Способ получения производных пиперазина

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА Изобретение относится к способу получения производных транс-N-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этилциклогексилкарбамида общей формулы(I) путм взаимодействия соединения формулы (III) с карбамоилхлоридом общей формулы (II), который включает проведение реакции в смеси растворителя и концентрированного водного раствора гидроксида щелочного металла при температуре 40-100C в присутствии катализатора межфазного переноса, разделение фаз и промывание органического слоя, затем удаление растворителя и высушивание полученного соединения формулы (I) до постоянной массы. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных транс-N-4-2-[4-(2,3 дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этилциклогексилкарбамида общей формулы (I). Предшествующий уровень техники Соединения общей формулы (I) первоначально были описаны в патенте ВенгрииР 0302451 как антагонисты рецепторов D3/D2. Для получения соединений формулы (I) в описании патентаР 0302451 приводятся три пути реакции (способы А, В и С). В соответствии со способом А аминопроизводное подвергают взаимодействию с (тио)карбамоилхлоридом. В примере 3 осуществления способа А (по патентуР 0302451) амин подвергают взаимодействию с N,N-диметилкарбамоилхлоридом в безводных условиях в присутствии триэтиламина. С точки зрения промышленного производства недостатками вышеупомянутого способа А являются продолжительное время реакции (48 ч) и низкий выход (65%). Кроме того, полученный конечный продукт необходимо очищать на дополнительной стадии кристаллизации. Цель авторов настоящего изобретения состояла в том, чтобы создать способ, который будет лишен недостатков предшествующего способа, т.е. обеспечит получение соединений формулы (I) с более высоким выходом в течение менее продолжительного времени по методике, удобной в работе. Сущность изобретения В ходе экспериментов авторы изобретения неожиданно обнаружили, что, когда соединение формулы (III) или его соль, и/или гидрат, и/или сольват подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом общей формулы (II)C1-6 алкил с линейной или разветвлнной цепью, необязательно замещнный арильной группой, или С 2-7 алкенильную группу, содержащую 1-3 двойные связи, или моноциклическую, бициклическую или трициклическую арильную группу, необязательно замещнную одной или несколькими С 1-6 алкокси-, трифтор-С 1-6 алкокси-, С 1-6 алкоксикарбонил, С 1-6 алканоил,арил, С 1-6 алкилтио, галоген или цианогруппами, или необязательно замещнную моноциклическую, бициклическую или трициклическую циклоалкильную группу; илиR1 и R2 вместе с соседним атомом азота могут образовывать необязательно замещнное, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из атомов кислорода, азота или серы,в смеси растворителя и концентрированного водного раствора основания в присутствии соли тетраалкиламмония в качестве катализатора межфазного переноса, получают соединение общей формулы (I) с высоким выходом (выше 90%) и за непродолжительное время реакции где R1 и R2 такие, как описано выше. При применении способа по изобретению процесс обработки становится проще: органическую и водную фазы разделяют, а затем после промывания органической фазы водой растворитель отгоняют и получают конечный продукт. Осуществление изобретения Изобретение относится к новому способу получения соединений общей формулы (I) где R1 и R2 независимо представляют собой С 1-6 алкил с линейной или разветвлнной цепью, необязательно замещнный арильной группой, или С 2-7 алкенильную группу, содержащую 1-3 двойные связи, или моноциклическую, бициклическую или трициклическую арильную группу, необязательно замещнную одной или несколькими группами С 1-6 алкокси-, трифтор-С 1-6 алкокси-, С 1-6 алкоксикарбонил,С 1-6 алканоил, арил, С 1-6 алкилтио, галоген или циано, или необязательно замещнную моноциклическую, бициклическую или трициклическую циклоалкильную группу; илиR1 и R2 вместе с соседним атомом азота могут образовывать необязательно замещнное, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из атомов кислорода, азота или серы. Преимущества изобретения заключаются в том, что сокращается время реакции и конечный продукт высокой чистоты можно извлекать из реакционной смеси без дополнительной очистки, причем выход продукта составляет более 90%. Когда R1 и R2 представляют собой арил, арильная группа может быть группой, выбранной из фенильной, толильной, нафтильной и фенантрильной групп. В способе по изобретению соединение формулы (III) или его соль, и/или гидрат, и/или сольват подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом общей формулы (II) где R1 и R2 такие, как описано выше,в смеси растворителя и концентрированного водного раствора основания в присутствии соли тетраалкиламмония в качестве катализатора межфазного переноса, получают соединение общей формулы (I) с высоким выходом (выше 90%) и за непродолжительное время реакции,в смеси растворителя и концентрированного раствора основания в присутствии катализатора межфазного переноса. Таким способом получают конечный продукт с хорошим выходом (более 90%) и за более короткое время реакции (9-10 ч). В предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрированный раствор основания представляет собой водный раствор гидроксида щелочного металла, например NaOH или KOH. Катализатор межфазного переноса представляет собой соль тетраалкиламмония, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода и может быть линейной или разветвленной. При выборе катализатора межфазного переноса важным фактором может быть удобство в обращении с ним. Предпочтительными катализаторами межфазного переноса являются соли тетра-н-бутиламмония или тетраметиламмония, в которых анион, образующий соль, представляет собой сульфат, хлорид или бромид. Подходящие растворители, которые могут быть использованы в способе по изобретению, включают нейтральные, не смешивающиеся с водой растворители, например толуол, дихлорметан, хлорбензол или ксилол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве растворителя можно предпочтительно использовать дихлорметан. На стадии обработки в способе по изобретению разделяют органическую и водную фазы, затем после промывания органической фазы водой отгоняют растворитель и получают целевой конечный продукт. Примеры Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. Пример 1. Получение транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексил амина. В четырехгорлую колбу объемом 500 мл помещают 180 мл дихлорметана, 40 мл 40% раствора гидроксида натрия, 0,54 г (0,002 моль) бромида тетра-н-бутиламмония и 3,12 г (0,029 моль) N,Nдиметилкарбамоилхлорида. Смесь перемешивают при температуре 20-25C в течение 30 мин, затем прибавляют 6,24 г (0,0145 моль) дигидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этилциклогексиламина. Реакционную смесь помещают на масляную баню, предварительно нагретую до 45-50C, и нагревают до температуры кипения в атмосфере азота при энергичном перемешивании в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (380 мл), затем 10% раствором хлорида натрия (80 мл). Растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток дополнительно сушат при температуре максимум 50C до постоянной массы. Масса сухого продукта 5,7 г (92%). Т.пл. 212-214C. Пример 2. Получение транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил-N,N-диметилкарбамоилциклогексиламина. В четырехгорлую колбу объемом 500 мл помещают 180 мл дихлорметана, 40 мл 40% раствора гидроксида натрия, 0,54 г (0,002 моль) бромида тетра-н-бутиламмония и 3,12 г (0,029 моль) N,Nдиметилкарбамоилхлорида. Смесь перемешивают при температуре 20-25C в течение 30 мин, затем прибавляют 6,50 г (0,0145 моль) моногидрата дигидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этилциклогексиламина. Реакционную смесь помещают на масляную баню, предварительно нагретую до 45-50C, и нагревают до температуры кипения в атмосфере азота при энергичном перемешивании в течение 10 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (380 мл), затем 10% раствором хлорида натрия (80 мл). Растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток дополнительно сушат при температуре максимум 50C до постоянной массы. Масса сухого продукта 5,7 г (92%). Т.пл. 212-214C. Пример3. Получение амида транс-N-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этилциклогексилморфолин-4-карбоновой кислоты В четырехгорлую колбу объемом 500 мл помещают 400 мл дихлорметана, 40 мл 40% раствора гидроксида натрия, 1,2 г (0,0036 моль) бромида тетра-н-бутиламмония и 11 г (0,074 моль) N,Nдиметилкарбамоилхлорида. Смесь перемешивают при температуре 20-25C в течение 30 мин, затем прибавляют 15,5 г (0,0036 моль) дигидрохлорида транс-4-2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1 ил]этилциклогексиламина. Реакционную смесь помещают на масляную баню, предварительно нагретую до 45-50C, и нагревают до температуры кипения в атмосфере азота при энергичном перемешивании в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (380 мл), затем 10% раствором хлорида натрия (150 мл). Растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток дополнительно сушат при температуре максимум 50C до постоянной массы. Масса сухого продукта 15,2 г (90%). Т.пл. 203-205C. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения общей формулы (I)C1-6 алкил с линейной или разветвлнной цепью, необязательно замещнный арильной группой, выбранной из фенила, или С 2-7 алкенильную группу, содержащую 1-3 двойные связи, или моноциклическую, бициклическую или трициклическую арильную группу, выбранную из фенила,толила, нафтила или фенантрила, необязательно замещнную одной или несколькими C1-6 алкокси-, трифтор-С 1-6 алкокси-, C1-6 алкоксикарбонил, C1-6 алканоил, арил, C1-6 алкилтио, галоген или цианогруппами,или моноциклическую, бициклическую C3-10 циклоалкильную группу; илиR1 и R2 вместе с соседним атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное, необязательно замещнное 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из атомов кислорода, азота или серы,путм взаимодействия соединения формулы (III) с карбамоилхлоридом общей формулы (II) где R1 и R2 такие, как описано выше,который включает проведение реакции в смеси растворителя и концентрированного водного раствора гидроксида щелочного металла при температуре 40-100C в присутствии катализатора межфазного переноса, разделение фаз и промывание органического слоя, затем удаление растворителя и высушивание полученного соединения формулы (I) до постоянной массы. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатором межфазного переноса является соль тетраалкиламмония. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соль тетраалкиламмония представляет собой галогенид тетра-н-бутиламмония. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что соль тетраалкиламмония представляет собой тетраалкиламмонийбромид. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой инертный, не смешивающийся с водой растворитель. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой толуол, дихлорметан,хлорбензол или ксилол. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре 45-50C.