Производные гидроксиалкилкрахмала и способ их получения

Изобретение относится к способу получения производного гидроксиалкилкрахмала, включающему реакцию гидроксиалкилкрахмала (HAS) посредством необязательно окисленной редуцирующей конечной группы HAS с аминогруппой М связующего соединения, которое кроме аминогруппы включает определенным образом защищенную карбонильную группу, а именно ацетальную группу или кетальную группу.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ФРЕЗЕНИУС КАБИ ДОЙЧЛАНД ГМБХ (DE) Изобретение относится к способу получения производных гидроксиалкилкрахмала, который включает реакцию гидроксиалкилкрахмала (HAS) посредством необязательно окисленной редуцирующей концевой группы HAS с аминогруппой М сшивающего соединения, которое кроме аминогруппы включает определенным образом защищенную карбонильную группу, а именно ацетальную группу или кетальную группу. Способ может также включать реакцию полученного таким образом производного HAS с аминогруппой биологически активного соединения посредством алкилирования, предпочтительно посредством восстановительного аминирования. Кроме того, изобретение относится к производным HAS,которые могут быть получены или получаются описываемым в изобретении способом, а также к конкретным производным HAS как таковым. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим производные HAS, содержащие биологически активное соединение, этим производнымHAS как терапевтическим или профилактическим веществам и использованию конкретных производныхHAS для получения лекарственных средств. Гидроксиалкилкрахмал (HAS), в частности гидроксиэтилкрахмал (HES), является замещенным производным природного полимера класса углеводов - амилопектина, который содержится в кукурузном крахмале в концентрации до 95 мас.% и расщепляется в организме альфа-амилазой. HES, в частности,проявляет полезные биологические свойства и используется как кровезаменитель и в лечении гемоделюции в больницах (Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278; Weidler et al., 1991,Arzneimittel-forschung/Drug Res., 41, 494-498). Существующий уровень техники предлагает несколько способов получения производных гидроксиэтилкрахмала.DE 2616086 раскрывает конъюгирование (связывание) гемоглобина с гидроксиэтилкрахмалом, где на первом этапе сшивающее вещество, например бромциан, связывают с гидроксиэтилкрахмалом, а затем гемоглобин связывают с промежуточным продуктом. Одной из важных областей применения HES является стабилизация полипептидов, которые применяются, например, для кровеносной системы с целью получения определенного физиологического эффекта. Одним из конкретных примеров этих полипептидов является эритропоэтин, кислый гликопротеин с молекулярной массой примерно 34000 кД, необходимый для регулирования уровня красных кровяных клеток в кровеносной системе. Хорошо известной проблемой применения полипептидов и энзимов является то, что эти протеины часто имеют неудовлетворительную стабильность. Особенно это касается эритропоэтина, который характеризуется сравнительно коротким периодом полураспада в плазме (Spivak and Hogans, 1989, Blood 73, 90; McMahon et al., 1990, Blood 76, 1718). Это означает, что терапевтические уровни в плазме быстро утрачиваются и требуются повторные внутривенные введения. Более того, при некоторых обстоятельствах наблюдается иммунная реакция против пептидов. Считается, что стабильность полипептидов повышается, а иммунная реакция против этих полипептидов снижается, когда полипептиды соединены с полимерными молекулами. Согласно WO 94/28024 физиологически активные полипептиды, модифицированные полиэтиленгликолем (PEG), имеют сниженную иммуногенность и антигенность и циркулируют в кровотоке значительно дольше, чем неконьюгированные протеины, т.е. имеют меньшую скорость очищения крови. Однако коньюгаты медикаментов на основе PEG имеют несколько недостатков, например они не имеют естественной структуры, которую могли бы распознавать элементы деградации in vivo. Поэтому, кромеPEG-коньюгатов, были получены другие коньюгаты и полимераты протеинов. Заявка WO 02/080979 описывает соединения, включающие коньюгат активного вещества и гидроксиалкилкрахмала, где активное вещество и гидроксиалкилкрахмал связаны либо напрямую, либо посредством связующего соединения. Что касается прямой связи, реакция активного вещества и гидроксиалкилкрахмала проводится в водной среде, содержащей не менее 10 мас.% воды. Не приводится никаких примеров связи гидроксиалкилкрахмала со сшивающим веществом посредством аминогруппы данного сшивающего вещества, в котором сшивающее вещество также содержит защищенную карбонильную группу. Кроме того, не приводится никаких примеров, показывающих производное HAS, полученное реакцией данного производного HAS посредством данной карбонильной группы с аминогруппой биологически активного вещества.WO 03/074087 описывает коньюгаты гидроксиалкилкрахмала с протеином, в которых связь между молекулой гидроксиалкилкрахмала и протеина ковалентная и является результатом взаимодействия концевой альдегидной группы гидроксиалкилкрахмала или функциональной группы, полученной в результате реакции вышеуказанной альдегидной группы с функциональной группой протеина.WO 03/074088 описывает коньюгаты гидроксиалкилкрахмала с низкомолекулярным соединением, в котором связь между гидроксиалкилкрахмалом и низкомолекулярным соединением ковалентная и является результатом взаимодействия концевой альдегидной группы гидроксиалкилкрахмала или функциональной группы, полученной в результате реакции вышеуказанной альдегидной группы, с функциональной группой протеина.WO 2005/014024 описывает полимеры, функционализированные аминооксигруппой или ее производным, коньюгаты, где функционализированные полимеры ковалентно связаны с протеином связующей оксимовой группой, способ получения функционализированных полимеров, способ получения коньюгатов, функционализированные полимеры, получаемые способом, описываемым в данном изобретении,коньюгаты, получаемые данным способом, и фармацевтические композиции, включающие по крайней мере один коньюгат, а также использование указанных коньюгатов и композиций для профилактики или лечения организма человека или животного.WO 2005/092390 описывает коньюгаты гидроксиалкилкрахмала и протеина, где эти коньюгаты образуются посредством ковалентного соединения между гидроксиалкилкрахмалом или производным гидроксиалкилкрахмала и протеином, и способ получения этих коньюгатов и их использование.WO 2004/024777 описывает производные гидроксиалкилкрахмала, в частности производные гидроксиалкилкрахмала, которые можно получать способом, при котором гидроксиалкилкрахмал реагирует с первичной или вторичной аминогруппой связующего соединения. В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления WO 2004/024777 описывает производные гидроксиалкилкрахмала,которые можно получать способом, в соответствии с которым гидроксиалкилкрахмал реагирует с первичной или вторичной аминогруппой связующего соединения, а полученный в результате реакции продукт реагирует с полипептидом, предпочтительно гликопротеином и особенно предпочтительно с эритропоэтином посредством по крайней мере еще одной другой реакционно-способной группы связующего соединения. Особо предпочтительным гидроксиалкилкрахмалом является гидроксиэтилкрахмал. В соответствии с WO 2004/024777, гидроксиалкилкрахмал и предпочтительно гидроксиэтилкрахмал реагирует со связующим соединением на своем редуцирующем конце, не окисленном до реакции.WO 2004/024776 описывает производные гидроксиалкилкрахмала, в частности производные гидроксиалкилкрахмала, получаемые способом, при котором гидроксиалкилкрахмал вступает в реакцию с первичной или вторичной аминогруппой сшивающего соединения или с двумя сшивающими соединениями, при котором получаемое в результате производное гидроксиалкилкрахмала имеет по крайней мере одну функциональную группу X, способную реагировать с функциональной группой Y последующего соединения и при котором данная группа Y последующего соединения является альдегидной группой, кетогуппой, полуацетальной группой, ацетальной группой или тиогруппой. В соответствии с особо предпочтительным вариантом осуществления изобретения WO 2004/024776 описывает производные гидроксиалкилкрахмала, получаемые способом, в соответствии с которым гидроксиалкилкрахмал реагирует с первичной или вторичной аминогруппой сшивающего соединения, а получаемый в результате продукт реакции далее необязательно реагирует со вторым сшивающим соединением, где полученное в результате производное гидроксиалкилкрахмала имеет по крайней мере одну функциональную группу X,способную вступать в реакцию с функциональной группой Y последующего соединения, и где эта группа Y является альдегидной группой, кетогруппой, полуацетальной группой, ацетальной группой или тиогруппой, а полученный в результате реакции продукт реагирует с полипептидом, предпочтительно с таким полипептидом, как AT III, IFN-beta или эритропоэтин, и особо предпочтительно эритропоэтином и включает по крайней мере одну из этих функциональных групп Y. Особо предпочтительным гидроксиалкилкрахмалом является гидроксиэтилкрахмал. В соответствии с WO 2004/024776 гидроксиалкилкрахмал и предпочтительно гидроксиэтилкрахмал реагирует со связующим соединением на своем редуцирующем конце, необязательно окисленном до реакции.WO 2005/092928 описывает коньюгаты гидроксиалкилкрахмала, предпочтительно гидроксиэтилкрахмала, и протеина, получаемые реакцией восстановительного аминирования между по крайней мере одной альдегидной группой гидроксиалкилкрахмала или производного гидроксиалкилрахмала и по крайней мере одной аминогруппой протеина, при которой гидроксиалкилкрахмал или его производное ковалентно связываются с протеином посредством азометиновой связи или аминометиленовой связи.WO 2005/092928 также описывает способ получения этих коньюгатов и их использование.US 2006/0194940 А 1 описывает водорастворимые алканали. Описываются также защищенные альдегиды, реагирующие с полимерами. Хотя упоминаются полисахариды вообще, наиболее предпочтительными полимерами являются полиэтиленгликоли. Крахмалы или, в частности модифицированные крахмалы, такие как гидроксиалкилкрахмалы, не описываются в US 2006/0194940 А 1. Следовательно,US 2006/0194940 А 1 не описывает специфические способы соединения данного связующего соединения с гидроксиалкилкрахмалом. То же относится и к US 7157546 В 2, ЕР 1591467 А 1 и WO 2004/022630 А 2.US 6916962 В 2 описывает аминоацетальное связующее соединение в незащищенном и защищенном виде. Данный документ не содержит никакого описания, относящегося к возможному соединению этого связующего соединения с иными полимерами, кроме полиэтиленгликоля. В частности, в US 6916962 В 2 не раскрываются крахмалы, не говоря о модифицированных крахмалах, таких как гидроксиалкилкрахмалы. Следовательно, US 6916962 В 2 не содержит описания специфических способов соединения данного связующего соединения с гидроксиалкилкрахмалом. То же самое относится к US 6956135 В 2 и WO 03/049699 А 2.US 5990237 описывает структуры, содержащие защищенную альдегидную группу. Соединения,включающие эти структуры, предпочтительно связаны с полиэтиленгликолем, и связь осуществляется посредством галогенида, как функциональной группы, содержащейся в соединениях с защищенной альдегидной группой, и галогенидная группа реагирует с гидроксигруппой полиэтиленгликоля. Объектом данного изобретения является обеспечение нового способа получения производных гидроксиалкилкрахмала. Кроме того, еще одним объектом данного изобретения является обеспечение новых производныхHAS, таких как производные HAS, которые получают или которые можно получить посредством реакции HAS со специально функционализированными сшивающими веществами. Еще одним объектом настоящего изобретения является обеспечение других новых производныхHAS, таких как производные HAS, которые получают или которые можно получить посредством реакции производных HAS, которые получают или которые можно получить посредством реакции HAS со специально функционализированными сшивающими соединениями с подходящей функциональной группой биологически активного соединения. Было установлено, что для получения определенных производных HAS можно использовать сшивающее соединение, которое, с одной стороны, может селективно присоединяться к необязательно окисленной редуцирующей концевой группе гидроксиалкилкрахмала посредством аминогруппы, а с другой стороны, имеет в качестве второй функциональной группы полностью защищенную карбонильную группу, а именно ацетальную группу или кетальную группу. По сравнению с осуществлениями изобретения, где используется сшивающее соединение, имеющее в качестве функциональной группы свободную альдегидную или кетогруппу или, например, полуацетальную группу, использование такой полностью защищенной группы резко минимизирует риск того, что во время реакции HAS со сшивающим соединением будет происходить нежелательная олигомеризация или полимеризация между молекулами сшивающего соединения. Было также обнаружено, что снятие защиты с ацетальной или кетальной групп,включенной в полученное производное HAS. возможно даже без частичного разрушения специфической химической структуры гидроксиалкилкрахмала, в частности гидроксиэтилкрамала, характеризующейся многочисленными функциональными группами, такими как ацетальные группы и эфирные группы. Поэтому настоящее изобретение обеспечивает очень эффективный способ получения первого производногоHAS посредством минимизации риска олигомеризации или полимеризации между отдельными молекулами сшивающего соединения, а также возможность снятия защиты функциональных групп полученных производных HAS без даже частичного разрушения структуры HAS для получения производных HAS,позволяющих эффективное связывание с биологически активным соединением. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения производного гидроксиалкилкрахмала, включающему: посредством атома углерода С редуцирующей концевой группы HAS с аминогруппой М сшивающего соединения в соответствии с формулой (II) где А является ацетальной группой или кетальной группой; aL является спейсером между М и А,где С является необязательно окисленным до реакции HAS с М, с получением производного HAS формулы (III) где X является функциональной группой, полученной в результате реакции аминогруппы М с HAS посредством атома углерода С необязательно окисленной редуцирующей концевой группы HAS, и где HAS' является остатком молекулы гидроксиалкилкрахмала, a R1, R2 и R3 являются независимо друг от друга водородом или гидроксиалкильной группой с линейной или разветвленной цепью. Кроме того, настоящее изобретение относится к производному гидроксиалкилкрахмала (HAS), который получают или который можно получить данным способом. Кроме того, настоящее изобретение относится к производному гидроксиалкилкрахмала (HAS) формулы (III) где А является ацетальной или кетальной группой;L является спейсером между X и А; где X является функциональной группой, получаемой посредством реакции аминогруппы М сшивающего соединения формулы (II) с гидроксиалкилкрахмалом (HAS) формулы (I) посредством атома углерода С HAS, где С является необязательно окисленным до реакции HAS с М,где HAS' является остатком молекулы гидроксиалкилкрахмала, a R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или гидроксиалкильной группой с линейной или разветвленной цепью. Гидроксиалкилкрахмал В контексте настоящего изобретения термин "гидроксиалкилкрахмал" (HAS) относится к производному крахмала, замещенному по крайней мере одной гидроксиалкильной группой. Предпочтительный гидроксиалкилкрахмал по настоящему изобретению имеет структуру, соответствующую формуле (I') где HAS' является остатком молекулы гидроксиалкилкрахмала, a R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом, гидроксиалкильной группой с линейной или разветвленной цепью или группой где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и алкильной группы, предпочтительно водорода и метильной группы,m составляет от 2 до 4, где остатки R1 и R9 могут быть одинаковыми или разными в m группах 1 2n составляет от 0 до 20, предпочтительно от 0 до 4; о составляет от 2 до 20, предпочтительно от 2 до 4, где остатки R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными в о-группах CR3R4. Предпочтительно R1, R2 и R3 являются независимо друг от друга группой -(СН 2 СН 2 О)n-Н, где n является целым числом, предпочтительно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и, в частности, R1, R2 и R3 являются независимо друг от друга водородом или 2-гидроксиэтилом. В формуле (I) и (I') редуцирующая концевая группа молекулы крахмала показана в неокисленной форме, а концевое моносахаридное звено HAS показано в полуацетальной форме, которая в зависимости,например, от растворителя, может находиться в равновесии со (свободной) альдегидной формой. Сокращение HAS', используемое в контексте настоящего изобретения, относится к молекуле HAS без концевого сахаридного звена на редуцирующем конце молекулы HAS. Это подразумевается под термином "остаток молекулы гидроксиалкилкрахмала" в контексте настоящего изобретения. Термин "гидроксиалкилкрахмал" применительно к настоящему изобретению не ограничен соединениями, где концевая углеводная часть включает гидроксиалкильные группы R1, R2 и/или R3, как было описано для краткости в формулах (I) и (I'), а относится также к соединениям, в которых по крайней мере одна гидроксильная группа, присутствующая в любом месте, в конечной углеводной части и/или в остат-4 018222 ке молекулы гидроксиалкилкрахмала, HAS', замещена гидроксиалкильной группой R1, R2 и/или R3. Гидроксиалкилкрахмал, включающий две или более разных гидроксиалкильных групп, также возможен. По крайней мере одна гидроксиалкильная группа, содержащаяся в HAS, может иметь одну или более, в частности, две или более гидроксильных групп. В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения по крайней мере одна гидроксиалкильная группа, содержащаяся в HAS, имеет одну гидроксильную группу. Выражение "гидроксиалкилкрахмал" также включает производные, в которых алкильная группа является моно- или полизамещенной. В связи с этим предпочтительно, чтобы алкильная группа была замещена галогеном, особенно фтором, или арильной группой. Кроме того, гидроксильная группа гидроксиалкильной группы может быть превращена в сложный или простой эфир. Кроме того, вместо алкила могут также использоваться замещенные или незамещенные алкенильные группы с линейной или разветвленной цепью. Гидроксиалкилкрахмал является эфирным производным крахмала. Кроме эфирных производных в контексте настоящего изобретения могут также использоваться другие производные крахмала. Например, полезны производные, включающие этерифицированные гидроксильные группы. Эти производные могут быть, например, производными незамещенных моно- или дикарбоновых кислот с 2-12 атомами углерода или их замещенных производных. Особо полезны производные незамещенных монокарбоновых кислот с 2-6 атомами углерода, особенно производные уксусной кислоты. В данном контексте предпочтительны ацетилкрахмал, бутилкрахмал и пропилкрахмал. Кроме того, предпочтительны производные незамещенных дикарбоновых кислот с 2-6 атомами углерода. В случае производных дикарбоновых кислот полезно, если вторая карбоксильная группа дикарбоновой кислоты также этерифицирована. Кроме того, в контексте настоящего изобретения подходят также производные сложных моноалкиловых эфиров дикарбоновых кислот. Для замещенных моно- или дикарбоновых кислот замещающие группы могут быть предпочтительно такие же, как были ранее указаны для замещенных алкильных остатков. Способы этерификации крахмала известны в данной области (см., например, Klemm D. et al, Comprehensive Cellulose Chemistry, vol. 2, 1998, Whiley-VCH, Weinheim, New York, especially chapter 4.4, Esterification of Cellulose (ISBN 3-527-29489-9). В соответствии с предпочтительным осуществлением настоящего изобретения используется гидроксиалкилкрахмал вышеупомянутой формулы (I). Другие сахаридные циклические структуры, включенные в HAS', могут быть такими же или отличаться от конкретно описанного сахаридного цикла отсутствием редуцирующей концевой группы. Что касается остатков R1, R2 и R3 в соответствии с формулой (I), не существует никаких специальных ограничений. В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения R1, R2 и R3 являются независимо друг от друга водородом или гидроксиалкильной группой, гидроксиаралкильной группой или гидроксиалкарильной группой, имеющей от 2 до 10 атомов углерода в соответствующем алкильном остатке. Предпочтительны водород и гидроксиалкильные группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода. Более предпочтительно, если гидроксиалкильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода, еще более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода. В предпочтительном варианте осуществления изобретения гидроксиалкилкрахмал является гидроксиэтилкрахмалом, где R1, R2 и R3 являются независимо друг от друга водородом или группой (СН 2 СН 2 О)n-Н, в которой n представлено целым числом, предпочтительно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Поэтому "гидроксиалкилкрахмал" предпочтительно включает гидроксиэтилкрахмал, гидроксипропилкрахмал и гидроксибутилкрахмал, где гидроксиэтилкрахмал и гидроксипропилкрахмал особо предпочтительны, а гидроксэтилкрахмал наиболее предпочтителен. Алкильная, аралкильная и/или алкарильная группа может иметь линейную или разветвленную цепь и быть соответствующим образом замещена. Поэтому настоящее изобретение также относится к вышеописанным способу и производному HAS,где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или гидроксиалкильной группой с линейной или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода. Таким образом, R1, R2 и R3 могут быть предпочтительно Н, гидроксигексилом, гидроксипентилом,гидроксибутилом, гидроксипропилом, таким как 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1 гидроксиизопропил, гидроксиэтилом, таким как 2-гидроксиэтил, причем наиболее предпочтительными являются водород и 2-гидроксиэтиловая группа. Поэтому настоящее изобретение также относится к вышеописанным способу и производному HAS,где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или 2-гидроксиэтиловой группой, причем наиболее предпочтительным является вариант осуществления изобретения, где по крайней мере один остаток R1, R2 и R3 является 2-гидроксиэтилом. Гидроксиэтилкрахмал (HES) является наиболее предпочтительным для всех вариантов осуществления настоящего изобретения. Поэтому настоящее изобретение относится к вышеописанным способу и производному HAS, где полимер является гидроксиэтилкрахмалом, а производное является производным гидроксиэтилкрахмалаHAS, в частности, HES характеризуется главным образом распределением молекулярной массы,степенью замещения и соотношением замещения С 2 : С 6. Существует две возможности описания степени замещения. Степень замещения (DS) HAS описывается как отношение замещенных мономерных звеньев глюкозы ко всем мономерным звеньям глюкозы. Тип замещения HAS можно также описать как молярное замещение (MS), где считается количество гидроксиэтильных групп на звено глюкозы. В контексте настоящего изобретения тип замещения HAS, предпочтительно HES, называется MS,как описано выше (см. также Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278, in particularMS определяется посредством газовой хроматографии после полного гидролиза молекулы HES. Приводятся значения MS соответствующего исходного материала HAS, в частности HES. Предполагается, что значение MS не подвергается изменениям в течение процесса получения производных на стадиях а) и b) способа, предлагаемого в изобретении. Растворы HAS и, в частности, HES присутствуют в виде полидисперсных композиций, где каждая молекула отличается от другой по степени полимеризации, количеству и типу точек разветвления и типу замещения. Поэтому HAS и, в частности, HES является смесью соединений с разной молекулярной массой. Следовательно, определенный раствор HAS и, в частности, HES определяется средней молекулярной массой с использованием статистических методов. В данном контексте Mn вычисляется как среднее арифметическое в зависимости от количества молекул. Или же Mw (или MW), среднемассовая молекулярная масса, представляет собой единицу, которая зависит от массы HAS, в частности HES. В данном контексте среднемассовая молекулярная масса определяется уравнением 1: где ni является числом молекул типа i молярной массы Mi. означает, что значение является средним, но линию обычно принято опускать.Mw является среднемассовой молекулярной массой, определяемой уравнением 2, где ni означает количество молекул типа i молярной массы Mi означает, что значение является средним, но линию обычно принято опускать. Предпочтительно, чтобы гидроксиалкилкрахмал, в частности гидроксиэтилкрахмал, используемый в изобретении, имел среднюю молекулярную массу (среднее значение) от 1 до примерно 1000 кД, более предпочтительно от 1 до примерно 800 кД, еще более предпочтительно от 1 до примерно 500 кД. Гидроксиэтилкрахмал может также иметь предпочтительную степень молярного замещения от 0,1 до 3, предпочтительно от 0,1 до 2, более предпочтительно от 0,1 до 0,9 или от 0,4 до 2, предпочтительно от 0,4 до 1,3 и предпочтительное отношение замещений С 2 : С 6 в диапазоне от 2 до 20 относительно гидроксиэтильных групп. Термин "средняя молекулярная масса" применительно к данному изобретению относится к массе,определяемой методом LALLS-(low angle laser light scattering (лазерной дифракции)-GPC, описанным вSommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278; and Weidler et al., 1991, Arzneim.Forschung/Drug Res., 41, 494-498. Для значений средней молекулярной массы в 10 кД и ниже выполнялась дополнительная калибровка при помощи стандарта, предварительно подтвержденного LALLS-GPC. В соответствии с предпочтительным осуществлением настоящего изобретения средняя молекулярная масса используемого гидроксиэтилкрахмала составляет от примерно 1 до примерно 1000 кД, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 800 кД, еще более предпочтительно от примерно 1 до примерно 500 кД, еще более предпочтительно от примерно 2 до примерно 400 кД, еще более предпочтительно от примерно 5 до примерно 300 кД, еще более предпочтительно от примерно 10 до примерно 200 кД, в частности от примерно 50 до примерно 150 кД. Кроме того, молярное замещение HAS и, в частности, HES составляет предпочтительно от 0,1 до примерно 3, предпочтительно от примерно 0,4 до примерно 1,3, например, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7 0,8, 0,9, 1,0,1,1, 1,2 или 1,3. Примером HES, имеющего среднюю молекулярную массу от 5 до примерно 300 кД, предпочтительно от 50 до 150 кД, является HES с молярным замещением от 0,1 до 3, предпочтительно от 0,4 до 1,3,-6 018222 таким как 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2 или 1,3. Что касается соотношения замещения С 2 : С 6, данное замещение предпочтительно находится в диапазоне от 2 до 20, более предпочтительно в диапазоне от 2 до 15 и еще более предпочтительно в диапазоне от 3 до 12. Крахмалы, отличные от гидроксиалкилкрахмала Способы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно также осуществить, а производные можно также получить, используя иные крахмалы, нежели гидроксиалкилкрахмы, в частности, описанный выше гидроксиэтилкрахмал при условии, что эти крахмалы также содержат редуцирующую концевую группу, присутствующую в полуацетальной форме, необязательно в равновесии со (свободной) альдегидной формой, который может быть соответствующим образом окислен для получения соответствующей окисленной формы. В частности, может использоваться незамещенный или низкозамещенный крахмальный продукт с сильно разветвленной цепью, то есть крахмал, который имеет значительно более высокую степень разветвленности, чем амилопектин, и имеет степень разветвленности альфа-1,6 гликогена или даже превосходит ее, и, если это замещенный крахмал, то имеет молярное замещение MS только до 0,3, предпочтительно от 0,05 до 0,3. Термин MS (молярное замещение) применительно к этому сильно разветвленному незамещенному или низкозамещенному крахмальному продукту означает среднее количество гидроксиэтильных или гидроксипропильных групп на звено ангидроглюкозы. MS обычно измеряется определением содержания гидроксиэтильных или гидроксипропильных групп в образце и рассчитывается как их доля от присутствующих в нем звеньев ангидроглюкозы. MS можно также определить посредством газовой хроматографии. Степень разветвленности можно определить газовой хроматографией по анализу метилирования как содержание (в мольных процентах) в полимере альфа-1,4,6 глюкозидносвязанных ангидроглюкоз. Степень разветвленности в каждом случае является средней величиной, потому что сильно разветвленный незамещенный или низкозамещенный крахмальный продукт,описываемый в изобретении, является полидисперсным соединением. Звенья глюкозы в этом сильно разветвленном незамещенном или низкозамещенном крахмальном продукте связаны альфа-1,4- и альфа 1,6-связями. Степень разветвленности означает пропорцию звеньев глюкозы, связанных альфа-1,4,6 связями, в мольных процентах к общему количеству всех ангидроглюкоз. Отношение С 2/С 6 выражает соотношение или замещение при С-2 к соотношению или замещению при С-6. Сильноразветвленный незамещенный или низкозамещенный крахмальный продукт имеет предпочтительную степень разветвленности от 6 до 50%, которая достигается стадией трансглюгозидации с помощью гликоген-ветвящих ферментов. Еще более предпочтительно, если степень разветвленности находится в диапазоне от 10 до 45, еще более предпочтительно - от 20 до 40, например 20, 25, 30, 35 или 40. Также предпочтительными являются диапазоны от более 20 до 40, предпочтительно от более 20 до 30, такие как от 21 до 40, предпочтительно от 21 до 30. Исходным материалом, который может использоваться для этой цели, является в принципе любой крахмал, но предпочтительно восковые крахмалы с высокой пропорцией амилопектина или амилопектиновой фракции. Степень разветвленности, необходимая для использования предлагаемых в изобретении крахмальных продуктов - насколько это касается "других крахмалов" - находится в диапазоне от 8 до 20%, выраженных в мольных процентах ангидроглюкоз. Это означает, что крахмальные продукты, которые можно использовать для целей данного изобретения, имеют в среднем одну альфа-1,6-связь, и, таким образом, одну точку ветвления на каждые 12,5 - 5 звеньев глюкозы. Предпочтительные сильно разветвленные незамещенные или низкозамещенные крахмальные продукты имеют степень разветвленности более 10 и до 20%, в частности, от 11 до 18%. Более высокая степень разветвленности означает более высокую растворимость крахмальных продуктов, описываемых в изобретении, и более высокую биодоступность этих растворенных крахмальных продуктов в организме. Особое предпочтение отдается немодифицированным крахмальным продуктам, имеющим степень разветвленности более 10%, в частности от 11 до 18%. Сильно разветвленный незамещенный или низкозамещенный крахмальный продукт может быть получен целенаправленной ферментативной сборкой, используя так называемые гликоген-ветвящие ферменты или ферменты переноса, за которыми следует, где это необходимо, частичное превращение свободных гидроксильных групп в гидроксиэтильные или гидроксипропильные группы. Вместо этого возможно преобразовывать гидроксиэтилированный или гидроксипропилированный крахмал путем ферментативной сборки, используя так называемые гликоген-ветвящие ферменты или ферменты переноса, в сильно разветвленный, незамещенный или низкозамещенный крахмальный продукт. Известен ферментативный способ получения разветвленных крахмальных продуктов из пшеничного крахмала со степенью разветвленности до 10%, описанный, например, в WO 00/66633 А. Подходящие гликоген-ветвящие ферменты или ферменты переноса, а также их получение описаны в WO 00/18893 A, US 4454161, ЕР 0418945 A, JP 2001294601 А или US 2002/065410 А. Последняя из этих публикаций описывает немодифицированные крахмальные продукты со степенью разветвленности от более 4 и до 10% или выше. Ферментативное трансгликозилирование можно выполнять известным способом,например, инкубированием воскового кукурузного крахмала, картофельного крахмала, полученного из картофеля с высоким содержанием амилопектина, или крахмала, полученного из риса, маниока, пшеницы с высоким содержанием амилопектина, из кукурузы, из кукурузы с высоким содержанием амилопектина или из кукурузы с высоким содержанием амилозы, с подходящими ферментами в мягких условиях при значениях рН между 6 и 8 и температурой между 25 и 40 С в водном растворе. Применительно к сильно разветвленным незамещенным или низкозамещенным крахмальным продуктам молекулярная масса Mw означает среднемассовую молекулярную массу. Ее можно определить различными известными способами, то есть GPC (гельпроникающей хроматографией) или высокоэффективной жидкостной хроматографией в сочетании с определением интенсивности светорассеяния и показателя преломления. Для замещенных крахмалов предпочтительно соотношение С 2/С 6 в диапазоне от 5 до 9. Высокая степень разветвленности сильно разветвленных незамещенных или низкозамещенных крахмальных продуктов увеличивает их растворимость в воде до такой степени, что можно полностью или частично обойтись без гидроксиэтильного или гидроксипропильного замещения для удержания крахмального продукта в растворе. Среднюю молекулярную массу сильно разветвленного незамещенного или низкозамещенного крахмального продукта можно увеличить до некоторой степени посредством ограничения проницаемости мембраны. Характерной переменной, которую можно использовать в данном случае, является также значение GPC так называемой последней фракции отгонки BF90% (молекулярная масса при 90% площади пика как мера пропорции фракций меньших молекул). Более высокая эффективность ультрафильтрации (UF) может быть достигнута соответствующим повышением молекулярной массы с одновременным резким снижением всасывания всей перитониальной мембраны. В то же время остаточные фрагменты с высокой молекулярной массой, полученные расщеплением эндогенной амилазой, которые не могут далее расщепляться амилазой и которые хранятся в органах и тканях, более не встречаются или же встречаются лишь в небольшой степени. В соответствии с изобретением, гидроксиалкилкрахмал реагирует со сшивающим соединением ML-A, где М является аминогруппой, а А является ацетальной или кетальной группой и где группа М и группа L разделены соответствующим спейсером. Ацетальная и кетальная группа А В отношении ацетальной или кетальной группы А не существует специальных ограничений. Применительно к данному изобретению термин "ацетальная группа" также включает серосодержащие ацетали и азотсодержащие ацетали, а термин "кетальная группа" включает также серосодержащие кетали и азотсодержащие кетали. Кроме того, в отношении термина "ацетальная группа" полностью исключаются полуацетали, а в отношении термина "кетальная группа" полностью исключаются полукетали. В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения группа А сшивающего соединения M-L-A является остатком по формуле (IIa)Z1 и Z2 каждый независимо является О или S или NRx, предпочтительно О, где Rx является Н или низшим алкилом, таким как метил, этил или пропил, такой как н-пропил или изопропил, или C(O)-Ry, гдеRy предпочтительно выбирают из группы, состоящей из C1-С 6 алкила и С 6-С 14 арила, еще более предпочтительно из группы, состоящей из необязательно замещенного, предпочтительно незамещенного метила,этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и трет-бутила; Rx предпочтительно является Н;A1 и А 2 каждый независимо является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, третбутилом, бензилом, 1,1,1-трихлорэтилом, нитробензилом, метоксибензилом, этоксибензилом или образуют цикл по формуле (IIb) где A1 и А 2, взятые вместе, являются -(СН 2)2- или -(СН-2)3- или -(СН 2 СН(СН 3- и где А 3 является Н или метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, пентилом,бензилом или образует цикл с атомом N аминогруппы М или с подходящим атомом, входящим в L. Предпочтительно по крайней мере один из Z1 и Z2 является О, предпочтительно оба - и Z1 и Z2 представлены О. Что касается остатка А 3, в соответствии с изобретением предпочтительны ацетальные группы, т.е. А 3 предпочтительно является Н. Если А является кетальной группой, предпочтительно, чтобы А 3 было метилом. Поэтому возможными кетальными группами А по настоящему изобретению являются среди других Если, например, А 3 образует цикл с атомом N аминогруппы М или с подходящим атомом, входящим в L, возможными сшивающими соединениями по настоящему изобретения являются, например, Особо предпочтительным сшивающим соединением по настоящему изобретению является т.е. аминогруппа М является вторичным амином, и Z1 и Z2 являются О, a A1 и А 2, вместе взятые, являются -(СН 2)2-. В соответствии с предпочтительным осуществлением каждый из A1 и А 2 является метилом или этилом, более предпочтительно этилом. Поэтому особо предпочтительной ацетальной группой А по изобретению является -СН(ОСН 3)2 или -СН(ОС 2 Н 5)2, в особенности -СН(ОС 2 Н 5)2. В соответствии с еще одним осуществлением изобретения, где A1 и А 2 образуют цикл по формуле(IIb), A1 и А 2, взятые вместе, предпочтительно являются -(СН 2)2-. Что касается данного варианта осуществления изобретения, особо предпочтительными ацетальными группами А согласно изобретению являются Аминогруппа М В отношении аминогруппы М не существует каких-либо специальных ограничений с той оговоркой, что аминогруппа может реагировать либо с окисленной, либо с неокисленной редуцирующей концевой группой, т.е. посредством атома углерода С редуцирующего конечного сахаридного звена HAS,предпочтительно HES в неокисленном состоянии, т.е. как полуацеталь или как свободная альдегидная группа, или в окисленном состоянии, т.е. как лактон или свободная карбоксильная группа. Термин "аминогруппа" применительно к данной заявке также включает подходящие соли аминогруппы, такие как,например, протонированные аминогруппы с фармацевтически приемлемым анионом, например хлорид,сульфат водорода, сульфат, карбонат, карбонат водорода, цитрат, фосфат или фосфат водорода. Предпочтительно, если аминогруппа сшивающего соединения M-L-A по настоящему изобретению является группой формулы (IIc) где Y либо отсутствует, либо является химической структурой, выбранной из группы, состоящей изS или NH, причем G предпочтительно представлен О, и где R' является Н или гидроксильной группой или органическим остатком, выбранным из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила,замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, алкиларила и замещенного алкиларила. В данном контексте термин "алкил" относится к неразветвленным алкильным остаткам, разветвленным алкильным остаткам и циклоалкильным остаткам. Предпочтительно, чтобы каждый из этих органических остатков имел от 1 до 10 атомов углерода. В качестве возможных заместителей можно упомянуть галогены, такие как F, Cl или Br. Предпочтительно, чтобы органические остатки были незамещенными углеводородами. Если R' является гидроксильной группой, предпочтительной аминогруппой по настоящему изобретению является HO-NH-, т.е. Y отсутствует. В случае если R' является органическим остатком, желательно, чтобы R' выбирали из группы, состоящей из алкила и замещенного алкила, причем особо предпочтителен алкильный остаток. Еще более предпочтительно, если необязательно замещенный алкильный остаток имеет от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, еще более предпочтительно от 1 до 4, например 1, 2, 3, или 4 атома углерода. Таким образом, предпочтительными органическими остатками по настоящему изобретению являются метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. В соответствии с особо предпочтительным осуществлением органический остаток R' является метилом или этилом, в особенности метилом. Поэтому, если R' является органическим остатком, предпочтительными аминогруппами в соответствии с изобретением являются, например, Н 3 С-СН 2-NH-, H3C-NH-, H5C6-NH-, H3C-CH2-NH-O-, H3C-NHO-, H5C6-NH-O-, причем особо предпочтительными являются H3C-NH-, H5C6-NH- и H3C-NH-O-. В соответствии с изобретением R' может не быть отдельными остатком, а образовывать циклическую структуру с подходящим атомом, входящим в состав L, или с остатком А 3 группы А сшивающего соединения. Эти структуры также входят в вышеприведенное определение термина "алкил" по отношению к R'. Например, R' может образовывать циклическую структуру с остатком А 3 группы А сшивающего соединения, причем А является кетальной группой. Возможными сшивающими соединениями могут быть, например В этом случае особо предпочтительным сшивающим соединением в соответствии с изобретением является т.е. аминогруппа М является вторичным амином, и Z1 и Z2 представлены О, a A1 и Ar, взятые вместе, представляют собой -(СН 2)2-. В предпочтительном осуществлении изобретения R' представлено Н. Таким образом, предпочтительными аминогруппами М являются где G представлено О или S, и, если присутствуют в двойном количестве, являются независимо О или S, причем О предпочтительно. Если R' представлено, особо предпочтительными аминогруппами М по настоящему изобретению являются H2N-, H2N-O- и H2N-NH-(C=O)-. Следовательно, настоящее изобретение относится также к упомянутым выше способу и производным, где аминогруппой М являются H2N-, H2N-O-, H2N-NH-(C=O)-, H3C-NH- или Н 3 С-NH-O-, предпочтительно H2N-, H2N-O- или H2N-NH-(C=O)-. Спейсер L В соответствии с настоящим изобретением функциональные группы М и А сшивающего соединения разделены подходящим спейсером. Применительно к данной заявке термин "спейсер" относится к любой подходящей химической структуре, соединяющей М и А. В целом нет каких-либо специальных ограничений относительно химической природы спейсера L при условии, что L имеет, в частности, химические свойства, позволяющие осуществление предлагаемого в изобретении способа получения новых производных и обеспечивающие нужные химическое свойства для новых производных с точки зрения их предполагаемого использования. В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения L, соединяющий М и А, является спейсером, включающим по крайней мере одно структурное звено формулы (IId) где L1 и L2 независимо друг от друга представлены Н или органическим остатком, выбираемым из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, заме- 10018222 щенного алкинила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, алкиларила, замещенного алкиларила и остатков -O-R", где R" выбирается из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила,арилалкила, замещенного арилалкила, алкиларила, замещенного алкиларила. В данном контексте термин "алкил" относится к неразветвленным алкильным остаткам, разветвленным алкильным остатками и циклоалкильным остаткам. В качестве предпочтительных заместителей можно упомянуть галогены, такие как F, Cl и Br. Предпочтительно, чтобы L1 и L2 были независимо друг от друга представлены Н или органическим остатком, выбранным из группы, состоящей из алкила и замещенного алкила; более предпочтительно чтобы L1 и L2 независимо друг от друга были представлены Н или алкилом; еще более предпочтительно,чтобы и L1 и L2 были представлены Н. Если L1 и L2 являются органическими остатками, предпочтительно, чтобы каждый из L1 и L2 мог независимо друг от друга содержать от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10, еще более предпочтительно от 1 до 8, еще более предпочтительно от 1 до 6, еще более предпочтительно от 1 до 4 атома углерода. Особо предпочтительными являются остатки L1 и L2, такие как необязательно замещенные, предпочтительно незамещенные метальные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные,трет-бутильные остатки. В соответствии с изобретением L1 может быть Н, а L2 может быть органическим остатком, как описано выше. Что касается целого числа n, оно составляет предпочтительно от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, еще более предпочтительно 2. Если целое число n больше 1, группы (CL1L2) могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения группы(CL1L2), непосредственно связанные друг с другом, имеют одинаковое строение. В соответствии с предпочтительным осуществлением изобретения спейсер L состоит из структурного звена в соответствии с формулой (IId), где L1 и L2 соответствуют вышеописанному. Более предпочтительно, если целое число n составляет от 1 до 20, более предпочтительно от 1 до 10, например 1, 2, 3, 4,5, 6, 7, 8, 9 или 10. Еще более предпочтительно, если каждая группа (CL1L2) является (СН 2), так что спейсер L, соединяющий М и А, имеет структуру где n является целым от 1 до 20, более предпочтительно от 1 до 10, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Еще более предпочтительно, если n находится в диапазоне от 1 до 6, более предпочтительно в диапазоне от 1 до 4, например, 1, 2, 3 или 4, и в особенности 2. Поэтому, в соответствии с особо предпочтительным осуществлением настоящего изобретения,спейсер L представлен -СН 2-СН 2-. В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения спейсер L сшивающего соединения включает по крайней мере одно структурное звено формулы (IId) и где L также включает по крайней мере одну химическую структуру, отличную от -(CL1L2)-. В данном контексте можно упомянуть варианты осуществления, в которых спейсер L состоит из структурных звеньев -(CL1L2)n- и дополнительной химической структуры Т, которая отделяет -(CL1L2)nот группы М или А. Также возможны варианты, когда спейсер L состоит из структурных звеньев(-(CL1L2)n- и двух дополнительных химических структур T1 и Т 2, где T1 отделяет -(CL1L2)n- от группы М,а Т 2 отделяет -(CL1L2)n- от группы А. Таким образом, настоящее изобретение также охватывает варианты осуществления, в соответствии с которыми сшивающее соединение имеет одну из следующих структур: В отношении химических структур Т, T1 или Т 2 не существует каких-либо специальных ограничений, что касается их химической природы, при условии, что L имеет, в частности, химические свойства,позволяющие осуществлять описываемый в изобретении способ для получения новых производных и обеспечивающие для новых производных соответствующие химические свойства, необходимые для их предполагаемого использования. Поэтому Т, T1 и/или Т 2 могут включать необязательно замещенные арильные остатки, подходящие гетероатомы, подходящие функциональные группы и т.д. Что касается функциональных групп, можно упомянуть варианты осуществления, в соответствии с которыми эти функциональные группы являются результатом получения связующих соединений, где, по крайней мере, первое соединение и, по крайней мере, второе соединение реагируют друг с другом и дают соединение M-L-A. Например, первое соединение M-L'-W1 и второе соединение W2-L"-A могут вступать в реакцию и давать связующее соединение M-L-A, где -L- является -L'-F-L"-, a F представляет функциональную группу, полученную посредством реакции функциональной группы W1 с функциональной группой W2 и где по крайней мере один из L' и L" включает структурное звено -(CL1L2)n-. Могут быть выбраны соответствующие функциональные группы W1 и W2. Например, одну из групп W1 и W2, т.е. W1 или W2 можно выбрать из группы, состоящей из функциональных групп из следующего списка, а другая группа W1 илиW2 соответствующим образом выбирается и способна образовывать химическую связь с W1 или W2, гдеW2 или W1 также предпочтительно выбирают из вышеуказанной группы: двойные связи С-С или тройные связи С-С или ароматические связи С-С; тиогруппа или гидроксильная группа; гидразиды алкилсульфоновой кислоты, гидразиды арилсульфоновой кислоты: 1,2-диолы; 1,2-аминотиоспирты; азиды; 1,2-аминоспирты; аминогруппа -NH2 или производные аминогрупп, включающие структурное звено -NH-, такие как аминоалкильные группы, аминоарильная группа, аминоаралкильные группы или алкариламиногруппы; гидроксиламиногруппа -O-NH2 или производные гидроксиламиногруппы, включающие структурное звено -O-NH-, такое как гидроксилалкиламиногруппы, гидроксилариламиногруппы, гидроксиларалкиламиногруппы или гидроксилалкариламиногруппы; алкоксиаминогруппы, арилоксиаминогруппы, аралкилоксиаминогруппы или алкарилоксиаминогруппы, каждая из которых включает структурное звено -NH-O-; остатки, имеющие карбонильную группу, -Q-C(=G)-M', где G представлено О или S, а М' является,например, ОН или -SH; алкоксильной группой, арилоксильной группой, аралкилоксильной группой или алкарилоксильной группой; алкотиогруппой, арилтиогруппой, аралкилтиогруппой или алкарилтиогруппой; алкилкарбонилоксильной группой, арилкарбонилоксильной группой, аралкилкарбонилоксильной группой, алкарилкарбонилоксильной группой; сложными активированными эфирами, такими как сложные эфиры гидроксиламинов, имеющие имидную структуру, как, например, N-гидроксисукцинимид;-NO2; нитрильная группа; карбонильные группы, такие как альдегидная группа или кетогруппа; карбоксильная группа; группа -N=C=O или группа -N=C=S; винилгалогенидная группа, такая как винилйодидная и винилбромидная группа или трифлат; Например, W1 или W2 могут быть карбоксильной группой или сложным активированным эфиром, aW2 или W1 могут быть аминогруппой или гидроксильной группой, так что F, представляющий функциональную группу, получаемую в результате реакции функциональной группы W1 с функциональной группой W2, является амидом или сложным эфиром. Поэтому, например, сшивающее соединение, имеющее спейсер L, включающий кроме структурного звена -(CL1L2)n- функциональную группу, может иметь такую, например, структуру где L' и L" могут включать или не включать структурное звено -(CL1L2)n-. Среди этих структур предпочтительны сшивающие соединения, имеющие следующую структуру: Также среди этих структур предпочтительны спейсеры, где L'и L", если они имеются, содержат структурное звено -(CL1L2)n-. В этих случаях еще более предпочтительно, чтобы n находился в диапазоне от 1 до 4, более предпочтительно в диапазоне от 1 до 3, например 1, 2 или 3. Если данный спейсер содержит, например, два структурных звена -(CL1L2)n-, индекс n каждого структурного звена может быть одинаковым или разным. Поэтому предпочтительны сшивающие вещества, имеющие следующее структуру: где каждый из n находится независимо друг от друга в диапазоне от 1 до 4, более предпочтительно в диапазоне от 1 до 3, например 1, 2 или 3. Соответственно предпочтительные спейсеры L имеют структуру Таким образом, особо предпочтительными сшивающими соединениями, содержащими -(C=O)-NH-,являются Более предпочтительными сшивающими соединениями, содержащими -(C=O)-NH-, являются Еще более предпочтительно, если и L1 и L2 представлены Н. Таким образом, особо предпочтительными являются сшивающие соединения, имеющие следующее строение: Наиболее предпочтительными являются сшивающие соединения, имеющие следующую структуру: Например, предпочтительными сшивающими соединениями по настоящему изобретению являются Также в качестве примера и с целью иллюстрации вышеописанных структур возможным сшивающим соединением в контексте данного изобретения может быть В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения спейсер L может включать более одного структурного звена -(CL1L2)n-, где эти структурные звенья могут быть одинаковыми или разными, т.е. структура может различаться в n и/или L1 и/или L2, где по крайней мере два таких структурных звена могут быть разделены гетероатомом, таким как О или S. Предпочтительно в данном варианте,чтобы спейсер L включал по крайней мере одно структурное звено -(CL1L2)n1-O-(CL1L2)n2-, предпочтительно -(CH2)n1-O-(CH2)n2, где n1 равно или отличается от n2 и где спейсер L связан посредством-(CL1L2)n1- с аминогруппой М сшивающего соединения, т.е. сшивающее соединение имеет следующую подструктуру: В соответствии с предпочтительным возможным вариантом осуществления можно упомянуть такие структуры спейсера, как где m является целым числом от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, например 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Особо предпочтительно, если m равно 1, 2 или 3, более предпочтительно 2 или 3. Предпочтительно, чтобы n1 составляло от 2 до 4, более предпочтительно 2. Предпочтительно,чтобы n2 составляло от 1 до 4, более предпочтительно 1 или 2. Поэтому предпочтительными структурами могут быть, например,и более предпочтительно Также для примера и с целью иллюстрации вышеописанных структур предпочтительным сшивающим соединением, используемым применительно к данному изобретению, является В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения группа М и группа А могут разделяться двумя подходящими химическими структурами, причем по крайней мере одна их них должна включать -(CL1L2)n-, так чтобы атом N группы М и атом С кетальной группы А образовывали цикл. Предпочтительный вариант осуществления был уже представлен выше и имеет структуру Особо предпочтительными сшивающими соединениями по настоящему изобретению являются соединения, имеющие в качестве группы М группу H2N- или группу H2N-O- или группу H2N-NH-(C=O)-,особо предпочтительно группу H2N- и в качестве группы А предпочтительно ацетальную группу, имеющую структуру где более предпочтительно, чтобы L1 и L2 были представлены О и еще более предпочтительно, чтобы A1 и A2 были оба этилом. Еще более предпочтительно, чтобы спейсер L состоял из структурного звена -(CL1L2)n-, где L1 и L2 были бы предпочтительно представлены Н, а целое число n еще более предпочтительно было бы от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, еще более предпочтительно от 1 до 4 и еще более предпочтительно 2. В связи с этим предпочтительными сшивающими соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются, например,Еще более предпочтительно, если сшивающие соединения выбираются из группы, состоящей из структур (а 2), (а 4), (a11), (a12), (a14), (a16) и (а 18). Более предпочтительно, если сшивающие соединения выбираются из группы, состоящей из структур (а 2), (a11), (a12), (a14), (a16) и (а 18). В частности, сшивающие соединения выбираются из группы, состоящей из структур (а 2), (a11), (а 12) и (а 16). Особо предпочтительным сшивающим соединением M-L-A является 1-амино-3,3-диэтоксипропан, Например, возможными аминоацетальными сшивающими соединениям в соответствии с настоящим изобретением являются Например, возможными аминокетальными сшивающими соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются: Производное гидроксиалкилкрахмала Таким образом, изобретение относится к производному гидроксиалкилкрахмала (HAS), которое может быть получено или которое получают вышеописанным способом. Кроме того, изобретение относится к производному HAS формулы (III) где А является ацетальной или кетальной группой;L является спейсером, соединяющим X и А; где X является функциональной группой, полученной в результате реакции аминогруппы М сшивающего соединения формулы (II) с гидроксиалкилкрахмалом (HAS) формулы (I) посредством атома углерода С HAS, где С необязательно окислен до реакции HAS с М,где HAS' является остатком молекулы гидроксиалкилкрахмала, a R1, R2 и R3 являются независимо друг от друга водородом или гидроксиалкильной группой с линейной или разветвленной цепью. Что касается предпочтительных вариантов осуществления в отношении HAS, особенно HES, L, A,R1, R2 и R3, конкретная ссылка делается на вышеописанные варианты осуществления. Кроме того, настоящее изобретение относится к вышеописанным производным HAS, где R1, R2 и R3 являются независимо друг от друга группой -(CH2CH2O)n-H, где n является целым числом, предпочтительно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Кроме того, настоящее изобретение относится к вышеописанным производным HAS, где гидроксиалкилкрахмал является гидроксиэтилкрахмалом (HES). Кроме того, настоящее изобретение относится к вышеописанному производному, где А является остатком в соответствии с формулой (IIa)Z1 и Z2 независимо друг от друга являются О или S или NRX, предпочтительно О, где Rx является Н или низшим алкилом, таким как метил, этил или пропил, предпочтительно Н;A1 и А 2 независимо друг от друга являются метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом,трет-бутилом, бензилом, 1,1,1-трихлорэтилом, нитробензилом, метоксибензилом, этоксибензилом или образуют цикл в соответствии с формулой (IIb) где A1 и А 2, взятые вместе, являются -(СН 2)2- или -(СН 2)3- или -(СН 2 СН(СН 3-, и где А 3 является Н или метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, пентилом, бензилом или образуют цикл с атомом N аминогруппы М или с соответствующим атомом, входящим в L, причем А 3 предпочтительно является Н. Точная химическая природа группы X производного HAS, описываемого в изобретении, зависит от соответствующей химической природы группы М, от окислительного состояния атома углерода С редуцирующей концевой группы HAS и от условий реакции, таких как растворитель, температура и т.д.,используемых для реакции. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, в которых атом углерода С используется в окисленном и неокисленном состоянии, далее детально обсуждаются конкретные и предпочтительные примеры. Что касается X, настоящее изобретение предпочтительно относится к вышеописанному производному HAS, где X выбирается из группы, состоящей из -CH=N-, -CH2-NH-, -CH=N-O-, -CH2-NH-O-,-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-NH-, -CH=N-NH-(C=O)-, -CH2-NH-NH-(C=O)-, предпочтительно состоящей из-CH2-NH-, -CH=N-, -CH=N-O-, -CH2-NH-O-, -CH=N-NH-(C=O)- и -CH2-NH-NH-(C=O)-, еще более предпочтительно состоящей из -CH2-NH-, -CH=N-, -CH=N-O- и -СН 2-NH-O-. Для некоторых вариантов осуществления группы X возможно, что конечное сахаридное звено HAS,присутствующее в производном HAS, присутствует в циклической структуре, которая может находиться в равновесии с открытой структурой в соответствии с вышеприведенной формулой (III), причем циклическая структура и открытая структура имеют определенное равновесное распределение. В этих случаях и для целей настоящего изобретения вышеприведенная формула (III) включает открытую структуру, а также циклическую структуру и формула (III) не ограничивает производное HAS открытой структурой. Для конкретных и предпочтительных примеров, которые детально обсуждаются далее, в некоторых случаях показана циклическая структура. Настоящее изобретение также относится к вышеописанному производному HAS, где L, соединяющий М и А, является спейсером, включающим по крайней мере одно структурное звено в соответствии с формулой (IId), предпочтительно состоящее из структурного звена в соответствии с формулой (IId) где L1 и L2 независимо друг от друга являются Н или органическим остатком, выбранным из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, арилалкила, замещенного арилалкила, алкиларила, замещенного алкиларила и остатков -O-R", где R" выбрано из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, арилалкила,замещенного арилалкила, алкиларила, замещенного алкиларила; предпочтительно Н или органическим остатком, выбранным из группы, состоящей из алкила и замещенного алкила; более предпочтительно Н или алкилом; более предпочтительно Н,где n является целым числом от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, еще более предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно 2. Необязательно окисленная редуцирующая концевая группа HAS, предпочтительно HES В соответствии с изобретением, HAS, предпочтительно HES может реагировать посредством атома С конечной редуцирующей группы крахмала с аминогруппой М сшивающего соединения, где С необязательно окислен до реакции HAS с М. Термин "HAS реагирует посредством редуцирующей концевой группы" или "HAS реагирует посредством атома углерода С конечной редуцирующей группы" применительно к данному изобретению может относиться к процессу, в соответствии с которым HAS реагирует преимущественно посредством своей (необязательно селективно окисленной) редуцирующей концевой группы. Термин "преимущественно посредством своей (необязательно селективно окисленной) редуцирующей концевой группы" относится к процессам, в соответствии с которыми статистически более 50%,предпочтительно не менее 55%, более предпочтительно не менее 60%, более предпочтительно не менее 65%, более предпочтительно не менее 70%, более предпочтительно не менее 75%, более предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 85%, более предпочтительно не менее 90% и еще более предпочтительно не менее 95%, например 95, 96, 97, 98 или 99% молекул HAS, используемых для данной реакции, реагируют посредством по крайней мере одной (необязательно селективно окисленной) редуцирующей концевой группы на одну молекулу HAS, где данная молекула HAS, которая реагирует посредством по крайней мере одной (необязательно селективно окисленной) редуцирующей концевой группы, может реагировать в той же самой реакции посредством по крайней мере одной другой подходящей функциональной группы, входящей в данную молекулу полимера и не являющейся редуцирующей концевой группой. Если одна или более молекул HAS реагируют посредством по крайней мере одной (необязательно селективно окисленной) редуцирующей концевой группы и одновременно посредством по крайней мере еще одной подходящей функциональной группы, включенной в эту(эти) молекулу(молекулы) HAS и не являющейся (необязательно селективно окисленной) редуцирующей концевой группой, статистически предпочтительно более 50%, предпочтительно не менее 55%, более предпочтительно не менее 60%, более предпочтительно не менее 65%, более предпочтительно не менее 70%, более предпочтительно не менее 75%, более предпочтительно не менее 80%, предпочтительнее не менее 85%,более предпочтительно не менее 90% и еще более предпочтительно не менее 95%, например 95, 96, 97,98 или 99% всех прореагировавших функциональных групп этих молекул HAS, включающих (необязательно селективно окисленные) редуцирующие концевые группы, являются (селективно окисленными) редуцирующими концевыми группами. Применительно к данному изобретению термин "редуцирующая концевая группа" относится к концевой альдегидной группе молекулы HAS, которая может присутствовать как альдегидная группа и/или соответствующая полуацетальная форма и/или как ацетальная группа, причем ацетальная группа имеет следующую структуру: которая может присутствовать, если остатком -OR3 по вышеприведенной формуле (I) является -OСН 2-СН 2-ОН. В случае если редуцирующая концевая группа окислена, окисленная редуцирующая концевая группа имеет форму карбоксильной группы и/или соответствующего лактона. Окисленная редуцирующая концевая группа Таким образом, в соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения сшивающее соединение реагирует посредством аминогруппы с окисленным атомом С концевой редуцирующей группы HAS, предпочтительно HES. Хотя окисление может осуществляться любым соответствующим способом или способами, приводящими к окислению редуцирующей концевой группы гидроксиалкилкрахмала, предпочтительно, если оно выполняется с использованием щелочного раствора йода, как описано в Sommermeyer et al., US 6083909, стр. 5, строки 63-67 и стр. 7, строки 25-39; стр. 8, строка 53, стр. 9, строка 20. Соответствующее содержание инкорпорировано в настоящее изобретение на правах ссылки. Селективное окисление HAS, предпочтительно HES приводит к тому, что HAS, предпочтительно или соответствующей солью карбоновой кислоты, такой как соль щелочного металла, предпочтительно соль натрия и/или калия, a HAS предпочтительно является HES'. В соответствии с первым вариантом изобретения эта форма HAS, предпочтительно HES как таковая реагирует с аминогруппой М сшивающего соединения. В соответствии со вторым вариантом изобретения HAS, предпочтительно HES, селективно окисленный на редуцирующей концевой группе, сначала реагирует с подходящим соединением для получения HAS, предпочтительно HES, включающего реакционноспособную карбоксильную группу. Введение реакционноспособной карбоксильной группы в HAS, селективно окисленный на редуцирующей концевой группе, может выполняться всеми возможными способами и соединениями. В соответствии с конкретным способом по настоящему изобретению HAS, селективно окисленный на редуцирующей концевой группе, реагирует на окисленном редуцирующей концевой группе по крайней мере с одним спиртом, предпочтительно по крайней мере одним кислотным спиртом, таким как кислотные спирты, имеющие значение pKA в диапазоне от 6 до 12 или от 7 до 11 при температуре 25 С. Молекулярная масса кислотного спирта может быть в диапазоне от 80 до 500 г/моль, например от 90 до 300 г/моль или от 100 до 200 г/моль. Подходящими кислотными спиртами являются все спирты H-O-RA, имеющие кислотный протон и способные реагировать с окисленным HAS с получением соответствующего реакционноспособного сложного эфира HAS, предпочтительно в соответствии с формулой еще более предпочтительно в соответствии с формулойNгидроксисукцинимид или сульфо-N-гидроксисукцинимид, соответствующим образом замещенные фенолы, такие как р-нитрофенол, о,р-динитрофенол, о,о'-динитрофенол, трихлорфенол, такой как 2,4,6 трихлорфенол или 2,4,5-трихлорфенол, трифторфенол, такой как 2,4,6-трифторфенол или 2,4,5 трифторфенол, пентахлорфенол, пентафторфенол или гидроксиазолы, такие как гидроксибензотриазол. Особо предпочтительными являются N-гидроксисукцинимиды, причем наиболее предпочтительны Nгидроксисукцинимид и сульфо-N-гидроксисукцинимид. Все спирты могут использоваться отдельно или как соответствующее сочетание одного их них или более. В контексте настоящего изобретения возможно также использовать соединение, которое выделяет соответствующий спирт, например, при добавлении диэфиров карбоновой кислоты. Поэтому настоящее изобретение также относится к вышеописанному способу, где HAS, селективно окисленный на редуцирующей концевой группе, активируется реакцией окисленного HAS с кислотным спиртом, предпочтительно с N-гидроксисукцинимидом и/или сульфо-N-гидроксисукцинимидом. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения HAS, селективно окисленный на редуцирующей концевой группе, реагирует на окисленной редуцирующей концевой группе по крайней мере с одним диэфиром карбоновой кислоты RB-O-(C=O)-O-RC, где RB и RC могут быть одинаковыми и разными. Этот метод предпочтительно дает реакционноспособный HAS формулы: где HAS' предпочтительно является HES'. В качестве карбоновых диэфиров могут использоваться соединения, спиртовые составляющие которых независимо друг от друга являются N-гидроксисукцинимидами, такими как Nгидроксисукцинимид или сульфо-N-гидроксисукцинимид, соответствующим образом замещенные фенолами, такими как р-нитрофенол, о,р-динитрофенол, о,о'-динитрофенол, трихлорфенол, такой как 2,4,6 трихлорфенол или 2,4,5-трихлорфенол, трифторфенол, такой как 2,4,6-трифторфенол или 2,4,5 трифторфенол, пентахлорфенол, пентафторфенол или гидроазолами, такими как гидроксибензотриазол. Особо предпочтительны N,N'-дисукцинимидилкарбонат и сульфо-N,N'-дисукцинимидилкарбонат, причем наиболее предпочтительным является N,N'-дисукцинимидилкарбонат. В связи с этим настоящее изобретение также относится с вышеописанному способу, где HAS, селективно окисленный на редуцирующей концевой группе, активирован реакцией окисленного HAS сN,N'-дисукцинимидилкарбонатом. Кислотый спирт реагирует с окисленным HAS или солью окисленного HAS при молярном соотношении кислотного спирта и HAS предпочтительно от 5:1 до 50:1, более предпочтительно от 8:1 до 20:1,при предпочтительной температуре реакции от 2 до 40 С, более предпочтительно от 10 до 30 С и особо предпочтительно от 15 до 25 С. Время реакции предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 10 ч, более предпочтительно от 2 до 5 ч, еще более предпочтительно от 2 до 4 ч и особо предпочтительно от 2 до 3 ч. Диэфир карбоновой кислоты реагирует с окисленным HAS или солью окисленного HAS при молярном соотношении диэфира и HAS, обычно составляющем от 1:1 до 3:1, например, от 1:1 до 1,5:1. Время реакции обычно находится в диапазоне от 0,1 до 12 ч, например от 0,2 до 6 ч, или от 0,5 до 2 ч или от 0,75 до 1,25 ч. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения реакция окисленного HAS с кислотным спиртом и/или диэфиром карбоновой кислоты осуществляется по крайней мере в одном апротонном растворителе, таком как безводный апротонный растворитель с содержанием воды не более 0,5 мас.%, предпочтительно не более 0,1 мас.%. Подходящими растворителями являются, среди прочих, диметилсульфоксид (DMSO), N-метилпирролидон, диметилацетамид (DMA), диметилформамид (DMF) и смеси двух из них или более. Температуры реакции находятся предпочтительно в диапазоне от 2 до 40 С, более предпочтительно от 10 до 30 С. Для реакции окисленного HAS по крайней мере с одним кислотным спиртом используется по крайней мере один дополнительный активирующий агент. Подходящими активирующими агентами являются, среди прочих, карбонилдиимидазол, карбодиимиды, такие как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимиды (DCC), 1-этил-3-(3 диметиламинопропил)карбодиимид (DC), причем наиболее предпочтительны дициклогексилкарбодиимид (DCC) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDC). В связи с этим настоящее изобретение также относится к вышеописанному способу, где HAS, окисленный на редуцирующей концевой группе, реагирует с кислотным спиртом в присутствии дополнительного активирующего агента с получением реакционноспособного сложного эфира HAS. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения реакция окисленного HAS с диэфиром карбоновой кислоты и/или кислотным спиртом осуществляется при низкой активности основания,что можно установить, добавляя реакционную смесь в воду с объемным соотношением воды и реакционной смеси 10:1. Перед добавлением вода, в основном не содержащая никакого буфера, имеет значение рН, равное 7 при 25 С. После добавления реакционной смеси и измерения рН получают активность основания реакционной смеси, имеющую предпочтительно значение не более 9,0, более предпочтительно не более 8,0 и особо предпочтительно не более 7,5. В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения окисленный HAS вступает в реакцию с N-гидроксисукцинимидом в сухом DMA в отсутствие воды с EDC и селективно дает сложный эфир N-гидроксискуцинимида в соответствии с формулой причем более предпочтительно, чтобы HAS' был HES'. Эта реакция не дает побочных продуктов, являющихся результатом реакции EDC с группами ОНHES, и реакция перегруппировки O-ацилизомочевины, образованной EDC и окисленным HAS, в соответствующую N-ацилмочевину подавляется. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения окисленныйHAS вступает в реакцию с N,N'-дисукцинимидилкарбонатом в сухом DMF в отсутствие воды и в отсутствие активирующего агента и селективно дает сложный эфир HAS-N-гидроксисукцинимида в соответствии с формулой причем HAS' предпочтительно является HES'. В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения HAS, селективно окисленный на редуцирующей концевой группе, реагирует на окисленном редуцирующей концевой группе с азолидом, таким как карбонилдиимидазол или карбонилдибензимидазол с получением полимера, имеющего реакционноспособную карбоксильную группу. В случае карбонилдиимидазола в результате получают реакционноспособное производное имидазолид HAS в соответствии с формулой где HAS' является преимущественно HES'. Реакционноспособное производное HAS, включающее по крайней мере одну реакционноспособную карбоксильную группу, предпочтительно полученную, как описано выше, реакцией HAS с кислотным спиртом, карбонатом и/или азолидом, затем реагирует с аминогруппой М сшивающего соединения М. Реакция HAS посредством окисленной редуцирующей концевой группы, необязательно далее активированной, как описано выше, аминогруппой М может осуществляться любыми подходящими способами. Аминогруппа М предпочтительно является первичной аминогруппой H2N- или вторичной аминогруппой. Обычно используются предпочтительно полярные апротонные растворители, которые могут также содержать определенное количество воды, например, до 10 мас.%. Предпочтительными используемыми апротонными растворителями являются среди прочих DMSO или DMF. Примером предпочтительного диапазона температуры реакции является 0-80 С, более предпочтительно 0-70 С, еще более предпочтительно 0-60 С, еще более предпочтительно 0-50 С и еще более предпочтительно 0-40 С. Если для реакции с HAS, имеющим редуцирующую концевую группы в окисленной форме, используются сшивающие соединения, которые в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления имеют H2N- в качестве аминогруппы М, производное HAS получают на стадии (i) изобретения, где HAS и сшивающее соединение, используемые как исходные материалы, связаны посредством амидной связи,где полученное производное HAS также содержит ацетальную или кетогруппу А. В связи с этим изобретение также относится к вышеописанному способу, где на стадии (i) HAS реагирует посредством своей окисленной редуцирующей концевой группы с аминогруппой М сшивающего соединения, причем М является H2N-, где реакция протекает при температуре в диапазоне от 0 до 80 С и где X является -(C=O)-NH-. Соответственно изобретение также относится к производному HAS, которое можно получить или которое получают вышеописанным способом. Кроме того, изобретение также относится к производному HAS как к таковому, имеющему следующую структуру где R' является Н, если аминогруппа М сшивающего соединения является первичной аминогруппой и где R' является химической структурой, отличной от Н, если аминогруппа М сшивающего соединения является вторичной аминогруппой. Точная химическая природа R' зависит от сшивающего соединения и,таким образом, ссылка делается на вышеприведенное рассмотрение возможных в целом и предпочтительно используемых сшивающих соединений. В соответствии с вышеописанными предпочтительными сшивающими соединениями, используемыми в целях данного изобретения, для примера можно упомянуть как предпочтительные следующие производные HAS, где в каждом случае HAS является HES в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления изобретения: