Замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-гамма-карболины, лиганды, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения

ЗАМЕЩЕННЫЕ 8-СУЛЬФОНИЛ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1 Н-ГАММА-КАРБОЛИНЫ,ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Данное изобретение относится к новым замещенным 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинам общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемым солям - лигандам, обладающим биологической активностью одновременно в отношении альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов, имидазолиновых рецепторов, сигма-рецепторов, норепинефриневых рецепторов, серотониновых рецепторов, к активным компонентам, фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента новые лиганды, к новым лекарственным средствам, применяемым для лечения болезней и состояний центральной нервной системы. В общей формуле 1(RU), Иващенко Александр Васильевич (US), Кисиль Володимир Михайлович (UA), Митькин Олег Дмитриевич, Савчук Николай Филиппович (RU) Шмакова Н.М. (RU)C1-C4 алкилоксикарбонила; R2 представляет собой заместитель циклической системы, в том числе атом водорода, необязательно замещенный C1-C3 алкил, необязательно замещенный C2-C3 алкенил или замещенный сульфонил; R3 представляет собой необязательно замещенный арил или замещенную аминогруппу.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ИВАЩЕНКО АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ (RU) Область техники Изобретение относится к новым 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинам - лигандам с широким спектром биологической активности, к активным компонентам, фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента новые лиганды, к новым лекарственным средствам, применяемым для лечения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС) людей и теплокровных животных. Предшествующий уровень техники Известно большое количество лекарств и кандидатов в лекарства для лечения различных заболеваний и состояний ЦНС, обладающих широким спектром рецептор-специфичной активности, что позволяет использовать такого рода лекарства в широком диапазоне терапевтического действия. Например,(3aR,10cR)-2-метил-1,2,3,3 а,4,5,6,10 с-октагидропирроло[3,4-с]карбазол А является антагонистом 1Aадреноцепторов, 1B-адреноцепторов, 1D-адреноцепторов и агонистом 2-адреноцепторов. Это соединение является неопиоидным анальгетиком [WO 1999065911]. Антагонисты центральных 2-адреноцепторов усиливают высвобождение норадреналина путем блокировки пресинтаптических 2-рецепторов, которые служат для негативного контроля высвобождения этого нейротрансмиттера. Благодаря способности увеличивать концентрацию норадреналина, 2 антагонисты могут быть использованы для лечения или профилактики депрессии. Они также потенциально полезны для лечения болезни Альцгеймера (БА) и расстройств памяти, так как известно, что 2 антагонисты способствуют высвобождению ацетилхолина (Теллез и др. J. Neurochem. 1997, 68, 778-785). Спектр рецепторной активности талипексол дигидрохлорида В, находящегося на рынке с 1996 года в качестве лекарства для лечения болезни Паркинсона (БП), включает наряду с агонистической активностью к допаминовым D2 рецепторам и допаминовым ауторецепторам, агонистическую активность к 2 адреноцепторам (Берингер Ингелхаим, US 3804849). Спектр рецепторной активности Пардопрунокса С, находящегося в III фазе клинических испытаний как лекарство для лечения БП, включает наряду с агонистической активностью к серотониновым 5-HT1A рецепторам и частичной агонистической активностью к допаминовым D2 рецепторам, агонистическую активность к 1-адреноцепторам и антагонистическую активность к 2-адреноцепторам (Солвэй, WO 2005107754). Во второй фазе клинических исследований как лекарство для лечения БП находится 8-хлор-11 пиперазин-1-ил-5 Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин фирмы Акадия (WO 2006107948), спектр рецепторспецифичной активности которого включает серотониновую 5-HT2A (инверсионный агонист), допаминовую D2 (частичный агонист), допаминовую D3 (частичный агонист) и мускариновую М 1 (агонист) активность.-Карболины общей формулы D проявляют высокую активность по отношению к серотониновым рецепторам, таким как 5-HT1 и 5-НТ 2, 2-адреноцепторам и допаминовым рецепторам. Эти соединения пригодны для производства лекарственных препаратов для терапии депрессий, тревожных состояний и психозов [Патент Янсен Фарм., US 6506768 В 2, 2003].R2 представляет собой независимо друг от друга галоген, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси или нитро; n= 0, 1,2 или 3; Alk представляет собой C1-6 алкилдиил; Ar представляет собой необязательно замещенный азагетероцикл, необязательно замещенный фенил или арил. Разработка эффективных средств для лечения тревожных расстройств (анксиолитиков) интенсивно ведется на протяжении многих лет. Известно большое количество активных компонентов, лекарств и кандидатов в лекарства для лечения тревожных расстройств, механизм действия которых основан на селективном или широком спектре рецепторной активности. В качестве примера можно привести анксиолитики в ряду антагонистов 2A-адреноцепторов (WO 2002066484), антагонистов допаминовых D2 рецепторов (US 3816433, WO 2002043652, WO 2006096439, WO 2007058593), агонистов серотониновых 5 НТ 1 А рецепторов (WO 2004002487, WO 2005094827, WO 2000006163, EP 0280269, US 5183819, EP 0170213, WO 2001034136, WO 2005115396, WO 2004069339, WO 2007047978, WO 2005117886, WO 2004069339, WO 2007047978), антагонистов серотониновых 5-HT2A рецепторов (US 4581171, WO 2006064754, EP 0066993, EP 0434021, WO 2001041766, WO 2001034136, EP 0374042, US 4737496, FR 2639942, WO 2007020337), агонистов серотониновых 5-НТ 6 рецепторов (WO 2003053433, WO 2005014000, WO 2003101990), антагонистов серотониновых 5-НТ 6 рецепторов (WO 2007108569, WO 2007054257, WO 2006091703, WO 2003035061, WO 2003072198, WO 2003011284, WO 2007098418). На протяжении многих лет интенсивно ведется разработка эффективных средств для лечения депрессий (антидепрессантов). Известно большое количество активных компонентов, лекарств и кандидатов в лекарства для лечения депрессии, механизм действия которых основан на селективном или широком спектре рецепторной активности (адреноцепторной, допаминовой, серотониновой и др.). В качестве примера в табл. 1 представлены некоторые известные активные компоненты для лечения депрессии. Таблица 1. Активные компоненты для лечения депрессии Разработка эффективных средств для лечения психотических заболеваний (антипсихотики) интенсивно ведется на протяжении многих лет. Известно большое количество активных компонентов, лекарств и кандидатов в лекарства для лечения психотических заболеваний, механизм действия которых основан на селективном или широком спектре рецепторной активности. В качестве примера в табл. 2 представлены некоторые активные компоненты для лечения психотических заболеваний. Таблица 2. Активных компонентов для лечения психотических заболеваний Разработка эффективных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний (H3) и когнитивных рассройств (КР) интенсивно ведется на протяжении многих лет. Известен целый ряд лекарств и кандидатов в лекарства для лечения H3 и КР, механизм действия которых связан с их способностью взаимодействовать с одним или несколькими рецепторами, в том числе: -адреноцепторами, допаминовыми рецепторами, серотониновыми рецепторами и др. В качестве примеров таких активных компонентов можно привести агонисты допаминовых D1 рецепторов для лечения болезни Паркинсона (Патент Новартис DE 3402392; Патент Университета Нос Каролайна и др. WO 2006012640; Патент ГлаксоСмитКлайн,WO 1996039136; Патент Эббота и др. WO 2002024202; Патент Марука и др., JP 1988033377). Один из наиболее перспективных подходов в лечении болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний основан на использовании эффективных лекарственных средств, активных по отношению к серотониновым 5-НТ 6 рецепторам (Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H.Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299). Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе, причем, главным образом, в участках головного мозга, ответственных за обучение и память (Ge'rard С, Martres М-Р., Lefe'vre K., Miquel M.-C, Verge' D., Lanfumey L., Doucet E.,Hamon M, El Mestikawy S. Immunolocalisation of serotonin 5-НТ 6 receptor-like material in the rat centralcortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668), что 5-НТ 6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую,глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ 6 рецепторов в формировании нормальной или патологической памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ 6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различным животных моделях обучения-запоминания-воспроизведенияNMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204). Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов (Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N.,Walsh F.S., Regan CM. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100). В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ 6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов (Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H.Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299). Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов("молекулярных инструментов"), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время значительное число лигандов серотониновых 5-НТ рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как потенциальные лекарственные кандидаты для лечения различных заболеваний ЦНС[http://integrity.prous.com]. Раскрытие изобретения Авторы данного изобретения обнаружили новые лиганды со спектром биологической активности,включающим одновременно -адреноцепторы, допаминовые рецепторы, гистаминовые, имидазолиновые, сигма рецептры, норепинефриневые рецепторы и серотониновые рецепторы. Авторы показали возможность их использования в качестве активного компонента для фармацевтических композиций и лекарственных средств для лечения и предупреждения различных патологических состояний и заболеваний ЦНС. Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:"Агонисты" означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки."Азагетероцикл" означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более "заместителей циклической системы". "Активный компонент" (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения,обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Алкенил" означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп,таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей,например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-,G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, нпентенил и циклогексилбутенил."Алкил" означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько "низших С 1-С 4 алкильных заместителей". Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей ("алкильных заместителей"), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси,арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-,G1G2NC(=O)-, G1G2NC(=S)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными "алкильными заместителями" являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси,алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил,аннелированный арилгетероциклил."Алкилокси" означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и нбутокси."Алкилоксикарбонил" означает алкил-О-С(=О)-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил."Аминогруппа" означает G1G2N-группу, замещенную или незамещенную "заместителем аминогруппы" G1 и G2, значение которых определено в данном разделе, например амино (H2N-), метиламино,диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино."Анксиолитик" или "Транквилизатор" означает лекарственное средство, предназначенное для лечения тревожных расстройств."Антагонисты" означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала."Антидепрессант" означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии."Антипсихотик" означает лекарственное средство, предназначенное для лечения психотических заболеваний."Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом."Арилсульфонил" означает арил-SO2-группу, в которой значение арил определено в данном разделе."Вещества, вызывающие зависимость" означают лекарственные средства, наркотики, психоактивные и физиологически активные вещества, способные вызывать привыкание и зависимость, такие как,алкоголь, никотин, амфетамины или сходные по действию симпатомиметики, кофеин и его аналоги, каннабиноиды, кокаин и его аналоги, галлюциногены, ингаляторные вещества, опиаты, фенциклидин и его аналоги, анаболики, снотворные и седативные препараты, а также любые другие природные, полусинтетические, синтетические или биотехнологические вещества, или смеси веществ, способные вызывать привыкание и зависимость."1,2-Винильный радикал" означает -CH=СН-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных "заместителей алкильных", значение которых определено в данном разделе."Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка "аза","окса" или "тиа" перед "гетероарил" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле может быть окислен до Nоксида. Гетероарил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил,бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др."Гетероцикл" означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один гетероатом. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более "заместителей циклической системы"."Гидрат" означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя."Депрессия" означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; и расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралгические и прочие заболевания."Заместитель" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту),например, "заместитель алкильный", "заместитель аминогруппы", "заместитель карбоксильный", "заместитель карбамоильный", "заместитель циклической системы", значения которых определены в данном разделе. "Заместитель алкильный" означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил,или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил,циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3 пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными "алкильными заместителями" являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил,алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил."Заместитель аминогруппы" означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил,ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарил-9 018944"Заместитель циклической системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил,аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано,карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил,гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил,амидино, G1G2-, G1G2N-алкил-, G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, где G1 и G2 представляют собой независимо друг от друга водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель G1G2N-, В котором один из G1 и G2 может быть ацил или ароил, а значение другого из G и G определено выше, или"заместителем циклической системы" является G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, в котором G1 и G2 вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют через G1 и G2 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными "заместителями циклической системы" являются алкоксикарбонил, алкокси,галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил илиG1G2N-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то "заместитель циклической системы" может иметь значение метилен (CH2=), оксо (O=) или тиоксо (S=)."Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (cognitive disorder)" означает нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание,обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнитивные нарушения,сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна,биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте,инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства."Лекарственное средство (препарат)" - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. "Лиганд" (от латинского ligo - связывать) представляет собой химическое вещество (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способное взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал."Нейродегенеративные заболевания" означают специфические состояния и заболевания, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничиваются,болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит ("коровье бешенство", Creutzfeld-JakobDisease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы."Необязательно замещенный радикал" означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей."Низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. "Ноотропы или ноотропики" они же непрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей."Психические расстройства" (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния,связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-амнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию,макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром,пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства,дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумасшествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др."Психотические заболевания" - это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства. "Расстройства, вызванные химическими веществами, (substance-related disorder)" означают расстройства, связанные с употреблением веществ (substance use disorder), такие как, зависимость от веществ, например, от лекарственных препаратов, алкоголя, наркотиков (addiction, substance dependence), патологическая тяга (substance craving) и злоупотребление (substance abuse); и расстройства, индуцированные химическими веществами, такие как, интоксикация (substance intoxication), абстиненция или синдром отмены (substance withdrawal), делирий (substance-induced delirium), деменция (substance-induced persisting dementia), амнестические расстройства (substance-induced persisting amnesic disorder), психотические расстройства (substance-induced"Рецепторы" (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ."Тревожные расстройства (anxiety)" означает генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство. Кроме того, к тревожным расстройствам относятся тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии."Шизофрения" означает все известные типы, формы и варианты заболевания, в том числе: простую,гебефреническую, параноидную, гипертоксическую (фебрильную), кататоническую, шизоаффективную,остаточную или недифференцируемую шизофрению и/или формы шизофрении, определенные в классификации Американской Психиатрической Ассоциации (American Psychiatric Association; in: Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, Washington D.C. 2000) или в Международной классификации (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) или любые другие известные формы. нент (или несколько таковых) и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки,таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты,фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара,хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода,этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные,трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Фармацевтически приемлемая соль" означает относительно нетоксичную органическую и неорганическую соль кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты,тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин,бензиламин,дибензиламин,дициклогексиламин,пиперазин,этилпиперидин,трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин,орнитин и аргинин."Фрагмент" (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в "комбинаторную библиотеку"."1,2-Этиленовый радикал" означает -CH2-CH2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных "заместителей алкильных", значение которых определено в данном разделе. Предметом настоящего изобретения являются замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-карболины общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые солиR2 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода; С 1-С 3 алкила,необязательно замещенного фенилом, пиридин-(3- или 4-ил)ом, (6-метилпиридин-3-ил)ом; C2 С 3 алкенила, замещенного фенилом; необязательно замещенного фенилсульфонила;R3 представляет собой необязательно замещенный атомами галогена фенил, шестичленный ароматический азагетероциклил, С 1-С 3 диалкиламиногруппу, фениламиногруппу, необязательно замещенную по фенильному кольцу атомами галоида или насыщенный шестичленный азагетероциклил, содержащий дополнительный атом азота, замещенный С 1-С 3 алкилом. Предпочтительные замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1 представляют собой 8-арилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1.1 и амиды 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты общей формулы 1.2 и их фармацевтически приемлемые соли где R1 и R2 имеют указанное выше для соединений общей формулы 1 значение;Ar представляет собой необязательно замещенный галоидом фенил или 3- или 4-пиридил,R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород, при условии, что одновременно они не являются водородом; C1-С 3 алкил; необязательно замещенный галоидом фенил; или R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-алкилзамещенный пиперазин-1-ил. Предпочтительные замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1.1 и 1.2 представляют собой замещенные 8-фенилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1.1.1 и замещенные фениламиды 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты общей формулы 1.2.1 и их фармацевтически приемлемые соли где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород или метил;R8 представляет собой водород, хлор или фтор. Предпочтительные замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1.1.1 и 1.2.1 представляют собой замещенные 8-фенилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины формулы 1.1.1(1), 1.1.1(2), 1.1.1(3), 1.1.1(4), 1.1.1(5), 1.1.1(6), 1.1.1(7), 1.1.1(8), 1.1.1(9) и замещенные фениламиды 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты формулы 1.2.1(1), 1.2.1(2), 1.2.1(3),1.2.1(4), 1.2.1(5), 1.2.1(6), 1.2.1(7), 1.2.1(8), 1.2.1(9) и их фармацевтически приемлемые соли Предметом данного изобретения является способ получения 8-арилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро 1Hкарболинов общей формулы 1.1 при взаимодействии 8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 2 с сульфиновыми кислотами общей формулы 3 в присутствии одноиодистой меди,N,N'-диметилэтилендиамина и основания в среде апротонного растворителя, согласно представленной ниже схеме. Схема 1 где R1, R2 и Ar имеют указанные выше значения, DIPEA означает N,N'-диизопропилэтиламин. Предметом данного изобретения является также способ получения 8-арилсульфонил-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.1 при взаимодействии 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин 8-сульфиновой кислоты общей формулы 4 с арилйодидами общей формулы 5 в присутствии одноиодистой меди, N,N'-диметилэтилендиамина и основания в среде апротонного растворителя, согласно представленной ниже схеме. где R1, R2 и Ar имеют указанные выше значения. Предметом данного изобретения является также способ получения 8-арилсульфонил-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.1.3 при последовательном действии на 8-арилсульфонил 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1.1.2 гидрида натрия и алкилирующего агента (R2-Br или R2-I) в диметилформамиде, согласно представленной ниже схеме. Схема 3 где R2 и Ar имеют указанные выше значения;R представляет собой этил или трет-бутил. Предметом данного изобретения является также способ получения 8-арилсульфонил-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.1.4 при действии щелочи на 2-этилоксикарбонил-8 арилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1.1.3, в которых R=Et, или хлористого водорода на 2-трет-бутилоксикарбонил-8-арилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1.1.3, в которых R=t-Bu, по схеме, представленной ниже. Схема 4 где R2 и Ar имеют указанные выше значения;R представляет собой этил или трет-бутил. Предметом данного изобретения является также способ получения 8-арилсульфонил-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.1.1 восстановительным аминированием альдегидов (R1CHO) 8-арилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинами общей формулы 1.1.4, заключающимся во взаимодействии -карболинов 1.1.4 с альдегидами с последующим действием NaBH(ОАс)3, согласно представленной ниже схеме. Схема 5 где R1, R2 и Ar имеют указанные выше значения. Предметом данного изобретения является также способ получения амидов 2,3,4,5-тетрагидро-1H-карболин-8-сульфокислоты общей формулы 1.2 при взаимодействии 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8 сульфохлоридов общей формулы 6 с аминами формулы 7 в присутствии основания, например, в пиридине, согласно представленной ниже схеме. Схема 6 где R1, R2, R4 и R5 имеют указанные выше значения. Предметом данного изобретения является также способ получения амидов 2,3,4,5-тетрагидро-1H-карболин-8-сульфокислот общей формулы 1.2.3 при действии хлористого водорода на амиды 2-третбутилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислот общей формулы 1.2.2, согласно представленной ниже схеме. Схема 7 где R2, R4 и R5 имеют указанные выше значения. Предметом данного изобретения является также способ получения амидов 2,3,4,5-тетрагидро-1H-карболин-8-сульфокислот общей формулы 1.2 восстановительным аминированием альдегидов (R1-CHO) амидами 2-трет.-бутилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислот общей формулы 1.2.3, заключающемся во взаимодействии -карболинов 1.2.3 с альдегидами с последующим действиемNaBH(OAc)3, согласно представленной ниже схеме. Схема 8 где R1, R2, R4 и R5 имеют указанные выше значения. Предметом данного изобретения является также способ получения замещенных 5-винил-8 сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.4 при взаимодействии замещенных 8 сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.3 с арилацетиленами общей формулы 8 в DMSO в присутствии водной щелочи и тетрабутиламмоний хлорида (ТВАС), согласно представленной ниже схеме. Схема 9 где R1 и R3 имеют указанные выше значения;Ar1 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил. Предметом данного изобретения является также способ получения замещенных 5-этил-8 сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.5 каталитическим восстановлением замещенных 5-винил-8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.4 водородом,согласно представленной ниже схеме. Схема 10 где R1, R3 и Ar1 имеют указанные выше значения. Предметом данного изобретения является также способ получения замещенных 5-(2 пиридинилэтил)-8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.6 при взаимодействии замещенных 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1.3 с винилпиридинами общей формулы 9 в DMSO в присутствии водной щелочи и тетрабутиламмоний хлорида согласно где R1 и R3 имеют указанные выше значения;Py представляет собой необязательно замещенный 3- или 4-пиридинил. Исходные сульфиновые кислоты 4 и сульфохлориды 6 получены с использованием известных превращений по следующей схеме. Схема 12 где R1 и R2 имеют указанные выше значения; Предметом настоящего изобретения являются новые лиганды, спектр биологической активности которых включает одновременно альфа-адреноцепторы, допаминовые рецепторы, гистаминовые рецепторы, имидазолиновые рецепторы, сигма-рецепторы, норепинефриневые рецепторы, серотониновые рецепторы, представляющие собой замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1 в виде свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей. Предметом настоящего изобретения являются новые лиганды, обладающие антагонистической активностью по отношению к серотониновым 5-НТ 6 рецепторам и представляющие собой замещенные 8 сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1 в виде свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей. Предметом данного изобретения является активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, представляющее собой лиганд общей формулы 1 в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли. Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, спектр биологической активности которой включает одновременно альфа-адреноцепторы, допаминовые рецепторы, гистаминовые рецепторы, имидазолиновые рецепторы, сигма-рецепторы, норепинефриневые рецепторы и серотониновые рецепторы, содержащие в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество лиганда общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций. При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы). Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты,дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы,- 17018944 стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, который заключается в смешении по крайней мере одного активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем. Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новый активный компонент или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС. Патологические состояния и заболевания ЦНС включают, но не ограничиваются, гиперкинетические расстройства, в том числе уменьшение умственных способностей, тревожные расстройства, психические расстройства и шизофрению, депрессию, когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций, включая болезни Альцгеймера и Гантингтона, нейродегенеративные заболевания, зависимости от химических веществ, расстройства, вызываемые химическими веществами и др. Предметом настоящего изобретения также является способ лечения болезней и патологических состояний ЦНС путем введения фармакологически эффективного количества активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или лекарственного средства, или фармацевтической композиции, содержащих указанный выше активный компонент. Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащих в качестве активного компонента лиганды общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме,скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 50300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг лиганда общей формулы 1, предпочтительно - 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). Лучший вариант осуществления изобретения Изобретение поясняется чертежами. Фиг. 1. Спектр фармакологической активности 2,5-диметил-8-(фенилсульфонил)-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболина гидрохлорида 1.1.1(4)HCl (взаимодействие с 31 рецептором). Взаимодействие оценивалось по вытеснению радиомеченных лигандов из их комплекса с соответствующими рецепторами соединением 1.1.1(4)HCl при его концентрации 10 мкМ. Фиг. 2. Спектр фармакологической активности 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8 сульфокислоты 3-фторфениламида гидрохлорида 1.2.1(3)HCl (взаимодействие с 31 рецептором). Взаимодействие оценивалось по вытеснению радиомеченных лигандов из их комплекса с соответствующими рецепторами соединением 1.2.1(3)HCl при его концентрации 1 мкМ. Ниже изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами. Пример 1. 2,3,4,5-Тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты 12(1-4) (общая методика, схема 12). Смесь 0,10 моль пиперидона формулы 10(1-4) и 18,8 г(0,10 моль) 4 гидразинобензолсульфокислоты 11 в 200 мл АсОН кипятят 2 ч. Образовавшийся после охлаждения смеси осадок отфильтровывают, промывают АсОН, i-PrOH, и гексаном. Сушат на воздухе. К суспензии полученного продукта в 140 мл АсОН добавляют 50 мл серной кислоты и смесь перемешивают при 8090C в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляют 200 мл АсОН и при интенсивном перемешивании выливают в 1,5 л эфира. Растворитель декантируют, остаток дважды промывают эфиром, обрабатывают кипящим метанолом и оставляют в морозильнике на ночь. Образовавшийся осадок гидросульфата 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты 12(1-4) отфильтровывают, промывают метанолом,эфиром и сушат в вакууме. Получают соединения 12(1-4) в виде гидросульфатов с выходом 59-74%:(M+H)+; 2-этилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты 12(3) гидросульфат m/z: 325 (M+H)+; 2-трет.-бутилоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты 12(4) гидросульфат - m/z: 353 (M+H)+. Пример 2. 2,3,4,5-Тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфохлориды 6(1-4) (общая методика, схема 12). Смесь 20 ммоль сульфокислоты 12(1-4) и 4,0 мл (6,58 г, 43 ммоль) POCl3 в 30 мл сульфолана перемешивают при 75-80C в течение 2 ч. Полученный раствор при интенсивном перемешивании выливают в 0,5 л сухого эфира, эфирный слой декантируют, остаток дважды промывают сухим эфиром и обрабатывают EtOAc. Суспензию перемешивают 12 ч, сформировавшийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают EtOAc, эфиром и сушат в вакууме. Получают гидросульфаты сульфохлоридов 6(1-4),- 18018944 представленные в табл. 3, которые используют для получения соединений общей формулы 1.1 и 1.2 без дальнейшей очистки. Таблица 3. Результаты LCMS анализов 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфохлоридов 6(1-4). Пример 3. 8-(Арилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины 1.1(1-3,6) и 1.1.1(1-3) (общая методика, схемы 12, 2). К интенсивно перемешиваемому насыщенному раствору Na2SO3 (20 мл) добавляют 1,28 г (3,35 ммоль) сульфохлорида 6(1-4). Затем в три приема добавляют 3,36 г (40 ммоль) NaHCO3 и смесь перемешивают 1 ч при 80-85C. Смесь нейтрализуют уксусной кислотой, упаривают досуха при пониженном давлении, обрабатывают метанолом и отфильтровывают. Осадок промывают ледяной водой, метанолом и сушат в вакууме. Получают 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфиновые кислоты 4(1-5) с выходом 46-62%, содержащие в LCMS спектрах соответствующие молекулярные ионы. Кислоты 4(1-5) используют без дальнейшей очистки. К перемешиваемому раствору 24 мг (0,27 ммоль) N,N'диметилэтилендиамина в 2,0 мл DMSO добавляют 26 мг (0,14 ммоль) CuI, полученную смесь перемешивают 10 мин, после чего к ней добавляют 0,7 мл воды и 1,50 ммоль сульфиновой кислоты 4(1-5), 0,26 мл(1,50 ммоль) DIPEA и 1,50 ммоль соответствующего (гет)арилиодида 5. Реакционный сосуд продувают аргоном, плотно закупоривают и перемешивают при 100C в течение ночи, после чего охлаждают и обрабатывают водой. Выпавший осадок отделяют центрифугированием, промывают последовательно водой, насыщенным раствором NaHCO3, раствором аммиака и водой, всякий раз отделяя осадок центрифугированием. Получают представленные в табл. 4 соединения 1.1(1-3,6) и 1.1.1(1-3) с выходом 18-23%. Гидрохлориды 1.1 получают добавлением 10% избытка 100 мг/мл раствора хлористого водорода в диоксане к раствору соответствующего основания в ацетоне. Пример 4. Замещенные 5-алкил-8-(арилсульфонил)-2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-карболины 1.1(4-5), 1.1(7-9) (общая методика, схема 3). К охлажденному до -10C раствору 2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболина 1.1.2 (10 ммоль) в 25 мл DMFA при перемешивании в атмосфере аргона добавляют NaH (1.43 г 50-60% суспензии в масле), смесь перемешивают до полного окончания выделения водорода (30-45 мин), затем прикапывают раствор алкилирующего агента (12 ммоль), например, метилиодида или бензилхлорида в 5 млDMFA. Полученную реакционную смесь перемешивают при указанной температуре 1 ч, затем медленно нагревают до комнатной температуры, перемешивают до полной конверсии исходного -карболина (1 ч)(LCMS контроль) и переносят в смесь вода-лед. Продукт экстрагируют CHCl3, объединенные органические слои промывают водой, 5% водным HCl, водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4,упаривают при пониженном давлении, остаток подвергают флэш-хроматографии (гексан - AcOEt), получают представленные в табл. 4 продукты N-алкилирования 1.1(5-9) с выходом 65-90%. Пример 5. Замещенные 5-алкил-8-(арилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины 1.1.1(7-9).(общая методика, схема 4). К суспензии 5-метил-8-(арилсульфонил)-2-этоксикарбонил-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболина 1.1(7-9) (10 ммоль) в 20 мл этанола при перемешивании в инертной атмосфере добавляют раствор KOH (16,8 г, 30 ммоль) в 85% водном этаноле, полученную смесь кипятят при интенсивном перемешивании в течение суток, упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой, экстрагируют CHCl3, объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4, упаривают при пониженном давлении, получают представленные в табл. 4 -карболины 1.1.1(7-9) с выходом 72-80%. Пример 6. 5-Метил-8-(сульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолы 1.1(7-9) и 1.1.1(4-6)(общая методика, схема 1). К перемешиваемому раствору 24 мг (0,27 ммоль) N,N'-диметилэтилендиамина в 2,0 мл DMSO добавляют 26 мг (0,14 ммоль) CuI, полученную смесь перемешивают 10 мин, после чего к ней добавляют 0,7 мл воды и 1,50 ммоль соответствующего сульфината натрия 3, 0,26 мл (1,50 ммоль) DIPEA и 1,50 ммоль 8-бромкарболина 2(1-3). Реакционный сосуд продувают аргоном, плотно закупоривают и перемешивают при 100C в течение 24 ч, после чего охлаждают и обрабатывают водой. Выпавший осадок отделяют центрифугированием, промывают последовательно водой, насыщенным раствором NaHCO3,раствором аммиака и водой, каждый раз отделяя осадок центрифугированием. Продукт выделяют хроматографией на силикагеле, импрегнированном триэтиламином (система гексан - EtOAc - Et3N). Получают представленные в табл. 4 сульфоны 1.1(7-9) и 1.1.1(4-6) с выходом 23-34%. Гидрохлориды получают добавлением 10% избытка 100 мг/мл раствора хлористого водорода в диоксане к раствору соответствующего основания в ацетоне. Пример 7. 2-Метил-5-(4-метилфенилсульфонил)-8-(фенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-карболин гидрохлорид 1.1(10), (схема 3). Гидрид натрия (60% в масле, 96 мг, 2,4 ммоль) промывают гексаном, при охлаждении льдом прибавляют 10 мл сухого ДМФА и 2 ммоль -карболина 1.1.1(1). После прекращения выделения водорода (30 мин) прибавляют 2,4 ммоль п-толуолсульфохлорида и перемешивают смесь 30 мин при 20C. Реакционную смесь выливают в воду, осадок отфильтровывают, промывают 10%-ным раствором K2CO3, водой и сушат. Получают -карболин 1.1(10) с выходом 85% (табл. 4),который переводят в гидрохлорид при смешивании 10%-ного избытка раствора 100 мг/мл хлористого водорода в диоксане с раствором основания 1.1(10) в ацетоне. Пример 8. 2-Метил-5-стирил-8-(фенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин гидрохлорид 1.1(11)(схема 9) и 2-метил-5-фенетил-8-(фенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин гидрохлорид 1.1(12) (схема 10). К раствору 0,68 г (2 ммоль) -карболина 1.1.1(1) в 2 мл DMSO прибавляют 100 мкл 50%-ного раствора ТВАС, 0,32 г (3 ммоль) свежеперегнанного фенилацетилена и 8 мл 60%-ного раствора KOH. Реакционную смесь энергично перемешивают в токе аргона 12 ч при 60C, растворяют в CH2Cl2, промывают солевым раствором и сушат безводным Na2SO4. Растворитель упаривают досуха, остаток хроматографируют на силикагеле, получают 2-метил-5-стирил-8-(фенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин гидрохлорид 1.1(11) с выходом 68%. Полученный продукт восстанавливают на PtO2 при комнатной температуре в этаноле водородом при 1 атм. Получают 2-метил-5-фенетил-8-(фенилсульфонил)-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболин 1.1(12) с выходом 95% (табл. 4), который переводят в гидрохлорид смешиванием 10%-ного избытка раствора 100 мг/мл хлористого водорода в диоксане с раствором основания 1.1(12) в ацетоне. Пример 9. 2-Метил-5-(2-(пиридинил)этил)-8-(фенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,36]индол гидрохлориды 1.1(13-15), (схема 11). К раствору 0,68 г (2 ммоль) -карболина 1.1.1(1) в 2 мл ДМСО прибавляют 100 мкл 50%-ного раствора ТВАС, 0,32 г (3 ммоль) свежеперегнанного соответствующего 2-винилпиридина и 8 мл 60%-ного раствора KOH. Реакционную смесь энергично перемешивают в токе аргона в течение 12 ч при 60C, растворяют в CH2Cl2, промывают солевым раствором и сушат безводным Na2SO4. Растворитель упаривают досуха при пониженном давлении, остаток хроматографируют на силикагеле, получают -карболины 1.1(13-15) с выходом 68-76% (табл. 4), которые переводят в гидрохлориды при смешивании 10%-ного избытка раствора 100 мг/мл хлористого водорода в диоксане с раствором соответствующего основания в ацетоне. Таблица 4. Результаты LCMS и данные 1H ЯМР спектров 8-(арилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-карболинов общей формулы 1.1. Пример 10. N,N,2-Триметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфонамид 1.2(1), (схема 6). К интенсивно перемешиваемой суспензии 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8 сульфохлорида 6 (393 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) добавляют избыток (2,0 мл) 2 М раствора диметиламина 7 в ТГФ, реакционную смесь выдерживают 1 ч в ультразвуковой бане, растворитель отгоняют на роторном испарителе. Остаток обрабатывают ледяной водой, нейтрализуют избытком насыщенного раствора NaHCO3, выдерживают 1 ч в ультразвуковой бане, осадок отделяют центрифугированием, промывают дважды водой, дважды - изопропиловым спиртом, гексаном, всякий раз суспендируя осадок и выдерживая суспензию в ультразвуковой бане, и отделяя осадок центрифугированием. После высушивания в вакууме получают 170 мг (58%) бесцветного сульфонамида 1.2(1) (табл. 5). Пример 11. 2,3,4,5-Тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфонамиды 1.2(2-10) и 1.2.1(1-6) (общая методика, схема 6). К интенсивно перемешиваемому раствору 1,05 ммоль амина 7 в 2,0 мл пиридина добавляют 1 ммоль соответствующего сульфохлорида 6. Реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч в ультразвуковой бане, растворитель упаривают в вакууме и обрабатывают по методике, приведенной выше для 1.2(1). Получают сульфонамиды 1.2(2-10) и 1.2.1(1-6) (табл. 5) с выходом 76-80%. Гидрохлориды получают действием избытка раствора HCl в диоксане на раствор соответствующего основания в ацетоне. Пример 12. Замещенные 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфонамиды 1.2.1(7-9) (общая методика, схема 4). Раствор 0.5 ммоль Вос-производного формулы 1.2(2-4) в CHCl3 (1 мл) обрабатывают 1 мл 6 М раствора HCl в EtOAc - EtOH (приготовленного из AcCl и этанола), смесь перемешивают в течение 1 ч, обрабатывают избытком эфира, полученный осадок отделяют центрифугированием, промывают эфиром,EtOAc, ацетоном, всякий раз суспендируя осадок и выдерживая смесь в ультразвуковой бане (15 мин), и отделяя осадок центрифугированием. Получают гидрохлориды 1Hкарболинов 1.2.1(7-9) (табл. 5) с выходом 85-100%. Таблица 5. Результаты LCMS и данные 1 Н ЯМР спектров амидов 2,3,4,5-тетрагидро-1H-карболин-8-сульфокислоты общей формулы 1.2. Пример 13. Определение антагонистической активности замещенных 8-сульфонил-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1 по отношению к серотониновым 5-НТ 6 рецепторам. Использовали НЕК-293 клетки, стабильно экспрессирующие рекомбинантный человеческий 5-НТ 6 рецептор, производства Etogen Scientific (США), с тетрациклин-индуцируемой T-Rex системой (Invitrogen, США). Клетки выращивали в среде DMEM/10%FBS/1%AAS с Blasticidine S и Zeocin (оба - Invitrogen, США). По методике, разработанной производителем T-Rex системы, к среде с клетками добавляли гидрохлорид тетрациклина с целью активации экспрессии 5-НТ 6 рецептора. Клетки высаживали в 96-ти луночные плашки (30,000-40,000 клеток на лунку) и инкубировали в 5%-ном CO2 инкубаторе при 37C в течение 24 ч. Перед экспериментами клеточную среду заменяли на солевой раствор Хэнкса (HBSS), содержащий 0,137 М NaCl, 5,4 mM KCl, 0,25 mM Na2HPO4, 0,44 mM KH2PO4, 1,3 mM CaCl2, 1,0 mMMgSO4, 5 мМ HEPES (рН 7,4), 0,05% BSA и 1 mM IBMX. Испытуемые соединения общей формулы 1 прибавляли к клеткам в различных концентрациях. Через 15 мин инкубации при комнатной температуре к клеткам добавляли серотонин до конечной концентрации 10 М и инкубацию продолжали 30 мин. Образовавщийся цАМФ определяли количественно при помощи набора LANCE cAMP Kit [G. Grynkiewicz,M. Poenie, R.Y. Tsien. J. Biol. Chem. 1985. V. 260. P. 3440-3450] (PerkinElmer, США) в соответствии с методикой, рекомендованной производителем. Результаты изучения способности -карболинов общей формулы 1 концентрационно-зависимо блокировать функциональный ответ на серотониновую стимуляцию клеток (НЕК-293), стабильно экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-НТ 6 рецептор,представлены в табл. 6. Данные таблицы свидетельствуют о том, что новые -карболины общей формулы 1 являются эффективными антагонистами серотониновых 5-НТ 6 рецепторов. Некоторые из -карболинов общей формулы 1 в условиях клеточных функциональных экспериментов имеют IC500.5 М (концентрация антагониста, блокирующего 5-НТ 6 рецепторы на 50%). Таблица 6. Способность -карболинов общей формулы 1 блокировать серотониновые 5-НТ 6 рецепторы в условиях клеточных функциональных экспериментов Пример 14. Исследование фармакологической активности замещенных 8-сульфонил-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболинов общей формулы 1 по отношению к различным рецепторам. Спектр фармакологической активности -карболинов общей формулы 1 по отношению к различным рецепторам оценивался по вытеснению радиомеченных лигандов соответствующих рецепторов карболинами при их концентрации 10 мкМ. Все радиолигандные эксперименты были выполнены фирмой MDS Pharma Services (http://wvAv.mdsps.com/Services, Taipei, Taiwan) по их протоколам. Оценка полученных результатов свидетельствует о широком спектре фармакологической активности -карболинов общей формулы 1 по отношению к альфаадреноцепторам, допаминовым рецепторам, гистаминовым рецепторам, имидозалиновым рецепторам, сигма рецепторам, норепинефриневым рецепторам и серотониновым рецепторам. На фиг. 1 приведены в качестве примера результаты взаимодействия -карболина 1.1.1(4)HCl с 31 рецептором. Как видно из фиг. 1 -карболин 1.1.1(4)HCl активно взаимодействует с 13 рецепторами (% вытеснения радиомеченных лигандов 60%). Аналогичные результаты были получены для -карболина 1.2.1(3)HCl (фиг. 2). Пример 15. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 2,5-диметил 8-(фенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин гидрохлорида 1.1.1(4)HCl или 2-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты 3-фторфениламид 1.2.1(3)HCl и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные средства, содержащие в качестве лекарственного начала другие лиганды общей формулы 1. Пример 16. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают 2,5-диметил-8-(фенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин гидрохлорида 1.1.1(4)HCl или 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты 3-фторфениламида 1.2.1(3)HCl с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера. Пример 17. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг 2,5-диметил-8(фенилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин гидрохлорида 1.1.1(4)HCl или 2-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты 3-фторфениламида 1.2.1(3)HCl с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают в ампулы по 1 мл, которые запаивают. Пример 18. Антиамнестическая активность (ноотропное действие) соединений общей формулы 1. 18.1. Улучшение памяти, нарушенной скополамином. 18.1.1. Ноотропное действие соединений общей формулы 1 в тесте "Пассивное избегание в челночной камере". Эксперименты проводились на взрослых самцах мышей линии BALB/c массой 20-25 г или самцах крыс линии Вистар массой 200-250 г. В опыте использовалась челночная камера (Ugo Basile, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое закрывалось автоматической вертикальной дверцей. Пол темного отсека состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. В первый день опыта за 30 мин до обучения животным внутрибрюшинно вводили скополамин, который вызывает нарушение памяти. Животным опытной группы дополнительно вводили соединение общей формулы 1, например, соединение 1.1.1(4)HCl или 1.2.1(3)HCl, в дозах 0,2 мг/кг. Животные контрольной группы получали инъекцию физиологического раствора. В каждой группе использовалось 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между камерами закрывали, и животное в течение 3 с получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 24 ч животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру,общее время пребывания в светлой камере и число заходов в темную камеру. Продолжительность наблюдения составляла 5 мин. Животные контрольной группы, получившие наказание в темном отсеке, демонстрировали успешную обучаемость, которая выражалась в увеличении латентного периода захода в темный отсек, длительности пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темную камеру по сравнению с животными из группы, не получавшей наказания. Скополамин вызывал, так называемую антероградную амнезию, которая характеризуется нарушением фиксации в долгосрочной памяти новых событий. Это выражалось в виде статистически значимого увеличения латентного периода захода в темный отсек,уменьшения времени пребывания в светлом отсеке и увеличения числа заходов в темный отсек камеры. Результаты эксперимента показали, что в тесте пассивного избегания соединения общей формулы 1, в том числе, соединение 1.1.1(4)HCl, а также соединение 1.2.1(3)HCl обладают способностью уменьшать амнезию (улучшать память), вызванную скополамином. 18.1.2. Ноотропное действие соединений общей формулы 1 в тесте "Распознавание новых объектов". Эксперимент проводили на взрослых самцах мышей линии SHK. В эксперименте использовали крестообразный плексигласовый лабиринт, который состоял из 4-х тупиковых боковых камер (пронумерованных 1,2,3,4), соединявшихся между собой через пятую центральную камеру. Мышь помещали в центральную камеру и позволяли исследовать лабиринт. Пол очищался после каждого животного. Порядок посещения камер и время визитов регистрировались наблюдателем. Тест заканчивался, когда происходило 13 заходов в тупики. Критерием захода считалось наличие всех четырех лап животного внутри камеры. Во время обучения животное помещали в лабиринт, в котором в каждой из четырех боковых камер находились по одной одинаковой чашке. Во время теста (спустя 1 ч после обучения) две противоположно стоящих чашки были заменены колбами, и животному было позволено исследовать лабиринт. В периоды обучения и тестирования регистрировали время, проведенное животным в каждой боковой камере. Рассчитывали индекс распознавания новых объектов как отношение времени, проведенного в боковых камерах с новыми объектами, к общему времени пребывания в боковых камерах. Появление нового объекта увеличивает время, проведенное животным в камере, по сравнению с фазой обучения (так называемый эффект распознавания новых объектов). Под действием скополамина в дозе 1 мг/кг, введенного внутрибрюшинно за 30 мин до начала обучения, распознавание новых объектов нарушалось, и индекс распознавания снижался. Однако это влияние скополамина удавалось предотвратить внутрибрюшинным введением димебона (0,1 мг/кг) за 5 мин до начала обучения, такрина (10 мг/кг) за 30 мин до начала обучения и соединений 1.1.1(4)HCl и соединений 1.2.1(3)HCl общей формулы 1 в дозах 0,05 и 0,2 мг/кг за 30 мин до начала обучения. Из полученных результатов следует, что соединения общей формулы 1 предупреждают нарушение памяти, вызванное скополамином. 18.2. Улучшение памяти, нарушенной МК-801. Эксперимент проводили так же, как описано в примере 18.1.1. В первый день опыта за 30 мин до обучения животным внутрибрюшинно вводили МК-801 (0,1 мг/кг), вызывающий амнезию. Предварительное введение МК-801 значительно снижает эффект обучения, то есть вызывает антероградную амнезию. Параллельно независимым группам мышей за 30 мин до обучения внутрибрюшинно вводили МК 801 в сочетании с исследуемыми соединениями общей формулы 1. Результаты эксперимента свидетельствуют о том, что соединение 1.1.1(4)HCl, введенное внутрибрюшинно до начала обучения в дозах 0,2 и 1 мг/кг, обладает способностью заметно уменьшать амнезию, вызванную МК-801. Аналогичным действием обладает соединение 1.2.1(3)HCl. Пример 19. Анксиолитическая активность соединений общей формулы 1 в тесте "Поведение мышей в приподнятом крестообразном лабиринте". В эксперименте использовали самцов мышей линии BALB/c массой приблизительно 25 г. Животных содержали в клетках (по 5-7 мышей на клетку), обеспечивая свободный доступ к корму и воде. Ни одно из животных не было до этого знакомо с экспериментальной установкой. Каждая экспериментальная группа включала 8 животных. Использованный метод был ранее описан Листером (Lister R.G. The use of a plus-maze to measureanxiety in the mouse. Psychopharmacology, 1987; 92:180-185). Плексигласовая установка состояла из двух открытых рукавов размером 305 см и двух закрытых рукавов размером 30515 см. Боковые рукава были закрыты прозрачным плексигласом и соединялись с центральной площадкой размером 55 см. Открытые рукава, центральная платформа и пол были выполнены из черного плексигласа. Аппарат был смонтирован на металлическом основании, которое располагалось над уровнем пола на высоте 38,5 см. Животным вводили внутрибрюшинно плацебо, буспирон (5 мг/кг, за 30 мин до обучения), лоразепам (0,05 мг/кг, за 60 мин до обучения) или одно из соединений общей формулы 1, например соединение 1.1.1(4)HCl или соединение 1.2.1(3)HCl в дозе 0,05 и 0,2 мг/кг. Буспирон и лоразепам вводили в максимальной эффективной дозе, при которой еще не наблюдалось побочного седативного действия, что выражалось в виде общего снижения исследовательской активности (число визитов в рукава за время теста). Каждую мышь помещали в центр лабиринта головой к открытому рукаву. На протяжении 5 мин регистрировали последовательность и продолжительность заходов в рукава с помощи компьютерной программы. Критерием захода считали нахождение всех четырех лап животного в рукаве. Рассчитывали индекс предпочтения как отношение времени, проведенного животным в открытых камерах, а также числа заходов в открытые рукава, к общему времени пребывания в открытых и закрытых рукавах или, соответственно, к общему числу заходов в рукава обоих типов. Число фекальных болюсов, оставленных мышью,рассматривалось как дополнительный параметр, характеризующий состояние тревоги. Результаты испытаний показали, что соединения общей формулы 1, в том числе соединения 1.1.1(4)HCl и 1.2.1(3)HCl, так же, как и стандарты (буспирон и лоразепам), оказывали выраженное анксиолитическое действие в тесте приподнятого крестообразного лабиринта. Пример 20. Антипсихотическая активность соединений общей формулы 1 в тесте "Препульсное торможение вздрагивания у мышей". В экспериментах использовали мышей линии SHK массой 24-30 г. Эксперименты проводили в светлое время суточного цикла животных. Апоморфина гидрохлорид и галоперидол были получены от компании Сигма Кемикалз, США. Апоморфина гидрохлорид растворяли в 0,1% растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном на стерилизованной воде, и вводили подкожно за 15 мин до теста. Галоперидол растворяли в стерилизованной воде с использованием эмульгатора Твин 80 и вводили внутрибрюшинно за 60 мин до теста. Соединения общей формулы 1 растворяли в стерилизованной воде и вводили подкожно за 60 мин до теста. Объем вводимой жидкости составлял 10 мл/кг. Контрольным животным вводили 0,1% раствор аскорбиновой кислоты, приготовленный на стерилизованной воде с Твином 80. Аппарат состоял из камеры, выполненной из прозрачного плексигласа (производитель - компания Коламбус Инструменте, США), размещенной на платформе, которая находилась внутри звукоизолирующего кабинета. В 2 см от платформы находилась высокочастотная звуковая колонка, через которую передавались звуковые стимулы. При вздрагивании животного возникали колебания платформы, которые улавливались аналоговым преобразователем и регистрировались компьютером. Уровень фонового шума составлял 65 дБ. Животные получали по 4 предъявления одиночного тестирующего ("пульсового") стимула длительностью 50 мс и громкостью 105 дБ или предваряющего ("препульсового") стимула длительностью 20 мс громкостью 85 дБ, за которым через 30 мс следовал пульсовой стимул длительностью 50 мс громкостью 105 дБ. Интервал между повторными предъявлениями пульсового или пре-пульсового в сочетании с пульсовым стимулов составлял 10 с. Ослабление вздрагивания в ответ на пульсовой стимул при наличии препульсового стимула рассчитывали в процентах по отношению к амплитуде вздрагивания в ответ на изолированный пульсовой стимул. Введение апоморфина, который используется в экспериментах на животных для моделирования психотоподобных состояний, вызывало уменьшение препульсного торможения вздрагивания, что отражает снижение способности ЦНС фильтровать сенсорные стимулы. Результаты эксперимента показывают, что галоперидол (1 мг/кг) и изучавшиеся соединения 1.1.1(4)HCl и 1.2.1(3)HCl (1 мг/кг) общей формулы 1, предупреждают нарушение препульсного торможения вздрагивания при введении апоморфина. Пример 21. Обучение мышей в водном лабиринте Морриса. Использовался круглый бассейн, который заполнялся водой при температуре 20-22C. В бассейн помещалась круглая керамическая платформа высотой 14 см. Поведение животных (мышей) регистрировали с помощью автоматизированной компьютерной видеосистемы в сочетании с программой анализа передвижений Any-maze (Stoelting Co., США). До начала экспериментов проводили отбор животных, пригодных для обучения. Для этого платформу располагали на 1 см выше уровня воды. Животное на 20 с помещали на платформу. Затем его опускали в воду на противоположной стороне бассейна, позволяли найти платформу и взобраться на нее в течение 60 с, где оставляли на 20 с. После этого животное повторно опускали в воду на противоположной стороне бассейна и позволяли искать платформу. Если оно не могло самостоятельно найти платформу в течение 60 с, экспериментатор помогал ему переместиться к платформе и взобраться на нее. Если животные не могли самостоятельно найти платформу в двух попытках подряд, то они исключались из опыта. В течение 2-х последующих дней платформа располагалась на 0,5 см ниже уровня воды. Ежедневно животным предоставляли по 4 попытки найти платформу в течение 60 с. Интервал между попытками составлял 20 с, в течение которого они находились на платформе. Каждый день перед первой попыткой животное на 20 с помещали на платформу. Регистрировали время, прошедшее от момента пуска животного в воду до влезания на платформу. Животных опускали в воду в 3-х различных точках на половине бассейна, противоположной по отношению к платформе. В каждый из данных двух дней опыта за 35-40 мин до начала обучения, животным внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин или скополамин в сочетании с изучаемым веществом. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. На 3-й день платформа отсутствовала, и животных однократно помещали в бассейн на 60 с. Регистрировали время, в течение которого животное находилось в квадрате, где в предыдущие дни располагалась платформа, и которое служило показателем эффективности обучения, проводившегося в предыдущие 2 дня. Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека. В экспериментах использовали автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. Результаты тестов с использованием соединений 1.1.1(4)HCl, 1.2.1(3)HCl соответственно, свидетельствующие об уменьшении нарушения памяти у мышей, вызванной скополамином,после однократного введения им лекарственного вещества. Это свидетельствует об их лечебном действии при нейродегенеративных заболеваниях и когнитивных расстройствах, в том числе при болезни Альцгеймера. Пример 22. Поведение мышей в тесте вынужденного плавания Порсолта. Аппарат представлял собой пластмассовый сосуд, заполненный водой при температуре 20-22C до высоты 18 см. Мышей помещали в воду и в течение 15 мин регистрировали продолжительность неподвижного зависания в воде - так называемое поведение "отчаяния", считающееся мерой депрессивноподобного состояния. В тесте использовали автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. После введения в течение 4 дней в дозе 1 мг/кг лигандов 1.1.1(4)HCl и 1.2.1(3)HCl продолжительность неподвижного зависания мышей в воде уменьшается почти в три раза, что свидетельствует об уменьшении времени депрессивно-подобного состояния. Пример 23. Поведение мышей в тесте подвешивания за хвост. Мышей подвешивают за хвост липкой лентой на штативе над горизонтальной поверхностью на высоте 40 см и в течение 6 мин регистрируют общую продолжительность эпизодов полной неподвижности,считающейся мерой депрессивно-подобного состояния. В тесте использовалось автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. После введения в течение 4 дней в дозе 0,05 мг/кг лиганда 1.1.1(4)HCl и 1.2.1(3)HCl продолжительность эпизодов полной неподвижности мышей значительно уменьшается, что свидетельствует об уменьшении времени депрессивноподобного состояния. Промышленная применимость Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые солиR2 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода; C1-С 3 алкила,необязательно замещенного фенилом, пиридин-(3- или 4-ил)ом, (6-метилпиридин-3-ил)ом; С 2 С 3 алкенила, замещенного фенилом; фенилсульфонила, необязательно замещенного С 1-С 3 алкилом;R3 представляет собой необязательно замещенный атомами галогена фенил, шестичленный ароматический азагетероциклил, С 1-С 3 диалкиламиногруппу, фениламиногруппу, необязательно замещенную по фенильному кольцу атомами галоида, или насыщенный шестичленный азагетероциклил, содержащий дополнительный атом азота, замещенный С 1-С 3 алкилом. 2. Соединения по п.1, представляющие собой 8-арилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболины общей формулы 1.1 и амиды 2,3,4,5-тетрагидро-1Hкарболин-8-сульфокислоты общей формулы 1.2 и их фармацевтически приемлемые соли