Цефалоспорины, содержащие катехольную группу

В настоящем изобретении предложены следующие соединения цефема, которые обладают широким спектром противомикробной активности и отличаются высокой противомикробной активностью против грамотрицательных бактерий, продуцирующих -лактамазу: соединение формулы 1 где X представляет собой N, СН или С-Сl; Т представляет собой S или т.п.; А и G представляют собой низший алкилен или т.п.; В представляет собой простую связь или т.п.; D представляет собой простую связь, -СО-, -CO-NR7-, -NR7-CO-, -NR7-CO-NR7- или т.п.; Е представляет собой необязательно замещенный низший алкилен; F представляет собой простую связь или необязательно замещенный фенилен; R3, R4, R5 и R6, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или т.п.; или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват. Область техники, к которой относится настоящее изобретение Соединения настоящего изобретения относятся к соединениям цефема, которые обладают широким спектром противомикробной активности и, в частности, демонстрируют высокую противомикробную активность против грамотрицательных бактерий, продуцирующих -лактамазу, и к содержащим их фармацевтическим композициям. Уровень техники К настоящему времени были созданы различные -лактамовые лекарственные средства, и такие лактамовые лекарственные средства стали крайне важными клиническими противомикробными средствами. Однако существует все возрастающее количество типов бактерий, которые приобрели устойчивость в отношении -лактамовых лекарственных средств, продуцируя -лактамазу, которая разлагает лактамовые лекарственные средства. В соответствии с молекулярной классификацией Ambler, -лактамазы подразделяют на четыре класса. Более конкретно, это класс А (ТЕМ тип, SHV тип, СТХ-М тип и т.п.), класс В (IMP тип, VIM тип,L-1 тип и т.п.), класс С (AmpC тип) и класс D (ОХА тип и т.п.). Среди них типы классов А, С и D классифицируют как серинлактамазы, а с другой стороны, тип класса В классифицируют как металло-лактамазу. Известно, что оба они характеризуются соответствующими отличающимися механизмами гидролиза -лактамовых лекарственных средств. В последнее время возникали клинические проблемы, связанные с существованием грамотрицательных бактерий, которые стали в высшей степени резистентными в отношении -лактамовых лекарственных средств, включая цефемы и карбапенемы, за счет продуцирования серинлактамаз типов классов А или D или металлолактамаз типа класса В, что расширило их субстратный спектр. В частности известно, что металлолактамаза является одной из причин приобретения мультирезистентности грамотрицательными бактериями. Известны соединения цефема, которые демонстрируют промежуточную активность в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих металлолактамазу (см., например, патентную литературу 1 и непатентную литературу 1). Однако существует необходимость в создании соединений цефема, которые демонстрировали бы более высокую противомикробную активность,в частности были бы эффективны против грамотрицательных бактерий, продуцирующих -лактамазу. Одним из известных противомикробных агентов, отличающихся высокой антиграмотрицательной бактерицидной активностью, являются соединения цефема, содержащие внутримолекулярную катехольную группу (например, непатентная литература 2-4). Их действие состоит в том, что катехольная группа образует хелат с Fe3+, в результате чего соединение эффективно включается в тело бактерии за счет транспортной системы Fe3+ на клеточной мембране (tonB-зависимая транспортная система железа). Поэтому были проведены исследования соединений, содержащих катехольную или аналогичную структуру в положении 3 боковой цепи или в положении 7 боковой цепи на основной цепи цефема. В патентной литературе 2-8 и непатентной литературе 2-11 и 16 раскрыты соединения, содержащие катехольную или аналогичную структуру в положении 3 боковой цепи основной цепи цефема. В патентной литературе 9 и в непатентной литературе 12-15 раскрыты соединения, содержащие катехольную или аналогичную структуру в положении 7 боковой цепи основной цепи цефема. В непатентной литературе 7, 9, 10 и 12-15 раскрыты соединения цефема, которые были стабилизированы против -лактамазы. Однако в указанных ссылках не раскрыты соединения настоящего изобретения. Кроме того, в указанных ссылках, в которых раскрыты соединения цефема, содержащие внутримолекулярную катехольную группу, отсутствует конкретное описание относительно металлолактамаз типа класса В, или противобактриальной активности против широкого спектра грамотрицательных бактерий, включая тип класса В. В патентной литературе 10 и 11 конкретно не раскрыты соединения цефема, содержащие заместители типа катехола. Задачи изобретения Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые обладают спектром высокой противомикробной активности против различных бактерий, включая грамотрицательные бактерии и/или грамположительные бактерии. Предпочтительно в настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые демонстрируют эффективную противомикробную активность против грамотрицательных бактерий, продуцирующих -лактамазу. Более предпочтительно в настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые демонстрируют эффективную противомикробную активность против мультирезистентных микробов, в частности против грамотрицательных бактерий, продуцирующих металлолактамазу класса В. Еще более предпочтительно в настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые не демонстрируют перекрестную резистентность в отношении известных лекарственных средств цефема и карбапенема. Способы решения задач В настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые решают вышеуказанные задачи и обладают, по меньшей мере, следующими структурными особенностями: 1) соединения настоящего изобретения содержат циклическую группу четвертичного аммония в боковой цепи в положении 3, и заместитель катехольного типа на конце предпочтительно содержит атом хлора в бензольном кольце катехольной группы; 2) соединения настоящего изобретения содержат спейсерный фрагмент (-G-B-D) между группой четвертичного аммония и заместителем катехольного типа; 3) соединения настоящего изобретения содержат аминотиадиазольное кольцо или аминотиазольное кольцо в боковой цепи в положении 7 и карбоксильную группу на конце оксимного фрагмента. Более конкретно в настоящем изобретении предложено следующее. 1) Соединение формулы 1 где X представляет собой N, СН или С-Cl; Т представляет собой S, S=O, CH2 или О; А представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен;G представляет собой простую связь, необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен; В представляет собой простую связь или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере от 1 до 3 N атомов;D представляет собой простую связь, -СО-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NR7-CO7E представляет собой необязательно замещенный низший алкилен;F представляет собой простую связь или необязательно замещенный фенилен;R7, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;R8, каждый независимо, представляет собой водород, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкилкарбонил или карбамоил; формула 2 представляет собой необязательно замещенную, насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или конденсированную циклическую группу четвертичного аммония, содержащую по меньшей мере один или более из N атомов; пунктирная линия изображает связь в кольце; при условии, что если G связан с катионным N атомом, пунктирная линия отсутствует, и если G не связан с катионным N атомом, пунктирная линия изображает простую связь между катионным N атомом и соседним атомом или изображает низший алкилен между катионным N атомом и образующим кольцо атомом, отличающимся от соседнего атома; и если G представляет собой простую связь, В представляет собой простую связь и D представляет собой -NH-CO- или -S-, группа формулы 3 не является группой формулы 4 где атом(ы) водорода может(гут) быть замещен(ы); сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца,фармацевтически приемлемая соль или ее сольват. 2) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1), где указанная формула 5 представляет собой следующую формулу 6 где n представляет собой целое число от 0 до 5, k представляет собой целое число от 0 до 5, q представляет собой целое число от 0 до 3, R10 представляет собой галоген, гидрокси, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкокси или галоген(низший)алкокси, при условии, что R10 могут быть одинаковыми или различными, если присутствуют k или q и А и G имеют значения, указанные в п.1). 3) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1), где указанная формула 7 представляет собой формулу 8 где n, k, g и R10 имеют значения, указанные в п.2), и А и G имеют значения, указанные в п.1). 4) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-3), где R3 и R4 представляют собой -OR8, где R8 имеет указанные в п.1) значения. 5) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-3), где формула 9 представляет собой формулу 10 6) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-3), где формула 11 представляет собой формулу 12 где R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1). 7) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-6), где А представляет собой -СН 2-, -СН 2-СН 2-, -СН 2-СН 2-СН 2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН 2- или -СН 2-СН=СН-. 8) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-7), где G представляет собой простую связь, -СН 2-, -СН 2-СН 2-, -СН 2-СН 2-СН 2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН 2-, -СН 2 СН=СН-, -СН 2-СН(СН 3)-, -СН 2-СН(iPr)- или -СН 2-СН(Ph)-, где iPr обозначает изопропильную группу иPh обозначает фенильную группу. 9) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-8), где В представляет собой простую связь или формулу 13 10) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-9), гдеD представляет собой простую связь, -СО-, -О-СО-, -СО-О-, -NR7-, -NR7-CO-NR7-, -NR7-CO- или -CONR7-, где R7 имеет указанные в п.1) значения. 11) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-9), гдеD представляет собой простую связь, -СО-, -NR7-CO-NR7-, -NR7-CO- или -CO-NR -, где R7 имеет указанные в п.1) значения. 12) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-11), где Е представляет собой формулу 14 где R1 или R2, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкилтио или необязательно замещенный фенил, R11 или R12, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил,необязательно замещенный карбоксил или карбамоил и m обозначает целое число от 1 до 5. 13) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-12), гдеR7 или R8, каждый независимо, представляет собой водород или низший алкил. 14) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-13), гдеX представляет собой N. 15) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-13), гдеX представляет собой СН или С-Cl. 16) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-15), где Т представляет собой S. 17) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1), гдеX представляет собой N, СН или C-Cl; Т представляет собой S; А представляет собой низший алкилен;G представляет собой простую связь или низший алкилен; формула 15 представляет собой формулу 16 В представляет собой простую связь;n представляет собой целое число от 0 до 3;D представляет собой -NH-CO- или -CO-NH-; Е представляет собой формулу 17 где Me обозначает метильную группу; F представляет собой простую связь;R3 или R4 представляют собой -ОН, R5 представляет собой водород или Cl и R6 представляет собой водород. 18) Фармацевтическая композиция, включающая соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-17). 19) Фармацевтическая композиция в соответствии с п.18), которая обладает противомикробной активностью. 20) Способ лечения инфекционного заболевания, отличающийся стадией введения соединения, или сложного эфира, соединения, защищенного по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата по любому одному из пп.1)-17). 21) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-17),предназначенное для лечения инфекционного заболевания. 22) Применение соединения или сложного эфира, соединения, защищенного по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата по любому одному из пп.1)-17), для получения терапевтического агента для лечения инфекционного заболевания. В настоящем изобретении предложены следующие альтернативные варианты. 1') Соединение формулы 18 где X представляет собой N, СН или C-Cl; Т представляет собой S, S=O, CH2 или О; А представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен; В представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, низший алкинилен или 5- или 6 членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере от 1 до 3 N атомов;D представляет собой простую связь, низший алкилен, -СО-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7-, -NR7-CO-, -CO-7 019520E представляет собой необязательно замещенный низший алкилен;R7, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;R8, каждый независимо, представляет собой водород, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкилкарбонил или карбамоил; и группа формулы 19 представляет собой необязательно замещенную, насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или конденсированную циклическую группу четвертичного аммония, содержащую по меньшей мере один или более N атомов; или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват, при условии, что следующее исключается: формула 20 2') Соединение или сложный эфир, соединение, замещенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1'), где указанная формула 21 представляет собой следующую формулу 22 где n представляет собой целое число от 0 до 5, R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкил, k представляет собой целое число от 0 до 4, А и В имеют значения, указанные в п.1'). 3') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1'), где указанная формула 23 представляет собой формулу 24 где n, R10 или k имеют значения, указанные в п.2'), и А и В имеют значения, указанные в п.1'). 4') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-3'), где R3 и R4 представляют собой -OR8, где R8 имеет значения, указанные в п.1'). 5') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-3), где формула 25 представляет собой формулу 26 где R5, R6 или R9 имеют значения, указанные в п.1'). 6') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-5'), где А представляет собой -СН 2-, -СН 2-СН 2-, -CH2-CH2-CH2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН 2- или -СН 2-СН=СН-. 7') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с любым одним из пп.1')-6'), где В представляет собой -СН 2-, -СН 2-СН 2-, -СН 2-СН 2-СН 2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН 2-, -СН 2 СН=СН- или формулу 27 8') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-7'), где D представляет собой простую связь, -СО-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7-, -NR7-CO-NR7-, -NR7-CO- или -CO-NR7-,где R7 имеет значения, указанные в п.1'). 9') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-7'), где D представляет собой -СО-, -NR7-CO-NR7-, -NR7-CO- или -CO-NR7-, где R7 имеет значения, указанные в п.1'). 10') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-9'), где Е представляет собой формулу 28 где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный низший алкил, низший алкилтио, необязательно замещенный фенил, R11 и R12, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбоксил или карбамоил и m обозначает целое число от 1 до 5. 11') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с любым одним из пп.1')-10'), где R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород или низший алкил. 12') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-11'),где X представляет собой N. 13') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-11'),где X представляет собой СН или C-Cl. 14') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с любым одним из пп.1')-13'), где Т представляет собой S. 15') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в по-9 019520 ложении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1'), где представляет собой формулу 30 А представляет собой низший алкилен; В представляет собой низший алкилен;n представляет собой целое число от 0 до 3;D представляет собой -NH-CO- или -CO-NH-; Е представляет собой формулу 31R3 и R4 представляют собой -ОН, R5 представляет собой водород или Cl и R6 представляет собой водород. 16') Фармацевтическая композиция, включающая соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемую соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-15'). 17') Фармацевтическая композиция по п.16'), которая обладает противомикробной активностью. Эффекты настоящего изобретения Соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве фармацевтического продукта,в котором соединение обладает по меньшей мере одной из следующих характеристик: 1) соединение демонстрирует эффективный спектр противомикробной активности против различных бактерий, включая грамотрицательные и/или грамположительные бактерии; 2) соединения демонстрируют эффективный спектр противомикробной активности против грамотрицательных бактерий, продуцирующих -лактамазу; 3) соединения демонстрируют эффективный спектр противомикробной активности против мультирезистентных бактерий, в частности против грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло-лактамазу класса В; 4) соединения не демонстрируют перекрестной устойчивости в отношении известных лекарственных средств цефема и/или карбапенема; 5) соединения не демонстрируют побочных эффектов, таких как лихорадка, после введения в организм. Предпочтительный способ осуществления настоящего изобретения Соответствующие использованные здесь термины, определенные отдельно или в комбинации с другими терминами, имеют следующие значения. Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительно, чтобы галоген представлял собой фтор, хлор или бром, и более предпочтительно, чтобы галоген был хлором. Термин "низший алкил" включает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода, и более предпочтительно 1-3 атома углерода и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил и т.п. Фрагмент "низший алкил" в терминах "галоген(низший)алкил", "низший алкилкарбонил", "низший алкилтио", "низший алкокси", "гидрокси(низший)алкокси", "низший алкокси(низший)алкокси", "гидрокси(низший)алкокси", "низший алкокси(низший)алкокси", "низший алкиламино", "низший алкилимино","низший алкилкарбамоил", "гидрокси(низший)алкилкарбамоил", "низший алкилсульфамоил", "низший алкилсульфинил", "низший алкилтио" и т.п. имеет значения, указанные для термина "низший алкил". Заместители в выражении "необязательно замещенный низший алкил" представляют собой по меньшей мере один из группы, выбранной из "заместителей -группы". Термин "заместители -группы" представляет собой группу, состоящую из галогена, гидрокси,низшего алкокси, гидрокси(низший)алкокси, низшего алкокси(низший)алкокси, карбокси, гидрокси(низший)алкокси, низшего алкокси(низший)алкокси, амино, ациламино, низшего алкиламино, имино,гидроксиимино, низшего алкоксиимино, низшего алкилтио, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, гидрокси(низший)алкилкарбамоила, сульфамоила, низшего алкилсульфамоила, низшего алкилсульфинила,циано, нитро, карбоциклической группы, и гетероциклической группы. Термин "галоген(низший)алкил" относится к группе, в которой по меньшей мере одно положение низшего алкила замещено определенным выше "галогеном" и включает, например, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монохлорметил, монобромметил, монофторметил, монохлорэтил и т.п. Термин "низший алкилен" включает неразветвленный алкилен, содержащий 1-8 атомов углерода,предпочтительно 1-6 атомов углерода или более предпочтительно 1-3 атома углерода или включает, например, метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, н-пентилен, н-гексилен и т.п. Термин "низший алкенилен" включает неразветвленный алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода,предпочтительно 2-6 атомов углерода, более предпочтительно 2-4 атома углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь в любом положении, и включает, например, винилен, аллилен, пропенилен, бутенилен, пренилен, бутадиенилен, пентенилен, пентадиенилен, гексенилен, гексадиенилен и т.п. Термин "низший алкинилен" включает неразветвленный алкинилен, содержащий 2-8 атомов углерода, предпочтительно 2-6 атомов углерода, более предпочтительно 2-4 атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь в любом положении, и включает, например, этинилен, пропинилен,бутинилен, пентинилен, гексинилен и т.п. Заместители "необязательнозамещенного низшего алкилена", "необязательно замещенного низшего алкенилена" или "необязательно замещенного низшего алкинилена" включают по меньшей мере одну группу, выбранную из заместителей -группы. Термин "необязательно замещенный низший алкилен" представляет собой группу, в которой -CH2 фрагмент термина "низший алкилен" включает варианты, которые раскрыты в формуле 32 где R11 и R12, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбоксил или карбамоил и m обозначает целое число от 1 до 5, варианты, в которых заместители, взятые вместе, образуют кольцо, и варианты, в которых заместители, взятые вместе, образуют связь с соседним атомом углерода. Заместители "необязательно замещенного фенилена" и "необязательно замещенного фенила" включают по меньшей мере одну группу, выбранную из заместителей -группы. Термин "карбоциклическая группа" включает циклоалкил, циклоалкенил, арил и неароматические конденсированные карбоциклические группы и т.п. Термин "циклоалкил" обозначает карбоциклическую группу, содержащую 3-10 атомов углерода,предпочтительно 3-8 атомов углерода, более предпочтительно 4-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил и т.п. Термин "циклоалкенил" включает те, в которых по меньшей мере одна двойная связь включена в кольцо циклоалкила в любом положении и, более конкретно, включает, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктинил или циклогексадиенил и т.п. Термин "арил" включает фенил, нафтил, антрил и фенантрил и т.п. и, в частности, предпочтителен фенил. Термин "неароматическая конденсированная карбоциклическая группа" включает группу, в которой две или более циклические группы, выбранные из "циклоалкила", "циклоалкенила" и "арила", конденсированы и, более конкретно, включает, например, инданил, инденил, терагидронафтил и флуоренил и т.п. Термин "гетероциклическая группа" включает гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, произвольно выбранный из О, S и N, в своем кольце, и более конкретно включает,например, 5-членный или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил,пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил и тиенил и т.п.; бициклические конденсированные гетероциклические группы, такие как индолил, изоиндолил, индазолил, индолилизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, хиннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтилизинил, хиноксанилил,пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил,бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, пиразолопиридин, хиназолинил, хинолил, изохинолил, наф- 11019520 тилидинил, дигидробензофурил, терагидрохинолил, терагидроизохинолил, дигидробензоксазин, терагидробензотиенил и т.п.; трициклические конденсированные гетероциклические группы, такие как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиадинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил, имидазохинолил и т.п.; неароматические гетероциклические группы, такие как диоксанил, тииранил, оксиранил,оксатиоранил, азетидинил, тианил, тиазолидин, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперадинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, дигидробензимидазолил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил и т.п. Термин "5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая по меньшей мере от 1 до 3 N атомов" включает, например, любую из указанных далее групп: формула 33 предпочтительно включает любую из следующих групп: формула 34 где группа четвертичного аммония, представленная в формуле 35 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или конденсированную циклическую группу четвертичного аммония, предпочтительно включающую 1-4 N атома, более предпочтительно 1-3 N атома или еще более предпочтительно 1-2 N атома или включающую 1-4, предпочтительно 1-2 заместителя, и указанное кольцо может включать дополнительно один или более из О и/или S атомов. Далее перечислены гетерокольца, которые образуют группу четвертичного аммония. Насыщенные гетерокольца, которые содержат N атом, включают, например, азетидин, пирролидин,пиразолидин, тиазолидин, оксазолидин, имидазолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин,азепан, азокан, хинуклидин и конденсированные кольца, содержащие вышеперечисленные, и предпочтительно, пирролидин, пиперазин, азпан и хинуклидин. Гетерокольца, содержащие ненасыщенный N-атом, включают, например, моноциклические (например, пиррол, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин,пиразин, триазин, триазол, 2,3-дигидро-1 Н-пиррол, 2,5-дигидро-1 Н пиррол) и конденсированные бициклические кольца, содержащие указанные моноциклы в кольце (например, индол, бензимидазол, бензопиразол, индолидин, хинолин, изохинолин, хинолин, фталазин, хиназолин, бензоизоксазол, бензоксазол,бензоксадиазол, бензоизотиазол, бензтиазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензтиазол, бензотриазол,пурин, индолин, 1 Н-пирроло[3,2-b]пиридин, 1 Н-пиразоло[4,3-b]пиридин, 1 Н-пиразоло[4,3-b]пиридин,тиазоло[4,5-с]пиридин, 1,4-дигидропиридо[3,4-b]пиразин, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин и т.п.), и предпочтительно пиррол, имидазол, пиридин, бензимидазол, 2,5-дигидро-1 Н-пиррол. Более конкретно, например, включены гетероциклические группы, которые необязательно содержат несколько заместителей в соответствующих положениях, например, как раскрыто далее. Заместители включают по меньшей мере один, выбранный из необязательно замещенного низшего алкила или заместителей -группы: где n представляет собой целое число от 0 до 5, k представляет собой целое число от 0 до 4, R10 представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкокси или галоген(низший)алкокси, при условии, что R10 могут быть одинаковыми или различными, если присутствует k. Более предпочтительно, если включены следующие гетероциклические группы: где n представляет собой целое число от 0 до 5, k представляет собой целое число от 0 до 4, q представляет собой целое число от 0 до 3, R10 представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкокси, или галоген(низший)алкокси, при условии, что R10 могут быть одинаковыми или различными, если присутствуют k или q. Еще более предпочтительно, если гетероциклические группы включают следующие: формула 38 где n, k, g и R10 имеют указанные выше значения. Наиболее предпочтительны гетероциклические группы, представленные далее: формула 39 где n имеет указанные выше значения. Термин "насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или конденсированная циклическая группа четвертичного аммония, включающая по меньшей мере один N атом" представляет собой насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или конденсированную циклическую группу четвертичного аммония, включающую 1-4 N атома, более предпочтительно 1-3 N атома и еще более предпочтительно 1-2 N атома или включающая 1-4, предпочтительно 1-2 заместителя, причем указанное кольцо может включать дополнительно один или более из О и/или S атомов. Более конкретно включены также гетероциклические группы, которые могут содержать, например,несколько заместителей в соответствующих положениях. Заместители включают группу, выбранную из необязательно замещенного низшего алкила и заместителей -группы: где n представляет собой целое число от 0 до 5, R13 представляет собой водород, гидрокси, низший алкил,k представляет собой целое число от 0 до 4, Rx представляет собой необязательно замещенный низший алкил и, кроме того, атом водорода в NH может быть замещен группой, выбранной из необязательно замещенного низшего алкила или заместителей -группы. Более предпочтительно, чтобы гетероциклическая группа, которая может быть замещена в соответствующем положении, была следующей. Заместители включают группы, выбранные из необязательно замещенного низшего алкила или заместителей -группы. Формула 41 где n, R13 и k имеют указанные выше значения. Более предпочтительно, чтобы гетероциклические группы включали следующие: где n, R13 или k имеют указанные выше значения. Номенклатура положений замещения в основной структуре цефема соединения (I) или (I') следующая. Положение 7 боковой цепи или положение 3 боковой цепи, как здесь использованы, относятся к группе, которая связывается с положением 7 или положением 3 основной структуры цефема, как представлено далее. Формула 43 Сложные эфиры соединений (I) и (I') предпочтительно включают такие сложные эфиры, в которых карбоксилы расположены в боковой цепи в положении 7 или в положении 4. Сложные эфиры, в которых карбоксилы расположены в боковой цепи в положении 7, относятся к соединениям, которые содержат этерифицированные структуры, как представлено далее в формуле 44 где Е и F имеют указанные в п.1) значения, или R1 представляет собой сложноэфирный остаток карбоксильной защитной группы и т.п. Сложные эфиры включают такие сложные эфиры, которые легко метаболизируются в организме с образованием карбокси. Сложные эфиры в положении 4 соединения (I) и (I') относятся к соединениям, которые содержат имеющий сложноэфирную структуру фрагмент в положении 4, как представлено в следующей формуле: формула 45 где А и Т имеют указанные в п.1) значения, и Rb представляет собой остаток сложного эфира, такого как карбоксильная защитная группа и т.п., и Р- представляет собой противоион, такой как галоген. Такие сложные эфиры включают те сложные эфиры, которые легко метаболизируются с образованием карбоксила. Вышеуказанные карбоксильные защитные группы включают низший алкил (например, метил, этил,трет-бутил), необязательно замещенный аралкил (например, бензил, бензгидрил, фенэтил, пметоксибензил, п-нитробензил), силильные группы (трет-бутилдиметилсилил, дифенил трет-бутилсилил) и т.п. Соединения, защищенные по аминогруппе тиазольного или тиадиазольного кольца в боковой цепи в положении 7 соединения (I) или (I), относятся к соединениям, в которых тиазольное или тиадиазольное кольца представляют собой кольца формулы 46 группы включают группы, которые легко метаболизируются в организме с образованием амино. Такие аминозащитные группы включают низший алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил), необязательно замещенный аралканоил (например, пнитробензоил), ацил (например, формил, хлорацетил) и т.п. Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) и (I') включают, например, соли или внутримолекулярные соли, образованные с неорганическими основаниями, аммиаком, органическими основаниями, неорганическими кислотами, органическими кислотами, основными аминокислотами, ионами галогенов и т.п. Такие неорганические основания включают щелочные металлы (Na, K и т.п.), щелочноземельные металлы (Mg и т.п.), органические основания включают прокаин, 2-фенилэтилбензиламин,дибензилэтилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, трисгидроксиметиламинометан, полигидроксалкиламин, N-метилглюкозамин и т.п. Неорганические кислоты включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты включают, например, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, малеиновую кислоту и т.п. Основные аминокислоты включают, например, лизин, аргинин, орнитин, гистидин и т.п. В том смысле, как здесь использован, термин "сольват" относится к сольватам, образованным с водой или органическими растворителями (например, метанолом, этанолом, изопропиловым спиртом, ацетоном), или предпочтительно к гидратам. Соединения (I) и (I) настоящего изобретения не ограничены конкретными изомерами, но включают любые возможные изомеры или рацематы, как представлено далее. В соединениях (I) и (I') формула 47 где -ОН-группа может образовывать соль с противокатионом (например, Na+, K+, Li+ и т.п.). Соединениями настоящего изобретения предпочтительно являются такие соединения, которые бо- 17019520 лее конкретно представлены следующим образом. Формула (I) (формула 52) Предпочтительные варианты формулы (I) следующие: 1) соединения, в которых Т представляет собой S (здесь и далее Т представляет собой s1); 2) соединения, в которых А представляет собой низший алкилен или низший алкенилен (здесь и далее А представляет собой a1); соединения, в которых А представляет собой -СН 2- (здесь и далее А представляет собой а 2); соединения, в которых А представляет собой -СН 2-СН 2-, -СН 2-СН 2-СН 2- или -СН=СН-СН 2- (здесь и далее А представляет собой а 3); предпочтительно, чтобы А представлял собой а 2, как раскрыто выше; 3) соединения, в которых В представляет собой простую связь (здесь и далее В представляет собойb1). Соединения, в которых В представляет собой формулу 53(здесь и далее В представляет собой b2) предпочтительно, чтобы В представлял собой b1; 4) соединения, в которых D представляет собой простую связь или -СО- (здесь и далее D представляет собой d1); соединения, в которых D представляет собой -NH-CO-, N(CH3)-CO, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- или-NH-CO-NH- (здесь и далее D представляет собой d2), более предпочтительно, чтобы D представлял собой d2, как раскрыто выше; 5) соединения, в которых Е представляет собой -СН 2- (здесь и далее Е представляет собой e1); соединения, в которых Е представляет собой -СН(СН 3)- (здесь и далее Е представляет собой е 2); соединения, в которых Е представляет собой -С(СН 3)3- (здесь и далее Е представляет собой е 3); соединения, в которых Е представляет собой формулу 54 Более предпочтительно, чтобы Е представлял собой е 2 или е 3, как раскрыто выше; 6) соединения, в которых F представляет собой простую связь или фенилен (здесь и далее F представляет собой f1); 7) соединения, в которых G представляет собой низший алкилен или низший алкенилен (здесь и далее G представляет собой g1); соединения, в которых G представляет собой -СН 2-, -СН 2-СН 2- или -СН 2-СН 2-СН 2- (здесь и далее G представляет собой g2); соединения, в которых G представляет собой -СН=СН- или -СН=СН-СН 2- (здесь и далее G представляет собой g3); соединения, в которых G представляет собой простую связь (здесь и далее G представляет собой представляет собой формулу 56(где n представляет собой целое число от 1 до 5 и А и G имеют указанные выше значения) (здесь и далее представляет собой формулу 58 где А и G имеют указанные выше значения (здесь и далее h2); 10) соединения, в которых R3 и R4 представляют собой -ОН, и R5 и R6 представляют собой водород,здесь и далее i1); соединения, в которых R3 и R4 представляют собой -ОН, R5 представляет собой водород и R6 представляет собой водород (здесь и далее i2); соединения, в которых R3 и R4 представляют собой -ОН и R5 и R6 представляют собой галоген(здесь и далее i3); более предпочтительно, чтобы R3, R4, R5 и R6 представляли собой i2, как раскрыто выше. Дальнейшие предпочтительные варианты соединения (I) представляют собой такие, в которых комбинации Т, А, В, D, Е, F, G, X и формула 59