСТА. Фулвестрант можно приготовить так, как это раскрыто в US 4659516, или его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например,под торговым названием ФАЗЛОДЕКС. Комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, включающая хемотерапевтическое средство, которое является антиэстрогеном, является особенно полезной для лечения эстрогенных рецептороположительных опухолей, например опухолей молочной железы. Термин "антиандроген" при использовании в настоящем изобретении относится к любому соединению, которое может ингибировать биологические воздействие андрогенных гормонов, и включает, но не ограничивается только ими, бикалутамид (КАСОДЕКС), который можно приготовить, например, так, как это раскрыто в US 4636505. Термин "агонист гонадорелина" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, абареликс, госерелин и госерелинацетат. Госерелин раскрыт в US 4100274 и его можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗОЛАДЕКС. Абареликс можно приготовить, например, так, как это раскрыто в US 5843901. Термин "ингибитор топоизомеразы I" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9 нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение А 1 вWO 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например,под торговым названием КАПМТОСАР. Топотекан можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГИКАМТИН. Термин "ингибитор топоизомеразы II" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомную композицию, например, КАЕЛИКС), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭТОПОФОС. Тенипозид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названиемVM 26-BRISTOL. Доксорубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием АДРИБЛАСТИН или АДРИАМИЦИН. Эпирубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМОРУБИЦИН. Идарубицин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЗАВЕДОС. Митоксантрон можно вводить, например, в той форме, в которой он продается,например, под торговым названием НОВАНТРОН. Термин "средство, активное по отношению к микротрубочкам" относится к стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки соединениям и ингибиторам полимеризации микротубулина и включая, но не ограничиваясь только ими, таксаны, например паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, например винбластин, предпочтительно винбластинсульфат, винкристин, предпочтительно винкристинсульфат и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные,например эпотилон В или D или его производные. Паклитаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, ТАКСОЛ. Доцетаксел можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ТАКСОТЕР. Винбластинсульфат можно вводить,например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ВИНБЛАСТИН R.P. Винкристинсульфат можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ФАРМИСТИН. Дискодермолид можно получить, например, так, как это раскрыто вUS 5010099. Также включены производные эпотилона, которые раскрыты в WO 98/10121, US 6194181,WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247. Особенно предпочтительными являются эпотилон А и/или В. Термин "алкилирующее средство" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевину (BCNU или глиадель). Циклофосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например,под торговым названием ЦИКЛОСТИН. Ифосфамид можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГОЛОКСАН. Термин "ингибиторы гистондезацетилазы" или "ингибиторы HDAC" относится к соединениям, которые ингибируют гистондезацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Они включают соединения, раскрытые в WO 02/22577, предпочтительно N-гидрокси-3-[4-(2 гидроксиэтил)[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид,N-гидрокси-3-[4-2-(2 метил-1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. Они также предпочтительно включают субероиланилид гидроксамовой кислоты (САГА). Термин "противоопухолевый антиметаболит" включает, но не ограничивается только ими, 5 фторурацил (5-FU), капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК агенты, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат, эдатрексат и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед. Капецитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КСЕЛОДА. Гемцитабин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГЕМЗАР. Также включены моноклональные антитела трастузумаб, который можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ГЕРЦЕПТИН. Термин "соединение платины" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум и оксалиплатин. Карбоплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием КАРБОПЛАТ. Оксалиплатин можно вводить, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговым названием ЭЛОКСАТИН. Термин "соединения, избирательно действующие/уменьшающие активность протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения" при использовании в настоящем изобретении включает,но не ограничивается только ими, ингибиторы протеинтирозинкиназы, и/или серин-, и/или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, например:a) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGF-Rs);b) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-IR), предпочтительно соединения, которые ингибируют IGFIR, такие как соединения, раскрытые в WO 02/092599;c) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора Trk группы тирозинкиназы;d) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора Axl группы тирозинкиназы;e) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность рецептора c-Met;f) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность представителей протеинкиназ С (РКС) и группы Raf серин/треонинкиназ, представителей MEK, SRC, JAK, FAK,PDK и представителей группы Ras/MAPK, или группы PI(3) киназ, или группы PI(3)-связанных с киназами киназ, и/или представителей группы циклинзависимых киназ (CDK) и в особенности производных стауроспорина, раскрытых в US 5093330, например мидостаурин; примеры других соединений включают, например, UCN-01; сафингол; BAY 43-9006; бриостатин 1; перифосин; илмофосин; RO 318220 иRO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновые соединения, такие как раскрытые в WO 00/09495; FTIs; PD184352 и QAN697 (ингибитор Р 13K);g) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназы, такие как соединения, которые предназначены для уменьшения или ингибирования активности ингибиторов протеинтирозинкиназы, включая иматинибмезилат (ГЛИВЕК/ГЛЕЕВЕК) и тирфостин. Тирфостин предпочтительно представляет собой соединение с низкой молекулярной массой (Mr1500) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно соединение, выбранное из группы, включающей класс бензилиденмалонитрилов или класс Sарилбензолмалонитрилов, или класс бисубстратных хинолинов, более предпочтительно любое соединение, выбранное из группы, включающей тирфостин A23/RG-50810, AG 99, тирфостин AG 213, тирфостин AG 1748, тирфостин AG 490, тирфостин В 44, тирфостин В 44 (+) энантиомер, тирфостин AG 555,AG 494,тирфостинh) соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность группы рецепторов эпидермальных факторов роста рецепторных тирозинкиназ (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- и гетеродимеров), такие как соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность группы рецепторов эпидермальных факторов роста, предпочтительно соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей группы тирозинкиназ рецептора EGF, например рецептора EGF, ErbB2, ErbB3 и ErbB4 или связываются с относящимися к EGF или EGF лигандами и предпочтительно являются такими соединениями, белками или моноклональными антителами,которые в общем и конкретно раскрыты в WO 97/02266, например соединение примера 39, или в ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, EP 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, в особенности, в WO 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), WO 96/33980 (например, соединение ZD 1839) и WO 95/03283 (например, соединениеZM105180); например, трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН), цетуксимаб, пресса, эрлотиниб (тарцева), CI-1033,EKB-569, GW-2016, Е 1.1, Е 2.4, Е 2.5, Е 6.2, Е 6.4, E2.11, Е 6.3 или Е 7.6.3; и производные 7 Н-пирроло-[2,3d]пиримидина, которые раскрыты в WO 03/013541. Другие антиангиогенные соединения включают соединения, характеризующиеся другим механизмом своей активности, например, не относящейся к ингибированию протеин- или липидкиназы, например талидомид (ТАЛОМИД) и TNP-470. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеинили липидфосфатазы, представляют собой, например, ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2 А, PTEN или CDC25, например, окадаевая кислота или ее производные. Соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток, представляют собой, например, ретиноевую кислоту, - - или -токоферол или - - или -токотриенол. Термин "ингибитор циклооксигеназы" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, например, ингибиторы Сох-2, 5-алкилзамещенную 2 ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб(ВИОКС), эторикоксиб, валдекоксиб и 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например 5-метил 2-(2'-хлор-6'-фторамино)фенилуксусную кислоту и лумиракоксиб. Термин "ингибиторы mTOR" относится к соединениям, которые ингибируют объект воздействия рапамицина (mTOR) у млекопитающих и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун), эверолимус (цертикан), CCI-779 и АВТ 578. Термин "бисфосфонаты" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, риседроновую и золендроновую кислоту. "Этридроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ДИДРОНЕЛ. "Клодроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНЭФОС. "Тилудроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается,например, под торговым названием СКЕЛИД. "Памидроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АРЕДИА. "Алендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ФОСАМАКС. "Ибандроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием БОНДРАНАТ. "Риседроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием АКТОНЕЛ. "Золендроновую кислоту" можно вводить, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговым названием ЗОМЕТА. Термин "ингибитор гепариназы" при использовании в настоящем изобретении относится к соединениям, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют разложение гепаринсульфата. Термин включает, но не ограничивается только им, PI-88. Термин "модификатор биологического ответа" при использовании в настоящем изобретении означает лимфокин или интерфероны, например интерферон. Термин "ингибитор онкогенных изоформ Ras", например H-Ras, K-Ras, или N-Ras, при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Ras, например "ингибитор фарнезилтрансферазы", например L744832, DK8G557 или R115777 (зарнестра). Термин "ингибитор теломеразы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы. Соединения,которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, предпочтительно представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин. Термин "ингибитор метионинаминопептидазы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производные. Термин "ингибитор протеосомы" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы. Соедине- 22019681 ния, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активность протеосомы, включают,например, PS-341 и MLN 341. Термин "ингибитор матриксной металлопротеиназы" или "ингибитор ММР" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы коллагена, производные тетрациклина, например пептидомиметический ингибитор гидроксамата - батимастат и его обладающий пероральной биологической доступностью аналог маримастат (ВВ-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566,ТАА 211, MMI270B или AAJ996. Термин "средства, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, FMS-подобные ингибиторы тирозинкиназы, например соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие активность Flt-3; интерферон, 1-b-D-арабинофурансилцитозин (ara-с) и бисульфан; и ингибиторы алкила, например, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы. Термин "соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют активностьPKC412, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518. Термин "ингибиторы HSP90" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, соединения, которые избирательно действуют, уменьшают или ингибируют специфическую АТФазную активность HSP90; разрушают, избирательно действуют, уменьшают или ингибируют клиентные белки HSP90 по убиквитиновому пути протеосомы. Соединения, избирательно действующие, уменьшающие или ингибирующие специфическую АТФазную активность HSP90, предпочтительно представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют специфическую АТФазную активность HSP90, например 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина, другие родственные гелданамицину соединения, радицикол и ингибиторы HDAC. Термин "антипролиферативные антитела" при использовании в настоящем изобретении включает,но не ограничивается только ими, трастузумаб (герцептин), трастузумаб-DM1, ранибизумаб (Луцентис), бевацизумаб (авастин), ритуксимаб (ритуксан), PRO64553 (анти-СО 40) и 2 С 4 антитела. Под антителами понимаются, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела,поливалентные антитела, сформированные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, если они обладают необходимой биологической активностью. Для лечения острого миелолейкоза (ОМЛ) соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными противолейкозными препаратами, предпочтительно в комбинации с препаратами,применяющимися для лечения ОМЛ. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в комбинации, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными препаратами,применяющимися для лечения ОМЛ, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид,митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и PKC412. Структура активных агентов, у которых имеются кодовые номера, родовые или торговые названия,приведена в последнем издании справочника "The Merck Index" и в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Указанные выше соединения, которые можно использовать в комбинации с соединением формулыI, можно получить и вводить так, как описано в данной области техники, например, в цитированных выше документах. Соединение формулы I также с успехом можно применять в комбинации с известными терапевтическими средствами, например, с введением гормонов или предпочтительно облучением. Соединение формулы I, в частности, можно применять в качестве радиосенсибилизирующего средства, предпочтительно для лечения опухолей, которые обладают плохой чувствительностью к лучевой терапии. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, в виде объединенной композиции для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения. В одном варианте осуществления лечением является лечение заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью рецептора VEGF или VEGF. Продукты, поставляемые в виде комбинированного препарата, содержат композицию, включающую соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство (средства) в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство (средства) в отдельных формах, например в форме набора. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и другое терапевтическое средство (средства). Фармацевтическая композиция необязательно может включать фармацевтически приемлемый инертный наполнитель,как это описано выше. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, включающему две или большее количество отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном варианте осуществления набор включает приспособление для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую обычно используют для упаковки таблеток, капсул и т.п. Набор, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для введения различных дозированных форм, например, перорально и парентерально, для введения отдельных композиций с разными интервалами, или для предохранения отдельных композиций друг от друга. Чтобы содействовать соблюдению пациентом режима лечения, набор, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно включает руководства по введению. В комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или приготовлены одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированном средстве:(i) до передачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами(или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и другого терапевтического средства. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью VEGF или рецептора VEGF, где лекарственное средство приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью VEGF или рецептора VEGF, где лекарственное средство приготовлено для введения вместе с соединением формулы (I). Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью VEGF или рецептора VEGF, где соединение формулы (I) приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству,предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью VEGF или рецептора VEGF, где другое терапевтическое средство приготовлено для введения вместе с соединением формулы (I). Настоящее изобретение также относится к соединению формулы(I), предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью VEGF или рецептора VEGF, где соединение формулы (I) вводят вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью VEGF или рецептора VEGF, где другое терапевтическое средство вводят вместе с соединением формулы (I). Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния,опосредуемого активностью VEGF или рецептора VEGF, при котором пациенту предварительно (например, не позднее чем за 24 ч) вводили другое терапевтическое средство. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого активностью VEGF или его рецептора, при котором пациенту предварительно (например, не позднее чем за 24 ч) вводили соединение формулы (I). Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует считать ограничивающими. Температуры указаны в градусах стоградусной шкалы. Если не указано иное, все выпаривания проводят при пониженном давлении, предпочтительно при давлении, примерно равном от 15 до 100 мм рт.ст. (= 20-133 мбар). Структуры конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например, с помощью микроанализа и/или спектроскопических методов (например, МС, ИК (инфракрасная спектроскопия), ЯМР). Использованные аббревиатуры являются такими, как принято в данной области техники. Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза,известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952,Methods of Organic Synthesis, Thieme, vol. 21). Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники, приведенным в представленных ниже примерах. Вследствие того, что соединения формулы I являются активными ингибиторами рецептора VEGF,соединения формулы I являются особенно подходящими для лечения заболеваний, связанных с нарушенным регулированием ангиогенеза, в особенности заболеваний, вызванных глазной реваскуляризацией, предпочтительно ретинопатии, такой как диабетическая ретинопатия или возрастная дегенерация желтого пятна, псориаза, болезни Гиппеля-Линдау, гемангиобластомы, ангиомы, мезангиальных пролиферативных клеточных нарушений, таких как хронические или острые заболевания почек, например,диабетической нефропатии, злокачественного нефросклероза, синдромов тромботической микроангиопатии или отторжения трансплантата, или в особенности воспалительного заболевания почек, такого как громерулонефрит, предпочтительно мезангиопролиферативного громерулонефрита, гемолитическиуремического синдрома, диабетической нефропатии, гипертензивного нефросклероза, атеромы, артериального рестеноза, аутоиммунных заболеваний, острого воспаления, включая ревматоидный артрит,фиброзных нарушений (например, цирроза печени), диабета, эндометриоза, хронической астмы, артериального или пост-трансплантационного атеросклероза, нейродегенеративных нарушений, например, рассеянного склероза, и предпочтительно опухолевых заболеваний, таких как рак (предпочтительно солидных опухолей, а также лейкозов), предпочтительно таких как рак молочной железы, аденокарцинома,колоректальный рак, рак легких (предпочтительно немелкоклеточный рак легких, рак почек, рак печени,рак поджелудочной железы, рак яичников или рак предстательной железы, а также миеломы, предпочтительно множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, ОМЛ (острого миелоидного лейкоза), АММ (ангиогенной миелоидной метаплазии), мезотелиомы, глиомы и глиобластомы. Соединение формулы I вследствие их активности, как киназ, также применимы для лечения, связанного с трансплантацией. Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема. Общие методики синтеза Обычно, соединения формулы (I) можно получить в соответствии с приведенными ниже схемами. Схема 1 Соединения, такие как 7 (в котором R1 обозначает Н или алкил, R8 и R9 обозначают замещенный алкил, Н или взятые вместе образуют гетероциклил, Ar2 обозначает замещенный фенил, гетероарил или гетероциклил, R5 и R6 обозначают Н или галоген, Z2 обозначает N или СН) можно получить по общей методике, описанной на схеме 1. Сочетание гидроксииндола 1 с содержащим функциональные группы пиримидином или пиридином 2 (в котором LG обозначает галоген и т.п. или активированный спирт) проводят путем обработки подходящим основанием (таким как ДБУ) в растворителе (таком как ацетонитрил) при КТ или предпочтительно при нагревании при температуре от КТ до температуры кипения и получают 3. Образование мочевины 7 можно провести по различным методикам, таким как обработка 3 подходящим основанием (таким как NaH или LiTMP) в растворителе (таком как ДМФ или ТГФ) предпочтительно при температуре от 0C до КТ, затем добавляют изоцианат 4 или активированный карбамат 5 (в котором Ar2 обозначает фенил или замещенный фенил). Альтернативно, 7 можно получить путем предварительной активации 3 или 6 реагентом сочетания (PC), таким как КДИ (1,1'карбонилдиимидазол) и т.п. с последующим сочетанием с другим компонентом, облегченным подходящим основанием (таким как Et3N, NaH). Схема 2R12 обозначают Н или алкил, и R13 и R14 обозначают Н, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или взятые вместе образуют гетероциклил или гетероарил и M обозначает N или -S(O2)-), получают по общей методике, описанной на схеме 2. Соединение 8 образуется путем удаления защитной группы 7 а путем обработки кислотой (ТФК, MsOH и т.п.) с последующим превращением полученного спирта в подходящую LG (мезилат, галоген и т.п.). Карбонил 8 а можно получить окислением (с помощью РДМ и т.п.) полученного выше спирта с получением альдегида (R2 = Н) или с помощью последовательности реакций, включающей окисление в альдегид, последующее добавление содержащего алкильную группу металлоорганического реагента (такого как содержащий алкильную группу реагент Гриньяра), последующее второе окисление с получением соответствующего кето-соединения 8 а (R2 = алкил). Обработка нуклеофила 9 подходящим основанием (Et3N, NaH и т.п.) и 8 при температуре от 0C до температуры кипения в подходящем растворителе дает 10. Альтернативно, 10 можно получить по реакции 9 при условиях восстановительного аминирования (Na(АсО)3 ВН и т.п.) с карбонилом 8 а. Схема 3 Соединения, такие как 12 (в котором R1, Ar2, R5 и R6 являются такими, как описано выше, R19 и R21 обозначают Н или алкил, R20 обозначает алкил, ацил или сульфонил и p равно 0 или 1), получают по общей методике, описанной на схеме 3. Соединение 11 образуют путем удаления защитной группы 7b (в котором R3 обозначает подходящую защитную группу атома азота, такую как трет-бутил карбамат) путем обработки кислотой (ТФК и т.п.). Затем свободную аминогруппу в 11 алкилируют, ацилируют или сульфонилируют и получают соединение 12. Схема 4 Соединения типа 15 (в котором R1, Ar2, R5 и R6 определены, как описано выше, и R10 обозначает алкил, замещенный алкил, амид, эфир карбоновой кислоты или кислоту) обычно получают, как это описано на схеме 4. Сочетание гидроксииндола 1 с содержащим функциональные группы пиримидином или пиридином 13 (в котором LG обозначает галоген и т.п. или активированный спирт и Y обозначает галоген, алкил или карбоксигруппу) проводят путем обработки подходящим основанием (таким как ДБУ,NaH, NaOH и т.п.) в подходящем растворителе при КТ или при нагревании предпочтительно при температуре от КТ до температуры кипения с последующим образованием мочевины, в целом, как это описано на схеме 1, и получают 14. Дополнительное изменение Y (такое как восстановление, амидирование, гидролиз и сочетание с металлоорганическим реагентом) в соединении 14 дает соединения типа 15. В объем настоящего изобретения также входит любой вариант способов, предлагаемых в настоящем изобретении, в котором промежуточный продукт, полученный на любой его стадии, используется в качестве исходного вещества для остальных стадий, или в котором исходные вещества образуются in situ в условиях проведения реакций, или в котором компоненты реакции используются в виде их солей или оптически чистых антиподов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и промежуточные продукты также можно превратить друг в друга по общеизвестным методикам. В случае групп предпочтительных соединений формулы I, указанных ниже в настоящем изобретении, можно использовать определения заместителей, указанные в общих определениях, приведенных выше в настоящем изобретении, например, для замены одного или большего количества вплоть до всех более общих определений на более конкретные определения или, в особенности, на определения, описываемые как предпочтительные. Соединения формулы I получают по аналогичным методикам, которые для других соединений, в принципе, известны в данной области техники, но являются новыми при использовании для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и предпочтительно получают по методикам, описанным ниже в разделе "примеры", или по аналогичным методикам. Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (дополнительные подробности см., например, в публикации Saulnier et al. (1994), Bioorganic and MedicinalChemistry Letters, vol. 4, p. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить по реакции не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с подходящим карбамоилирующим реагентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, п-нитрофенилкарбонатом и т.п.). Содержащие защитные группы производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении,можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т.W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3 edition, John Wiley and Sons, Inc.,1999. Соответствующие защитные группы можно ввести, использовать и удалить на соответствующих стадиях на любой стадии получения соединения формулы I. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно легко получить или образовать способом, предлагаемым в настоящем изобретении, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно легко получить с помощью перекристаллизации из смеси водно/органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол. Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере-) кристаллизации и т.п. Аббревиатуры. АЦН - ацетонитрил; атм - атмосфера; АТФ - аденозин-5'-трифосфат; ВОС - трет-бутилкарбоксигруппа; ВОР - (бензотриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат; К предварительно охлажденному (0C) раствору 5-метокси-2-метил-1H-индола (5,0 г, 31,0 ммоль) в 100 мл ДХМ в атмосфере сухого азота добавляют BBr3 (1 М раствор, 46,5 мл). Затем раствору в течение 2 ч дают медленно нагреваться до комнатной температуры. Затем раствор выливают в воду, нейтрализуют до рН 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью EtOAc. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают 2-метил-1H-индол 5-ол. МС (ИЭР) m/z 148,2 (M+1). Пример 2. 6-Фтор-1H-индол-5-ол. 2-А. 1-Бензилокси-2-фтор-3-метил-4-нитробензол. К суспензии карбоната калия (19,2 г, 138 ммоль) и бензилового спирта (22 мл) добавляют 1,2 дифтор-3-метил-4-нитробензол (12 г, 69 ммоль, публикация WO 2007121416) и смесь нагревают при 180C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью EtOAc и промывают водой. Органический слой концентрируют, остаток очищают с помощью КФХ (EtOAc/гептан от 0 до 20%) и получают 1-бензилокси-2-фтор-3-метил-4-нитробензол. 1 Н ЯМР (400 МГц, MeOD)част./млн 7,87 (dd, J=9,35, 2,02 Гц, 1H), 7,44-7,47 (m, 2 Н), 7,32-7,41 (m,3 Н), 7,17 (t, J=8,72 Гц, 1H), 5,26 (s, 2 Н), 2,49 (d, J=2,78 Гц, 3H). 2-В. 4-Фтор-1H-индол-5-ол.N,Nдиметилформамиддиметилацетале (15 мл) и нагревают в микроволновом реакторе при 180C в герметизированном сосуде в течение 1 ч. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ и добавляют Pd/C (1,0 г, 10%, 0,95 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч, затем фильтруют через слой целита и концентрируют. Остаток очищают с помощью КФХ (EtOAc/гептан от 0 до 40%) и получают 4-фтор-1H-индол-5-ол Метиловый эфир 3-гидрокси-2,2-диметилпропионовой кислоты (5 г, 37,8 ммоль), имидазол (3,86 г,56,8 ммоль) и 4-пирролидинопиридин (193 мг, 1,32 ммоль) объединяют в ДХМ (400 мл), затем добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (6,84 г, 45,4 ммоль). Затем смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяют, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют в вакууме. Затем остаток очищают с помощью КФХ (от гептаны до EtOAc/гептаны 5:95) и получают продукт в виде масла (6,4 г,69%). 1 Раствор н-бутиллития (17,9 мл, 28,6 ммоль, 1,6 М в гептане) добавляют к предварительно охлажденному (-78C) раствору диизопропиламина (4,26 мл, 29,9 ммоль) и ТГФ (45 мл). Через 30 мин добавляют комбинацию метилового эфира 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2,2-диметилпропионовой кислоты (3,2 г, 12,9 ммоль) и ацетонитрила (1,35 мл, 26 ммоль). Содержимому колбы дают нагреться до КТ и затем значение pH доводят до 8 путем добавления 4 н. HCl. Затем смесь подвергают распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяют и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют, концентрируют и получают искомое соединение. МС (ИЭР) m/z 256,1 (M+1). 3-С. 5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1,1-диметилэтил]-2H-пиразол-3-иламин. Раствор 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (3,32 г, 12,9 ммоль),гидразина (0,62 г, 19,5 ммоль) и MeOH (50 мл) нагревают при 70C в течение 6 ч. Затем раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью КФХ (50-100% EtOAc/гептаны), получают искомое соединение. МС (ИЭР) m/z 270,3 (M+1). Пример 4. Метиловый эфир 4-метилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты.(25,2 мл, 1,6 М в гептане). Реакционную смесь извлекают из бани и перемешивают в течение 10 мин. Затем ее повторно охлаждают до -78C и добавляют метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат (6,48 мл,48,6 ммоль). Через 30 мин добавляют йодметан (6,07 мл, 97 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до КТ. Затем реакцию останавливают с помощью 1 н. HCl (200 мл) и экстрагируют с помощью EtOAc. Органический слой сушат, выпаривают и получают метиловый эфир 4-метилтетрагидропиран-4 карбоновой кислоты. МС (ИЭР) m/z 159,3 (M+1).