Производные 1,8-диазоспиро[4,5]декан-8-карбоксамида, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора nk1

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,8-ДИАЗОСПИРО[4,5]ДЕКАН-8-КАРБОКСАМИДА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ РЕЦЕПТОРА NK1 Соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где R представляет собой водород или С 1-4 алкил; R1 представляет собой водород, С 1-4 алкил,С(О)ОН, C(O)NH2 или (С 1-4 алкилен) R10; R2 и R3 независимо представляют собой водород,С 1-4 алкил или R2 вместе с R3 и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-8 циклоалкильную группу; R4 представляет собой С 1-4 алкил, С 1-4 алкокси или галоген; R5 и R7 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C(O)NH2, C(O)OH или (С 1-4 алкилен)R10; R6 и R8 независимо представляют собой водород или галоген; R9 представляет собой водород,(С 1-4 алкилен) R10, C(O)NH2, С(О)ОН или R9 вместе с R образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота; R10 представляет собой водород, галоген, гидрокси, C(O)NH2, C(O)NH(С 1-4 алкил),C(O)N(С 1-4 алкил)2 или C(O)ОН; n равно 0, 1 или 2; способы их получения, содержащие их композиции и их применение при лечении заболеваний и состояний, при которых полезным является антагонизм NK1.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛЭКСО УЭЛКАМ МЭНЬЮФЭКЧУРИНГ ПТЕ ЛТД. Настоящее изобретение относится к новым спиробициклическим соединениям, обладающим фармакологической активностью, к способам их получения, к содержащим их композициям и к их применению в медицине. Настоящее изобретение в первом аспекте относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солиR представляет собой водород или С 1-4 алкил;R2 и R3 независимо представляют собой водород, С 1-4 алкил, или R2 вместе с R3 и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-8 циклоалкильную группу;R5 и R7 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C(O)NH2, С(O)ОН или (С 1-4 алкилен) R10;R6 и R8 независимо представляют собой водород или галоген;n равно 0, 1 или 2. Как используется в данном описании, термин "соль" относится к любой соли соединения согласно настоящему изобретению, полученной из неорганической или органической кислоты или основания, четвертичной соли аммония и к образующейся внутренней соли. Фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для применения в медицине благодаря их высокой растворимости в воде по сравнению с исходными соединениями. Такие соли, как известно, должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению включают соли добавления кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и с органическими кислотами, такими как винная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, муравьиная, пропионовая, гликолевая, глюконовая,малеиновая, янтарная, камфорсерная, изотионовая, муциновая, гентизиновая, изоникотиновая, сахарная,глюкуроновая, фуроевая, глутаминовая, аскорбиновая, аминобензойная, салициловая, фенилуксусная,миндальная, эмбоновая (памоевая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, стеариновая,сульфиниловая, альгиновая, галактуроновая и арилсульфоновая, например, бензолсульфоновая и птолуолсульфоновая кислоты; соли добавления оснований, образованные со щелочными металлами и щелочно-земельными металлами и органическими основаниями, такими как N,N-дибензилэтилендиамин,хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин; и образующиеся внутренние соли. Соли, содержащие нефармацевтические приемлемые анион или катион,входят в объем изобретения в качестве промежуточных соединений, используемых для получения фармацевтически приемлемых солей и/или для нетерапевтического применения, например случаи in vitro. В объем изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут существовать в виде цвиттерионов. Соединения формулы (I) могут быть получены в виде кристаллических форм. Следует понимать,что такие кристаллические формы или их смеси входят в объем изобретения. Более того, некоторые кристаллические формы соединений структуры (I) могут существовать в виде полиморфов, которые включены в настоящее изобретение. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, таких как водный и органический растворители. В таких случаях могут быть образованы сольваты. Настоящее изобретение включает в свой объем стехиометрические сольваты,включая гидраты, а также соединения, содержащие различные количества воды, которые могут быть получены таким способом, как лиофилизация. Таким образом, соли, сольваты и гидраты соединения формулы (I) образуют аспект изобретения. Здесь и далее соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты и их кристаллические формы, определенные в каком-либо аспекте изобретения (исключая промежуточное соединение в химическом способе получения), приведены в данном описании как "соединения настоящего изобретения". Объект изобретения также включает изотопно-меченные соединения, которые идентичны указанным в формуле (I), но в действительности один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовый номер, отличающийся от атомной массы или массового номера, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F,36Cl, 123I и 125I. Соединения настоящего изобретения, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, включены в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например, которые содержат радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 14 С, используются в распределительном анализе лекарственных средств и/или тканей субстрата. Тритированные, то есть 3 Н и углеродные-14, то есть 14 С изотопы являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и способности поддаваться обнаружению. 11C и F изотопы являются особенно полезными при использовании в PET (позитронно-эмиссионная томография), и 125I изотопы являются особенно полезными при использовании в SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), все они полезны при получении изображения мозга. Кроме того, замена на тяжелые изотопы, такие как дейтерий, то есть 2 Н, может давать некоторые преимущества при терапии, что связано с большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo, или приводить к ослаблению к требованиям дозировки, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Изотопно-меченные соединения настоящего изобретения обычно могут быть получены осуществлением способов, представленных на схемах и/или в примерах ниже, путем замены неизотопномеченных реагентов на легкодоступные изотопно-меченные реагенты. Специалистам в данной области будет понятно, что соединения формулы (I) содержат по меньшей мере два хиральных центра (а именно: атом углерода, отмеченныйв формулах (1 а)-(1d. Клиновидная связь указывает на то, что связь расположена выше плоскости бумаги и имеетконфигурацию. Пунктирная связь указывает на то, что связь расположена за плоскостью бумаги и имеетконфигурацию. Кроме того, асимметрические атомы углерода возможны в соединениях формулы (I), таких как соединения, где R2 и R3, R1 и R9, R5 и R6, R7 и R5 не являются одними и теми же группами. Следует понимать, что все стереоизомерные формы, включая все энантиомеры, диастереоизомеры и все их смеси, включая рацематы, входят в объем настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают все стереоизомерные формы, если не указано иное. Термин галоген, как используется в данном описании, относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Термин С 1-4 алкил, как используется в данном описании, в виде группы или части группы, относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил и тому подобное. Термин С 1-4 алкилен, как используется в данном описании, относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной линкерной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метилен и этилен, и тому подобное. Термин С 3-8 циклоалкил, как используется в данном описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и тому подобное. Примеры 6-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительно гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил,тиоморфолинил и тому подобное. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу (IA),или его фармацевтически приемлемой солиR представляет собой водород или С 1-4 алкил;R2 и R3 независимо представляют собой водород, С 1-4 алкил, или R2 вместе с R3 и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С 3-8 циклоалкильную группу;R5 и R7 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C(O)NH2, С(O)ОН или (С 1-4 алкилен) R10;R6 и R8 независимо представляют собой водород или галоген;R9 вместе с R образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительно гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота;n равно 0, 1 или 2. В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой водород. В одном варианте осуществления изобретения R1 представляет собой водород или метил. В одном варианте осуществления изобретения R9 представляет собой водород, C(O)NH2, СН 2 ОН,или R9 вместе с R образуют морфолиновое кольцо. В одном варианте осуществления изобретения R2 и R3 независимо представляют собой водород или метил. Еще в одном варианте осуществления изобретения R4 независимо представляет собой метил или фтор, и n равно 2. В одном варианте осуществления изобретения R, R1, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород. В одном варианте осуществления изобретения R9 представляет собой водород, C(O)NH2, СН 2 ОН,или R9 вместе с R образуют морфолиновое кольцо. Еще в одном варианте осуществления изобретения R9 представляет собой C(O)NH2, CH2OH, или R9 вместе с R образуют морфолиновое кольцо и R, R1, R5, R6, R7, R8 представляют собой водород. Еще в одном варианте осуществления изобретения R, R5, R6, R7, R8 представляют собой водород,R9 представляет собой C(O)NH2, СН 2 ОН, или R9 вместе с R образуют морфолиновое кольцо, и R1 представляет собой метил. Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения R, R1, R5, R6, R8, R9 представляют собой водород и R7 представляет собой С(О)ОН или СН 2(ОН). Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения R, R1, R6, R7, R8, R9 представляют собой водород и R5 представляет собой С(О)ОН или СН 2(ОН). Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения R представляет собой водород,R1 представляет собой водород или метил, R2 и R3 независимо представляют собой водород или метил,R4 независимо представляет собой метил или фтор, и n равно 2, R5 представляет собой водород или С(О)ОН, R6 представляет собой водород, R7 представляет собой водород или С(О)ОН, R8 и R9 представляют собой C(O)NH2, CH2OH, или R9 вместе с R образуют морфолиновое кольцо. Соединения согласно настоящему изобретению включают примеры 1-37, как показано ниже, или их фармацевтически приемлемые соли. В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы,включающей(2R,4S,8a'S)-N-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метилгексагидро-1 Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин]-1-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемой соли. Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретение относится к соединению,имеющему формулу (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли. Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретение относится к соединению,имеющему формулу (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли. Еще в одном варианте осуществления изобретения соединение настоящего изобретения представляет собой (2R,5S,7R)-N8-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8 метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид (Ic) или его фармацевтически приемлемую соль. Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к (2R,5S,7R)-N8-(1R)-1-[3,5 бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида (Ic). Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к гидрохлоридной соли (2R,5S,7R)N8-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида (Ic). Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к (2S,5S,7R)-N8-(1R)-1-[3,5 бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида (Id) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает(a) взаимодействие соединения формулы (II), где R11 представляет собой метил или этил, и R, R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 являются такими, как определено в формуле (I),(i) с аммиаком в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре в диапазоне 2070 С, с получением соединений формулы (I), где R9 представляет собой C(O)NH2; или(ii) с подходящим гидроксидом металла, таким как гидроксид лития или натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, вода, ТГФ, при подходящей температуре, в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, с получением соединений формулы (I),где R9 представляет собой C(O)2 Н; или(iii) с подходящим восстановителем, таким как боргидрид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре в диапазоне от -78 С до температуры кипения с обратным холодильником, с получением соединений формулы (I), где R9 представляет собой СН 2 ОН; или(b) взаимодействие соединения формулы (III), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 являются такими,как определено в формуле (I) с подходящим восстановителем, таким как триэтилсилан, в присутствии подходящий кислоты Льюиса, такой как трифторид бора, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходя-5 017960 щей температуре, необязательно, используя микроволновое облучение, с получением соединений формулы (I), где R9 вместе с R образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее дополнительно гетероатом, выбранный из кислорода; или(с) взаимодействие соединения формулы (IV), где R, R2, R3, R4, R6 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), и R5 и R7 независимо представляют собой водород, галоген, C(O)NH2 или (С 1-4 алкилен)R10, где R10 представляет собой водород, галоген, C(O)NH2, С(O)NH(С 1-4 алкил), С(О)N(С 1-4 алкил)2 с солью Мейервейна и с цианоборгидридом натрия, с получением соединений формулы (I), где R,R2, R3, R4, R6 и R8, являются такими, как определено в формуле (I), R1 и R9 представляют собой водород, и R5 и R7 независимо представляют собой водород, галоген, C(O)NH2 или (С 1-4 алкилен) R10, где(d) взаимодействие соединения формулы (IV), где R, R2, R3, R4, R6 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), и R5 и R7 независимо представляют собой C(O)OR11 или (C1-4 алкилен)С(О)OR11,(i) с солью Мейервейна и с цианоборгидридом натрия с последующей реакцией гидролиза с подходящим гидроксидом металла, таким как гидроксид лития или натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, вода, ТГФ, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, с получением соединений формулы (I), где R, R2, R3, R4,R6 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), R1 и R9 представляют собой водород, и R5 и R7 независимо представляют собой C(O)2 Н или (C1-4 алкилен)С(О)2 Н, или(ii) с солью Мейервейна и с цианоборгидридом натрия с последующим добавлением селективного восстановителя, такого как боргидрид лития, с получением соединений формулы (I), где R, R2, R3, R4,R6 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), R1 и R9 представляют собой водород, и R5 и R7 независимо представляют собой СН 2 ОН или (С 1-4 алкилен) СН 2 ОН; или(е) реакцию основного гидролиза соединения формулы (V) где R, R2, R3, R4, R7 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), R1 и R6 представляют собой водород, и R11 представляет собой метил или этил, с гидроксидом металла, таким как водный раствор LiOH и H2O2, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником, с получением соединения формулы (I), где R, R2, R3, R4, R7 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), и R1 и R6 представляют собой водород, R5 представляет собой C(O)2 Н, и R9 представляет собой C(O)NH2; необязательно с последующим преобразованием в фармацевтически приемлемую соль. Некоторые соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I). Таким образом, соединения формулы (I), где R9 представляет собой CH2R10, где R10 представляет собой галоген, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), где R9 представляет собой СН 2 ОН, с подходящими реагентами, такими как трифторид(диэтиламино)сера (DAST), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры (см., например, OrganicBiomolecular Chemistry, 2(5), 797-802; 2004), или с тионилхлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при подходящей температуре в диапазоне от низкой температуры до температуры кипения с обратным холодильником (см.,например, Tetrahedron: Asymmetry, 14(20), 3153-3172; 2003). Альтернативно, реакция может быть осуществлена при использовании тетрахлорида углерода и трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником (см., например, Journal of Medicinal Chemistry, 49(24), 70137023; 2006). Соединения формулы (I), где R представляет собой С 1-4 алкил, могут быть получены путем восстановительного аминирования соединения формулы (I), где R представляет собой водород, с подходящим альдегидом R12CHO, где R12 представляет собой С 1-3 алкил, и с подходящим восстановителем. Например, когда R представляет собой метил, указанная реакция восстановительного аминирования обычно может включать взаимодействие соединения формулы (I), где R представляет собой водород с подходящим альдегидом, таким как формальдегид (36%-ный водный раствор), в подходящем растворителе, таком как метанол, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение времени от нескольких минут до часов с последующим добавлением подходящего восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, при подходящей температуре в диапазоне от -40 С до комнатной температуры. Далее восстановители включают, но, не ограничиваясь ими, триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид натрия. Альтернативно, стадия восстановления может быть осуществлена путем гидрирования при подходящем давлении водорода, таком как 1 атм в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на углероде, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до высокой температуры. Соединения формулы (I), где R7 представляет собой СН 2 Х, где X представляет собой галоген, илиR7 представляет собой СН 3, R9 представляет собой C(O)NH2, и R, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R10 являются такими, как описано в формуле (I), могут быть получены из соединения формулы (I), где R7 представляет собой СН 2 ОН, R9 представляет собой C(O)NH2, и R, R2, R3, R4, R8, R10 являются такими, как описано в формулах, в соответствии со следующей схемой 1. Схема 1 Стадия (i) обычно включает подходящую защиту азота пирролидина и взаимодействие с подходящим реагентом, таким как трифторид(диэтиламино) сера (DAST) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры (см., например, OrganicBiomolecular Chemistry, 2(5), 797-802; 2004), или с таким как тионилхлорид в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при подходящей температуре в диапазоне от низкой температуры до температуры кипения с обратным холодильником (см., например, Tetrahedron:Asymmetry, 14(20), 3153-3172; 2003). Альтернативно, реакция может быть осуществлена, используя тетрахлорид углерода и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником (см., например, Journal of Medicinal Chemistry, 49(24), 7013-7023; 2006). Стадия (ii) обычно включает восстановление подходящего галогенированного соединения, такого как хлорид, до метильной группы с помощью никеля Ренея в подходящем растворителе, таком как этанол, при высокой температуре (см., например, Journal of Organic Chemistry, 65(19), 6249-6253; 2000). Соединения формулы (I), где R8 представляет собой галоген, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), где R8 представляет собой водород, при добавлении подходящего основания, с последующим добавлением подходящего галогенирующего агента. Так, например, для получения соединения формулы (I), где R8 представляет собой фтор, реакцию осуществляют при добавлении подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, в присутствии N-фторбензолсульфонимида в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры. Соединения формулы (II), где R1 представляет собой C1-4 алкил, (С 1-4 алкилен)ОН, (С 1-4 алкилен) галоген и R представляет собой водород, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II), где R1 представляет собой водород, в соответствии со следующей схемой 2. Стадия (i) обычно включает защиту азота подходящей защитной группой, такой как третбутилоксикарбонил (Boc), взаимодействием соединения формулы (II) с ди-трет-бутилдикарбонатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид, при подходящей температуре в диапазоне от 0 С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин. Стадия (ii) обычно включает алкилирование путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры в течение времени от нескольких минут до часов, с последующим добавлением in situ (С 1-4 алкилен)Х (VIII), Р'О(C1-4) алкилХ (IX) или X(С 1-4 алкилен) галоген (X), где X представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, мезил, тозил, трифторметансульфонил, при подходящей температуре в диапазоне от -78 С до высокой температуры, и Р' представляет собой подходящую кислород защитную группу, такую как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил. Стадия (iii) обычно включает реакцию удаления защитных групп, например, когда Р представляет собой Boc, указанная реакция удаления защитных групп обычно включает взаимодействие соединения формулы (VII) со смесью дихлорметана и трифторуксусной кислоты и, когда Р' представляет собой триметилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную, трет-бутилдифенилсилильную группу, удаление кислород защитной группы может быть проведено селективно при использовании фторированного реагента,такого как тетрабутиламмонийфторид или фторид цезия в подходящем растворителе, таком как ТТФ,ацетонитрил или метанол, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Альтернативно, кислород защитная группа может быть удалена не селективно, используя такие же условия реакции, как описано выше для удаления азот защитной группы, когда Р представляет собойBoc. Соединения формулы (II), где R, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8, являются такими, как определено в формуле (I), и R1 представляет собой водород, и R11 представляет собой метил или этил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XI) где Р 1 представляет собой подходящую азот защитную группу, такую как (R или S) третбутилсульфинил или трет-бутилоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (Cbz), и R11 представляет собой С 1-4 алкил, который включает удаление азот защитной группы Р 1, с последующей in situ внутримолекулярной циклизацией полученного свободного амина и конечным восстановлением промежуточного имина, с образованием соединения (II). Например, когда Р 1 представляет собой трет-бутилсульфинил или Вос, указанная реакция удаления защиты обычно может включать взаимодействие соединения формулы (XI) с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или с хлористо-водородной кислотой в подходящем растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре. Промежуточное соединение с удаленными защитными группами может быть циклизовано in situ в кислотных условиях, и полученный имин может быть восстановлен подходящим восстановителем, таким как триэтилсилан, в таких же реакционных условиях. Подходящие восстановительные агенты, которые могут быть использованы, включают, на-8 017960 пример, боргидрид натрия или лития. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метанол, при температуре в диапазоне от 0 С до комнатной температуры. Альтернативно, каталитическое гидрирование может быть проведено при подходящем давлении водорода, таком как 1 атм, с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на углероде, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат. Как представлено на следующей схеме 3, указанная реакция циклизации обеспечивает образование смеси диастереоизомеров, разделение которой на отдельные диастереоизомеры может быть проведено общеизвестными методами, такими как хроматография или кристаллизация. Схема 3 В следующем варианте осуществления изобретения соединения формулы (II), где R2, R3, R4, R7 иR8 являются такими, как определено в формуле (I), и R, R1, R5, R6 и R представляют собой водород, могут быть получены путем циклизации соединения формулы (XII) где Р 2 представляет собой подходящую енол эфирную защитную группу, такую как третбутилдиметилсилил, и Р 1 представляет собой подходящую азот-защитную группу, такую как бензилоксикарбонил (Cbz), в подходящем растворителе, таком как метанол, с фторидом цезия и подходящим катализатором, таким как палладий на углероде, в атмосфере водорода, при подходящем давлении, таком как 1 атм, с последующим удалением азот защитной группы. Как описано на следующей схеме 4, указанная реакция циклизации обеспечивает образование смеси диастереоизомеров, разделение которой на отдельные диастереоизомеры может быть проведено общеизвестными методами, такими как хроматография или кристаллизация. Схема 4 В следующем варианте осуществления изобретения соединения формулы (II) могут быть получены каталитическим гидрированием соединения формулы (XIII) где R11 представляет собой метил или этил, и R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, являются такими, как определено в формуле (I), с подходящим катализатором, таким как палладий на углероде, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, при подходящем давлении водорода, таком как 1 атм. Соединения формулы (III) могут быть получены из соединения формулы (XIV) где R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 являются такими, как определено в формуле (I), и Р' представляет собой подходящую защитную для спирта группу, путем восстановительного аминирования, с последующей циклизацией in situ. Например, указанное восстановительное аминирование может быть проведено путем взаимодействия соединения (XIV) с подходящим альдегидом, таким как раствор глиоксаля (40 мас.% в воде) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как комнатная температура в течение подходящего времени с образованием промежуточного имина. Последующее добавление подходящего восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, может давать промежуточный альдегид, который может быть циклизован in situ, с получением соединения (III) после удаления спирт защитной группы Р'. Восстановительное аминирование может быть необязательно промотировано путем добавления каталитического количества кислоты, такой как ледяная уксусная кислота. Соединения формулы (IV), где R представляет собой водород, R2, R3, R4, R6, R7, R8 и R10 являются такими, как определено в формуле (I), и R5 представляет собой водород, гидрокси, галоген, C(O)NH2, C(O)OR11 или (С 1-4 алкилен) R10, где R10 представляет собой водород, гидроксил, галоген, C(O)NH2, С(O)NH(С 1-4 алкил),С(О)N(С 1-4 алкил)2 или (С 1-4 алкилен)С(O)OR11, где R11 представляет собой метил или этил, могут быть получены в соответствии со следующей схемой 5. Схема 5 Стадия (i) обычно включает реакцию Виттига, которая обычно включает взаимодействие соединение формулы (XIVa) с илидом фосфора, полученного из подходящей алкилтрифенилфосфониевой соли,такой как метоксиметилтрифенилфосфонийхлорид, и подходящего основания, такого как бутиллитий или трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры (см., например, BioorganicMedicinal Chemistry Letters, 17(18), 5218-5221; 2007). Стадия (ii) обычно включает удаление защиты у промежуточного простого эфира енола (XV) в подходящих реакционных условиях, таких как использование хлористо-водородной кислоты в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением свободного альдегида, который может самопроизвольно циклизоваться до промежуточного полуаминаля. Стадия (iii) обычно включает реакцию окисления, которая обычно включает взаимодействие соединения формулы (XVI) с подходящим окислителем, таким как хлорхромат пиридиния, в подходящем рас- 10017960 творителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, такой как комнатная температура (см.,например, Organic letters, 8(17), 3833-3836; 2006). Стадия (iv) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XVII) с подходящим основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран,при подходящей температуре, такой как -78 С, с последующим добавлением подходящего ацилирующего агента. Таким образом, для получения соединения, в котором R5 представляет собой C(O)OR11, добавляют метилхлороформиат при подходящей температуре, такой как -78 С (см. например BioorganicMedicinal Chemistry Letters, 16(13), 3564-3568; 2006). Стадия (v) обычно включает удаление защиты у атома азота. Например, когда Р 1 представляет собой Cbz, указанная реакция удаления защиты может быть обычно проведена путем каталитического гидрирования с помощью подходящего катализатора, такого как палладий на углероде, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, при подходящем давлении водорода, таком как 1 атм. Соединения формулы (IV), где R представляет собой водород, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и R10 являются такими, как определено в формуле (I), и R7 представляет собой C(O)OR11, где R11 представляет собой метил или этил, могут быть получены в соответствии со следующей схемой 6. Схема 6 Стадия (i) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XIX) с гидрохлоридом гидроксиламина и бикарбонатом натрия в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как 50 С. Стадия (ii) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XX) с мочевиной, Na2HPO4 иmCPBA в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником. Стадия (iii) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XXI) с фторидом калия и тетрабутиламмониййодидом, с последующим добавлением диметилмалеата в подходящем растворителе,таком как диметилсульфоксид. Стадия (iv) обычно включает восстановление нитрогруппы соединения формулы (XXII) с последующей циклизацией полученного свободного амина in situ, с получением лактама (IV). Указанная реакция восстановления может быть проведена в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии никеля Ренея. Соединения (V) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) с подходящим восстановителем, таким как диизобутилалюминийгидрид, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как эфират трифторида бора, при подходящей температуре, такой как -78 С, с получением промежуточного полуаминаля, который затем может быть преобразован в соединение (V) путем взаимодействия с цианидом триметилсилила и трифторметансульфонатом триметилсилила в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от 0 С до комнатной температуры (см., например, Journal of the American Chemical Society, 129(42), 12890-12895; 2007). Соединения формулы (XIII) могут быть получены в соответствии со следующей схемой 7. Стадия (i) обычно включает реакцию Виттига кетона (XIX) с трифенилметилфосфонийбромидом в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия или трет-бутоксида калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от -15 до 25 С. Стадия (ii) обычно включает взаимодействие олефина (XXIII) с аллилглицин азот-защищенным производным в присутствии катализатора Ховейда-Граббса (Hoveyda-Grubbs) 2-ой генерации, то есть(1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор-(о-изопропоксифенилметилен)рутения,обычно в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких часов. Стадия (iii) обычно включает циклизацию гомоаллиламинопроизводных (XXIV) с молекулярным йодом в диполярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при комнатной температуре и в присутствии основания, например бикарбоната натрия или карбоната натрия. Реакция соединения (XIV) может быть также проведена с азотом N-защитной группы с походящейN-защитной группой. Соединения формулы (XIV) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I),где R9 представляет собой СН 2 ОН, с подходящим кислород защищающим агентом, таким как триметилсилилхлорид, тетрабутилдиметилсилилхлорид или трет-бутилдифенилсилилхлорид. Соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XII) где R2, R3, R4, R7 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), R11 представляет собой метил или этил, Р 1 представляет собой подходящую азот защитную группу, и Р 2 представляет собой подходящую енолэфирную защитную группу, такую как эфир силиленола (то есть, третбутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, триметилсилил) или эфир алкиленола (то есть этил, метил), которое включает удаление енол эфирной защитной группы Р 2 с помощью подходящего реагента с образованием соединения (XI). Например, когда Р 2 представляет собой енол трет-бутилдиметилсилилового эфира, удаление защитной группы обычно может включать взаимодействие соединения формулы (XII) с фторидом цезия в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или метанол, в присутствии слабой кислоты, такой как уксусная кислота, при комнатной температуре. Могут быть использованы другие подходящие фторидные реагенты (см., Greene, Wutz "Protective groups in organic synthesis"), такие как тетрабутиламмонийфторид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре. Соединение формулы (XII) может быть получено реакцией олефинизации Хорнера-ВадсвортаЭммонса (Horner-Wadsworth-Emmons) соединения формулы (XXIV), где R2, R3, R4, R7 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), и Р 1 представляет собой подходящую азот-защитную группу с подходящим фосфонатом (XXV) (см. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666; J. Org. Chem. 2006, 11,9144-9152), где R' представляет собой подходящую С 1-4 алкильную группу, такую как метил, и R11 пред- 12017960 ставляет собой метил или этил, в присутствии основания, с образованием фосфонатного карбаниона. Например, когда R' представляет собой метил, R11 представляет собой метильный или этильный заместитель, и Р 2 представляет собой трет-бутилдиметилсилиловый эфир или этиловый эфир, указанная реакция Хорнера-Вадсворта-Эммонса обычно может включать взаимодействие соединения формулы(XXIV) с подходящим основанием, таким как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии соли металла, такой как хлорид лития, при подходящей температуре, такой как 0 С, с последующим добавлением соединения (XXIV) (см. J. Org. Chem. 2006, 72,9144-9152). Могут быть использованы другие основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия,бис(триметилсилил)амид калия, бис(триметилсилил)амид лития, трет-бутоксид калия, диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры (см. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 663-666; L. Kurti, В. Czako "Strategic applications of namedreactions in organic synthesis"). Соединение формулы (XXIV) может быть получено путем окислительного расщепления соединения формулы (XXVI), где R2, R3, R4, R7 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), и Р 1 представляет собой подходящую азот-защитную группу которое включает обработку озоном в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, такой как -78 С, с последующим восстановлением промежуточного озонида до альдегида (XXIV) с подходящим восстановителем, таким как диметилсульфид, при подходящей температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры. Могут быть использованы другие восстановители, такие как трифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры. Альтернативно, указанное окислительное расщепление может включать взаимодействие соединения (XXVI) с тетраоксидом осмия в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при комнатной температуре, с последующей обработкой периодатом натрия. Соединение формулы (XXVI) может быть получено путем аллилирования соединения формулы где Р 1 представляет собой подходящую азот-защитную группу, которое включает добавление аллильного производного металлоорганического реагента к имину (XXV), с получением смеси двух диастереоизомеров (XXVIa) и (XXVIb) Указанная смесь диастереоизомеров может быть разделена на два отдельных диастереоизомера с помощью общеизвестных методов, таких как хроматография или кристаллизация. Например, когда Р 1 представляет собой (R или S) трет-бутилсульфинильную группу, указанная реакция аллилирования обычно может включать взаимодействие соединения формулы (XXV) с подходящим аллильным металлоорганическим реагентом, таким как бромид аллилцинка, образованного in situ из аллилбромида и цинка в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от -78 С до комнатной температуры. Примеры подходящих аллильных металлоорганических реагентов включают, но ограничиваются ими, аллильные магниевые реагенты, аллильные производные бора, аллилсиланы, производные аллилстаннанов, и реакция может быть промотирована кислотами Льюиса. Альтернативно, соединение формулы (XXV), где нет защитной группы и Р 1 представляет собой водород, может быть подвергнуто взаимодействию с подходящим производным аллильного металлоорганического реагента, таким как реагенты аллилбора (см., Chem. Commun., 2005, 5551-5553). Защита азота с помощью подходящей защитной группы Р 1, такой как трет-бутилоксикарбонил (Boc) или (Cbz), дает соединение (XXVI). Соединение формулы (XXV) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы с подходящим амином, таким как (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид или (S)-(-)-2-метил-2 пропансульфинамид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, в присутствии этоксида титана (IV)(см., Synlett, (16), 2565-2568; 2006). Примеры подходящих аминов включают, но ограничиваются ими,любые другие сульфинамиды, такие как, например, п-толилсульфинамид, аммиак, бензиламин, глицин. Альтернативно, соединения формулы (XXVI) могут быть получены в соответствии со схемой 8, гдеR7 и R8 являются такими, как определено в формуле (I), и Р 1 представляет собой подходящую азотзащитную группу. Схема 8 Стадия (i) обычно включает in situ образование промежуточного имина, полученного обработкой соединения формулы (XXVII), защищенного подходящей азот-защитной группой, такой как третбутилоксикарбонил (Boc), аммиаком в подходящем растворителе, таком как МеОН, с последующим добавлением подходящего аллильного металлоорганического реагента, такого как, например, 4,4,5,5 тетраметил-2-(2-пропен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолан, с получением соединения (XXVIII), где R7 и R8 представляют собой водород. Стадия (ii) обычно включает защиту соединения формулы (XXVIII) подходящей азот-защитной группой P1. Например, когда Р 1 представляет собой бензилоксикарбонил (Cbz), указанная реакция введения защиты обычно включает взаимодействие соединения формулы XXVIII с дибензилдикарбонатом в подходящем растворителе, таком как DCM, при подходящей температуре, такой как 0 С. Стадия (iii) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XXIX) с подходящим амином,таким как(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этилметиламин, в присутствии трифосгена и подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником. Например, когда соединение формулы (XXIX) представляет собой отдельный энантиомер и амин представляет собой рацемат, такой как 1-[3,5 бис(трифторметил)фенил]этилметиламин, указанная реакция включает образование смеси диастереоизомеров, разделение которых на отдельные диастереоизомеры может быть проведено общеизвестными методами, такими как хроматография или кристаллизация. Реакция аллилирования, описанная для стадии (i) , дает смесь диастереоизомеров, разделение которых на отдельные диастереоизомеры может быть проведено общеизвестными методами, такими как хроматография или кристаллизация, см. схему 9. Схема 9 Получение соединений (XXVI) описано в публикации РСТ WO2007107818, опубликованной 27 сентября 2007. Получение соединений (XXVII) описано в публикации РСТ WO2008090117, опубликованной 31 июля 2008. Когда требуется конкретный энантиомер соединения общей формулы (I), он может быть получен,например, повторным растворением соответствующей смеси энантиомеров соединения формулы (I), используя общеизвестные способы. Таким образом, например, конкретные энантиомеры соединения формулы (I) могут быть получены из соответствующей смеси энантиомеров соединения формулы (I) при использовании хиральной ВЭЖХ. Альтернативно, энантиомеры соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы из соответствующего оптически активного промежуточного соединения при использовании любого общего способа, описанного в данном описании. Когда желательно выделить соединение формулы (I) в виде соли, например фармацевтически приемлемой соли, она может быть получена взаимодействием соединения формулы (I) в виде свободного основания с соответствующим количеством подходящей кислоты и в подходящем растворителе, таком как спирт (например, этанол или метанол), сложный эфир (например, этилацетат) или простой эфир (например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран). Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены из других солей, включая другие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) , при использовании общеизвестных способов. Соединения формулы (I) могут быть легко выделены в сочетании с молекулами растворителя путем кристаллизации или упаривания подходящего растворителя, с получением соответствующих сольватов. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают аффинностью и являются специфическими антагонистами в отношении тахикининов, включая вещество Р и другие нейрокинины. Тахикинины представляют собой семейство пептидов, которые имеют общий карбоксильный конец последовательности (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2). Они принимают активное участие в физиологии как низших, так и высших форм жизни. В форме жизни млекопитающих основные тахикинины представляют собой вещество Р (SP), нейрокинин A (NKA) и нейрокинин В (NKB), которые выполняют функцию нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Тахикинины млекопитающих могут содействовать патофизиологии ряда заболеваний человека. Было определено три типа тахикининовых рецепторов, а именно NK1 (SP-предпочтительный), NK2(NKA-предпочтительный) и NK3 (NKB-предпочтительный), которые широко распределены по всей центральной нервной системе (ЦНС) и периферической нервной системе. В частности, соединения настоящего изобретения представляют собой антагонисты NK1 рецептора. Соединения настоящего изобретения полезны при лечении состояний, опосредованных тахикининами. В рамках настоящего изобретения термины, описывающие используемые в данном описании показания, классифицируются в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим болезням,4-ое издание, опубликованное Американской психиатрической ассоциацией (DSM-IV) и/или Международной классификации болезней, 10-ое издание (ICD-10). Указанные в представленных документах различные подтипы расстройств рассматриваются как часть настоящего изобретения. Цифры в скобках после перечисленных ниже заболеваний относятся к классификационному коду в DSM-IV. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы при лечении следующих расстройств: Депрессия и расстройство настроения, включая тяжелый депрессивный эпизод, маниакальный синдром, смешанный эпизод и эпизод гипомании; депрессивные расстройства, включая тяжелое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), иные (неклассифицируемые) депрессивные расстройства (311); биполярные расстройства, включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (рекуррентные тяжелые депрессивные эпизоды с эпизодами гипомании) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и неуточненное биполярное расстройство (296.80); другие расстройства настроения, включая расстройство настроения, обусловленное общей медицинской патологией(293.83), которые включают подтипы с признаками эпизода, подобного тяжелой депрессии, с маниакальными признаками и со смешанными признаками), расстройство настроения, вызванное воздействием веществ (включая подтипы с признаками депрессии, с маниакальными признаками и со смешанными признаками) и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство настроения (296.90). Тревожные расстройства, включая приступ панического расстройства; паническое расстройство,включая паническое расстройство без агорафобии (300.01) и паническое расстройство с агорафобией(300.21); агорафобия; агорафобия без истории панического расстройства (300.22), специфическая фобия(300.29) (ранее называемая простой фобией), включая подтипы: боязнь животных, боязнь естественных явлений окружающего мира, боязнь вида крови/инъекции/травм, боязнь определнной ситуации, другой тип), социальная фобия (социальное тревожное расстройство, 300.23), расстройство обсессивно- 15017960 компульсивное (300.3), расстройство посттравматическое стрессовое (309.81), острая реакция на стресс(308.3), расстройство генерализованной тревоги (300.02), тревожное расстройство, обусловленное общей медицинской патологией (293.84), тревожное расстройство вследствие приема веществ, тревожное расстройство, вызванное разлукой (309.21), тревожное расстройство адаптации (309,24) и неуточненное (неклассифицируемое) тревожное расстройство (300.00). Расстройства, обусловленные веществами, включая расстройства, связанные с употреблением веществ, такие как зависимость от химических веществ, страстное желание употреблять вещества и наркотическая зависимость и токсикомания; расстройства вследствие приема веществ, такие как интоксикация веществами, синдром отмены приема веществ, делирий вследствие приема веществ, стойкая деменция вследствие приема веществ, стойкое амнестическое расстройство вследствие приема веществ, психотическое расстройство вследствие приема веществ, расстройство настроения вследствие приема веществ,тревожное расстройство вследствие приема веществ, сексуальная дисфункция вследствие приема веществ, расстройство сна вследствие приема веществ и не проходящее расстройство восприятия, вызванное галлюциногеном (стоп-кадры); расстройства, связанные с употреблением алкоголя, такие как алкогольная зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), алкогольное опьянение (303.00), синдром отмены приема алкоголя (291.81), алкогольный делирий, алкогольный синдром отмены с делирием,стойкая деменция, вызванная алкоголем, стойкое амнестическое расстройство, вызванное алкоголем,психическое расстройство, вызванное алкоголем, расстройство настроения, вызванное алкоголем, тревожное расстройство, вызванное алкоголем, сексуальная дисфункция, вызванная алкоголем, расстройство сна, вызванное алкоголем и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с алкоголем (291.9); расстройства, связанные с приемом амфетаминов (или веществ, сходных по воздействию с амфетаминами), такие как зависимость от амфетаминов (304.40), злоупотребление амфетаминами(305.70), интоксикация амфетаминами (2 92.8 9), синдром отмены амфетаминов (292.0), интоксикационный делирий, связанный с употреблением амфетаминов, психотическое расстройство, вызванное амфетаминами, расстройство настроения, вызванное амфетаминами, тревожное расстройство, вызванное амфетаминами, сексуальная дисфункция, вызванная амфетаминами, расстройство сна, вызванное амфетаминами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с амфетаминами (292.9); расстройства, связанные с употреблением кофеина, такие как интоксикация кофеином (305.90), тревожное расстройство, вызванное кофеином, расстройство сна, вызванное кофеином, неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением кофеина (292.9); расстройства, связанные с употреблением каннабиса, такие как расстройства, связанные с привыканием к каннабису (304.30), зависимость от каннабиса (305.20), интоксикация каннабисом (292.89), интоксикационный делирий, связанный с употреблением каннабиса, психотическое расстройство, вызванное каннабисом, тревожное расстройство, вызванное каннабисом, неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением каннабиса, (292.9); расстройства, связанные с употреблением кокаина (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), интоксикация кокаином (292.89), синдром отмены кокаина (292.0), интоксикационный делирий, связанный с употреблением кокаина, психотическое расстройство, вызванное кокаином,психотическое расстройство, вызванное кокаином, расстройство настроения, вызванное кокаином, тревожное расстройство, вызванное кокаином, сексуальная дисфункция, вызванная кокаином, расстройство сна, вызванное кокаином и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употребление кокаина (292.9); расстройства, связанные с употреблением галлюциногенов, такие как зависимость от галлюциногенов (304.50), злоупотребление галлюциногенами (305.30), интоксикация галлюциногенами(292.89), стойкое расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (стоп-кадры) (292.89), интоксикационный делирий, связанный с употреблением галлюциногенов, психотическое расстройство, вызванное галлюциногенами, расстройство настроения, вызванное галлюциногенами, тревожное расстройство, вызванное галлюциногенами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением галлюциногенов (2 92.9); расстройства, связанные с употреблением ингалятов, такие как зависимость от ингалятов (304.60), злоупотребление ингалятами (305.90), интоксикация ингалятами(292.89), интоксикационный делирий, связанный с употреблением ингалятов, стойкая деменция, вызванная ингалятами, психотическое расстройство, вызванное ингалятами, расстройство настроения, вызванное ингалятами, тревожное расстройство, вызванное ингалятами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с ингалятами (292.9); расстройства, связанные с употреблением никотина, такие как зависимость от никотина (305.1), синдром отмены никотина (292.0) и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с никотином (292.9); расстройства, связанные с употреблением опиатов,такие как зависимость от опиатов (304.00), злоупотребление опиатами (305.50), интоксикация опиатами(292.89), синдром отмены приема опиатов (2 92.0), интоксикационный делирий, связанный с употреблением опиатов, психотическое расстройство, вызванное опиатами, расстройство настроения, вызванное опиатами, сексуальная дисфункция, вызванная опиатами, расстройство сна, вызванное опиатами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением опиатов (292.9); расстройства, связанные с употреблением фенилциклидина (или веществ, сходных по воздействию с фенилциклидином), такие как зависимость от фенилциклидина (304.60), злоупотребление фенилциклидином(305.90), интоксикация фенилциклидином (292.89), интоксикационный делирий, связанный с употреблением фенилциклидина, психотическое расстройство, вызванное фенилциклидином, расстройство настроения, вызванное фенилциклидином, тревожное расстройство, вызванное фенилциклидином и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением фенилциклидина (292.9); расстройства, связанные с употреблением седативных, снотворных или анксиолитических средств, такие как зависимость от седативных, снотворных или анксиолитических средств (304.10), злоупотребление седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (305.40), интоксикация седативными,снотворными или анксиолитическими средствами (292.89), синдром отмены седативных, снотворных или анксиолитических средств (292.0), интоксикационный делирий, связанный с употреблением седативных, снотворных или анксиолитических средств, синдром отмены седативных, снотворных или анксиолитических средств с делирием, стойкая деменция, вызванная седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, стойкое амнестическое расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, психотическое расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, расстройство настроения, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, тревожное расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, сексуальная дисфункция, вызванная седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, расстройство сна, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением седативных, снотворных или анксиолитических средств (292.9); расстройства, связанные с употреблением нескольких психоактивных веществ, такие как зависимость от нескольких психоактивных веществ (304.80); и другие (неизвестные) расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, такие как анаболические стероиды, летучие нитраты и закись азота. Расстройства сна, включая первичные расстройства сна, такие как диссомнии, такие как первичная инсомния (307.42), первичная гиперсомния (307.44), расстройство сна, связанное с дыханием (780.59),расстройства сна, связанные с циркадианными ритмами (307.45) и неуточненная (неклассифицируемое) диссомния (307.47); первичные расстройства сна, такие как парасомния, например, расстройство в виде кошмарных сновидений (307.47), расстройство в виде ночных ужасов (307.46), снохождение (307.46) и парасомния неуточненная (неклассифицируемая) (307.47); расстройства сна, связанные с другим психическим расстройством, такие как инсомния, связанная с другим психическим расстройством (307.42), и гиперсомния, связанная с другим психическим расстройством (307.44); расстройство сна вследствие общего медицинского показания, в частности нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как неврологические расстройства, нейропатическая боль, синдром усталых ног, болезни сердца и легкого; и расстройство сна вследствие приема веществ, включая подтипы: инсомния, гиперсомния, парасомния и смешанный тип; апноэ во сне и синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелтов. Пищевые расстройства, такие как нервная анорексия (307.1) включая подтипы: ограничительный тип анорексии и переедание/искусственное выведение пищи; нервная булимия (307.51), включая подтипы: с искусственным выведением пищи/без искусственного выведения пищи; ожирение; компульсивное пищевое расстройство; расстройство приема пищи, связанное с регулярным перееданием; и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство приема пищи (307.50). Аутизм, включая аутистическое расстройство (299.00), синдром Аспергера (299.80), синдром Ретта(299.80), дезинтегративное расстройство детского возраста (299.10) и неуточненное (неклассифицируемое) первазивное расстройство (299.80, включая атипичный аутизм). Синдром гиперактивности и дефицита внимания, включая подтипы: синдром гиперактивности и дефицита внимания смешанного типа (314.01), синдром гиперактивности и дефицита внимания преимущественно невнимательного типа (314.00), синдром гиперактивности и дефицита внимания преимущественно гиперактивно-импульсивного типа (314.01) и неуточненный (неклассифицируемый) синдром гиперактивности и дефицита внимания (314.9); гиперкинетическое расстройство; расстройства с деструктивным поведением, такие как кондуктивное расстройство, включая подтипы: расстройство поведения,начинающееся в детском возрасте (321.81), расстройство, начинающееся в подростковом возрасте(312.82), и начинающееся в неопределенном возрасте (312.89), расстройство в виде оппозиции (313.81) и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство с деструктивным поведением и расстройства в виде тика, такие как синдром Туретта (307.23): Расстройства личности, включая подтипы: параноидное расстройство личности (301.0), шизоидное расстройство личности (301.20), шизотипическое расстройство личности (301.22), антисоциальное расстройство личности (301.7), пограничное расстройство личности (301.83), гистрионное расстройство личности (301.50), нарциссическое расстройство личности (301.81), уклоняющееся (избегающее) расстройство личности (301.82), зависимое расстройство личности (301.6), обсессивно-компульсивное расстройство личности (301.4) и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство личности (301.9): Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения сексуальных дисфункций, включая расстройства, такие как гипоактивное расстройство сексуального предпочтения (302.71) и расстройство, связанное с сексуальным отвращением (302.79); расстройство сексуального возбуждения,- 17017960 такие как расстройство сексуального возбуждения у женщин (302.72) и расстройство эрекции у мужчин(302.72); оргазмические расстройства, такие как оргазмическое расстройство у женщин (302.73), оргазмическое расстройство у мужчин (302.74) и преждевременная эякуляция (302.75); сексуальное болевое расстройство, такие как диспареуния (302.76) и вагинизм (306,51); неуточненная (неклассифицируемая) сексуальная дисфункция (302.70); парафилии, такие как эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81),фроттаризм (302.89), педофилия (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84),фетишистский трансвестизм (302.3), вуайеризм (302.82) и неуточненная (неклассифицируемая) парафилия (302.9); расстройства половой идентификация, такие как расстройства половой идентификация у детей (302.6) и расстройства половой идентификации у подростков и взрослых (302.85) и неуточненное(неклассифицируемое) сексуальное расстройство (302.9). Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве противовоспалительных средств. В частности, они могут быть использованы при лечении воспаления при астме, гриппе,хроническом бронхите и ревматоидном артрите; при лечении воспалительных заболеваний желудочнокишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенный колит, воспаление кишечника и поражение при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов; воспалительные кожные заболевания, такие как герпес и экзема; воспалительные заболевания мочевого пузыря, такие как цистит, гиперактивный мочевой пузырь и неотложное недержание мочи; и воспаление глаз и полости рта. Соединения настоящего изобретения могут также быть использованы при лечении аллергических расстройств, в частности, аллергических расстройств кожи, таких как уртикария, и аллергических расстройств дыхательных путей, таких как ринит. Соединения настоящего изобретения также используют при лечении рвоты, то есть тошноты, рвотных позывов и извержения рвотных масс. Рвота включает острую рвоту, отсроченную рвоту и рвоту ожидания. Соединения настоящего изобретения используют в лечении рвоты, вне зависимости от того,что ее вызывает. Например, рвота может быть вызвана лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические средства для лечения злокачественных опухолей, такие как алкилирующие агенты, например циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксическими антибиотиками, например дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболитами, например цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоидами барвинка, например этопозид, винбластин и винкристин; и другими средствами, такими как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинациями; лучевой болезнью; лучевой терапией, например облучением грудной клетки или брюшной полости, например при лечении злокачественной опухоли; ядами; токсинами, такими как токсины, получаемые в результате метаболических расстройств или инфекции, например, гастрит, или высвобождаемые при бактериальной или вирусной гастроинтестинальной инфекции; беременностью; вестибулярными расстройствами, такими как болезнь движения, вертиго, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационной слабостью; гастроинтестинальной обструкцией; пониженной гастроинтестинальной подвижностью; висцеральной болью, например инфарктом миокарда или перитонитом; гемикранией; повышенным внутричерепным давлением; пониженным внутричерепным давлением (например, высотная болезнь); опиоидными аналгетиками, такими как морфин; и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью(ГЭРБ), такой как эрозивная ГЭРБ и симптоматическая ГЭРБ или неэрозивная ГЭРБ, кислотная диспепсия, невоздержанность в еде или питье, повышенная кислотность желудка, расстройство желудка, изжога/регургитация, изжога, такая как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога после приема пищи,диспепсия и функциональная диспепсия. Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы при лечении гастроинтестинальных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), такая как эрозивная ГЭРБ и симптоматическая ГЭРБ или неэрозивная ГЭРБ, кислотная диспепсия, невоздержанность в еде или питье, повышенная кислотность желудка, расстройство желудка,изжога/регургитация, изжога, такая как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога после приема пищи, диспепсия и функциональная диспепсия (такая как язвоподобная диспепсия, диспепсия с симптомами нарушения моторики и неспецифическая диспепсия) хроническая констипация; кожные расстройства, такие как псориаз, зуд и солнечный ожог; вазоспастические заболевания, такие как стенокардия,сосудистая головная боль и болезнь Райно; церебральная ишемия, такая как церебральный вазоспам при субарахноидальном кровоизлиянии; фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродерма и эозофильный фасциолз; расстройства, связанные с усилением или угнетением иммунитета, такие как системная красная волчанка и ревматические заболевания, такие как фиброзит; и кашель. В контексте настоящего изобретения термин боль включает хроническую воспалительную боль(например, боль, связанную с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрическим артритом и юношеским артритом); скелетно-мышечную боль; боль в нижнем отделе спины и боль в горле; растяжения и надрывы; невропатическую боль; симпатически поддерживаемую боль; миозит; боль, связанную со злокачественной опухолью и фибромиалгией; боль, относящуюся к гемикрании; боль, относящуюся к кластерной и хронической ежедневной головной боли; боль, связанную с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как простуда; ревматическая атака; боль, связанную с функциональными кишечными расстройствами, такими как неязвенная дисперсия, боль в грудной клетке, не связанная с заболеванием сердца, и синдром раздраженного кишечника; боль, связанную с ишемией миокарда; послеоперационная боль; головную боль; зубную боль; дисменорею; невралгию; синдром фибромиалгии; комплексный регионарный болевой синдром (КРБС типа I и II); невропатические болевые синдромы (включая диабетическую невропатию; невропатическую боль вследствие химиотерапии; ишиалгию; неспецифическую боль в нижнем отделе спины; боль при рассеянном склерозе; ВИЧ-связанную невропатию; постгерпетическую невралгию; тригеминальную невралгию) и боль в результате физической травмы, ампутации, при злокачественной опухоли, воздействии токсинов или хронических воспалительных состояниях. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения кахексии, включая системную кахексию, кахексию при инфекции или злокачественном образовании и кахексию при СПИДе,почечной недостаточности, сердечной недостаточности и легочной недостаточности. Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения пациентов, страдающих синдромом анорексии-кахексии, который представляет собой истощающее состояние, характеризующееся клиническим ходом пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, включая злокачественную опухоль, хроническое обструктивное заболевание легких, туберкулез, хроническую сердечную недостаточность и последнюю стадию почечной недостаточности. Все различные формы и подформы нарушений, приведенных в данном описании, рассматриваются как часть настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения являются особенно полезными при лечении или профилактике депрессии, тревоги, нарушений сна или рвоты. Соединения настоящего изобретения являются особенно полезными при лечении или профилактике нарушений сна. Изобретение, таким образом, относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. Таким образом, изобретение также относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве терапевтического вещества при лечении или профилактике вышеуказанных нарушений. Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении депрессии, тревоги, нарушений сна или рвоты. Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики состояний, опосредованных тахикининами, у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики состояний, для которых антагонизм рецептора NK1 является полезным, у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики вышеуказанных нарушений у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики депрессии, тревоги, нарушений сна или рвоты у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении состояний, опосредованных тахикининами. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении состояний, для которых антагонизм рецептора NK1 является полезным. В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении вышеуказанных нарушений. В другом аспекте, изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении депрессии, тревоги, нарушений сна или рвоты. При использовании в терапии соединения формулы (I) обычно вводят в состав стандартной фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены при использовании стандартных способов. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для применения при лечении вышеуказанных нарушений, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацев- 19017960 тически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения настоящего изобретения могут быть применены в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики психотических нарушений, такими как: i) антипсихотические средства; ii) лекарственные средства экстрапирамидальных побочных эффектов, например антихолинергические средства (такие как бензтропин, биперидин, проциклидин и тригексифенидил), антигистамины (такие как дифенгидрамин) и допаминергические средства (такие как амантадин); iii) антидепрессанты; iv) анксиолитики и v) усилители когнитивных функций, например ингибиторы холинэстеразы (такие как такрин, донезепил, ривазтигмин и галантамин). Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антидепрессантами для лечения или профилактики депрессии и расстройства настроения. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с опиоидным аналгетиком для лечения и профилактики боли. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики биполярных расстройств, такими как: i) стабилизаторы настроения;ii) антипсихотические средства и iii) антидепрессанты. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики тревожного состояния нарушений, такими как: i) анксиолитики и ii) антидепрессанты. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для облегчения никотиновой абстиненции и уменьшения пристрастия к никотину, такими как: i) никотиновая заместительная терапия, например сублингвальный препарат никотин бета-циклодекстрин и никотиновые лепешки и ii) бупропион. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами облегчения алкогольной абстиненции и уменьшения пристрастия к алкоголю, такими как: i) антагонисты рецептора NMDA, например акампросат; ii) агонисты рецептора GABA, например тетрабамат иiii) антагонисты опиодных рецепторов, например налтрексон. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами облегчения опиатной абстиненции и уменьшения пристрастия к опиатам, такими как: i) агонист мю-опиатных рецепторов/антагонист каппа-опиатных рецепторов, например бупренорфин; ii) антагонисты опиатных рецепторов, например налтрексон; и iii) сосудорасширяющие гипотензивные средства,например лофексидин. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики нарушений сна, такими как: i) бензодиазепины, например, темазепам, лорметазепам, эстазолам и триазолам; ii) не-бензодиазепиновые снотворные средства, например золпидем, зопиклон, залеплон и индиплон; iii) барбитураты, например апробарбитал, бутабарбитал, пентобарбитал, секобарбитал и фенробарбитал; iv) антидепрессанты; v) другие седативные-снотворные средства, например хлораль гидрат и хлорметиазол. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения анорексии, такими как: i) стимуляторы аппетита, например ципрогептидин; ii) антидепрессанты; iii) антипсихотические средства; iv) цинк и v) предменструальные средства, например пиридоксин и прогестероны. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики булимии, такими как: i) антидепрессанты; ii) антагонисты опиатных рецепторов; iii) противорвотные средства, например ондасетрон; iv) антагонисты рецепторов тестостерона, например флутамид; v) стабилизаторы настроения; vi) цинк и vii) предменструальные средства. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики аутизма, такими как: i) антипсихотические средства; ii) антидепрессанты; iii) анксиолитики и iv) стимуляторы, например метилфенидат, амфетаминовые препараты и пемолин. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики ADHD, такими как: i) стимуляторы, например метилфенидат, амфетаминовые препараты и пемолин; и ii) нестимуляторы, например ингибиторы повторного захвата норэпинефрина (такие как атомоксетин), агонисты альфа-2-адренорецепторов (такие как клонидин), антидепрессанты, модафинил и ингибиторы холинэстеразы (такие как галантамин и донезепил). Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения нарушений личности, такими как: i) антипсихотические средства; ii) антидепрессанты;iii) стабилизаторы настроения и iv) анксиолитики. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики половой дисфункции у мужчин, такими как: i) ингибиторы фосфодиэстеразы V, например варденафил и силденафил; ii) агонисты допамина/ингибиторы транспорта допамина, например апоморфин и бупроприон; iii) антагонисты альфа-адренорецептора, например фентоламин; iv) агонисты простагландина, например алпростадил; v) агонисты тестостерона, такие как тестосте- 20017960 рон; vi) ингибиторы транспорта серотонина, например ингибиторы повторного захвата серотонина; v) ингибиторы транспорта норадреналина, например ребоксетин и vii) агонисты 5-НТ 1 А, например флибансерин. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с такими же агентами, которые указаны в отношении половой дисфункции у мужчин, для лечения или профилактики половой дисфункции у женщин, и, кроме того, с агонистом эстрогена, такого как эстрадиол. Антипсихотические лекарственные средства включают конкретные антипсихотические средства(например хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксин, галопепиридол, молиндон и локсапинлоксапин) и атипичные антипсихотические средства (например клозапин, оланзапин, ризперидон, кветиапин, арипиразол, зипразидон и амисульприд). Антидепрессантные лекарственные средства включают ингибиторы повторного захвата серотонина(такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин); двойные ингибиторы повторного захвата серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин, дулоксетин и милнаципран); ингибиторы повторного захвата норадреналина (такие как ребоксетин); трициклические антидепрессанты(такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин); ингибиторы моноамин оксидазы (такие как изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин и транилципромин) и другие (такие как бупропион, миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон). Лекарственные стабилизаторы настроения включают вальпроат/вальпроевая кислота/дивальпроекс лития, натрия, карбамазепин, ламотригин, габапентин, топирамат и тиагабин. Анксиолитики включают бензодиазепины, такие как алпразолам и лоразепам. Опиоидные аналгетики включают алфентанил, бупренорфин, буторфанол, карфентанил, кодеин,диацетилморфин, дигидрокодеин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, лофентанил, меперидин, метадон, морфин, налбуфин, оксикодон, оксиморфон, петназоцин, пропоксифенем, ремифентанил и суфентанил. Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с блокаторами Na каналов для лечения эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли. В контексте комбинации с блокаторами Na каналов термин эпилепсия предназначен для включения эпилепсии и синдромов эпилепсии. Различные типы эпилепсии и эпилептических припадков, указанные ниже, рассматриваются как часть настоящего изобретения: частичное начало эпилепсии (заместительная эпилепсия височной доли, неокортикальная эпилепсия и Расмуссен-эпилепсия), генерализированные начальные припадки, эпилептические судороги по синдрому Леннокса-Гасто (тонические, атонические миоклонические, нетипичные отсутствующие и генерализированные тонические-клонические),синдромы абсансной эпилепсии и ювенильная миоклоническая эпилепсия. Комбинации соединений настоящего изобретения с блокатором Na каналов также могут быть полезными при лечении и/или профилактике нарушений, которые могут быть подвергнуты лечению и/или профилактике антиконвульсивными средствами, такими как эпилепсия, включая посттравматическую эпилепсию, обсесивно-конвульсивные нарушения (OCD), нарушения сна (включая нарушения циркодиального ритма, инсомниюнарколепсию), тики (например, синдром Жилль де ла Туаретта), атаксию,мышечную ригидность (спастичность) и дисфункцию височно-нижнечелюстного сустава. В контексте комбинации с блокаторами Na каналов термин "психотических расстройство" включает:i) Шизофрению, включая подтипы параноидного типа (295.30), неорганизованного типа (295.10),кататонического типа (295.20), недифференцированного типа (295.90) и остаточного типа (295.60); шизофреноформное расстройство (295.40); шизоаффективное расстройство (295.70), включая подтипы биполярного типа и депрессивного типа; бредовое расстройство (297.1), включая подтипы эротоманиакального типа, типа мании величия, типа ревности, типа бреда преследования, соматического типа, смешанного типа и неспецифического типа; короткое психотическое расстройство (298.8); общее психотическое расстройство (297.3); психотическое расстройство, вызванное общим медицинским состоянием, включая подтипы с бредом и с галлюцинациями; психотическое расстройство, вызванное химическими веществами, включая подтипы с бредом (293.81) и с галлюцинациями (293.82); и психотическое расстройство не указанное иным образом (298.9). В контексте комбинации с блокаторами Na каналов термин боли включает боли при хроническом воспалении (например, боли, связанные с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрический артрит и ювенильный артрит); костно-мышечные боли; боли в нижнем отделе спины и шее; растяжение связок и растяжение сухожилий; невропатические боли; симпатически поддерживаемые боли; миозит; боли, связанные раковым заболеванием и фибромиалгией; боли, связанные с мигренью; боли, связанные с сильной приступообразной головной болью с периодическими рецидивами и хроническая каждодневная головная боль; боли, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как вирусная инфекция верхних дыхательных путей; острая ревматическая лихорадка; боли, связанные с нарушениями функций кишечника, такими как боли при неязвенной диспепсии, не относящиеся к сердцу боли в груди и синдром раздраженного кишечника; боли, связанные с ишемией миокарда; постоперационные боли; головная боль; зубная боль; дисменорея; невралгия; синдром фибромиалгии; синдром совокупных региональных болей (CRPS типы I и II); синдромы невропатических болей (включая диабетическую невропатию; вызванные химиотерапией невропатические боли; ишиалгия; неспецифические боли в нижнем отделе спины; склероз боли при рассеянном склерозе; связанная с ВИЧ невропатия; постгерпетическая невралгия; невралгия тройничного нерва); и боли в результате психической травмы, ампутации, рака, токсических или хронических воспалительных состояний. В контексте комбинации с блокаторами Na каналов термин депрессии и расстройство настроения включает депрессии и расстройства настроения, включая основной депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные нарушения, включая основное депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), депрессивное расстройство, не указанное иным образом (311); биполярные нарушения, включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (рецидивные основное депрессивные синдромы, гипоманиакальные эпизоды) (296.89), циклотимии (301.13) и биполярное расстройство не указанное иным образом (296.80); другие расстройства настроения, включая расстройство настроения, обусловленное общим медицинским состоянием (293.83),которое включает подтипы с депрессивными признаками, с основным депрессивно-подобным эпизодом,с маниакальными признаками и со смешанными признаками, расстройство настроения, вызванное химическими веществами (включая подтипы с депрессивными, с маниакальными признаками и со смешанными признаками) и расстройство настроения, не указанное иным образом (296.90). В одном варианте осуществления изобретения депрессия и расстройство настроения, которые могут быть излечены путем введения комбинации соединения настоящего изобретения с блокаторами Na каналов, представляют собой биполярное расстройство. В одном варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше,включает блокатор Na каналов, выбранный из группы, включающей фосфенитоин (Cerebyx, Prodilantin, Pro-Epanutin или Cereneu); окскарбазепин (Trileptal, Oxrate или Wockhardt); фенитоин; карбамазепин (Carbatrol, Equetro); лидокаин (ALGRX-3268); сафинамид (NW-1015); ралфинамид (NW1029); лакозамид 2R)-2-(ацетиламино)-3-метокси-N-(фенилметил)пропанамид); руфинамид (RUF-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7 метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5R)-5(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Кроме того, в варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Na каналов, выбранный из группы, включающей фосфенитоин (Cerebyx,Prodilantin, Pro-Epanutin или Cereneu), окскарбазепин (Trileptal, Oxrate или Wockhardt) , фенитоин, карбамазепин (Carbatrol, Equetro), лидокаин (ALGRX-3268), сафинамид (NW-1015), ралфинамид (NW-1029), лакозамид 2R)-2-(ацетиламино)-3-метокси-N-(фенилметил)пропанамид) и руфинамид(RUF-331). Кроме того, в варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Na каналов, выбранный из группы, включающей 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин;(5R)-5-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Na каналов, который представляет собой 3,5-диамино-6-(2,3 дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Соединение 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты описаны в патенте ЕР 0021121 В и в патенте US 4602017. Соединение 3,5-диамино-6(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены любым способом, описанным в ЕР 0021121 В и US 4602017. В другом варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше,включает блокатор Na каналов, который представляет собой R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6 фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Соединение R (-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты описаны в публикации РСТ WO 97/9317, опубликованной 13 марта 1997. Соединение R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены любым способом, описанным в WO 97/9317. В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Na каналов, который представляет собой (5R)-5-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Соединение (5R)-5-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты описаны в публикации РСТ WO2007/042239. Соединение (5R)-5-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены любым способом, описанным в WO 2007/042239. В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Na каналов, который представляет собой (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Соединение (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6 он и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты описаны в публикации РСТ WO2007/042240. Соединение (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены любым способом, описанным вWO 2007/042240. В одном варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов, включает блокатор Na каналов, который выбран из группы, включающей: фосфенитоин (Cerebyx, Prodilantin, Pro-Epanutin или Cereneu); окскарбазепин (Trileptal, Oxrate или Wockhardt); фенитоин; карбамазепин (Carbatrol, Equetro); лидокаин (ALGRX-3268); сафинамид(NW-1029); лакозамид 2R)-2-(ацетиламино)-3-метокси-N(фенилметил)пропанамид); руфинамид (RUF-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6 фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6 он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и(5R)-5-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и(2R,5S,7R)-N8-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Изобретение, таким образом, кроме того относится к аспекту комбинации, содержащей соединение настоящего изобретения вместе с дополнительным терапевтическим агентом или агентами. Комбинации, указанные выше, обычно могут быть предназначены для использования при получении фармацевтического препарата и поэтому фармацевтические препараты, содержащие комбинации,как указано выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом составляют дополнительный аспект настоящего изобретения. Отдельные компоненты таких комбинаций могут быть введены либо последовательно, либо одновременно в виде отдельных или объединенных фармацевтических препаратов. Когда соединение настоящего изобретения используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным в отношении того же состояния заболевания, доза каждого соединения может отличаться от той, которая применяется, когда соединения используются отдельно. Подходящие дозы могут быть легко определены специалистом в данной области. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения предложена комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов, где по меньшей мере один из них представлен в терапевтической субдозе. Терапевтическая субдоза представляет собой дозу лекарственного средства ниже, чем требуется для проявления значительного клинического успешного результата у пациента при введении отдельно. В одном варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов включает блокатор Na каналов, в терапевтической субдозе, который выбран из группы, включающей фосфенитоин (Cerebyx, Prodilantin, Pro-Epanutin или Cereneu); окскарбазепин (Trileptal, Oxrate или Wockhardt); фенитоин; карбамазепин (Carbatrol, Equetro); лидокаин(ALGRX-3268); Сафинамид (NW-1015); ралфинамид (NW-1029); лакозамид 2R)-2-(ацетиламино)-3 метокси-N-(фенилметил)пропанамид); руфинамид (RUF-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4 триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6 он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и(5R)-5-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и соединение настоящего изобретения. В другом варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов, включает блокатор Na каналов который выбран из группы, включающей: фосфенитоин (Cerebyx, Prodilantin, Pro-Epanutin или Cereneu); окскарбазепин (Trileptal, Oxrate или Wockhardt); фенитоин; карбамазепин (Carbatrol, Equetro); лидокаин (ALGRX-3268); сафинамид(NW-1029); лакозамид 2R)-2-(ацетиламино)-3-метокси-N(фенилметил)пропанамид); руфинамид (RUF-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6 фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6 он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и(5R)-5-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и соединение настоящего изобретения в терапевтической субдозе. В дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов включает блокатор Na каналов, который выбран из группы, включающей фосфенитоин (Cerebyx, Prodilantin, Pro-Epanutin или Cereneu); окскарбазепин(ALGRX-3268); сафинамид (NW-1015); ралфинамид (NW-1029); лакозамид 2R)-2-(ацетиламино)-3 метокси-N-(фенилметил)пропанамид); руфинамид (RUF-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4 триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6 он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и(5R)-5-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; такие соединение формулы (I) и блокатор Na каналов, оба вводятся в терапевтической субдозе. В одном варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов, включает блокатор Na каналов, в терапевтической субдозе, который выбран из группы, включающей фосфенитоин (Cerebyx, Prodilantin, Pro-Epanutin или Cereneu); окскарбазепин (Trileptal, Oxrate или Wockhardt); фенитоин; карбамазепин (Carbatrol, Equetro); лидокаин(ALGRX-3268); сафинамид (NW-1015); ралфинамид (NW-1029); лакозамид 2R)-2-(ацетиламино)-3 метокси-N-(фенилметил)пропанамид); руфинамид (RUF-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4 триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6 он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и(5R)-5-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и(2R,5S,1R)-N8-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8 диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В другом варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов включает блокатор Na каналов, который выбран из группы, включающей фосфенитоин (Cerebyx, Prodilantin, Pro-Epanutin или Cereneu); окскарбазепин (Trileptal, Oxrate или(NW-1029); лакозамид 2R)-2-(ацетиламино)-3-метокси-N(фенилметил)пропанамид); руфинамид (RUF-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6 фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6 он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,и(5R)-5-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и(2R,5S,7R)-N8-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в терапевтической субдозе. В следующем варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов, включает блокатор Na каналов который выбран из группы, включающей фосфенитоин (Cerebyx, Prodilantin, Pro-Epanutin или Cereneu); окскарбазепин (Trileptal,Oxrate или Wockhardt); фенитоин; карбамазепин (Carbatrol, Equetro); лидокаин (ALGRX-3268); са- 24017960 финамид (NW-1015); ралфинамид (NW-1029); лакозамид 2R)-2-(ацетиламино)-3-метокси-N(фенилметил)пропанамид); руфинамид (RUF-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6 фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6 он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и(5R)-5-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и(2R,5S,1R)-N8-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли; такие соединение(2R,5S,1R)-N8-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-3,8 диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид и блокатор Na каналов, которые вводят оба в терапевтической субдозе. Таким образом, изобретение также относится к комбинации соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов, для применения в терапии. Таким образом, изобретение также относится к комбинации (2R,5S,1R)-N8-(1R)-1-[3,5 бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8 дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли с блокатором Na каналов, который выбран из группы, включающей 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-1,7 диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5R)-5-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; для применения в качестве терапевтического вещества при лечении или профилактике эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли. В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к комбинации соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов для применения в качестве терапевтического вещества при лечении или профилактике эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли. В варианте осуществления изобретения изобретение относится к комбинации (2R,5S,1R)-N8-(1R)1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8 дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли с блокатором Na каналов, который выбран из группы, включающей 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-1,7 диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5R)-5-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль; для применения в качестве терапевтического вещества при лечении или профилактике эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли. Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов. Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли, у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации (2R,5S,1R)-N8-[1R)1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8 дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли с блокатором Na каналов, который выбран из группы, включающей 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-1,7 диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5R)-5-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте изобретение относится к применению комбинации соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов при получении лекарственного средства для применения при лечении эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли. В другом аспекте изобретение относится к применению комбинации (2R,5S,1R)-N8-(1R)-1-[3,5- 25017960 бис(трифторметил)фенил]этил-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N8-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли с блокатором Na каналов, который выбран из группы, включающей 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; R(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-1,7 диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2R,5R)-2-(4-[(2 фторфенил)метил]оксифенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5R)-5-(4-[(2-фторфенил)метил]оксифенил)-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль, при получении лекарственного средства для применения при лечении эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли. При использовании в терапии комбинацию соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов обычно составляют в стандартную фармацевтическую композицию. Такие композиции могут быть получены при использовании стандартных способов. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, которая содержит комбинацию соединения настоящего изобретения с блокатором Na каналов и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, которая может быть получена путем смешивания, подходящим образом при комнатной температуре и атмосферном давлении, обычно предназначена для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких форм, порошков, гранул, лепешек, пакетированных порошков,растворов или суспензий для инъекций или инфузий или суппозиториев. Перорально вводимые композиции обычно являются предпочтительными. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в виде единичных дозированных форм и могут содержать общеизвестные эксципиенты, такие как связующие агенты, волокна, лубриканты для таблеток, разрыхлители и приемлемые увлажняющие агенты. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие формы могут быть в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в форме сухого продукта для растворения в воде или других подходящих разбавителях перед применением. Такие жидкие формы могут содержать общеизвестные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные разбавители (которые могут включать пригодные в пищу масла), консерванты и, если желательно, общеизвестные ароматизаторы или красители. Для парентерального введения жидкие единичные дозированные формы получают с использованием соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного разбавителя. Соединение, в зависимости от разбавителя и используемой концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в разбавителе. При получении растворов, соединение может быть растворено для инъекции и стерилизовано с помощью фильтра перед помещением в подходящий сосуд или ампулу и последующим запаиванием. Преимущественно, в разбавителе растворяют адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферирующие агенты. Для повышения стабильности, композиция может быть заморожена после помещения в сосуд, и вода удалена в вакууме. Парентеральные суспензии получают, по существу, таким же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в разбавителе вместо растворения, и стерилизация не может сопровождаться фильтрованием. Соединение может быть стерилизовано воздействием этиленоксида перед помещением суспензии в стерильный разбавитель. Преимущественно, в состав композиции включают поверхностно-активные вещества или смачивающий агент для облегчения однородности распределения соединения. Композиции, подходящие для трансдермального введения, включают мази, гели и пластыри. Композиция может содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% активного вещества, в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемая при лечении вышеуказанных нарушений, будет меняться обычным образом в зависимости от серьезности нарушений, массы пациента и других подобных факторов. Однако в качестве общего руководства подходящие единичные дозы могут быть составлять от 0,05 до 1000 мг, более приемлемо от 1,0 до 200 мг, и такие единичные дозы могут вводиться более одного раза в день, например два или три раза в день. Такое лечение может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев. Экспериментальная часть Следующие промежуточные соединения и примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения. В следующих способах после каждого исходного продукта обычно приведены ссылки на описание. Это сделано только для помощи специалистам химикам. Исходное соединение необязательно может быть получено из указанного образца. Выходы рассчитывали из расчета на 100%-ную чистоту продукта, если не указано иное. Соединения названы с использованием программы по химическим названиям ACD/Name PRO 6,02 Спектр протонного магнитного резонанса (ЯМР) получали на аппарате Varian при 300, 400, 500 или 600 МГц, или на аппарате Bruker при 300 и 400 МГц. Химические сигналы выражали в м.д. (5), используя в качестве внутреннего стандарта сигнал остаточного растворителя. Вид сигналов обозначали как с,синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш, уширенный. Спектр ЯМР получали при температуре в диапазоне от 25 до 90 С. Когда определяют более одного конформера или изомера, регистрируют химические пики для большинства многочисленных конформеров или изомеров. Общий ионный ток (TIC) и DAD UV хроматографические следы вместе со спектром МС и UV, связанные с пиками, принимали UPLC/MS Acquity системами, снабженными детектором 2996 PDA и связанными с масс-спектрометром Waters Micromass ZQ, оперируя положительными или отрицательными параметрами электрораспылительной ионизации [ЖХ/MC-ES (+ или -): анализ осуществляли, используя колонку Acquity UPLC ВЕН С 18 (502,1 мм, 1,7 мкм размер частиц). Подвижная фаза: А-вода+0,1%HCO2H/B-CH3CN+0,0 6% HCO2H. Градиент: t=0 мин 3% В, t=0,05 мин 6% В, t=0,57 мин 70% В, t=1,06 мин 99% В в течение 0,389 мин, t=l,45 мин 3% В, время остановки 1,5 мин. Колонка Т=40 С. Скорость потока=1,0 мл/мин. Диапазон массовых чисел: ES(+) : 100-1000 а.е.м. ES (-): 100-800 а.е.м. Область определения УФ: 210-350 нм. Использование этой методики обозначено как "СЭЖХ" (сверхэффективная жидкостная хроматография) при указании аналитических характеристик описываемых соединений. ВЭЖХ анализ, указываемый как Rt (ВЭЖХ) : х мин, осуществляли на аппарате Agilent 1100 series t,используя колонку Luna 3u C18(2) 100A (502,0 мм) (подвижная фаза: от 100% [вода+0,05% ТФУ] до 95% [ацетонитрил+0,05% ТФУ] в 8 мин, скорость потока=1 мл/мин, рабочая длина волны 220 нм. Использование такой методики обозначено как "ВЭЖХ" при указании аналитических характеристик описываемых соединений. Масс-спектр прямой инфузии (МС) снимали на масс-спектрометре Agilent MSD 1100, оперируя ES(+) и ES (-) параметрами ионизации [ES ( + ): диапазон массовых чисел: 100-1000 а.е.м. (атомные единицы массы). Инфузионный растворитель: вода+0,1% HCO2H/CH3CN 50/50. ES (-): диапазон массовых чисел: 100-1000 а.е.м. Инфузионный растворитель: вода+0,05% NH4OH/CH3CN 50/50] (данные, полученные при использовании такой методики, представлены в виде "МС" при описании физико-химических характеристик описываемых соединений) или на масс-спектрометре Agilent LC/MSD 1100, соединенный с ВЭЖХ устройством Agilent 1100 Series, оперируя положительными или отрицательными параметрами электрораспылительной ионизации как в кислотных, так и в стандартных градиентных условиях [Кислотный градиент ЖХ/MC-ES (+ или -) : анализ осуществляли на Supelcosil ABZ+колонка Plus (334,6 мм, 3 мкм). Подвижная фаза: А-вода+0,1% HCO2H/B-CH3CN. Градиент (стандартный способ): t=0 мин 0% (В), от 0% (В) до 95% (В) в 5 мин в течение 1,5 мин, от 95% (В) до 0% (В) в 0,1 мин, время остановки 8,5 мин. Колонка Т=комнатная температура. Скорость потока=1 мл/мин. Градиент (быстрый способ): t=0 мин 0% (В) , от 0% (В) до 95% (В) в 3 мин в течение 1 мин, от 95% (В) до 0% (В) в 0,1 мин, время остановки 4,5 мин. Колонка Т=комнатная температура. Скорость потока=2 мл/мин. Основный градиент ЖХ/MC-ES (+ или -) : анализ осуществляли на колонке XTerra MS C18 (304,6 мм, 2,5 мкм). Подвижная фаза: А-5 мМ водн. NH4HCO3+аммиак (pH 10)/B-CH3CN. Градиент: t=0 мин 0% (В), от 0% (В) до 50% (В) в 0,4 мин, от 50% (В) до 95% (В) в 3,6 мин в течение 1 мин, от 95% (В) до 0% (В) в 0,1 мин, время остановки 5,8 мин. Колонка Т=комнатная температура. Скорость потока=1,5 мл/мин]. Диапазон массовых чисел ES (+ или -): 100-1000 а.е.м. УФ-диапазон определения: 220-350 нм (данные, полученные при использовании такой методики, представлены в виде ЖХ/МС в кислотных или стандартных градиентных условиях при описании физико-химических характеристик описываемых соединений). Для проведения реакций, включающих микроволновое облучение, использовали Personal ChemistryEmrysTM Optimizer. Флэш-хроматографию на силикагеле проводили на силикагеле 230-400 меш (от фирмы Merck AGDarmstadt, Germany) или на расфасованных картриджах Varian Mega Be-Si, или на расфасованных силикагелевых картриджах Biotage, или на расфасованных силикагелевых картриджах RediSep.SPE-SCX картриджи представляют собой экстракционные колонки с ионообменной твердой фазой от фирмы Varian. Используемым с SPE-SCX картриджами элюентом является метанол с последующим 2 н раствором аммиака в метаноле. В некоторых способах получения очистку осуществляли, используя либо флэш-хроматографию Biotage ручного управления (Flash+), или автоматическую флэш-хроматографию на системах SPXCombiFlash (ISCO), используя силикагелевые картриджи RediSep.SPE-Si картриджи представляют собой экстракционные колонки с силикагелевой твердой фазой от фирмы Varian. Диастереоизомер 1 или диастереоизомер 2 подразумевают соединение настоящего изобретения или его промежуточное соединение в виде отдельного диастереоизомера, абсолютная конфигурация которого на стереоцентре не была определена, и указанный стереоцентр обозначен как "U". В следующей таблице приведен список используемых аббревиатур: К раствору (2R)-N-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксамида (WO0232867) (4 г, 7,93 ммоль) и этоксида титана (IV) (8 мл) в ТГФ (10 мл) добавляли при температуре 25 С, в атмосфере азота, (R)-( + )-2-метил-2-пропансульфинамид (1,15 г,9,52 ммоль, Aldrich) и реакционную смесь нагревали до температуры 100 С. Раствор перемешивали при этой температуре в течение 3 ч, затем его разбавляли DCM и добавляли насыщенный раствор соли (2 мл). Образовывался белый осадок, и его отфильтровывали. Полученный раствор сушили (Na2SO4) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали, используя силикагелевый картридж (25 г) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 3,62 ммоль, 45%-ный выход) в виде желтой смолы. Последующая очистка неочищенных фракций, содержащих желаемое соединение, флэш-хроматографией на Companion CombiFlash (от 1:0 до 0:1 циклогексан/EtOAc) давала затем указанное в заголовке соединение (848 мг, 1,40 ммоль, 17,6%-ный выход). 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)м.д. 7,68-8,07 (м, 3 Н), 6,70-7,43 (м, 3 Н), 4,80-5,35 (м, 2 Н), 3,10-3,79(2R)-N-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-4-[(1,1-диметилэтил)сульфинил]имино-2-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метил-1-пиперидинкарбоксамида (промежуточное соединение 1, 50 мг, 0,082 ммоль) и порошка цинка (16,14 мг, 0,247 ммоль, Aldrich) в ТГФ (1,5 мл) добавляли при температуре 25 С аллилбромид (0,021 мл, 0,247 ммоль, Aldrich) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор соли и EtOAc, полученную смесь фильтровали через Celite и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3), объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, с использованием системы SP1 (Biotage) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/EtOAc; 25 М Si картридж), получая два различных продукта:(2R,4R)-N-(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил-4-[(1,1-диметилэтил)сульфинил]амино-2(4-фтор-2-метилфенил)-N-метил-4-(2-пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксамид (17,3 мг, 0,026 ммоль, 32%ный выход) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)м.д. 7,98 (с, 1 Н), 7,67 (с, 2 Н), 7,09-7,18 (м, 1 Н), 6,88 (дд, 1 Н), 6,73 (т,1 Н), 5,84-6,01 (м, 1 Н), 5,27-5,39 (м, 1 Н), 4,98-5,09 (м, 2 Н), 4,94 (с, 1 Н), 4,48 (д, 1 Н), 3,16 (д, 1 Н), 3,03 (т,1 Н), 2,66 (с, 3 Н), 2,35 (с, 3 Н), 2,26-2,43 (м, 2 Н), 2,00 (д, 1 Н), 1,85 (т, 1 Н), 1,77 (д, 1 Н), 1,45 (д, 3 Н), 1,341,59 (м, 1 Н), 1,14-1,24 (м, 9 Н). 27(R), 10(R), 6(R), С(15) NH(9) транс: относительная стереохимия транс подтверждена диполярной корреляцией между СН (6)ах-СН 2(2)ах и NH(9); Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.