Производные азакарболинов, способ их получения и применение в терапии

ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАКАРБОЛИНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ Новые азакарболины формулы (I) в которой R3, R4 независимо один от другого обозначают Н; F; Cl; Br; I; OR2a; NR1aR1b; COR2a;CO2R2a; CO(NR1aR1b); C1-С 10-алкил, линейный или разветвленный, или циклический (С 3-С 7),необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; С 2-С 6-алкенил, линейный или разветвленный, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; арил, выбранный из фенила, или гетероарил, выбранный из индола, пиримидина, пиразола, пиридина, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; гетероциклоалкил, выбранный из морфолина,пиперазина, пиперидина, диазепана, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b,R2c; R6 обозначает гетероарил (5- или 6-членный с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О), связанный с азакарболиновым звеном либо через атом С, либо через атом N, принадлежащийR6, причем R6 необязательно моно-, или ди-, или тризамещен R2a, R2b, R2c; в форме основания или кислотно-аддитивной соли. Применение в терапии для лечения рака и способ получения. 018945 Настоящее изобретение относится к производным -азакарболинов, к способу их получения и их применению в терапии.-Азакарболины рассматривают как производные 1,7-диазакарбазола или 8-азакарболина; согласно официальной номенклатуре названием этого трициклического звена является 9 Н-пирроло[2,3b:5,4-с']дипиридин. Настоящее изобретение относится к соединениям, действующим на протеинкиназы, такие как, например, CHK1, CDK1, CDK2, dyrk2, Flt3, GSK3 , MNK2, PDGFR , PI3K, PIM1, PIM2, PIM3, PLK, TrkB,все они участвуют в развитии раковых заболеваний. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые действуют на мишень, называемую Pim, участвующую в развитии раковых заболеваний.Pim киназы, включающие Pim-1, Pim-2 и Pim-3, образуют отдельное семейство серин/треонинкиназ и играют функциональную роль в росте клеток, дифференцировке и апоптозе. Один из механизмов, согласно которому Pim киназы могут увеличивать жизнеспособность раковых клеток и благоприятствовать развитию рака, заключается в модулировании активности BAD, ключевого регулятора апоптоза. Pim киназы высокогомологичны друг другу и демонстрируют одинаковое онкогенное действие. Клинические исследования подтверждают важную роль Pim киназ в развитии раковых заболеваний у человека.Pim киназы, в частности Pim-1 и Pim-2 киназы, аномально экспрессируются при большинстве злокачественных гематологических заболеваний. Авторы Amson et al. обратили внимание на сверхэкспрессию Pim-1 киназы при острой миелоидной лейкемии и отметили, что сверхэкспрессия Pim-1 киназы, повидимому, является результатом активации, не присущей различным видам лейкемии (Proc. Natl. Acad.Sci., vol. 86, 8857-8861 (1989. В результате исследований обнаружена сверхэкспрессия Pim-1 киназы в первичной и метастатической лимфоме SNC, агрессивной форме неходжкинской лимфомы (Rubenstein etal., Blood, vol. 107,9, 3716-3723 (2006. Httmann et al. обнаружили также сверхэкспрессию Pim-2 в случае В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза и отметили, что многоступенчатая регуляция экспрессии Pim-2 киназы ассоциируется с более агрессивным развитием болезни (Leukemia, 20,1774-1782 (2006. Аномальная экспрессия Pim-1 и Pim-2 связана с множественной миеломой (Claudio etal., Blood, v. 100,6, 2175-2186 (2002. Гипермутации Pim-1 были обнаружены в крупноклеточных диффузных лимфомах (Pasqualucci etal., Nature, vol. 412, 2001, p. 341-346 (2001 и в классической лимфоме Ходжкина, нодулярной и богатой лимфоцитами (Liso et al., Blood, vol. 108,3, 1013-1020 (2006. В многочисленных исследованиях также отмечается связь аномальной экспрессии Pim киназ с различными не гематологическими видами рака у человека (предстательной железы, поджелудочной железы, головы и шеи и т.д.), и их присутствие часто ассоциируется с более агрессивным фенотипом. Например, обе Pim-1 и Pim-2 киназы задействованы в раке предстательной железы (Chen et al., Mol Cancer Res,3(8) 443-451 (2005. Авторы Valdman et al. выявили многоступенчатую регуляцию Pim-1 у пациентов,больных карциномой предстательной железы, и в случае простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени (предраковые повреждения) (The Prostate, (60) 367-371 (2004, a Dai et al. предположили, что сверхэкспрессия Pim-2 при раке предстательной железы ассоциируется с более агрессивной клинической картиной (The Prostate, 65:276-286 (2005. Xie et al. обнаружили, что Pim-1 киназа массой 44 кДа (Pim-1L) в значительной мере регулируется по многоступенчатому механизму в образцах опухоли предстательной железы человека и отметили, что Pim-1L оказывает антиапоптозный эффект на клетки рака предстательной железы человека в ответ на химиотерапевтические препараты (Oncogene, 25, 70-78Pim-2 киназа связана с периневральной инвазией (ПНИ), в процессе которой раковые клетки накручиваются на нервные волокна, что встречается часто при некоторых видах рака, таких как рак предстательной железы, поджелудочной железы, рака желчных путей, рака головы и шеи (Ayala et al., CancerResearch, 64, 6082-6090 (2004. Согласно Li et al., Pim-3 киназа аберрантно экспрессируется в человеческих и мышиных гепатокарциномах и в раковых тканях поджелудочной железы человека (Cancer Res. 66(13), 6741-6747 (2006). Аберрантная экспрессия Pim-3 наблюдалась также в аденоме желудка и в метастатических участках желудочной карциномы (Zheng et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 134:481-488(2008. Изучение всех этих документов приводит к заключению, что ингибиторы Pim киназ полезны для лечения рака, в частности лейкемий, лимфом, миелом и других солидных опухолей, в частности рака головы и шеи, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака печени и рака полости рта, например. Поскольку рак остается заболеванием, для которого существующие методы лечения являются недостаточно эффективными, то возникает необходимость в создании новых ингибиторов Pim киназ, которые были бы эффективны для лечения рака. Среди заявок на патент, в которых заявлены соединения класса азакарболинов объекта настоящего изобретения, можно назвать следующие документы. В заявке на патент WO 2007/044779 описаны -азакарболины следующей общей формулы, час-1 018945 тично сокращенной по сравнению с формулой, опубликованной в заявке:Z и Z2 также могут обозначать С,Z1 может обозначать С или N иR2 может обозначать углеродную связь или алкиленовый радикал, причем каждый может быть замещен многочисленными заместителями, среди которых гетероарилокси, гетероарил(С 1-С 5)алкил, гетероарилы и гетеробициклоарилы. Способ получения, а также все примеры получения, описанные в этой заявке, ограничиваются производными, замещенными в положении 2 и 8 и необязательно в положении 5. В патенте ЕР 1209158 заявлены соединения следующей формулы: в которой В 6, В 7, В 8, В 9 могут обозначать С или N, a R7 никогда не может быть гетероарилом. Активность соединений по настоящему изобретению направлена, в частности, на устранение кардиологических проблем. Настоящее изобретение относится к соединениям следующей общей формулы: в которой R3, R4 могут независимо один от другого обозначать: 1) H; 2) F; 3) Cl; 4) Br; 5) I; 7) OR2a; 8) NR1aR1b; 9) COR2a; 10) CO2R2a; 11) CO(NR1aR1b); 15) C1-С 10-алкил, линейный или разветвленный, или циклический (С 3-С 7), необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; 16) С 2-С 6-алкенил, линейный или разветвленный, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; 18) арил, выбранный из фенила, или гетероарил, выбранный из индола, пиримидина, пиразола, пиридина, необязательно моно,- или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; 19) гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперазина, пиперидина, диазепана, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c;R6 обозначает гетероарил (5- или 6-членный с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О),связанный с азакарболиновым звеном либо через атом С, либо через атом N, принадлежащий R6, причемR1a и R1b могут независимо один от другого обозначать:-2 018945 1) Н; 2) С 1-С 10-алкил, линейный или разветвленный, необязательно моно- или дизамещенный R2a, R2b; 4) С 2-С 6-алкинил, линейный или разветвленный, необязательно моно- или дизамещенный R2a, R2b; 5) арил, выбранный из фенила, необязательно моно- или дизамещенный R2a, R2b; заместители R2a, R2b и R2c выбирают независимо один от другого из: 1) F; 6) C1-С 10-алкила, линейного или разветвленного, необязательно моно- или полизамещенного различными R3a; 7) С 3-С 7-циклоалкила, необязательно моно- или полизамещенного различными R3a; 8) С 2-С 6-алкенила, необязательно моно- или полизамещенного различными R3a; 10) ОН; 11) О-алкила(C1-C10), линейного или разветвленного, необязательно моно- или полизамещенного различными R3a; 14) арила, выбранного из фенила, необязательно моно- или полизамещенного различными R3a; 16) гетероциклоалкила, выбранного из морфолина, пиперидина, пирролидина, необязательно моноили полизамещенного различными R3a; 17) NH2; 19) N(алкила(C1-С 102, необязательно моно- или полизамещенного различными R3a; 25) NHC(О)-(алкила(C1-С 10, необязательно моно- или полизамещенного различными R3a; 26) NC(О)-(алкила(C1-С 102, необязательно моно- или полизамещенного различными R3a; 30) NHS(O)2R3a; 31) N(алкила(C1-С 10S(O)2R3a; 37) CO2R3a; 38) SR3a; 40) SO2R3a;R3a выбирают из: 2) CF3; 3) C1-C10-алкила, линейного или разветвленного; 4) С 3-C7-циклоалкила; 7) ОН; 8) О-алкила(C1-С 10), линейного или разветвленного; 11) гетероарила, выбранного из имидазола; 12) гетероциклоалкила, выбранного из пиперидина, морфолина, пиперазина, пирролидина; 13) NH2; 14) NH-(циклоалкила(С 3-С 7; 15) N(алкила(C1-С 102; 19) NHC(О)-(алкила(С 1-С 10; 25) NS(O2)(алкила(C1-C102; 29) CO(C1-C10-алкила, линейного или разветвленного); 30) СО 2(C1-С 10-алкила, линейного или разветвленного); 31) С(О)NH(С 1-С 10-алкила, линейного или разветвленного); причем указанные продукты формулы (I) находятся в виде основания или кислотно-аддитивной соли. В отличие от известного уровня техники, в рамках настоящего изобретения положения 2 и 8 не должны быть замещены. Алкил(C1-C10) или C1-С 10-алкил означает любые углеродные цепи, содержащие 1-10 атомов углерода, насыщенные, линейные или разветвленные. Арил означает фенил или нафтил. Циклоалкил(С 3-С 7) означает любой неароматический цикл, состоящий только из атомов углерода, в частности циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан; однако этот цикл может также нести одну ненасыщенную связь, например циклопентен, циклогексен, циклогептен.C1-С 10-алкилгидрокси означает любые углеродные цепи, содержащие 1-10 атомов углерода, насыщенные, линейные или разветвленные, несущие по меньшей мере одну гидроксильную группу (ОН).C1-C10-алкокси означает любые углеродные цепи, содержащие 1-10 атомов углерода, насыщенные,линейные или разветвленные, в которых имеется по меньшей мере одна простая эфирная группа (С-О-С).C1-С 10-алкиламино означает любые углеродные цепи, содержащие 1-10 атомов углерода, насыщенные, линейные или разветвленные, в которых имеется по меньшей мере одна функциональная аминогруппа (первичная, вторичная или третичная). Гетероарил означает любой ароматический моноцикл с 5 или 6 или 7 звеньями, содержащий по меньшей мере один гетероатом (N, О, S), в частности пиридин, пиримидин, имидазол, пиразол, триазол,тиофен, фуран, тиазол, оксазол, а также бициклические ароматические системы, содержащие по меньшей мере один гетероатом (N, О, S), в частности индол, бензимидазол, азаиндол, бензофуран, бензотиофен,хинолин.-3 018945 Гетероциклоалкил означает любые неароматические моноциклы и бициклы (спиро или не спиро),содержащие по меньшей мере один гетероатом (N, О, S), имеющий или не имеющий ненасыщенную связь, в частности морфолин, пиперазин, 4-метилпиперазин, 4-метилсульфонилпиперазин, пиперидин,пирролидин, оксетан, эпоксид, диоксан, имидазолон, имидазолиндион. Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения. Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения. Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли с другими кислотами, полезными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения. В продуктах формулы (I), описанных выше или ниже, группа R6 представляет собой гетероарил с 5 или 6 звеньями, выбираемый предпочтительно из пиридиновой, пиразольной, имидазольной, тиофеновой, хинолиновой, тиазольной или триазольной группы, необязательно замещенной группой R2a. ГруппаR6 может также означать C(O)NR1aR1b или гетероциклоалкил, необязательно замещенный, или С(О)гетероциклоалкил, необязательно замещенный, как указано выше или ниже. Среди соединений формулы (I) можно назвать следующие соединения независимо друг от друга:(2 Е)-N-[4-(диметиламино)бутил]-3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин-4-8 018945 ил]проп-2-енамид; 6-хлор-3-фтор-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин; 3-4-[6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин-3-ил]феноксипропан-1-амин. Среди соединений формулы (I) можно также назвать следующие соединения независимо друг от друга: 3-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1 Н-пиразол-4-ил-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-9 Нпирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин; 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4 с']дипиридин;N,N-диэтил-2-[6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин-3-ил]оксиэтанамин. Настоящее изобретение относится также к способам получения продуктов формулы (I), которые определены выше и представлены, в частности, на нижеследующих схемах 1-11. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения продуктов формулы (I), которые определены выше и представлены на нижеследующей схеме 1, на которой заместители R3, R4 имеют значения, указанные выше или ниже, a R имеет либо значения заместителя R6, которые определены выше, либо следующие значения: ОН, ОСН 3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN. Принцип синтезирования трициклического кольца основан на двух реакциях сочетания: в первую- 10018945 очередь, образование углерод-углеродной связи между двумя соответственно выбранными пиридинами,затем образование внутримолекулярной связи углерод-азот, которая приводит к образованию звена 9 Нпирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина (схема 1 см. ниже). Схема 1 Исходные продукты D1 и D2 на схеме 1 являются коммерчески доступными продуктами или их можно получить согласно обычным способам, известным специалисту. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений D1 и/или D2, которые,в частности, определены на схемах 2 и 7, представленных ниже. Таким образом, настоящее изобретение относится также к некоторым новым соединениям D1 и/илиD2, которые определены выше или ниже, в качестве новых промышленных продуктов. Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям синтеза D3, у которых заместители R3, R4 и R имеют значения, указанные выше или ниже, в качестве новых промышленных продуктов. Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям D3, у которых заместитель R3 означает атом фтора или радикал метокси, а заместитель R4 означает атом водорода, при этом R выбирают из значений, указанных выше, в качестве новых промышленных продуктов. Соединения D4 представляют собой продукты формулы (I), которые определены выше, когда R имеет значения R6, указанные выше, при этом R3 и R4 имеют одно из любых значений, определенных выше. Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям синтеза D4, у которых заместитель R имеет следующие значения: ОН, ОСН 3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN, a R3 и R4 имеют любое из значений, указанных выше, в качестве новых промышленных продуктов. Способ получения соединений согласно изобретению заключается в осуществлении первой стадии,на которой вводят в реакцию следующие продукты Схема 2 На второй стадии осуществляют следующие реакции Схема 3 где Josiphos является соединением следующей формулы Схема 4 Если группы R3 и R4 отсутствуют перед проведением последовательности реакций сочетанияциклизации, то предлагается следующий принцип синтеза. Когда речь идет о замещении в положении 4,- 11018945 то после введения защитной группы в положение 9 осуществляют металлирование сильным основанием в присутствии соответствующей орто-направляющей группы R3. Когда анион захватывается, например,двухатомным йодом, то происходит образование промежуточного йодсодержащего соединения в положении 4, это соединение позволяет получить многочисленные функционализированные в положении 4 соединения посредством реакций сочетания, катализируемых металлоорганическими комплексами (реакция Сузуки, введение амина с помощью реакции типа Бухвальда-Хартвига, введение алкина с помощью реакции Синогашира). Схема 5 Изменения структуры соединения в положении 3 осуществляют исходя из производного 3-бром-6(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина, получаемого при взаимодействии двухатомного брома в уксусной кислоте с 6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридином. Затем снова осуществляют реакции сочетания, катализируемые комплексами палладия (введение арила или гетероарила с помощью реакции Сузуки, введение амина с помощью реакции типа Бухвальда-Хартвига) или меди(введение алкоксигруппы), позволяющие получить различные функционализированные соединения в положении 3. Схема 6 Первая стадия способа получения соединений, которые содержат звено, отличающееся от (3 пиридинильной) группы в положении 6, согласно изобретению заключается в осуществлении одной из двух следующих реакций Схема 7 На второй стадии осуществляют сочетание Стиле с 2-амино-3-(бром или йод)-пиридиновым производным, необязательно замещенным в положении 4 или 5, с последующим внутримолекулярным аминированием арила, катализируемым либо комплексом палладия, либо йодидом меди(I) Введение 1'-метил-1'H-пиразол-4'-ильного звена (или любого другого арила или гетероарила, которые можно вводить с помощью реакции сочетания, катализируемой комплексом палладия) осуществляют последовательно в три стадии, включающие реакцию деметаллирования, образование трифлатного производного и реакцию сочетании по типу Сузуки. Получение карбоксамидной группы в положении 6 также возможно, исходя из трифлатного производного: сначала вводят нитрильную группу путем взаимодействия с цианидом цинка в присутствии комплекса палладия, на следующей стадии нитрил гидролизуют в кислой среде с получением соответствующей карбоновой кислоты. На последней стадии происходит образование амида посредством ацилхлорида, получаемого действием тионилхлорида. Схема 9 Производное 3-фтор-6-метокси-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина также может быть использовано в реакции металлирования-йодирования, описанной выше. После реакции Сузуки полученное соединение можно подвергнуть такой же последовательности реакций, которая была описана выше (деметаллирование, образование трифлата, затем введение гетероарила с помощью сочетания Сузуки). В некоторых случаях изменения структуры в положении 4 могут осуществляться посредством трифлатной группы, получаемой из соответствующей метоксигруппы. В этом случае последовательность реакций сочетания-циклизации осуществляют с использованием станнильного производного, описанного выше, и 2-амино-3-йод-4-метоксипиридина. Затем диметокситрициклическое соединение преобразуют в соответствующий дитрифлат в две стадии. Полученный дитрифлат вступает в реакцию сочетания Сузуки предпочтительно по положению 4, что позволяет ввести селективно и последовательно арильную группу в положение 4 и гетероарильную группу в положение 6. Схема 11 Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям,содержащим в качестве действующего начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают согласно изобретению в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения из числа обычных эксципиентов, известных специалисту. В фармацевтических композициях согласно изобретению, предназначенных для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, внутритрахеального, назального, чрескожного или ректального введения, действующее начало формулы (I), описанной выше, или его соль может быть введено в стандартной лекарственной форме в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами животным или человеку для лечения нарушений или заболеваний,указанных выше. Пригодные стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального, защечного, внутритрахеального, внутриглазного, назального пути введения, формы для ингаляций, формы для топического, чрескожного, подкожного,внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов. Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности, для лечения видов рака, чувствительных к дерегуляции PIM-киназ. Ингибиторы PIM-киназ согласно настоящему изобретению полезны для лечения раковых заболева- 14018945 ний, в частности лейкемий, лимфом, миелом. Они также применимы для лечения различных солидных опухолей, в частности рака головы и шеи, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака печени и рака полости рта, например. Поскольку рак остается заболеванием, в отношении которого настоящие методы лечения недостаточно эффективны, то существует необходимость в создании новых ингибиторов PIM-киназ, которые были бы эффективны для лечения рака. Таким образом, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, отличающемуся тем,что оно содержит соединение формулы (I), описанной выше, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение формулы (I), описанной выше, а также по меньшей мере один фармацевтически совместимый эксципиент. Таким образом, настоящее изобретение относится к названным фармацевтическим композициям,используемым для лечения рака. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), описанной выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, чувствительных к дерегуляции PIM-киназ. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), описанной выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), описанной выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапевтического лечения рака. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной выше, в качестве ингибиторов киназ. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной выше, в качестве ингибиторов PIM-киназ. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится также к способу лечения патологий,указанных выше, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей. Следующие примеры описывают получение некоторых соединений, соответствующих изобретению. Эти примеры не ограничивают изобретение, а только иллюстрируют его. Номера соединений, описанных в примерах, соответствуют номерам соединений, приведенных в таблице, находящейся ниже,которая иллюстрирует химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению. Экспериментальная часть Общие сведения Все реакции проводили с использованием безводных растворителей из ассортимента фирмы AcrosOrganics AcroSeal. Растворители, используемые для экстракции и хроматографии, поставлялись фирмойSDS. Очистку соединений на силикагеле осуществляли с использованием кремниевых картриджей (силикагель 60, размер зерен 15-40 мкм). Очистку с помощью препаративной ВЭЖХ осуществляли на колонках Macherey-Nagel (фаза NUCLEODUR С 18) или с другими фазами (Chiralcel OD-I или OJ-H илиm/z=100-1100; UPLC Waters; колонка Acquity UPLC BeH C18: размер зерен 1,7 мкм, 350 мм; блок нагревания UPLC=70C, расход=0,7 мл/мин. Элюенты: А=вода + 0,1% муравьиной кислоты; В=ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты со следующим градиентом:UPLC-Waters; колонка Acquity UPLC BeH C18 1,7 мкм, 350 мм; блок нагревания UPLC=70C, расход=1 мл/мин. Элюенты: А=вода + 0,1% муравьиной кислоты; В=ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты со следующим градиентом:DAD рабочая длина волны =210-400 нм,ELSD: Sedere SEDEX 85; температура распыления=35 С; давление распыления=3,7 бар,N.B.: в зависимости от анализируемой структуры растворителями для разбавления являются диметилсульфоксид; метанол; ацетонитрил; дихлорметан. Способы синтеза Синтез 5-хлор-4-триметилстаннил-2-(3'-пиридинил)пиридин 2 Стадия 1. В сосуд для микроволнового синтеза объемом 20 мл вводят в атмосфере аргона 1,4 г 2,5 дихлорпиридина, 2,04 г 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, 0,76 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 7,7 г карбоната цезия, затем 15,5 мл 1,4-диоксана и 0,7 мл воды. Нагревание осуществляют при микроволновом облучении в течение 1 ч при 125 С. Реакцию можно проводить при классическом нагревании (в течение 6 ч при температуре кипения растворителя с обратным холодильником). После охлаждения реакционную смесь выливают в 75 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 25 мл воды, экстрагируют два раза 100 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 2,8 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептана и этилацетата (70/30 по объему), с получением 1,2 г (67%) 5-хлор-2-(3'-пиридинил)пиридина 1.- 16018945 Стадия 2. В сухую колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона помещают 1,4 мл диизопропиламина и 5 мл тетрагидрофурана. Охлаждают раствор до -78 С, затем добавляют 3,95 мл н-бутиллития(2,5 М в гексане). После перемешивания в течение 15 мин добавляют 1,45 г соединения 1, предварительно растворенного в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч добавляют 10 мл 1 М раствора хлорида триметилолова в гексане. Перемешивают 1 ч при -78 С. Реакционную среду гидролизуют 120 мл 10%-го раствора хлорида аммония и 30 мл воды. Экстрагируют два раза 50 мл этилацетата, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 3,2 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 100/0 до 70/30 по объему), получая 1,7 г (63%) 5-хлор-4 триметилстаннил-2-(3'-пиридинил)пиридина 2.LC-MS-DAD-ELSD: 354 (+)=(М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует производному олова); Время удерживания (мин)=4,34. Примеры 1-8 (5a-5h). Общая методика последовательного осуществления сочетания Стилле/циклизации путем аминирования в условиях Бухвальда-Хартвига В колбу емкостью 100 мл вводят 10 ммоль 2-амино-3-галоген(бром или йод)пиридина 3 а-h (см. табл. 1), 10,5 ммоль 5-хлор-4-триметилстаннил-2-(3'-пиридинил)пиридина 2, 1 ммоль тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 2-3 ммоль йодида меди в 30 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь нагревают при 100 С в течение 1 ночи. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 25 мл воды, экстрагируют два раза 200 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия,фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью этилацетата и метанола или дихлорметана и метанола(от 100/0 до 90/10 по объему). Продукты сочетания 4a-h получают с выходом 40-75%. В сухой колбе емкостью 150 мл растворяют 5 ммоль продукта сочетания 4 в 30 мл 1,4-диоксана в атмосфере аргона. В сухой сосуд вводят в атмосфере аргона 0,35 ммоль ацетата палладия(II) и 0,75 ммоль (R)-(-)-1-[(S)-2(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина, добавляют 6 мл 1,4-диоксана и перемешивают 10 мин в атмосфере аргона. Этот раствор катализатора добавляют к раствору продукта 3, добавляя также 7-12 ммоль трет-бутоксида калия. Нагревают в течение 1 ночи при 100 С. После охлаждения добавляют 10 мл метанола и 150 мл этилацетата. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью этилацетата и метанола или дихлорметана и метанола (от 100/0 до 90/10 по объему). Продукты циклизации 5a-h подробно охарактеризованы в табл. 1 (выход от 35 до 80% в зависимости от субстратов). Циклизацию можно также осуществить с использованием другой каталитической системы, в этом случае продукт 4 (1 ммоль) помещают в сосуд для микроволнового синтеза емкостью 5 мл с 0,05 ммоль трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 0,11 ммоль 2-дициклогексилфосфино-2-(N,N-диметиламино) бифенила и 1,5 ммоль трет-бутоксида калия. Сосуд герметично закрывают, затем помещают в атмосферу аргона и вводят 4 мл 1,4-диоксана. Нагревание осуществляют с помощью микроволнового излучения в течение 1 ч при 150 С. Обработку и очистку соединения 5 осуществляют способом, описанным выше. Выходы продуктов оказываются в целом ниже выходов, полученных с системой Pd(ОАс)2/Josiphos. Все стадии описанной последовательности операций могут быть осуществлены либо при нагревании с помощью микроволнового излучения (110-150 С) или при классическом нагревании (с обратным холодильником). В колбу вводят 2,41 г этил 2-амино-3-бром-5-пиридинкарбоксилата 3d в 120 мл метанола и 2,8 г гидроксида калия в 40 мл воды. Перемешивают при нагревании в течение 3 ч при 60 С. Метанол выпаривают. После охлаждения добавляют 10 мл 5 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и получают 2,07 г 6-амино-5-бромникотиновой кислоты.LC-MS-DAD-ELSD: 217 (+) и 219 (+)=(М+Н) (+). Время удерживания (мин)=1,71. Получение продукта 3 е. В колбу помещают 543 мг 6-амино-5-бромникотиновой кислоты, 385 мл метилпропиламина в 20 мл дихлорметана. После перемешивания добавляют 1,05 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливают в 50 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 10 мл воды, экстрагируют два раза, используя 25 мл дихлорметана, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 859 мг сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 95/5 до 50/59 по объему), получая 485 мг 6-амино-5-бром-N-метил-Nпропилникотинамида 3 е.LC-MS-DAD-ELSD: 272 (+) = (М+Н) (+). Время удерживания (мин)=2,59. Получение продукта 3f. В колбу помещают 1,5 г 6-амино-5-бромникотиновой кислоты и 10 мл тионилхлорида. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида выпаривают,затем обрабатывают 25 мл тетрагидрофурана и добавляют 3,103 г трет-бутоксида калия, предварительно растворенного в 25 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч концентрируют досуха при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 100/0 до 80/20 по объему), получая 230 мг трет-бутилового эфира 6-амино 5-бромникотиновой кислоты. В одногорлую сухую колбу в атмосфере аргона вводят с помощью шприца раствор 15 ммоль N-(5 метоксипиридин-2-ил)-2,2-диметилпропионамида в безводном тетрагидрофуране (70 мл). Охлаждают до-78 С, затем добавляют в течение 15 мин 37,5 ммоль трет-бутиллития (1,5 М раствор в пентане). Температуре дают подняться до 0 С и оставляют на 2 ч для перемешивания. Реакционную смесь снова охлаждают до -78 С, затем добавляют раствор 37,5 ммоль двухатомного йода в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем выливают в водный раствор хлорида аммония, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором тиосульфата натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: от дихлорметана до смеси дихлорметан/метанол 95/5). Получают 1,7 г (34%) соединения 3g. В колбу вводят 360 мг продукта 5 а, 15 мл уксусной кислоты и 10 мл диметилформамида. После перемешивания добавляют по каплям 0,3 мл брома. После 3 часов перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывают, затем обезвоживают водным раствором тиосульфата натрия и водой. После высушивания получают 463 мг (97%) 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина 6. 1LC-MS-DAD-ELSD: 323 (-)/= (М-Н) (-)/; 325 (+)/= (М+Н) ( + )/ (присутствует 1 Br). Примеры 10-12 (9 а-9 с). Общая методика осуществления реакции аминирования в условиях Бухвальда В колбу емкостью 50 мл вводят 325 мг продукта 6 в 30 мл диметилформамида. Добавляют в атмосфере аргона 80 мг гидрида натрия. После 2 ч перемешивания добавляют 0,194 мл ацетилхлорида в 2 мл диметилформамида. После 2 ч перемешивания реакционную смесь вливают в 50 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды, экстрагируют два раза 50 мл этилацетата, сушат над сульфатом магния,фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 355 мг 1-(3-бром-6-пиридин 3-илдипиридо[2,3-b:4',3'-d]пиррол-9-ил)этанона 7, используемого на следующей стадии без очистки. В сосуд для микроволнового синтеза емкостью 5 мл вводят 0,25 ммоль продукта 7, 17,7 мкмоль трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 37,5 мкмоль лиганда (см. табл. 2) и 0,625 ммоль трет-бутоксида калия в 2 мл 1,4-диоксана. Затем добавляют 0,8-2,5 ммоль амина 8 а-с (см. табл. 2). Осуществляют нагревание с помощью микроволнового излучения в течение 1 ч при 140 С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 50 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды, экстрагируют два раза 60 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Продукты 9 а-с очищают препаративной ВЭЖХ и получают их с выходом 7-30%. Стадия 1. В колбу вводят 3 г гидрохлорида 4-(метиламино)бутановой кислоты, 7 г карбоната калия в 40 мл 1,4-диоксана и 20 мл воды. Затем добавляют 4,86 г ди-трет-бутилдикарбоната. После 6 ч перемешивания выпаривают диоксан и добавляют 30 мл воды. Добавляют 1 М водный раствор бисульфата калия до достижения рН 2. Экстрагируют два раза по 10 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 4,37 г 4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)бутановой кислоты. Стадия 2. В колбу емкостью 100 мл вводят 1 г 4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)бутановой кислоты в 10 мл диметилформамида, 1,925 г гексафторфосфата [диметиламино-(1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3 илокси)метилен]диметиламмония, 713 мг N,N-диизопропилэтиламина и 360 мг пирролидина. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды,экстрагируют три раза 200 мл этилацетата. Обрабатывают дихлорметаном и фильтруют через слой 2 см диоксида кремния. Упаривают досуха в вакууме. Получают 806 мг трет-бутилового эфира метил-(4-оксо 4-пирролидин-1-илбутил)карбаминовой кислоты. Стадия 3. В колбу вводят 400 мг трет-бутилового эфира метил-(4-оксо-4-пирролидин-1 илбутил)карбаминовой кислоты, 5 мл трифторуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана. Перемешивают 3 ч 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Очищают хроматографией (SCX), элюируя смесью метанола и 2 н. раствора гидроксида аммония. Получают 125 мг 4-метиламино-1-пирролидин-1-илбутан-1-она 8 с. К раствору 493 мг продукта 5 а в 20 мл уксусной кислоты и 5 мл диметилформамида добавляют по каплям 802 мг N-хлорсукцинимида, растворенного в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь затем перемешивают при 25 С в течение ночи. Полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении, сухой экстракт обрабатывают смесью метанол/дихлорметан с 1 г диоксида кремния, затем концентрируют при пониженном давлении с образованием твердого осадка на колонке. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент от 100% этилацетата до смеси этилацетат/метанол 90/10). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 380 мг 3-хлор-6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина с чистотой 80% согласно ЯМР-анализу. Полученный продукт обрабатывают 10 мл ДМСО, нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием, фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ и получают 60 мг 3-хлор-6-(пиридин-3 ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина 10 со следующими характеристиками: 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 7,55 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1 Н); 8,48 (дт, J=8, 2,0 Гц, 1 Н); 8,60 (дд,J=4,8, 2,0 Гц, 1 Н); 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1 Н); 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1 Н); 8,94 (д, J=l,0 Гц, 1 Н); 9,06 (д, J=l,0 Гц, 1 Н); 9,34 (д, J=2,0 Гц, 1 Н); 12,09 (уш.м, 1 Н). В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 50 мг продукта 10, 11,4 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 11,3 мг 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенила, 49,9 мг трет-бутоксида калия, 77,5 мг морфолина и 2,5 мл диоксана. Смесь нагревают в течение 1 ч при 140 С. После добавления 2 мл метанола реакционную среду выливают в 10 мл этилацетата. Затем добавляют 500 мг диоксида кремния, полученную смесь концентрируют при пониженном давлении с образованием твердого осадка на колонке. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния), используя градиент от 3 до 10% метанола в дихлорметане, с получением 52 мг сырого продукта, который затем очищают препаративной ВЭЖХ и получают 14,6 мг (23%) 3-(морфолин-4 ил)-6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина 11. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 3,20 (м, 4 Н); 3,84 (м, 4 Н); 7,53 (дд, J=8,3, 4,9 Гц, 1 Н); 8,34 (д,J=2,9 Гц, 1 Н); 8,47 (частично экранированный м, 1 Н); 8,49 (д, J=2,9 Гц, 1 Н); 8,57 (дд, J=4,9, 2,0 Гц, 1 Н); 8,88 (д, J=1,1 Гц, 1 Н); 8,96 (д, J=1,1 Гц, 1 Н); 9,34 (д, J=2,0 Гц, 1 Н); 11,99 (уш.м, 1 Н). В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 100 мг соединения 5 с, 2,5 г 2,2 диметил-1,3-пропандиола и 13 мг гидрида натрия. Смесь нагревают с помощью микроволнового излучения в течение 30 мин при 160 С. Твердое вещество солюбилизируют в 80 мл смеси вода/AcOEt: 1/1. Органический слой экстрагируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (15 г диоксида кремния), используя градиент от 2 до 5% мета- 22018945 нола в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 31 мг (25%) 3-гидрокси-2,2-диметилпропил 6-(пиридин-3-ил)-9 Нпирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин-3-карбоксилата 12. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 1,00 (с, 6 Н); 3,36 (д, J=5,4 Гц; 2 Н); 4,15 (с, 2 Н); 4,71 (т, J=5,4 Гц, 1 Н); 7,55 (дд, J=8,1, 4,7 Гц, 1 Н), 8,54 (дт, J=8,1, 2,0 Гц, 1 Н), 8,60 (дд, J=4,7, 2,0 Гц, 1 Н); 9,08 (с, 1 Н); 9,13 (с, 1 Н); 9,18 (д, J=2,4 Гц, 1 Н); 9,30 (д, J=2,4 Гц, 1 Н); 9,40 (шир.д, J=2,0 Гц, 1 Н); 12,78 (шир.с, 1 Н). В сухую одногорлую колбу в атмосфере аргона вводят 130 мг продукта 5 с и 7 мл ТГФ. Смесь охлаждают до -20 С, затем добавляют в течение 10 мин 0,710 мл 3 М раствора метилмагнийбромида в этиловом эфире. После 3 ч перемешивания добавляют 0,5 мл метанола, затем реакционную среду гидролизуют с помощью 25 мл 10% водного раствора хлорида аммония и 25 мл воды. Водный слой экстрагируют 2 раза 40 мл этилацетата, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сухой остаток затем очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния), используя градиент от 3 до 10% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 94 мг (72%) 2-[6-(пиридин-3-ил)-9 Нпирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин-3-ил]пропан-2-ола 13 со следующими характеристиками: 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 1,59 (с, 6 Н); 5,29 (с, 1 Н), 7,52 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1 Н) , 8,52 (дт,J=7,8, 2,0 Гц, 1 Н); 8,58 (дд, J=4,9, 2,0 Гц, 1 Н); 8,76 (д, J=2,4 Гц, 1 Н); 8,82 (д, J=2,4 Гц, 1 Н), 8,96 (д, J=0,8 Гц, 1 Н); 8,99 (д, J=0,8 Гц, 1 Н); 9,38 (д, J=2,0 Гц, 1 Н); 12,15 (шир.с, 1 Н). К смеси 120 мг метилового эфира 6-пиридин-3-ил-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин-3-карбоновой кислоты (продукт описан на стадии 2 примера 30) в 3,5 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют в течение 5 мин 0,6 мл 1 М литийалюминийгидрида в ТГФ. После 2 ч перемешивания к реакционной среде добавляют 0,2 мл метанола, затем реакционную среду выливают в смесь 100 мл этилацетата и 100 мл 1 М водного раствора тартрата калия-натрия и энергично перемешивают в течение 1 ч. Органический слой экстрагируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (15 г диоксида кремния), используя градиент от 0 до 10% метанола в этилацетате. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ и получают 31,9 мг- 23018945 В сосуд для микроволнового синтеза вносят 2,5 ммоль 2-метилпропан-1-ола вместе с 1 мл ТГФ, охлаждают на ледяной бане, затем добавляют 2,5 ммоль н-бутиллития. Добавляют 0,5 ммоль сложного метилового эфира 5 с и герметично закрывают сосуд. Реакционную среду облучают в микроволновой печи в течение 30 мин при 140 С, затем добавляют 2 мл этилацетата. После 5 мин перемешивания при 25 С добавляют 2 мл насыщенного водного раствора дигидрофосфата калия, образовавшийся осадок центрифугируют, промывают тетрагидрофураном и сушат с получением 124 мг (72%) 2-метилпропил 6-(пиридин 3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин-3-карбоксилата 15. 1 В сосуд для микроволнового синтеза вносят 0,66 ммоль сложного метилового эфира 5 с с 1 мл метанола и 1 мл тетрагидрофурана, добавляют 2 мл 1 н. водного раствора едкого натра и герметично закрывают сосуд. Реакционную среду облучают в микроволновой печи в течение 30 мин при 140 С, затем добавляют 2 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат с количественным получением 6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин-3-карбоновой кислоты 16. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 7,53 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1 Н); 8,53 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1 Н); 8,60 (дд,J=4,9, 2,0 Гц, 1 Н); 9,05 (д, J=1,0 Гц, 1H); 9,08 (д, J=1,0 Гц, 1 Н); 9,14 (д, J=2,0 Гц, 1 Н); 9,27 (д, J=2,0 Гц,1 Н); 9,39 (д, J=2,0 Гц, 1 Н); 11,5 (очень уш.м, 1 Н). Стадия 1. В трехгорлую колбу емкостью 250 мл вводят 3,2 г соединения 5b и 90 мл диметилформамида. Перемешивают, затем добавляют в атмосфере аргона 847 мг гидрида натрия. Спустя 2 ч добавляют 4,61 г тозилхлорида в 10 мл диметилформамида. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную среду вливают в 250 мл 10% раствора бикарбоната натрия и 250 мл воды, экстрагируют два раза 300 мл этилацетата, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Очищают хроматографией на силикагеле (градиент от 100/0 до 95/5 смеси дихлорметан/метанол). Получают 4,75 г (94%) промежуточного 3-фтор-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина 17.UPLC-MS-DAD-ELSD: 419 (+) = (М+Н) (+); (время удерживания=1,19 мин). Стадия 2. В сухую колбу вводят в атмосфере аргона 0,73 мл диизопропиламина в 20 мл ТГФ. Раствор охлаждают до -78 С, затем добавляют 1,94 мл н-бутиллития (2,5 М раствор в гексане). Перемешивают 15 мин,затем водят по каплям 1,35 г продукта 17, предварительно растворенного в 80 мл тетрагидрофурана. После 2 ч перемешивания при -78 С добавляют по каплям 1,31 г двухатомного йода, предварительно растворенного в 5 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 10 мин. Реакционную среду выливают в- 24018945 250 мл раствора хлорида аммония и экстрагируют 500 мл этилацетата. Органический слой промывают 200 мл водного раствора тиосульфата натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 1,65 г (91%) соединения 3-фтор-6-пиридин-3-ил 9-(толуол-4-сульфонил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина 18, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.UPLC-MS-DAD-ELSD: 545 (+) = (М+Н) (+); (время удерживания=1,32 мин). Стадия 3. В колбу вводят 700 мг продукта 18 вместе с 15 мл метанола и 35 мл тетрагидрофурана. Добавляют водный раствор гидроксида лития (420 мг LiOHH2O, растворенного в 25 мл воды). Перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 50 мл воды, затем реакционную среду нейтрализуют 5 мл 2 М водного раствора соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, затем его сушат. Получают 380 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3 ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина 19. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 7,56 (дд, J=8,0, 4.5 Гц, 1 Н); 8,43 (дт, J=8,0, 2,0 Гц, 1 Н); 8,56 (с,1 Н); 8,62 (дд, J=4,5, 2,0 Гц, 1 Н); 9,10 (д, J=8,0 Гц, 2 Н); 9,27 (д, J=2,0 Гц, 1 Н); 12,6 (уш.м, 1 Н).LC-MS-DAD-ELSD: 391 (+) = (М+Н) (+). Примеры 21-31 (21 а-21k). Общая методика осуществления сочетания Сузуки в положении 4 В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 100 мг (0,25 ммоль) 3-фтор-4-йод-6(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина 19,0,75 ммоль бороната 20 а-k, 26,6 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 125 мг карбоната цезия, 2 мл диоксана и 0,5 мл воды. Смесь облучают 1 ч при температуре 120-130 С. Полученную суспензию обрабатывают водой и этилацетатом, твердое вещество осушают на фриттированном стекле (0,45 мкм), промывают этилацетатом и сушат с получением целевого соединения 21 а-k. Если твердый продукт имеет чистоту ниже 90% или в случае, если он не подвергался перекристаллизации, сырой реакционный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка VP240/50 мм с фазойNUCLEODUR 100-10 С 18 ес), используя градиентное элюирование ацетонитрилом в воде (Milli-Q + 0,07% ТФУК). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением целевого соединения 21 а-k. Результаты этих экспериментов сведены в табл. 3. Таблица 3 В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 100 мг продукта 19, 129,2 мг (4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)циклопропана, 26,6 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 81,6 мг фосфата калия, 2 мл диоксана и 0,500 мл воды. Смесь облучают 1 ч при 150 С. Полученную суспензию обрабатывают водой и этилацетатом, твердое вещество осушают на фриттированном стекле (0,45 мкм),промывают этилацетатом и сушат. Получают 68 мг (87%) твердого вещества бледно-желтого цвета,представляющего собой 4-циклопропил-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин 22. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 1,13 (м, 2 Н); 1,40 (м, 2 Н); 2,70 (м, 1 Н); 7,73 (дд, J=7,8, 5,2 Гц,1 Н); 8,51 (д, J=4,0 Гц, 1 Н); 8,70 (шир.д, J=5,2 Гц, 1 Н); 8,78 (шир.д, J=7,8 Гц, 1 Н); 8,88 (с, 1 Н); 9,08 (д,J=1,0 Гц, 1 Н); 9,46 (д, J=1,7 Гц, 1 Н); 12,46 (шир.с, 1 Н). Пример 33 Синтез 3-фтор-4-(морфолин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин,соль трифторуксусной кислоты 23 К смеси 100 мг продукта 19 и 28 мг трет-бутоксида калия в 1 мл диоксана добавляют раствор, предварительно перемешанный в атмосфере аргона в течение 15 мин, состоящий из 37 мг 9,9-диметил-4,5 бис(дифенилфосфино)ксантана, 23,4 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия и 1 мл безводного диоксана. Добавляют 1 мл диоксана для споласкивания стеклянной посуды, содержащей Xantphos/Pd(ОАс)2. Затем добавляют 120 мкл морфолина. Полученную смесь облучают в микроволновой печи в течение 1 ч при 130 С. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем очищают препаративной ВЭЖХ (колонка VP240/50 мм с фазой NUCLEODUR 100-10 С 18 ес), используя градиент ацетонитрила в воде (вода Milli-Q с добавлением 0,07% трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 36 мг (30%) твердого вещества желтого цвета, представляющего собой 3-фтор-4-(морфолин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9 Нпирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридин в форме соли трифторуксусной кислоты. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)м.д.: 3,56 (м, 4 Н); 3,96 (м, 4 Н); 7,76 (шир.м, 1 Н); 8,37 (с, 1 Н); 8,50 (д,J=6,0 Гц, 1 Н); 8,66-8,74 (м, 2 Н); 9,03 (с, 1 Н); 9,38 (с, 1 Н); 12,42 (шир.с, 1 Н). Синтез 3-фтор-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-4-триметилстаннил-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4 с']дипиридина 24 В сухую одногорлую колбу в атмосфере аргона вводят 2,14 мл диизопропиламина в 60 мл ТГФ. Смесь перемешивают и охлаждают до -78 С, а затем добавляют 5,73 мл н-бутиллития. После 15 мин перемешивания добавляют 4 г соединения 17, предварительно растворенного в 240 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют 3,04 г хлор(триметил)станнана в 20 мл ТГФ. После возврата к температуре 25 С реакционную среду гидролизуют 250 мл 10%-го водного раствора хлорида аммония и 250 мл воды, водный слой затем экстрагируют 2 раза 300 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором KF, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (600 г диоксида кремния), используя градиент от 1 до 6% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 2,79 г продукта, который снова очищают хроматографией на силикагеле (200 г диоксида кремния), используя градиент от 0 до 6% метанола в дихлорметане, с получением 1,3 г (22%) 3-фтор-6 пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-4-триметилстаннил-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина 24.UPLC-MS-DAD-ELSD: 583 (+) = (М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует производному олова); время удерживания (мин)=1,43. Примеры 34-36 (27 а-27 с). Основная методика синтеза кетона и амина с участием производного с триметилстанниловой группой в положении 4 24 В микроволновый реактор соответствующего объема помещают 0,2 ммоль 3-фтор-6-пиридин-3-ил 9-(толуол-4-сульфонил)-4-триметилстаннил-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина 24, 0,03 ммоль дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(II), 3 мл толуола, 0,2 ммоль йодида меди и 0,5 ммоль хлорида 25 а-с. Смесь облучают 1 ч при температуре от 110 до 120 С. Реакционную среду гидролизуют 25 мл воды, затем водный слой экстрагируют 2 раза 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния), используя градиент от 0 до 6% метанола в дихлорметане. Получают промежуточные тозилированные производные 26 а-с. Продукт 26 а-с обрабатывают 4 мл смеси метанола с тетрагидрофураном (1 к 1 по объему), затем добавляют водный раствор гидроксида лития. После 2 ч перемешивания реакционную среду нейтрализуют водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом два раза по 40 мл. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остатки очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния, элюируют градиентом смеси дихлорметанметанол от 98/2 до 95/5). Полученные продукты 27 а-с описаны в табл. 4. Стадия 1. В одногорлую сухую колбу в атмосфере азота помещают 105 мкл диизопропиламина в 3 мл ТГФ. Смесь перемешивают и охлаждают до -78 С, затем добавляют 280 мкл н-бутилития. После 15 мин перемешивания добавляют 210 мг 3-фтор-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9 Н-пирроло[2,3-b:5,4 с']дипиридина 17 в 4 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют 191 мг толуолсульфонилхлорида в 1 мл ТГФ. После 1 ч перемешивания реакционную среду гидролизуют 50 мл 10% водного раствора хлорида аммония и 50 мл воды, затем водный слой экстрагируют этилацетатом 2 раза по 50 мл. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле(25 г диоксида кремния), используя градиент от 10 до 66% этилацетата в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 81 мгLC-MS-DAD-ELSD: 453 (+) = (М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует хлорпроизводному); время удерживания (мин)=4,53. Стадия 2. В одногорлую колбу помещают 80 мг 3-фтор-4-хлор-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9 Нпирроло[2,3-b:5,4-с']дипиридина, 2 мл метанола, 2 мл ТГФ и 41 мг гидроксида лития, растворенного в 0,500 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25 С, затем метанол и ТГФ выпаривают