Агонист глюкокортикоидного рецептора, содержащий новые производные 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина с фенильной группой, имеющей структуру эфира сульфоновой кислоты, введенной в нее в качестве заместителя

АГОНИСТ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО РЕЦЕПТОРА, СОДЕРЖАЩИЙ НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИНА С ФЕНИЛЬНОЙ ГРУППОЙ,ИМЕЮЩЕЙ СТРУКТУРУ ЭФИРА СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ВВЕДЕННОЙ В НЕЕ В КАЧЕСТВЕ ЗАМЕСТИТЕЛЯ Целью изобретения является поиск новой фармакологической активности нового производного 1,2,3,4 тетрагидрохиноксалина, содержащего в качестве заместителя фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфоновой кислоты, введенную в нее. Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль применимы в качестве агониста глюкокортикоидного рецептора, в частности в качестве терапевтического средства против заболеваний, против которых, как полагают, эффективен агонист глюкокортикоидного рецептора (например, стероид), таких как воспалительные костно-суставные заболевания, воспалительные глазные заболевания (воспалительные глазные заболевания передней или задней камеры глаза). В указанной формуле R1 представляет собой группу, представленную общей формулой (2 а), (3 а), (4 а) или (5 а); R2 представляет собой низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, или подобную группу; R3 представляет собой низшую алкильную группу; R4, R5, R6 или R7 представляет собой атом галогена,низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, или подобную группу; и m, n, p или q равен 1 или 2. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к агонистам глюкокортикоидного рецептора, содержащим производные 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина с фенильной группой, имеющей структуру эфира сульфоновой кислоты, введенной в нее в качестве заместителя, применимым в качестве фармацевтических средств. Агонисты глюкокортикоидных рецепторов по данному изобретению применимы в качестве терапевтических средств против воспалительных заболеваний, в особенности в качестве терапевтических средств против глазных воспалительных заболеваний и/или воспалительных костно-суставных расстройств. Предшествующий уровень техники Глюкокортикоидный рецептор представляет собой лигандактивированный внутриклеточный фактор транскрипции в 94 кД, который является членом суперсемейства ядерных рецепторов. Известно, что указанный рецептор влияет на регуляцию метаболизма углеводов, белков, жиров и т.п., супрессию иммунных и воспалительных реакций, активацию центральной нервной системы, регуляцию сердечнососудистой функции и основной и связанный со стрессом гомеостаз и т.п. из-за своего регулирующего действия на транскрипцию (Sougou Rinsyou, 54(7), 1951-2076 (2005), JP-А-2002-193955). Такие лекарственные средства, которые связываются с глюкокортикоидным рецептором, имеют действие агониста глюкокортикоидного рецептора или антагониста глюкокортикоидного рецептора, и указанные действия всецело зависят от каждого другого, и то, какое действие показывают лекарственные средства, определяется небольшим различием их химических структур. Как типичные агонисты глюкокортикоидного рецептора известны агонисты глюкокортикоидного рецептора, синтезируемые в живом организме, такие как кортизол и кортикостерон, и синтетические агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как дексаметазон, преднизон и преднизолон (JP-A-2002193955). Такие агонисты глюкокортикоидного рецептора обычно называют стероидами из-за наличия стероидной структуры и применяют для лечения различных заболеваний. Однако также известно, что в некоторых случаях такие стероиды при их применении дают побочное действие, такое как стероидная пептическая язва, стероидные пурпуры, стероидный панкреатит, стероидный диабет, стероидная катаракта, вызываемая стероидами глаукома (Igaku Daijiten, Nanzando, The 17th edition, 1038-1040), поэтому для предотвращения такого побочного действия надеются создать лекарственное средство, которое не имеет стероидной структуры. С другой стороны, соединения со структурой 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащие фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфоновой кислоты, введенную в нее в качестве заместителя,не раскрываются, и фактически применение, т.е. действие таких соединений, как агонисты глюкокортикоидного рецептора или подобное, неизвестно вовсе. Сущность изобретения Решаемые проблемы. Весьма интересной целью является обнаружение нового фармакологического эффекта новых производных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащих фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфоновой кислоты, введенную в нее в качестве заместителя, путем их синтеза. Способы решения проблем. Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования по обнаружению нового фармакологического эффекта новых производных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащих фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфоновой кислоты, введенную в нее в качестве заместителя, и в результате они нашли, что новые производные 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащие фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфоновой кислоты, введенную в нее в качестве заместителя,имеют превосходную агонистическую активность в отношении глюкокортикоидного рецептора и применимы в качестве терапевтических средств против воспалительных заболеваний. Кроме того, авторы исследовали действие новых производных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащих фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфоновой кислоты, введенную в нее, на моделях глазных воспалительных заболеваний (модель аллергического конъюнктивита на мышах, модель хориоидальной неоваскуляризации на крысах), и указанные соединения показали превосходное ингибирующее действие на таких моделях, и в результате авторы обнаружили, что указанные соединения особенно применимы в качестве терапевтических средств против глазных воспалительных заболеваний. Кроме того, авторы исследовали действие новых производных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина на модели воспалительного костно-суставного расстройства (каррагинановая модель отека лап на крысах), и указанные соединения показали превосходное ингибирующее действие на такой модели. В результате осуществлено данное изобретение. Новые производные 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащие фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфоновой кислоты, введенную в нее, в данном изобретении означающие соединения,представленные приведенной далее общей формулой (1), и их соли (далее в данном описании называемые "соединениями по настоящему изобретению"), и агонист глюкокортикоидного рецептора, содержащий соединение по настоящему изобретению, и фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, агонист глюкокортикоидного рецептора, составляют данное изобретение. Предпочтительно данное изобретение составляет терапевтическое средство против воспа-1 018420 лительных заболеваний, включающее в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, агонист глюкокортикоидного рецептора, и предпочтительнее терапевтическое средство против глазных воспалительных заболеваний и/или воспалительных костно-суставных расстройств, включающее в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, агонист глюкокортикоидного рецептора.R1 представляет собой группу общей формулы (2 а), (3 а), (4 а) или (5 а)R2 представляет собой низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, или аралкильную группу, которая может иметь заместитель;R3 представляет собой низшую алкильную группу;R4, R5, R6 или R7 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,цианогруппу или нитрогруппу;m, n, р или q равен 0, 1 или 2; в случае, когда m, n, p или q равен 2, каждый из R4, R5, R6 или R7 могут быть одинаковыми или различными. Далее в данном описании будет применяться то же самое. Преимущество изобретения Данное изобретение относится к агонистам глюкокортикоидного рецептора, содержащим соединения по настоящему изобретению, которые применимы в качестве фармацевтических средств, фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента по меньшей мере один из агонистов глюкокортикоидного рецептора, терапевтическому средству против воспалительных заболеваний,включающему в качестве активного ингредиента по меньшей мере один из агонистов глюкокортикоидного рецептора, и терапевтическому средству против глазных воспалительных заболеваний и/или воспалительных костно-суставных расстройств. В частности, агонисты глюкокортикоидного рецептора по данному изобретению применимы в качестве терапевтических средств против глазных воспалительных заболеваний и/или воспалительных костно-суставных расстройств и применимы в качестве терапевтических средств против воспалительных заболеваний передней камеры глаза, таких как кератит, кератоконъюнктивит, конъюнктивит, блефарит,сухой кератит (сухой глаз), аллергический конъюнктивит, передний увеит, воспаление передней камеры глаза после операции и воспаление по причине отторжения установленного глазного трансплантата; терапевтических средств против воспалительных заболеваний задней камеры глаза, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, неоваскулярная макулопатия, спастическая эпимакулярная мембрана, пролиферативная витреоретинопатия, пигментная дегенерация сетчатки, обструкция центральной вены сетчатки, обструкция центральной артерии сетчатки, окклюзия боковой вены сетчатки, окклюзия боковой артерии сетчатки, воспаление или дегенерация, вызванная отслойкой или повреждением сетчатки (включая хирургическую операцию), ретинит,увеит, склерит, ретробульбарный неврит, и/или терапевтических средств против воспалительных костносуставных расстройств, таких как ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит (включая болезнь Стилла), остеоартрит, остеопороз, спондилоартрит. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Ниже подробно будут описаны определения терминов и выражений (атомов, групп и т.п.), используемых в данном описании. Термин "атом галогена" относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Термин "низшая алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе с 18 атомами углерода, предпочтительно 1-6 атомами углерода, предпочтительнее 1-4 атомами углерода. Конкретные примеры такой группы включают метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, нпентильную, н-гексильную, н-гептильную, н-октильную, изопропильную, изобутильную, втор-2 018420 бутильную, трет-бутильную и изопентильную группы и подобные группы. Термин "низшая циклоалкильная группа" относится к циклоалкильной группе с 3-8 атомами углерода, предпочтительно 3-6 атомами углерода. Конкретные примеры такой группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы. Термин "арильная группа" относится к остатку, образованному удалением одного атома водорода из моноциклического ароматического углеводорода или бициклического или трициклического конденсированного полициклического ароматического углеводорода с 6-14 атомами углерода. Конкретные примеры такой группы включают фенильную, нафтильную, антрильную и фенантрильную группы и подобные группы. Термин "гетероциклическая группа" относится к остатку, образованному удалением одного атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероцикла, имеющего в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (предпочтительно насыщенного или ненасыщенного 5-членного или 6-членного гетероцикла, имеющего в цикле 3-5 атомов углерода и один или два гетероатома), или бициклического или трициклического конденсированного гетероцикла (предпочтительно бициклического или трициклического конденсированного гетероцикла,имеющего в цикле 7-13 атомов углерода и один или два гетероатома). Конкретные примеры "насыщенного моноциклического гетероцикла" включают пирролидиновый,пиразолидиновый, имидазолидиновый, триазолидиновый, пиперидиновый, гексагидропиридазиновый,гексагидропиримидиновый, пиперазиновый, гомопиперидиновый и гомопиперазиновый циклы и т.п.,имеющие в цикле, по меньшей мере, атом азота, тетрагидрофурановый и терагидропирановый циклы и т.п., имеющие в цикле, по меньшей мере, атом кислорода, тетрагидротиофеновый и тетрагидротиопирановый циклы и т.п., имеющие в цикле, по меньшей мере, атом серы, оксазолидиновый, изоксазолидиновый и морфолиновый циклы и т.п., имеющие в цикле, по меньшей мере, атом азота и атом кислорода, и тиазолидиновый, изотиазолидиновый и тиоморфолиновый циклы и т.п., имеющие в цикле, по меньшей мере, атом азота и атом серы. Кроме того, такой насыщенный моноциклический гетероцикл может быть конденсирован с бензольным или подобным циклом с образованием бициклического или трициклического конденсированного гетероцикла, такого как цикл дигидроиндола, дигидроиндазола, дигидробензимидазола, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидроциннолина, тетрагидрофталазина, тетрагидрохиназолина,тетрагидрохиноксалина, тетрагидробензофурана, дигидроизобензофурана, хромана, изохромана, дигидробензотиофена, дигидроизобензотиофена, тиохромана, изотиохромана, дигидробензоксазола, дигидробензизоксазола, дигидробензоксазина, дигидробензотиазола, дигидробензизотиазола, дигидробензотиазина, ксантена, 4 а-карбазола или перимидина и подобного цикла. Конкретные примеры "ненасыщенного моноциклического гетероцикла" включают дигидропиррольный, пиррольный, дигидропиразольный, пиразольный, дигидроимидазольный, имидазольный, дигидротриазольный, триазольный, тетрагидропиридиновый, дигидропиридиновый, пиридиновый, тетрагидропиридазиновый, дигидропиридазиновый, пиридазиновый, тетрагидропиримидиновый, дигидропиримидиновый, пиримидиновый, тетрагидропиразиновый, дигидропиразиновый и пиразиновый циклы и т.п., имеющие в цикле, по меньшей мере, атом азота, дигидрофураный, фураный, дигидропирановый и пирановый циклы и т.п., имеющие в цикле, по меньшей мере, атом кислорода, дигидротиофеновый, тиофеновый, дигидротиопирановый и тиопирановый циклы и т.п., имеющие в цикле, по меньшей мере, атом серы, дигдрооксазольный, оксазольный, дигдроизоксазольный, изоксазольный, дигидрооксазиновый и оксазиновый циклы и т.п., имеющие в цикле, по меньшей мере, атом азота и атом кислорода, дигидротиазольный, тиазольный, дигидроизотиазольный, изотиазольный, дигидротиазиновый и тиазиновый циклы и т.п., имеющие в цикле, по меньшей мере, атом азота и атом серы. Кроме того, такой ненасыщенный моноциклический гетероцикл может быть конденсирован с бензольным или подобным циклом с образованием бициклического или трициклического конденсированного гетероцикла, такого как цикл индола, индазола, бензимидазола, бензотриазола, дигидрохинолина, хинолина, дигидроизохинолина, изохинолина, фенантридина, дигидроциннолина, циннолина, дигидрофталазина, фталазина, дигидрохиназолина, хиназолина, дигидрохиноксалина, хиноксалина, бензофурана,изобензофурана, хромена, изохромена, бензотиофена, изобензотиофена, тиохромена, изотиохромена,бензоксазола, бензизоксазола, бензоксазина, бензотиазола, бензизотиазола, бензотиазина, феноксантина,карбазола, -карболина, фенантридина, акридина, фенантролина, феназина, фенотиазина или феноксазина и подобного цикла. Термин "аралкильная группа" относится к группе, образованной заменой одного или нескольких атомов водорода низшей алкильной группы на арильную группу. Конкретные примеры такой группы включают бензильную, фенетильную и нафтилметильную группы и т.п. Термин "низшая алкоксигруппа" относится к группе, образованной заменой одного атома водорода гидроксигруппы на низшую алкильную группу. Конкретные примеры такой группы включают группы метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и изопентокси и т.п. Термины "низшая алкильная группа, которая может иметь заместитель", "низшая алкоксигруппа,которая может иметь заместитель", "низшая циклоалкильная группа, которая может иметь заместитель" и "аралкильная группа, которая может иметь заместитель" относятся к "низшей алкильной группе","низшей алкоксигруппе", "низшей циклоалкильной группе" и "аралкильной группе", которые могут иметь один или несколько заместителей, выбранных, соответственно, из приведенной далее группы 1. Группа 1: атом галогена, низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа, гидроксигруппа, низшая алкоксигруппа и -NRsRt.Rs и Rt являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную NRuRv (Ru и Rv являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу), низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу или аралкильную группу. Термин "несколько заместителей" в данном изобретении относится к заместителям, которых 2 или больше 2 и меньше или равно максимальному числу возможных замещений, и каждый из заместителей могут быть одинаковыми или различными, и число заместителей предпочтительно равно 2. Кроме того,атом водорода и атом галогена также включены в понятие "заместитель". Термин "агонист глюкокортикоидного рецептора" в данном изобретении относится к агонисту, который обнаруживает полное агонистическое действие или частичное агонистическое действие путем связывания с глюкокортикоидным рецептором. Термин "терапевтическое средство" в данном изобретении обозначает лекарственные средства для предупреждения и/или лечения заболеваний. Для медицинского употребления "агониста глюкокортикоидного рецептора" в данном изобретении не существует особого ограничения до тех пор, пока заболевание представляет собой заболевание, против которого агонист глюкокортикоидного рецептора эффективен как терапевтическое средство и, как правило, возможно его применение ко всем заболеваниям, которые можно лечить стероидами. Например, к их числу относятся эндокринные заболевания, такие как хроническая дисфункция коры надпочечников (первичная, вторичная, гипофизарная, ятрогенная), острая дисфункция коры надпочечников (острая недостаточность функции коры надпочечников), адреногенитальный синдром, подострый тиреоидит, тиреотоксикозный синдром [тиреотоксический криз (отравление)], злокачественный экзофтальм из-за болезни щитовидной железы, изолированный дефицит АКТГ, идиопатическая гипогликемия; коллагеноз, такой как красная волчанка (системная и хроническая дискоидная), системный ангиит(включая синдром аортита, узелковый периартериит, полиаретиит, гранулематоз Вегенера), множественный миозит (дерматомиозит), склеродерма; болезни почек, такие как нефроз, нефротический синдром; болезни сердца, такие как застойная сердечная недостаточность; аллергические заболевания, такие как бронхиальная астма, астматический бронхит (включая детский астматический бронхит), аллергия и отравление, вызванные лекарственным препаратом или другими химическими веществами (включая лекарственную сыпь, токсикодермию), сывороточная болезнь; болезни крови, такие как пурпура (тромбоцитопеническая и простая), апластическая анемия, лейкоз (включая острый лейкоз, острую инверсию хронического миелоидного лейкоза, хронический лимфоцитарный лейкоз, лейкоз кожи), гемолитическая анемия, гранулоцитопения; болезни пищеварительного аппарата, такие как неспецифический язвенный колит, регионарный энтерит, улучшение физического статуса тяжелых изнуряющих заболеваний (конечная стадия рака и спру); болезни печени, такие как молниеносный гепатит, острый гепатит по типу стагнации жлчи, хронический гепатит, цирроз; болезни легких, такие как саркоидоз, диффузная интерстициальная пневмония (фиброз легких, лучевой пневмонит); опасная инфекция; туберкулзы, такие как туберкулз легких, туберкулезный менингит, туберкулезный плеврит, туберкулезный перитонит, туберкулезный перикардит; невральные заболевания, такие как энцефаломиелит (включая энцефалит, миелит),периферический неврит (включая синдром Гийена-Баре), миотония, тяжелая псевдопаралитическая миастения, рассеянный склероз (включая нейромиелит зрительного нерва), хорея minor, паралич лицевого нерва, арахноидит, ретинит; злокачественные опухоли, такие как злокачественная лимфома (лимфосаркоматоз, ретикулосаркоматоз, болезнь Ходжкина, кожный ретикулез, грибовидный микоз) и подобные заболевания (близкородственные заболевания), ацидофильная гранулема, рецидивирующий метастаз рака молочной железы; пищеварительный симптом (тошнота, рвота) при введении противоракового средства (такого как цисплатин); хирургические заболевания, такие как резекция надпочечников, хирургическая инвазия для больного с адренокортикальной гипофункцией, отек легких после операции, трансплантация органа/ткани, отравление змеиным ядом/ядом насекомого (включая острую боль), неидентифицированное лихорадочное состояние; болезни, связанные с родами, и гинекологические заболевания,такие как предупреждение спаек после oviduct orthopedic surgery; урологические заболевания, такие как рак предстательной железы, приапизм; кожные заболевания, такие как экзема/дерматит (острая экзема,подострая экзема, хроническая экзема, контактный дерматит, монетовидная экзема, аутосенсибилизированный дерматит, атопический дерматит, детская экзема, простой хронический лишай Видаля, другие нейродерматиты, себорейный дерматит, кератодермия, прогрессирующая ладонно-подошвенная керато-4 018420 дермия, другой дерматит рук/пальцев, экзема гениталий/заднего прохода, экзема/дерматит ушной раковины и наружного слухового прохода и также вокруг преддверия носа и крыла носа), пруриго (включая детскую почесуху, детскую крапивницу, крапивницу постоянную), крапивница, псориаз и парапсориаз(псориаз вульгарный (тяжелый случай), артропатический псориаз, псориатическая эритродермия, пустулезный псориаз, акродерматит, герпетиформное импетиго, синдром Рейтера), пустулезный акродерматит, плоский лишай, доброкачественные опухоли, эритема (эритема экссудативная многоформная, нодозная эритема), анафилактоидная пурпура (аллергическая, Шенлейна, Геноха), болезнь ВебераКрисчена, oculomncocutaneous синдром (эктодерматоз эрозивный pluriorificialis, синдром СтивенсаДжонсона, дерматостоматит, синдром Фука, болезнь Бехчета, острая язва вульвы Лишютца), болезнь Рейно, гнездная алопеция, пузырчатка (вульгарная пузырчатка, листовидная пузырчатка, синдром Сенира-Ашера, вегетирующая пузырчатка), герпетиформный дерматит Дюринга (включая пемфигоид, пруриго беременных), врожденный буллезный эпидермолиз, опоясывющий герпес, эритродермия (включая питириаз красный), милиарная дессеминированная волчанка лица, аллергический ангиит и родственные заболевания (включая питириаз лихеноидный и острый пустулез), язвенная хроническая пиодермия,склерема новорожденных и т.п.; болезни уха, горла, носа, такие как острый/хронический тимпанит, экссудативный тимпанит, трубный стеноз, болезнь Меньера и синдром Меньера, нейросенсорная глухота,вазомоторный ринит, аллергический ринит, поллиноз (сенная лихорадка), прогрессирующая злокачественная гранулема, фарингит, отек гортани, наблюдение после оториноларингологической операции, дизосмия, острый/хронический (повторный) сиаладенит; заболевания для челюстно-лицевой хирургии, такие как запущенный стоматит, глоссит; ревматические болезни, такие как ревматическая атака (включая ревматический кардит), ревматическая полимиалгия, анкилозирующий спондилит (ревматоидный спондилит); и далее указаны воспалительные заболевания. Понятие "воспалительное заболевание" в данном изобретении особо не ограничивается до тех пор,пока оно представляет собой заболевание с воспалением. Например, к их числу относятся такие заболевания, как воспалительное костно-суставное расстройство, глазное воспалительное заболевание, астма, бронхит, ринит, дерматит, воспалительное заболевание кишечника и т.п., предпочтительно воспалительное костно-суставное расстройство и глазное воспалительное заболевание. Понятие "воспалительное костно-суставное расстройство" в данном изобретении особо не ограничивается до тех пор, пока оно представляет собой заболевание с воспалением в области сустава, например из числа таких заболеваний, как ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит (включает болезнь Стилла), остеоартрит, остеопороз, спондилоартрит и т.п., предпочтительно ревматоидный артрит и/или остеоартрит."Глазное воспалительное заболевание" в данном изобретении особо не ограничивается до тех пор,пока оно представляет собой заболевание с воспалением в области глаз, например из числа таких заболеваний, как воспалительные болезни передней камеры глаза, кератит, кератоконъюнктивит, конъюнктивит, блефарит, сухой кератит, аллергический конъюнктивит, передний увеит, воспаление передней камеры глаза после резекции глазного имплантата и т.п., предпочтительно сухой кератит (сухой глаз) и аллергический конъюнктивит. Примерами воспалительных заболеваний из числа заболеваний задней камеры глаза являются возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек, неоваскулярная макулопатия, спастическая эпимакулярная мембрана, пролиферативная витреоретинопатия,пигментная дегенерация сетчатки, обструкция центральной вены сетчатки, обструкция центральной артерии сетчатки, окклюзия боковой вены сетчатки, окклюзия боковой артерии сетчатки, воспаление или дегенерация, вызванная отслойкой или повреждением сетчатки, ретинит, увеит, склерит, ретробульбарный неврит и т.п., предпочтительно возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия,диабетический макулярный отек, неоваскулярная макулопатия, спастическая эпимакулярная мембрана,пролиферативная витреоретинопатия, пигментная дегенерация сетчатки, обструкция центральной вены сетчатки, обструкция центральной артерии сетчатки, окклюзия боковой вены сетчатки, окклюзия боковой артерии сетчатки, воспаление или дегенерация, вызванная отслойкой или повреждением сетчатки,ретинит, увеит, склерит, ретробульбарный неврит и т.п., предпочтительнее возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия и диабетический макулярный отек."Соль" по настоящему изобретению особо не ограничивается до тех пор, пока она представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Примеры включают соли неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или подобные соли; соли органической кислоты, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, изэтионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфат, метилсульфат, нафталинсульфоно-5 018420 вая кислота, сульфосалициловая кислота или подобные соли; соли четвертичного аммония с метилбромидом, метилиодидом или подобные соли; соли с галоген-ионом, таким как бром-ион, хлор-ион, иод-ион или подобные соли; соли со щелочным металлом, таким как литий, натрий, калий или подобные соли; соли со щелочно-земельным металлом, таким как кальций, магний или подобные соли; соли с таким металлом, как железо, цинк или подобные соли; соли с органическим амином, таким как триэтилендиамин,2-аминоэтанол, 2,2-иминобис(этанол), 1-дезокси-1-(метиламино)-2-D-сорбит, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин, N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин или подобные соли. В случае, когда у соединения по настоящему изобретению существуют геометрические изомеры и/или оптические изомеры, такие изомеры также включаются в объем настоящего изобретения. В случае, когда у соединения по настоящему изобретению существуют протонные таутомеры, такие таутомеры (кетоформа, енольная форма) также включаются в объем настоящего изобретения. В случае, когда у соединения по настоящему изобретению существуют гидраты и/или сольваты, такие гидраты и/или сольваты также включаются в объем настоящего изобретения. В случае, когда у соединения по настоящему изобретению существуют кристаллический полиморфизм и/или группа кристаллического полиморфизма (система кристаллического полиморфизма), такие кристаллические полиморфы и группа кристаллических полиморфов (система кристаллического полиморфизма) также включаются в объем настоящего изобретения. В данном случае термин "группа кристаллического полиморфизма (система кристаллического полиморфизма)" обозначает кристаллическую форму на каждой стадии, на которой кристаллическая форма изменяется в зависимости от условий и/или состояний (состояния также включают состояние композиции лекарственного средства) при получении,кристаллизации и т.п. и всего процесса.(А) Примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения, в которых соответствующие группы представляют собой группы, имеющие значения, указанные ниже, и их соли, из соединений, представленных общей формулой (1), и их солей(A1) R1 представляет собой группу общей формулы (2 а), (3 а), (4 а) или (5 а)(А 2) R2 представляет собой низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, или аралкильную группу, которая может иметь заместитель; и/или(A3) R3 представляет собой низшую алкильную группу; и/или(А 4) R4, R5, R6 или R7 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, которая может иметь заместитель,цианогруппу или нитрогруппу; и/или(А 5) m, n, p или q равен 0, 1 или 2; в случае, когда m, n, p или q равен 2, каждый из R4, R5, R6 или R7 может быть одним и тем же или другим. Иными словами, примеры соединений, представленных общей формулой (1), и их солей включают соединения, включающие сочетание, выбранное из указанных выше условий (А 1), (А 2), (A3), (А 4) и(В) Предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения, в которых соответствующие группы представляют собой группы, имеющие значения, указанные ниже, и их соли, из соединений, представленных общей формулой (1), и их солей.(B1) R1 представляет собой группу общей формулы (2 а), (3 а), (4 а) или (5 а)(B2) R2 представляет собой низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, или аралкильную группу, которая может иметь заместитель; и/или(B3) R3 представляет собой низшую алкильную группу; и/или(B4) R4 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, гидроксильную группу,низшую алкоксигруппу или нитрогруппу; и/или(B5) R5 представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу; и/или(B6) R6 представляет собой низшую алкильную группу, гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу; и/или(B7) R7 представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; и/или(B8) m, n или р равен 1 или 2; в случае, когда m, n или p равен 2, каждый из R4, R5 или R6 может быть одним и тем же или другим; и/или(B9) q равен 0 или 1. Иными словами, примеры соединений, представленных общей формулой (1), и их солей включают соединения, включающие одно или сочетание двух или большего числа условий, выбранных из указанных выше (В 1), (В 2), (В 3), (В 4), (В 5), (В 6), (В 7), (В 8) и (В 9), и их соли. Кроме того, соединения, которые удовлетворяют сочетанию указанных условий (В) и указанных выше условий (А), и их соли также включены в объем настоящего изобретения.(С) Более предпочтительные примеры соединения по настоящему изобретению включают соединения, в которых соответствующие группы представляют собой группы, имеющие значения, указанные ниже, и их соли из соединений, представленных общей формулой (1), и их солей.(C1) R1 представляет собой группу общей формулы (2b-1), (2b-2), (2b-3), (3b-1), (3b-2), (4b-1) или(С 2) R2 представляет собой низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, низшую циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, или аралкильную группу, которая может иметь заместитель; и/или(С 3) R3 представляет собой метильную группу. Иными словами, примеры соединений, представленных общей формулой (1), и их солей включают соединения, включающие одно или сочетание двух или большего числа условий, выбранных из указанных выше (C1), (C2) и (С 3), и их соли. Кроме того, соединения, которые удовлетворяют сочетанию указанных условий (С) и указанных выше условий (А) и/или (В), и их соли также включены в объем настоящего изобретения.(D) Предпочтительные конкретные примеры соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения и их соли: 8-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-7-(2-метокси-4-метилсульфонилоксифенил)-1,3,3-триметил-3,4-7 018420 триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-[2-метокси-4-(3,3,3-трифторпропилсульфонилокси)фенил]-8-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-изобутилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-1,3,3-триметил 3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-изопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-1,3,3-триметил 3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(2-метокси-4-метилсульфонилоксифенил)-8-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-1,3,3-триметил-3,4 дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-циклопентилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-1,3,3 триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-8-(2-метил-5-нитрофеноксиметил)-1,3,3-триметил-3,4 дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-8-(4-метилбензоилоксиметил)-1,3,3-триметил-3,4 дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-[4-(3-хлорпропилсульфонилокси-2-метоксифенил]-8-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-1,3,3 триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-хлорметилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-1,3,3-триметил 3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-циклопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-1,3,3 триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-циклопентилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-1,3,3 триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 8-(5-фтор-2-метилфениламинометил)-7-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-1,3,3-триметил 3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(2-метокси-4-метилсульфонилоксифенил)-8-(2-метоксифениламинометил)-1,3,3-триметил-3,4 дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-циклопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(2-метоксифениламинометил)-1,3,3-триметил 3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 8-(2-метоксифениламинометил)-7-[2-метокси-4-(3,3,3-трифторпропилсульфонилокси)фенил]-1,3,3 триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-изобутилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(2-метоксифениламинометил)-1,3,3-триметил-3,4 дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-изопропилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(2-метоксифениламинометил)-1,3,3-триметил 3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-(4-циклопентилсульфонилокси-2-метоксифенил)-8-(2-метоксифениламинометил)-1,3,3-триметил 3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 8-(2-метоксифениламинометил)-7-(2-метокси-4-пропилсульфонилоксифенил)-1,3,3-триметил-3,4 дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 7-[4-(3-бензиламинопропилсульфонилокси)-2-метоксифенил]-8-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 8-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-7-[2-метокси-4-(3-пропиламинопропилсульфонилокси)фенил]1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 8-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-7-[2-метокси-4-[3-(морфолин-4-ил)пропилсульфонилокси]фенил]1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 8-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-7-[2-метокси-4-[3-(пиперидин-1-ил)пропилсульфонилокси]фенил]-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он; 8-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-7-[2-метокси-4-[3-[N-(2-метиламиноэтил)-N-метиламино]пропилсульфонилокси]фенил]-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он. Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать согласно процедурам, описанным далее. Отдельные конкретные процедуры получения подробно поясняются в примерах в разделе "Примеры получения". Указанные примеры предназначены для того, чтобы сделать настоящее изобретение более понятным, а не для ограничения объема настоящего изобретения. В приведенных далее способах синтеза hal обозначает атом галогена, Fmoc представляет собой флуоренилметоксикарбонильную группу и PG представляет собой защитную группу, которую обычно используют. Соединение по настоящему изобретению (I) можно синтезировать согласно способу синтеза 1. Иными словами, соединение (I) можно получить взаимодействием соединения (II) с соответствующим галогенидом (III) в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид (далее в данном описании упоминается как ДМФА), тетрагидрофуран (далее в данном описании упоминается как ТГФ), 1,4 диоксан или метиленхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, при 0-50 С в течение 1-24 ч. Соединение по настоящему изобретению (I)-(а) (соединение, в котором R1 в общей формуле (1) представляет собой (3 а можно синтезировать согласно способу синтеза 2. Иными словами, соединение(V) можно получить взаимодействием соединения (IV) с соответствующим галогенидом (III) в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, 1,4-диоксан или метиленхлорид, в присутствии основания,такого как триэтиламин или карбонат калия, при 0-50 С в течение 1-24 ч. Соединение по настоящему изобретению (I)-(а) можно получить обработкой полученного соединения (V) в органическом растворителе, таком как ДМФА или метилендихлорид, в присутствии основания, такого как пиперидин, при 050 С в течение 5 мин-24 ч. Способ синтеза 2 Соединение (II)-(а) (соединение, в котором R1 в указанном выше соединении (II) представляет собой (2 а можно синтезировать согласно способу синтеза 3. Иными словами, соединение (VIII) можно получить взаимодействием соединения (VI) с соответствующей бороновой кислотой (VII) в растворителе, таком как ДМФА, 1,4-диоксан, этанол, толуол или вода, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или фосфат калия, и катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), при 50-120 С в течение 10 мин-48 ч. Соединение (II)-(а) можно получить удалением защитной группы из полученного соединения (VIII) в соответствующих условиях. Способ синтеза 3 Соединение (VI) можно синтезировать согласно способу синтеза 4. Иными словами, соединение(VI) можно получить взаимодействием соединения (IX) с соответствующим фенолом (X) в органическом растворителе, таком как бензол или ТГФ, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин, и реагента Мицунобу, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, при комнатной температуре в течение 1 ч-2 сут. Способ синтеза 4 Соединение (II)-(b) (соединение, в котором R1 в указанном выше соединении (II) представляет со- 10018420 бой (4 а) или (5 а можно синтезировать согласно способу синтеза 5. Иными словами, соединение (XII) можно получить взаимодействием соединения (XI) с соответствующей бороновой кислотой (VII) в растворителе, таком как ДМФА, 1,4-диоксан, этанол, толуол или вода, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или фосфат калия, и катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), при 50-120 С в течение 10 мин-48 ч. Соединение (XIII) можно получить обработкой полученного соединения (XII) в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или ТГФ, в присутствии восстановителя, такого как алюмогидрид лития, при 0-50 С в течение 1-24 ч. Соединение (XV) можно получить взаимодействием полученного соединения (XIII) с метансульфонилхлоридом в органическом растворителе, таком как метиленхлорид или ТГФ, в присутствии основания, такого как триэтиламин или DIEA, при 0 С - комнатной температуре в течение 30 мин-24 ч, с последующим взаимодействием с соответствующей карбоновой кислотой (XIV) в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ или этанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, при 0-100 С в течение 1-48 ч. Соединение (XVI) можно получить взаимодействием полученного соединения (XV) с метилиодидом в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, 1,4-диоксан или метиленхлорид, в присутствии основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, при 0-50 С в течение 1-24 ч. Соединение (II)-(b) можно получить удалением защитной группы из полученного соединения (XVI) в соответствующих условиях. Способ синтеза 5 Соединение (IV) можно синтезировать согласно способу синтеза 6. Иными словами, соединение(XVIII) можно получить взаимодействием соединения (IX) с метансульфонилхлоридом в органическом растворителе, таком как метилендихлорид или ТГФ, в присутствии основания, такого как триэтиламин или DIEA, при 0 С - комнатной температуре в течение 30 мин-24 ч, с последующим взаимодействием с соответствующим амином (XVII) в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ или этанол, в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия, при 0-100 С в течение 1-48 ч. Соединение (XIX) можно получить взаимодействием полученного соединения (XVIII) с соответствующей бороновой кислотой (VII) в растворителе, таком как ДМФА, 1,4-диоксан, этанол, толуол или вода, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или фосфат калия, и катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), при 50-120 С в течение 1-48 ч. Соединение (XX) можно получить взаимодействием полученного соединения (XIX) с 9-флуоренилметоксикарбонилхлоридом в растворителе, таком как 1,4 диоксан или вода, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, при 0-50 С в течение 1-24 ч. Соединение (IV) можно получить удалением защитной группы из полученного соединения (XX) в соответствующих условиях. Указанные выше соединения (IX) и (XI) можно синтезировать согласно способу синтеза 7. Иными словами, соединение (XXII) можно получить обработкой соединения (XXI) в органическом растворителе, таком как метанол, этанол или ДМФА, в присутствии восстановителя, такого как хлорид олова(II) или железо, при 50-120 С в течение 1-12 ч. Соединение (XXIII) можно получить обработкой полученного соединения (XXII) агентом ацилирования, таким как ацетилхлорид или уксусный ангидрид, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид или ТГФ, в присутствии основания, такого как триэтиламин или DIEA, при 0-50 С в течение 1-12 ч. Соединение (XXIV) можно получить взаимодействием полученного соединения (XXIII) с азотной кислотой в растворителе, таком как вода, в присутствии кислоты, такой как серная кислота, при -20 С - комнатной температуре в течение 30 мин-12 ч. Соединение(XXV) можно получить обработкой полученного соединения (XXIV) в органическом растворителе, таком как метанол, в присутствии кислоты, такой как комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром,при 50 С - температуре образования флегмы в течение 1-12 ч. Соединение (XXVII) можно получить взаимодействием полученного соединения (XXV) с соответствующим галогенидом (XXVI) в присутствии основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, при 50-120 С в течение 1-120 ч. Соединение (XI) можно получить обработкой полученного соединения (XXVII) в органическом растворителе,таком как метанол, этанол или ДМФА, в присутствии восстановителя, такого как хлорид олова(II) или железо, при 50-120 С в течение 1-12 ч. Соединение (XXVIII) можно получить обработкой полученного соединения (XI) в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или ТГФ, и в присутствии восстановителя, такого как алюмогидрид лития, при 0-50 С в течение 1-24 ч. Соединение (IX) можно получить взаимодействием полученного соединения (XXVIII) с метилиодидом в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, 1,4-диоксан или метилендихлорид, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия, при 0-50 С в течение 1-24 ч. Соединение по настоящему изобретению (I)-(а) также можно синтезировать согласно способу синтеза 8. Иными словами, соединение (XXI) можно получить удалением защитной группы из полученного соединения (XIX) в соответствующих условиях. Соединение по настоящему изобретению (I)-(а) можно получить взаимодействием полученного соединения (XXI) с соответствующим галогенидом (III) в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, 1,4-диоксан или метиленхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, при 0-50 С в течение 1-24 ч. Способ синтеза 8 Для того чтобы обнаружить применимость соединения по настоящему изобретению в качестве агониста глюкокортикоидного рецептора (далее в данном описании обозначаемого GR), осуществляют конкурентный анализ с рецептором методом поляризации флуоресценции с использованием набора для конкурентного анализа с GR (изготовитель Invitrogen, кат.Р 2816) и исследуют активность связывания соединения по настоящему изобретению с GR. В результате соединение по настоящему изобретению показывает 80% или большую активность связывания с GR. Затем исследуют ингибирующее действие на выработку IL-6 в линии роговичных эпителиальных клеток человека, стимулируемых липополисахаридом (далее в данном описании обозначаемого LPS). В результате соединение по настоящему изобретению показывает превосходное ингибирующее действие на выработку IL-6, т.е. агонистическое действие на GR. Обнаружено, что соединение по настоящему изобретению применимо в качестве агониста GR и терапевтического средства против заболеваний, против которых эффективны такие агонисты GR, как стероиды, в особенности против воспалительных заболеваний (костно-суставных расстройств, глазных воспалительных заболеваний и т.п.). Кроме того, для того чтобы оценить возможности соединения по настоящему изобретению как терапевтического средства против воспалительных заболеваний передней камеры глаза, проверяют ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению на просачивание красителя на модели аллергического конъюнктивита на мышах. В результате соединение по настоящему изобретению показывает ингибирующее действие на сосудистую гиперпроницаемость. Следовательно, обнаружено, что соединение по настоящему изобретению применимо в качестве терапевтического средства против воспалительных заболеваний передней камеры глаза, в особенности аллергических глазных болезней, таких как аллергический конъюнктивит. Кроме того, для того чтобы оценить возможности соединения по настоящему изобретению как те- 13018420 рапевтического средства против воспалительных заболеваний задней камеры глаза, проверяют ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению на хориоидальную неоваскуляризацию на модели хориоидальной неоваскуляризации на крысах. В результате соединение по настоящему изобретению показывает ингибирующее действие на хориоидальную неоваскуляризацию. Следовательно, обнаружено, что соединение по настоящему изобретению применимо в качестве терапевтического средства против воспалительных заболеваний задней камеры глаза, в особенности болезней сетчатки, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек и т.п. Кроме того, для того чтобы оценить возможности соединения по настоящему изобретению как терапевтического средства против воспалительных костно-суставных расстройств, проверяют ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению на отек лап на каррагинановой модели отека лап на крысах. В результате соединение по настоящему изобретению показывает превосходное ингибирующее действие на отек лап. Следовательно, обнаружено, что соединение по настоящему изобретению применимо в качестве терапевтического средства против воспалительных костно-суставных расстройств, в особенности ревматоидного артрита и остеоартрита. Подробное пояснение указанного будет описано далее в примерах в разделе "Фармакологические испытания". Соединение по настоящему изобретению можно вводить или перорально или парентерально. Примеры лекарственной формы включают таблетку, капсулу, гранулу, порошок, инъекцию, глазные капли,суппозиторий, препарат чрезкожного поглощения, мазь, аэрозоль (включая препарат для ингаляции) и т.п., и их можно получить обычными методами. Например, пероральный препарат, такой как таблетки, капсулы, гранулы или порошки, можно получить путем произвольного выбора и комбинирования необходимого количества эксципиента, такого как лактоза, маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкий диоксид кремния, карбонат кальция или гидрофосфат кальция; смазывающего вещества, такого как стеариновая кислота, стеарат магния или тальк; связующего вещества, такого как крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; вещества, способствующего рассыпанию, такого как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой степенью замещения или цитрат кальция; вещества для покрытия, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макроголь или силиконовая смола; стабилизатора, такого как этил-п-гидроксибензоат или бензиловый спирт, корригента, такого как подслащивающее вещество, подкисляющее вещество или отдушка, или подобного эксципиента. Парентеральный препарат, такой как инъекция или глазные капли, можно получить путем произвольного выбора и комбинирования необходимого количества тонического агента, такого как хлорид натрия, концентрированный глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, хлорид калия, сорбит или маннит; буферирующего вещества, такого как фосфат натрия, гидрофосфат натрия, ацетат натрия, лимонная кислота, ледяная уксусная кислота или трометамол; поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, полиокси(40)стеарат или полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло 60; стабилизатора, такого как цитрат натрия или эдетат натрия; консерванта, такого как хлорид бензалкония, парабен, хлорид бензотония, эфир п-гидроксибензоат, бензоат натрия, хлорбутанол или сорбиновая кислота; регулятора рН, такого как хлороводородная кислота, лимонная кислота, фосфорная кислота,ледяная уксусная кислота, гидроксид натрия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия; успокаивающего средства, такого как бензиловый спирт, или подобного средства. Доза соединения по настоящему изобретению может быть соответственно выбрана в зависимости от видов заболеваний, симптомов, возраста, лекарственной формы или подобного. Например, в случае перорального препарата соединение можно вводить в количестве, как правило, 0,01-1000 мг, предпочтительно 1-100 мг в сутки в однократной дозе или нескольких раздельных дозах. Кроме того, в случае глазных капель препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению в концентрации, как правило, 0,0001-10% (мас./об.), предпочтительно 0,01-5% (мас./об.), можно вводить в однократной дозе или нескольких раздельных дозах. Далее в данном описании будут описаны примеры получения соединения по настоящему изобретению, примеры препаратов и результаты фармакологических испытаний. Однако указанные примеры описываются с целью лучшего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Примеры получения Ссылочный пример 1. 7-Бром-8-гидроксиметил-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он(ссылочное соединение 1). Метил-5-амино-2-бромбензоат (ссылочное соединение 1-(1. Метил-2-бром-5-нитробензоат (25,3 г, 97,3 ммоль) растворяют в безводном метаноле (500 мл), к раствору добавляют хлорид олова(II) (93,3 г, 487 ммоль) и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней этилацетат (500 мл) и воду (100 мл), смесь нейтрализуют 4N водным раствором гидроксида натрия и затем фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат (200 мл) и затем смесь последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл, дважды), водой (200 мл) и насыщенным рассолом (200 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают названное в заголовке ссылочное соединение (21,0 г) в виде бледно-желтого масла (выход 94%).(19,0 мл, 137 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (450 мл), при охлаждении льдом добавляют в указанном порядке по каплям ацетилхлорид (13,0 мл, 182 ммоль) в течение 30 мин и затем смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч. Реакционную смесь последовательно промывают водой (200 мл, дважды), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл, дважды) и насыщенным рассолом(200 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток фильтруют со смесью гексан-этилацетат (20:1) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (24,2 г) в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 98%). Метил-3-ацетиламино-6-бром-2-нитробензоат (ссылочное соединение 1-(3. К конц. серной кислоте (150 мл) при 0 С добавляют по частям метил-5-ацетиламино-2-бромбензоат(ссылочное соединение 1-(2), 18,5 г, 68,1 ммоль) и к смеси добавляют по каплям в течение 1 ч конц. азотную кислоту (150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, выливают в смесь воды со льдом (1 л) и затем все экстрагируют этилацетатом (500 мл, дважды). Органический слой последовательно промывают водой (1 л, дважды), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1 л) и насыщенным рассолом (1 л), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (13,4 г) в виде желтого твердого вещества (выход 62%). Метил-3-амино-6-бром-2-нитробензоат (ссылочное соединение 1-(4. Метил-3-ацетиламино-6-бром-2-нитробензоат (ссылочное соединение 1-(3), 13,4 г, 42,2 ммоль) растворяют в метаноле (240 мл), к смеси добавляют комплекс трифторида бора и диэтилэфирата (24,0 мл, 190 ммоль) и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь после нейтрализации гидрокарбонатом натрия (48 г) концентрируют при пониженном давлении. Затем к смеси добавляют этилацетат (500 мл) и воду (700 мл) и смесь разделяют, этилацетатный слой последовательно промывают водой (700 мл) и насыщенным рассолом (700 мл), сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляют при пониженном давлении и получают названное в заголовке ссылочное соединение (11,6 г) в виде оранжевого твердого вещества (выход 100%). Метил-6-бром-3-[(2-этоксикарбонил)пропан-2-ил]амино-2-нитробензоат (ссылочное соединение 1-(5. Смесь метил-3-амино-6-бром-2-нитробензоата (ссылочное соединение 1-(4), 11,6 г, 42,0 ммоль),этил-2-бромизобутирата (60,4 мл, 412 ммоль), иодида калия (7,76 г, 46,2 ммоль) и карбоната цезия (56,1 г, 172 ммоль) перемешивают при 85 С в течение 4 суток. После охлаждения к смеси добавляют этилацетат (500 мл) и воду (500 мл), смесь разделяют и затем водный слой экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органические слои объединяют, последовательно промывают водой (1 л, дважды) и насыщенным рассолом (1 л), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном дав- 15018420 лении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (5,08 г) в виде оранжевого масла (выход 31%). 7-Бром-8-метоксикарбонил-3,3-диметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 1-(6. Метил-6-бром-3-[(2-этоксикарбонил)пропан-2-ил]амино-2-нитробензоат (ссылочное соединение 1-(5), 105 мг, 0,25 ммоль) растворяют в безводном этаноле (4,5 мл), к раствору добавляют хлорид олова(II) (247 мг, 1,30 ммоль) и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат (25 мл), смесь нейтрализуют водным раствором гидрокарбоната натрия и затем фильтруют через целит. После разделения фильтрата водный слой экстрагируют этилацетатом (10 мл, дважды), объединенные органические слои последовательно промывают водой (50 мл, дважды) и насыщенным рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение 7-Бром-8-гидроксиметил-3,3-диметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 1-(7. Суспендируют алюмогидрид лития (38,5 мг, 1,01 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл) в атмосфере азота. К полученной суспензии при 0 С добавляют по каплям раствор (1,5 мл) 7-бром-8 метоксикарбонил-3,3-диметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-она (ссылочное соединение 1-(6), 101 мг,0,323 ммоль) в безводном тетрагидрофуране и смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. К реакционной смеси последовательно добавляют этилацетат (10 мл), воду (10 мл) и 1N соляную кислоту (2 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (67,4 мг) в виде оранжевого аморфного продукта (выход 74%). 7-Бром-8-гидроксиметил-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 1). Смесь 7-бром-8-гидроксиметил-3,3-диметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-она (ссылочное соединение 1-(7), 62,7 мг, 0,220 ммоль), метилиодида (68,6 мкл, 1,10 ммоль) и карбоната цезия (180 мг,0,552 ммоль) суспендируют в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют этилацетат (10 мл) и воду (10 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (45,5 мг) в виде оранжевого аморфного продукта (выход 69%). Ссылочный пример 2. 7-Бром-8-хлорметил-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 2). 7-Бром-8-гидроксиметил-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 1, 37,5 мг, 0,125 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (1 мл) и к раствору последовательно добавляют триэтиламин (20,9 мкл, 0,150 ммоль) и метансульфонилхлорид (10,7 мкл, 0,138 ммоль). Реак- 16018420 ционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют этилацетат (10 мл) и воду (10 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (28,7 мг) в виде оранжевого аморфного продукта (выход 72%).(874 мкл, 3,50 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (25 мл), к смеси добавляют 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин (883 мг, 3,50 ммоль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляют 5-фтор-2-метилфенол (382 мкл, 3,50 ммоль), три-н-бутилфосфин(874 мкл, 3,50 ммоль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (890 мг, 3,53 ммоль) и смесь перемешивают еще в течение 20 мин. Затем к реакционной смеси добавляют гексан (15 мл), выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (900 мг) в виде бесцветного твердого вещества (выход 82%). С использованием любых соединений из числа ссылочных соединений 1 и 12-2 и коммерчески доступных соединений получают следующие ссылочные соединения 3-2 - 3-4 способом, подобным способу получения ссылочного соединения 3-1. Ссылочный пример 4. 7-Бром-8-(2-метоксифениламинометил)-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Нхиноксалин-2-он (ссылочное соединение 4-1). Смесь 7-бром-8-хлорметил-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-она (ссылочное соединение 2, 1,82 г, 5,73 ммоль), 2-метоксианилина (728 мкл, 6,46 ммоль) и карбоната калия (1,19 г, 8,61 ммоль) суспендируют в безводном N,N-диметилформамиде (30 мл) и смесь перемешивают при 80 С в течение ночи. После охлаждения добавляют этилацетат (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Органический слой промывают водой (200 мл, 100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (1,45 г) в виде бледно-желтого аморфного продукта (выход 63%). С использованием любых соединений из числа ссылочного соединения 2 и коммерчески доступных соединений получают следующее ссылочное соединение 4-2 способом, схожим со способом получения ссылочного соединения 4-1. Ссылочный пример 5. 5-Гидрокси-2-иоданизол (ссылочное соединение 5). Смесь 3-метоксифенола (600 мг, 4.83 ммоль) и N-иодсукцинимида (1,09 г, 4,84 ммоль) растворяют в безводном N,N-диметилформамиде (25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют этилацетат (100 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Органический слой промывают 1% водным раствором тиосульфата натрия (200 мл), водой (100 мл) и насыщенным рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (167 мг) в виде бесцветного масла (выход 14%). Ссылочный пример 6. 2-Иод-5-метоксиметоксианизол (ссылочное соединение 6). Смесь 5-гидрокси-2-иоданизола (ссылочное соединение 5, 4,30 г, 17,2 ммоль), хлордиметилового эфира (2,46 мл, 32,4 ммоль) и карбоната калия (5,94 г, 43,0 ммоль) суспендируют в безводном N,Nдиметилформамиде (80 мл) и перемешивают при 50 С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и диэтиловым эфиром (200 мл). Смесь промывают водой (300 мл) и затем водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл). После объединения органические слои последовательно промывают водой (200 мл, дважды) и насыщенным рассолом (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (958 мг) в виде бесцветного масла (выход 19%). Ссылочный пример 7. 2-Метокси-4-метоксиметоксифенилборная кислота (ссылочное соединение 7). Смесь 2-иод-5-метоксиметоксианизола (ссылочное соединение 6, 100 мг, 0,340 ммоль),бис(неопентилгликолято)дибора (115 мг, 0,509 ммоль), ацетата калия (66,7 мг, 0,680 ммоль) и комплекса дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (1:1) (27,8 мг, 0,034 ммоль) суспендируют в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и смесь перемешивают при 80 С в течение 2,5 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат (100 мл) и воду (100 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение(57,6 мг) в виде бесцветного твердого вещества (выход 80%). Ссылочный пример 8. 8-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-7-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 8-1). В атмосфере аргона смесь 7-бром-8-(5-фтор-2-метилфеноксиметил)-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Нхиноксалин-2-она (ссылочное соединение 3-1, 2,32 г, 5,70 ммоль), 2-метокси-4-метоксиметоксифенилбороновой кислоты (ссылочное соединение 7, 2,43 г, 11,5 ммоль), карбоната цезия (9,46 г, 29,0 ммоль) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (415 мг, 0,591 ммоль) суспендируют в безводномN,N-диметилформамиде (25 мл) и смесь перемешивают при 80 С в течение 5 ч. После охлаждения добавляют этилацетат (150 мл) и воду (150 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным рассолом (150 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (2,73 г) в виде бесцветного твердого вещества (выход 97%). С использованием любых соединений из числа ссылочных соединений 1-(6), 3-2, 3-3, 4-1, 4-2 и коммерчески доступных соединений получают следующие ссылочные примеры 8-2 - 8-6 способом,схожим со способом получения ссылочного соединения 8-1. Ссылочный пример 9. 8-Гидроксиметил-7-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-3,3-диметил-3,4 дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 9). Алюмогидрид лития (753 мг, 19,8 ммоль) суспендируют в безводном тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота. К полученной суспензии при -10 С добавляют по каплям раствор 8-метоксикарбонил-7(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-она (ссылочное соеди- 20018420 нение 8-6, 4,87 г, 12,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивают в течение 40 мин при той же температуре. После последовательного добавления к реакционной смеси этилацетата (10 мл), воды (10 мл) и 2N соляной кислоты (15 мл) к ней добавляют этилацетат (300 мл). Добавляют воду(300 мл) и смесь разделяют. Органический слой промывают насыщенным рассолом (400 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (1,86 г) в виде желтого твердого вещества (выход 41%). Ссылочный пример 10. 8-Хлорметил-7-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-3,3-диметил-3,4 дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 10). 8-Гидроксиметил-7-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин 2-он (ссылочное соединение 9, 495 мг, 1,33 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (10 мл) и к раствору последовательно добавляют триэтиламин (250 мкл, 1,80 ммоль) и метансульфонилхлорид (113 мкл, 1,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (239 мг) в виде желтого аморфного продукта (выход 46%).(133 мг, 0,936 ммоль) и карбоната калия (261 мг, 1.89 ммоль) суспендируют в безводном N,Nдиметилформамиде (5 мл) и перемешивают при 80 С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл). Смесь последовательно промывают водой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (264 мг) в виде желтого аморфного продукта (выход 87%).(400 мкл, 6,43 ммоль) и карбоната цезия (2,24 г, 6,87 ммоль) суспендируют в безводном N,Nдиметилформамиде (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), последовательно промывают водой (150 мл) и насыщенным рассолом (150 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (1,38 г) в виде бледно-желтого аморфного продукта (выход 85%). С использованием любых соединений из числа ссылочного соединения 9 и коммерчески доступных соединений получают следующее ссылочное соединение 12-2 способом, схожим со способом получения ссылочного соединения 12-1. Ссылочный пример 13. 8-[N-(9-Флуоренилметоксикарбонил)-N-(2-метоксифенил)аминометил]-7-(2 метокси-4-метоксиметоксифенил)-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 13). 7-(2-Метокси-4-метоксиметоксифенил)-8-(2-метоксифениламинометил)-1,3,3-триметил-3,4 дигидро-1 Н-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 8-4, 104 мг, 0,212 ммоль) и гидрокарбонат натрия (22,0 мг, 0,262 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (1,5 мл) и воды (1 мл) и к раствору добавляют 9-флуоренилметоксикарбонилхлорид (60,3 мг, 0,233 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл). Смесь последовательно промывают водой (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и получают названное в заголовке ссылочное соединение (149 мг) в виде бесцветного аморфного продукта (выход 99%). Ссылочный пример 14. 8-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-7-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-1,3,3 триметил-3,4-дигидро-1H-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 14-1). 8-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-7-(2-метокси-4-метоксиметоксифенил)-1,3,3-триметил-3,4 дигидро-1H-хиноксалин-2-он (ссылочное соединение 8-1, 2,73 г, 5,52 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из 1,4-диоксана (25 мл) и метанола (5 мл) и к раствору добавляют 4N раствор HCl в 1,4 диоксане (7,0 мл, 28 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (130 мл). Смесь последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия (130 мл) и насыщенным рассолом (100 мл), сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляют при пониженном давлении и получают названное в заголовке ссылочное соединение (2,41 г) в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 97%). С использованием любых соединений из числа ссылочных соединений 3-4, 8-2, 8-3, 8-5, 12-1 и 13 получают следующие ссылочные соединения 14-2 - 14-7 способом, схожим со способом получения Примеры Пример 1. 8-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-7-(2-метокси-4-метилсульфонилоксифенил)-1,3,3 триметил-3,4-дигидро-1H-хиноксалин-2-он (соединение 1-1). 8-(5-Фтор-2-метилфеноксиметил)-7-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-1,3,3-триметил-3,4-дигидро-1Hхиноксалин-2-он (ссылочное соединение 14-1, 61,1 мг, 0,136 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (1 мл) и к раствору последовательно добавляют триэтиламин (44 мкл, 0,319 ммоль) и метансульфонилхлорид (13 мкл, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч 15 мин. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексанэтилацетат) и получают названное в заголовке соединение (68,3 мг) в виде бесцветного аморфного продукта (выход 98%). С использованием любых соединений из числа ссылочных соединений 14-1 - 14-5, 14-7 и коммерчески доступных соединений получают следующие соединения 1-2 - 1-44 способом, схожим со способом получения ссылочного соединения 1-1.