Арилокси- и гетероарилоксизамещенные тетрагидробензазепины и их применение для блокировки обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
Номер патента: 17308
Опубликовано: 30.11.2012
Авторы: Самбандам Аруна, Олсон Ричард Е., Лю Шуан, Молино Брюс Ф., Янг Юх-Линь Аллен
Формула / Реферат
1. Соединение формулы I(A-E)

в которой атом углерода, обозначенный *, имеет R- или S-конфигурацию; и
X представляет фенил, пиридил, нафтил, хинолинил, необязательно замещенные 1-4 заместителями R14;
R1 представляет Н или C1-C6 алкил;
R2 представляет Н;
каждый R3, R5 и R6 представляет Н;
R4 представляет Н, галоген или C1-C6 алкил; или
R4 представляет пиперазинил, фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1(2H)-ил, пиримидинил, пиридазинил, 6-оксопиридазин-1(6H)-ил, пиразинил, пиразолил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил или 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3H)-ил, необязательно замещенные 1-4 заместителями R14;
R7 представляет Н;
R8 представляет Н;
R9 представляет Н;
каждый R10 и R11 независимо представляет Н;
R12 представляет C1-C4 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями R15;
R13 выбирают из группы, состоящей из -NR10R11 и C1-C4 алкила;
n равно 2;
R14 независимо выбирают в каждом случае из заместителей в группе, состоящей из галогена, -OR12,
-NR10R11, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13 и C1-C6 алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями R15; и
R15 представляет галоген;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором X представляет замещенный фенил и R4 является замещенным и выбирают из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1(2H)-ила, пиримидинила, пиридазинила, 6-оксопиридазин-1(6H)-ила, пиразинила, пиразолила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинила или 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2(3H)-ила.
3. Соединение по п.1, в котором X представляет нафтил или хинолил и R4 является замещенным и выбирают из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1(2H)-ила, пиримидинила, пиридазинила, 6-оксопиридазин-1(6H)-ила, пиразинила, пиразолила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинила или 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2(3H)-ила.
4. Соединение по п.1, в котором X представляет замещенный фенил и R4 представляет Н, галоген или C1-C6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями R15.
5. Соединение по п.1, в котором X представляет нафтил или хинолил и R4 представляет Н, галоген и C1-C6 алкил.
6. Соединение по п.1, в котором X представляет пиридил и R4 является замещенным и выбирают из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1(2H)-ила, пиримидинила, пиридазинила, 6-оксопиридазин-1(6H)-ила, пиразинила, пиразолила, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинила или 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3H)-ила.
7. Соединение по п.1, в котором
X представляет фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями R14;
R1 представляет Н, метил, этил или изопропил;
R2 представляет Н;
R3 представляет Н;
R5 представляет Н;
R6 представляет Н;
R7 представляет Н;
R8 представляет Н и
R9 представляет Н.
8. Соединение по п.7, в котором R4 представляет Н, галоген или C1-C6 алкил.
9. Соединение по п.7, в котором R4 представляет пиперазинил, фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1(2H)-ил, пиримидинил, пиридазинил, 6-оксопиридазин-1(6H)-ил, пиразинил, пиразолил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил или 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2(3H)-ил, необязательно замещенные 1-4 заместителями R14.
10. Соединение по п.1, в котором X представляет пиридил; R1 представляет Н; R2 представляет Н; R3 представляет Н; R5 представляет Н; R6 представляет Н; R7 представляет Н; R8 представляет Н и R9 представляет Н.
11. Соединение по п.10, в котором R4 представляет Н, галоген или C1-C6 алкил.
12. Соединение по п.10, в котором R4 представляет пиперазинил, фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1(2H)-ил, пиримидинил, пиридазинил, 6-оксопиридазин-1(6H)-ил, пиразинил, пиразолил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2(3H)-ил, необязательно замещенные 1-4 заместителями R14.
13. Соединение по п.1, в котором
X представляет нафтил или хинолинил;
R1 представляет Н, метил, этил или изопропил;
R2 представляет Н;
R3 представляет Н;
R5 представляет Н;
R6 представляет Н;
R7 представляет Н;
R8 представляет Н и
R9 представляет Н.
14. Соединение по п.13, в котором R4 представляет Н, галоген или C1-C6 алкил.
15. Соединение по п.13, в котором R4 представляет пиразинил, фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1(2H)-ил, пиримидинил, пиридазинил, 6-оксопиридазин-1(6H)-ил, пиразинил, пиразолил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2(3H)-ил, необязательно замещенные 1-4 заместителями R14.
16. Соединение по п.1, в котором
X представляет пиридинил, фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, трифторметила, трифторметокси или замещенного C1-C3 алкила;
R1 представляет Н, метил, этил, изопропил;
R2 представляет Н;
R3 представляет Н;
R4 представляет Н, метил, фтор, бром, пиперазин-1-ил, 4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил, 1H-пиразол-4-ил, 2-цианофенил, 4-цианофенил, 4-(метансульфонил)фенил, карбамоилфенил, пиридинил, аминопиридинил, пиридазин-3-ил, 6-метилпиридазин-3-ил, 6-((дифторметокси)метил)пиридазин-3-ил, 6-аминопиридазин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 2-оксопиридин-1(2H)-ил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2(3H)-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил или [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил;
R5 представляет Н;
R6 представляет Н;
R7 представляет Н;
R8 представляет Н и
R9 представляет Н.
17. Соединение по п.1, в котором атом углерода, обозначенный *, имеет R-конфигурацию.
18. Соединение по п.1, в котором атом углерода, обозначенный *, имеет S-конфигурацию.
19. Соединение по п.1, в котором соединение представляет (+)стереоизомер.
20. Соединение по п.1, в котором соединение представляет (-)стереоизомер.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
22. Способ лечения расстройства, которое вызвано или зависит от сниженной доступности норэпинефрина, допамина или серотонина, включающий введение нуждающемуся в данном лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
23. Способ по п.22, в котором расстройство выбирают из группы, состоящей из боли в нижнем отделе спины, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), когнитивного расстройства, тревожного расстройства, генерализованного тревожного расстройства (GAD), панического расстройства, биполярного расстройства или маниакальной депрессии или маниакально-депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), посттравматического стрессового расстройства (PTSD), острого стрессового расстройства, социофобии, простых фобий, предменструального дисфорического расстройства (PMDD), социального тревожного расстройства (SAD), большого депрессивного расстройства (MDD), постнатальной депрессии, дистимии, депрессии, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона или психозом, супрануклеарного паралича, расстройства питания, тревоги, нервной анорексии, нейрогенной булимии, компульсивного переедания, анальгезии, наркозависимости, химических зависимостей, никотиновой зависимости, кокаиновой зависимости, алкогольной и амфетаминовой зависимости, синдрома Леша-Нихана, нейродегенеративных расстройств, болезни Паркинсона, расстройства в поздней лютеиновой фазе или нарколепсии, психиатрических симптомов, гнева, чувствительности к имплантанту, нарушения движения, экстрапирамидного синдрома, тикозного расстройства, синдрома усталых ног (RLS), поздней дискинезии, супрануклеарного паралича, расстройства питания, связанного со сном (SRED), синдрома ночного переедания (NES), недержания мочи при напряжении (SUI), мигрени, невропатической боли, диабетической нейропатии, фибромиалгического синдрома (FS), синдрома хронической усталости (CFS), сексуальной дисфункции, преждевременной эякуляции, мужской импотенции и расстройств терморегуляции.
Текст
АРИЛОКСИ- И ГЕТЕРОАРИЛОКСИЗАМЕЩЕННЫЕ ТЕТРАГИДРОБЕНЗАЗЕПИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ БЛОКИРОВКИ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРЭПИНЕФРИНА,ДОПАМИНА И СЕРОТОНИНА Соединения, являющиеся арилокси- и гетероарилоксизамещенными тетрагидробензазепиновыми производными, по настоящему изобретению представлены формулами (I)(A-E), имеющими следующую структуру, где атом углерода, обозначенный , имеет R- или S-конфигурацию, и заместители X и R1-R9 представлены, как определено в настоящем изобретении. Фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективные количества заявленных соединений,и способ лечения расстройства, которое вызвано или зависит от сниженной доступности норэпинефрина, допамина или серотонина, с использованием заявленных соединений. 017308 Настоящая заявка притязает на приоритет предварительной патентной заявки США 60/917200,внесенной в реестр 10 мая 2007 г., которая вводится в настоящее описание полностью в качестве ссылки. Область техники, к которой относится настоящее изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям, способам лечения различных неврологических и психологических расстройств и к применению данных соединений в комбинационной терапии. В частности, настоящее изобретение относится к таким соединениям, композициям и способам,где соединения являются новыми арилокси- и гетероарилоксизамещенными тетрагидробензазепиновыми производными. Уровень техники настоящего изобретения Хорошо известно, что нейромедиаторы, допамин (DA), норэпинефрин (NE) и серотонин (5-НТ), регулируют ряд биологических процессов и что пониженные концентрации DA, NE, и 5-НТ связаны с рядом неврологических расстройств и их физическими проявлениями. Значительные усилия затрачены на разработку способов регулирования концентраций данных нейромедиаторов для того, чтобы получить требуемый фармакологический эффект. Предотвращение обратного захвата данных нейромедиаторов в любой комбинации одного, двух или всех трех из них, вероятно, будет эффективным при лечении данных расстройств. Воздействие на белки, являющиеся переносчиками допамина (DAT), норэпинефрина(NET), серотонина (SERT), оказалось эффективным способом увеличения концентраций соответствующих моноаминов. Известно, что метилфенидат, применяемый в настоящее время для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, является селективным ингибитором DAT. Также в патенте США 5444070 описывают селективные ингибиторы обратного захвата допамина для лечения болезни Паркинсона, наркозависимости или зависимости, включая кокаиновую и амфетаминовую зависимость. Также описывают селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NARI). В патенте США 6352986 описывают способы лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью(ADHD), наркотической зависимости и расстройств, связанных с применением психоактивных веществ,применяя Ребоксетин. В настоящее время продается также атомоксетин (STRATTERA) В качестве селективного ингибитора обратного захвата NET для ADHD. Показано, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) является эффективным для лечения депрессивных расстройств. Сертралин, циталопрам и пароксетин являются хорошо известными примерами SSRI, применяемых для лечения расстройств, таких как депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство и паническое расстройство. Существует несколько известных сложностей с SSRI классом лекарственных средств, включая замедленное начало действия, нежелательные побочные эффекты и наличие значительной группы людей, которые являются невосприимчивыми кSSRI терапии. Селективные ингибиторы обратного захвата DAT, NET и SERT можно также вводить совместно друг с другом или с другими лекарственными средствами. В патенте США 5532244 описывают применение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с антагонистом серотонина 1 А для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, депрессии и тревоги. Применение ингибитора обратного захвата серотонина или норэпинефрина в комбинации с антагонистом рецептора нейрокинина-1 описано в патенте США 6121261 для лечения ADHD. В патенте США 4843071 описывают применение ингибитора обратного захвата норэпинефрина в комбинации с норэпинефриновым предшественником для лечения ожирения, лекарственной зависимости или нарколепсии. В патенте США 6596741 описывают применение ингибитора NE, DA или 5-НТ или с антагонистом рецептора нейрокинина-1, или с антагонистом серотонина-1D для лечения большого разнообразия состояний. Полезным также является применение соединений, которые ингибируют один или более нейромедиаторов одновременно. В качестве антидепрессанта в европейском патентеЕР 273658 описывают дулоксетин, являющийся ингибитором обратного захвата NET и SERT. Венлафаксин описывают в патенте США 4535186 в качестве ингибитора обратного захвата и NE, и 5-НТ для лечения депрессивных расстройств. В патенте США 6635675 описывают применение милнаципрана, являющегося ингибитором обратного захвата NE и 5-НТ, для лечения синдрома хронической усталости и фибромиалгического синдрома. Кроме того, ингибиторы обратного захвата NE и 5-НТ также описывают в патенте США 6136083 для лечения депрессии. Нельзя не отметить, что соединения, которые ингибируют обратный захват NE, DA и 5-НТ в различных соотношениях, специально не упоминаемые в настоящем изобретении, могли бы также быть подходящими. Лечение заболеваний ингибированием обратного захвата всех трех моноаминов, или посредством комбинационной терапии, или "тройных ингибиторов" может также иметь клинический результат. Причины включения компонента, увеличивающего концентрацию допамина, в терапию для лечения депрессии включают наблюдаемый недостаток допаминергической функции, достижение успеха комбинационной терапией при применении допаминовых агонистов и общепринятых антидепрессантов и повышенную чувствительность допаминовых рецепторов в связи с продолжительным введением антидепрессанта(Skolnick et al., Life Sciences, 73:3175-3179 (2003. Показано, что комбинационная терапия с SSRI и ингибитором обратного захвата норадреналина и допамина является более эффективной для пациентов с-1 017308 депрессией, не поддающейся лечению (Lam et al., J. Clin. Psychiatry, 65(3): 337-340 (2004. Другие исследования с применением комбинации ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина с ингибитором обратного захвата норэпинефрина и допамина сообщают о значительном ослаблении депрессивных симптомов у пациентов с резистентным большим депрессивным расстройством, которые не реагировали ранее на любой отдельный агент (Papkostas, G.I., Depression and Anxiety, 23:178-181 (2006. Кроме того, обнаружено, что комбинация бупроприона-SR с одним из SSRI или ингибиторами обратного захвата норэпинефрина и допамина вызывает меньшую сексуальную дисфункцию, чем монотерапия(Kennedy et al., J. Clin. Psychiatry, 63 (3):181-186 (2002. В этой связи ожидают, что ингибирующая активность обратного захвата DA в добавление к ингибированию обратного захвата NE и 5-НТ обеспечит более быстрое возникновение антидепрессантного эффекта, чем другие смешанные ингибиторы, которые являются селективными к NET и SERT, посредством DAT. В международных публикациях РСТWO 03/101453 и WO 97/30997 описывают класс соединений, которые являются активными относительно всех трех переносчиков моноаминов. Кроме того, в международной патентной публикации РСТWO 03/049736 описывают ряд 4-замещенных пиперидинов, каждый из которых проявляет аналогичную активность относительно переносчиков DA, NE и 5-НТ. Бицикло[2.2.1]гептаны (Axford et al., Bioorg. Med.(2003 также описывают в качестве тройных ингибиторов трех переносчиков моноаминов. Показано,что 1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан является эффективным для лечения депрессии в клинических испытаниях (Beer et al., J. Clin. Pharmacol., 44: 1360-1367 (2004. Считают, что широко применяемый в настоящее время анксиолитик сибутримин действует за счет ингибирования всех трех переносчиков DAT, SERT и SERT (Ryan, Pharmacotherapy of Obesity, 245-266 (2004. По-прежнему существует большая необходимость в соединениях, которые блокируют обратный захват норэпинефрина, допамина и серотонина и лечат различные неврологические и психологические расстройства. Настоящее изобретение направлено на достижение данной цели. Сущность настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулами I(A-E), имеющим следующую структуру:R4 представляет пиперазинил, фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1(2H)-ил, пиримидинил, пиридазинил, 6-оксопиридазин-1(6H)-ил, пиразинил, пиразолил, [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил или 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2(3H)-ил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, как определено ниже в R14;R12 представляет C1-C4 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, как определено ниже 15 вR ;R14 независимо выбирают в каждом случае из заместителей в группе, состоящей из галогена, -OR12,-NR10R11, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13 и C1-C6 алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, как определено ниже в R15; иR15 представляет галоген; или их фармацевтически приемлемой соли.-2 017308 Результаты недавних клинических исследований с применением лекарственных средств, таких как дулоксетин, венлафаксин, атомоксетин и другие, которые работают через механизм ингибирования переносчика, участвующего в обратном захвате, убедительно доказывают, что активность и селективность являются важными факторами для получения лекарственных средств с повышенной эффективностью,повышенным терапевтическим индексом и полезных для лечения новых клинических симптомов. Дулоксетин, ингибитор переносчиков, участвующих в обратном захвате, с двойной активностью, является селективным ингибитором обратного захвата белком, являющимся переносчиком серотонина, и белком,являющимся переносчиком норэпинефрина (Sorbera et al., Drugs of the Future, 25 (9): 907-916 (2000), которая вводится в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки) и продается для лечения депрессии и диабетической периферической невропатической боли. В клинических исследованиях исследователи приписывают действие лекарственного средства на широкий спектр депрессивных симптомов, который включает эмоциональные и болевые физические симптомы, также как тревогу, его двойному ингибированию обратного захвата и серотонина и норэпинефрина. Сообщают, что венлафаксин, который,как также сообщают, является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI класс), обладает более быстрым началом действия. Медленное начало действия было недостатком первого поколения антидепрессантов, т.е. селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с единственной активностью (SSRI класс). Например, PROZAC, эталонное лекарственное средство в данном классе, может отнять четыре недели или более на то, чтобы достичь полной антидепрессивной активности. Атомоксетин (STRATTERA), селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина переносчиком, продают для лечения ADHD. В отличие от RITALIN, одного из самых часто применяемых лекарственных средств для лечения ADHD, атомоксетин обладает слабой или вообще не обладает активностью относительно переносчика допамина. Как результат, атомоксетин является предпочтительным, поскольку его не включают в список в качестве контролируемого вещества, т.к. он обладает минимальной возможностью для развития наркотической зависимости. До известной степени аналогично самым новым клиническим агентам, подобным атомоксетину,дулоксетину и венлафаксину, соединения по настоящему изобретению могут обладать повышенной эффективностью при лечении более широкого спектра симптомов депрессии. Соединения по настоящему изобретению могут также обладать более быстрым началом действия при лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), таких как депрессия. Кроме того, чтобы обеспечить повышенную эффективность, соединения по настоящему изобретению могут также обладать более слабыми нежелательными побочными эффектами. Наконец, т.к. соединения по настоящему изобретению обладают различными профилями ингибирования переносчиков, участвующих в обратном захвате, ожидают, что они будут пригодны для большого разнообразия расстройств ЦНС. Подробное описание настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулами I(A-E), имеющим следующую структуру:[1,5-а]пиридинил или 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-2(3H)-ил, необязательно замещенные 1-4 заместителями, как определено ниже в R14;R12 представляет C1-C4 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, как определено ниже 15 вR ;R14 независимо выбирают в каждом случае из заместителей в группе, состоящей из галогена, -OR12,10 11-NR R , -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13 и C1-C6 алкила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, как определено ниже в R15; иR15 представляет галоген; или их фармацевтически приемлемой соли. Как применяют выше и во всем описании настоящего изобретения, ясно, что следующие термины,если не указано особо, имеют следующие значения. Термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть неразветвленной или разветвленной, содержащей от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Разветвленная обозначает то, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединяют к линейной алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и 3-пентил. Термин "галогено" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Термин "замещенный" или "замещение" атома относится к тому, что один или более водородов у обозначенного атома замещают, выбирая из указанной группы, при условии, что валентность обозначенного атома не превышена. "Незамещенные" атомы несут все атомы водорода, определяемые валентностью. Если заместителем является кето (т.е. =0), тогда замещают 2 водорода при атоме. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям, под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" подразумевают соединение, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и приготовление эффективного терапевтического агента. Предусмотрено, что термин "соединения по настоящему изобретению" и эквивалентные выражения включают соединения общих формул I(А-Е), как описано выше в настоящем изобретении, где выражение включает фармацевтически приемлемые соли, где это позволительно по контексту. Аналогично предусмотрено, что ссылка на промежуточные соединения, заявляют ли их или нет, включает их соли и сольваты, где это позволительно по контексту. Для ясности конкретные примеры, где это позволительно по контексту, иногда показаны в тексте, но данные примеры являются просто иллюстративными, и не предполагается, что они исключают другие примеры, где это позволительно по контексту. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим кислотно-аддитивным солям и основно-аддитивным солям соединений по настоящему изобретению. Данные соли можно приготовить in situ в процессе окончательного выделения и очистки соединений. В частности, кислотно-аддитивные соли можно приготовить отдельной реакцией очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением образовавшейся в результате соли. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат,пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат,тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентисаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хининлаурилсульфонаты и подобные (см., например, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-sup. 19 (1977) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, p. 1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), которые вводятся в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки). Основно-аддитивные соли можно также приготовить отдельной реакцией очищенного соединения в форме его свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделением образовавшейся в результате соли. Основноаддитивные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Соли натрия и калия являются предпочтительными. Подходящие неорганические основно-аддитивные соли получают из оснований, содержащих металл, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия,гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка. Подходящие соли присоединения аминов получают из аминов, которые обладают достаточной основностью для того, чтобы образовывать стабильные соли, и предпочтительно включают следующие амины, которые часто применяют в медицинской химии из-за их низкой токсичности и приемлемости для медицинского применения: аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин,фенамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний,метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например лизин и арги-4 017308 нин, и дициклогексиламин и подобные. Предусмотрено, что термин "терапевтически эффективные количества" описывает количество соединения по настоящему изобретению, эффективное для увеличения концентраций серотонина, норэпинефрина или допамина в синапсах и, таким образом, производящее требуемый терапевтический эффект. Данные количества обычно изменяются в зависимости от ряда факторов, хорошо известных специалистам в данной области техники, представленных в описании настоящего изобретения для того, чтобы определить и объяснить их. Они включают, без ограничений, конкретного пациента, так же как его возраст, вес, рост, общее медицинское состояние и историю болезней, конкретное применяемое соединение,так же как наполнитель, в котором его смешивают, и маршрут введения, выбранный для него; и природу и тяжесть состояния, которое нужно лечить. Термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей соединения формулI(A-E) и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей фармацевтически приемлемые носители, разбавители, адъюванты, эксципиенты или наполнители, такие как консерванты, наполнители, разрыхлители, смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители,душистые вещества, ароматизирующие вещества, антибактериальные средства, противогрибковые средства, лубриканты и распределяющие агенты, в зависимости от характера режима введения и лекарственных форм. Примеры суспендирующих агентов включают этоксилированные изостеариловые спирты,полиоксиэтиленсорбитол и эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси данных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и подобными. Также желательно включать изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и подобные. Продолжительную абсорбцию инъецируемой фармацевтической формы можно вызвать применением агентов, замедляющих абсорбцию,например, моностеарата алюминия и желатина. Примеры подходящих носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы, их подходящие смеси, растительные масла(такие как оливковое масло) и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Примеры эксципиентов включают лактозу, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат дикальция. Примеры разрыхлителей включают крахмал, альгиновые кислоты и определенные комплексные силикаты. Примеры лубрикантов включают стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, также как высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Термин "фармацевтически приемлемая" означает то, что в рамках разумного врачебного решения это является подходящим для применения при контакте с тканями человека и низших животных с неспецифической активностью, раздражением, аллергической реакцией и подобными в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. Термин "фармацевтически приемлемые лекарственные формы" относится к лекарственным формам соединений по настоящему изобретению и включает, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры,сиропы, жидкие средства, включая суспензии, спреи, лекарственные формы для ингаляции, таблетки,пастилки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, так же как жидкие средства для инъекции, включая липосомные средства. Методики и рецептуры в большинстве случаев можно найти вRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company (1985), которая вводится в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (IA), гдеX представляет замещенный фенил и R4 представляет замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (IB), гдеX представляет замещенный бициклический арил или гетероарил и R4 представляет замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (IC), гдеX представляет замещенный фенил и R4 представляет Н, галоген и C1-C6 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (ID), гдеX представляет нафтил или хинолил, и R4 представляет Н, галоген или C1-C6 алкил. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (IE), гдеX представляет пиридил, и R4 является замещенным и выбирают из фенила, пиридила, 2-оксопиридин 1(2H)-ила, пиримидинила, пиридазинила, 6-оксопиридазин-1(6H)-ила, пиразинила, пиразолила,[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридинила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинила или 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3a]пиридин-2(3H)-ила. Конкретными соединениями формул I(А-Е) настоящего изобретения являются следующие тетрагидробензазепиновые соединения: 8-бром-2-метил-5-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 8-метокси-2-метил-5-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 2-метил-5-фенокси-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 2-метил-5-фенокси-8-(1H-пиразол-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин;-7 017308 2-метил-5-(нафталин-1-илокси)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-5-(хинолин-7-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 5-(4-хлорфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 5-(3-фторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 2-метил-5-(4-(трифторметил)фенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 8-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[с]азепин; 8-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[с]азепин; 1-(5-(4-фторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-8-ил)пиридин-2(1H)-он; 8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 2-(5-(3,5-дифторфенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-8-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2 Н)-он; 8-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-5-(3,5-дифторфенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 8-(6-(дифторметокси)пиридазин-3-ил)-5-(3,5-дифторфенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 2-(5-(3,5-дифторфенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3(2H)-он; 8-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[с]азепин; 8-(6-(дифторметокси)пиридазин-3-ил)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[с]азепин; 2-(5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-8-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3a]пиридин-3(2H)-он; 4-(2-метил-5-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-8-ил)бензамид; 4-(5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил; 5-(2,3-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин; 3-(2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-илокси)бензонитрил; 5-(2,5-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин и 5-(2,6-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин. Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формул I(A-E),в которых атом углерода, обозначенный , находится в R-конфигурации. Другими вариантами осуществления настоящего изобретения являются соединения формул I(A-E),в которых атом углерода, обозначенный , находится в S-конфигурации. Другой вариант осуществления настоящего изобретения является смесью стереоизомерных соединений формул I(А-Е), гдеотносится к S- или R-конфигурации. Отдельные энантиомеры, любая смесь энантиомеров, включая рацемические смеси или диастереомеры (и отдельные и в виде любой смеси) соединений по настоящему изобретению, также включены в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения также включают активные метаболиты по настоящему изобретению. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является смесь соединений формул I(АЕ), где соединения формул I(А-Е) являются меченными радиоактивным изотопом, т.е. где один или более описанных атомов замещают радиоактивным изотопом данного атома (например, С замещают 14 С и Н замещают 3 Н). Данные соединения имеют множество вариантов потенциальных применений, например в качестве стандартов и реагентов для определения способности потенциального фармацевтического препарата связываться с нейромедиаторными белками. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формул I(А-Е) и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, которое вызвано или зависит от сниженной доступности серотонина, норэпинефрина или допамина. Способ включает введение нуждающемуся в данном лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул I(А-Е) или его фармацевтически приемлемой соли. Применяя способ настоящего изобретения, можно лечить субъектов, пораженных различными неврологическими и психиатрическими расстройствами, включая без ограничений: боль в нижнем отделе спины, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), когнитивное расстройство, тревожные расстройства, особенно генерализованное тревожное расстройство (GAD), паническое расстройство, биполярное расстройство, также известное как маниакальная депрессия или маниакально-депрессивное расстройство, обсессивнокомпульсивное расстройство (OCD), посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), острое стрессовое расстройство, социофобию, простые фобии, предменструальное дисфорическое расстройство(PMDD), социальное тревожное расстройство (SAD), большое депрессивное расстройство (MDD), послеродовую депрессию, дистимию, депрессию, связанную с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона или психозом, супрануклеарный паралич, расстройство питания, особенно ожирение, нервную ано-8 017308 рексию, нейрогенную булимию и компульсивное переедание, анальгезию, наркозависимость (включая зависимости от химических веществ), такую как никотиновая зависимость, кокаиновая зависимость, алкогольная и амфетаминовая зависимость, синдром Леша-Нихана, нейродегенеративные расстройства,такие как болезнь Паркинсона, синдром поздней лютеиновой фазы или нарколепсия, психиатрические симптомы, такие как гнев, чувствительность к отторжению, нарушения движения, такие как экстрапирамидный синдром, тикозные расстройства и синдром усталых ног (RLS), позднюю дискинезию, супрануклеарный паралич, расстройство питания, связанное со сном (SRED), синдром ночного переедания(NES), недержание мочи при напряжении (SUI), мигрень, невропатическую боль, особенно диабетическую нейропатию, фибромиалгический синдром (FS), синдром хронической усталости (CFS), сексуальную дисфункцию, особенно преждевременную эякуляцию и мужскую импотенцию, и расстройства терморегуляции (например, приливы крови, связанные с менопаузой). Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, являются особенно пригодными для лечения данных и других расстройств, по меньшей мере, из-за отчасти их способности селективно связываться с белками, являющимися переносчиками определенных нейроактивных веществ, с большим сродством,чем с белками, являющимися переносчиками других нейроактивных веществ. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора серотонина 1 А или его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие антагонисты рецептора серотонина 1 А включают WAY 100135 и спиперон. WAY 100135 (N-(трет-бутил)-3-[а-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2 фенилпропанамид) описывают в качестве обладающего сродством к рецептору серотонина 1 А в патенте США 4988814 Abou-Gharbia et al., который вводится в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. Также в Cliffe et al., J. Med. Chem. 36: 1509-10 (1993), которая вводится в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки, показано, что соединение является антагонистом серотонина 1 А. Спиперон (8-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он) является хорошо известным соединением и его описывают в патенте США 3155669 и 3155670, которые вводятся в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. Активность спиперона в качестве антагониста серотонина 1 А описывают в Middlemiss et al., Neurosc and Biobehav Rev. 16:75-82 (1992), которая вводится в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества селективного антагониста рецептора нейрокинина-1 или его фармацевтически приемлемой соли. Антагонисты рецептора нейрокинина-1, которые можно применять в комбинации с соединением формул I(A-E) в настоящем изобретении, подробно описывают, например, в патентах США 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5162339, 5232929,5242930, 5496833 и 5637699; международных патентных публикациях РСТWO 90/05525, 90/05729,94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165,94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323,94/20500, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676,92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116,93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440,94/01402, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908,95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575,95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193,96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317,96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671,97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702 и 97/49710; и в патентных заявках UK2266529,2268931, 2269170, 2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 и 2302689; европейских патентных публикацияхЕР 0360390, 0517589, 0520555, 0522808, 0528495, 0532456, 0533280, 0536817, 0545478,0558156, 0577394, 0585913, 0590152, 0599538, 0610793, 0634402, 0686629, 0693489, 0694535, 0699655,0394989, 0428434, 0429366, 0430771, 0436334, 0443132, 0482539, 0498069, 0499313, 0512901, 0512902,0514273, 0514274, 0514275, 0514276, 0515681, 0699674, 0707006, 0708101, 0709375, 0709376, 0714891,0723959, 0733632 и 0776893, которые вводятся в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. Получение данных соединений подробно описывают в вышеупомянутых патентах и публикациях. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеупомянутый способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества норэпинефринового предшественника или его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие норэпинефриновые предшественники включают L-тирозин и L-фенилаланин. Другим аспектом настоящего изобретения является способ ингибирования захвата норэпинефрина в синапсах у нуждающегося в этом пациента. Способ включает введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I(А-Е). Другим аспектом настоящего изобретения является способ ингибирования захвата серотонина в синапсах у нуждающегося в этом пациента. Способ включает введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I(A-E).-9 017308 Другим аспектом настоящего изобретения является способ ингибирования захвата допамина в синапсах у нуждающегося в этом пациента. Способ включает введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I(A-E). Другим аспектом настоящего изобретения является терапевтический способ, описанный в настоящем изобретении, где применяют (+)-стереоизомер соединения формул I(А-Е). Другим аспектом настоящего изобретения является терапевтический способ, описанный в настоящем изобретении, где применяют (-)-стереоизомер соединения формул I(А-Е). Другим аспектом настоящего изобретения является набор, содержащий соединение формул I(А-Е) и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения, являющегося антагонистом рецептора серотонина 1 А, соединения, являющегося селективным антагонистом рецептора нейрокинина-1, и соединения, являющего норэпинефриновым предшественником. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, упомянутого выше в вариантах осуществления, у нуждающегося в этом пациента. Способ включает ингибирование захвата серотонина и норэпинефрина в синапсах введением терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I(А-Е), которое действует как ингибитор захвата серотонина и норэпинефрина с двойным действием. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, упомянутого выше в вариантах осуществления, у нуждающегося в этом пациента. Способ включает ингибирование захвата серотонина и допамина в синапсах введением терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I(А-Е), которое действует как ингибитор захвата серотонина и допамина с двойным действием. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, упомянутого выше в вариантах осуществления, у нуждающегося в этом пациента. Способ включает ингибирование захвата допамина и норэпинефрина в синапсах введением терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I(A-E), которое действует как ингибитор захвата допамина и норэпинефрина с двойным действием. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройства, упомянутого выше в вариантах осуществления, у нуждающегося в этом пациента. Способ включает ингибирование захвата норэпинефрина, допамина и серотонина в синапсах введением терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I(A-E), которое действует как ингибитор захвата допамина, норэпинефрина и серотонина с тройным действием. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования захвата серотонина у млекопитающих. Способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в улучшенной нейропередаче серотонина, фармацевтически эффективного количества соединения формул I(А-Е). Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования захвата допамина у людей. Способ включает введение человеку, нуждающемуся в улучшенной нейропередаче допамина,фармацевтически эффективного количества соединения формул I(А-Е). Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования захвата норэпинефрина у людей. Способ включает введение человеку, нуждающемуся в улучшенной нейропередаче норэпинефрина, фармацевтически эффективного количества соединения формул I(А-Е). Другой аспект настоящего изобретения относится к способу подавления желания людей курить. Способ включает введение нуждающемуся в данном подавлении человеку эффективной дозы соединения формул I(А-Е) для того, чтобы ослабить желание курить. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу подавления желания людей употреблять алкоголь. Способ включает введение нуждающемуся в данном подавлении человеку эффективной дозы соединения формул I(А-Е) для того, чтобы ослабить желание употреблять алкоголь. Ясно, что определенные признаки настоящего изобретения, которые, для ясности, описывают в контексте отдельных вариантов осуществления, можно также дать в комбинации в одном варианте осуществления. Наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые, для краткости, описывают в контексте одного варианта осуществления, можно также дать отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Соединения согласно настоящему изобретению, например исходные соединения, промежуточные соединения или продукты, получают, как описано в настоящем изобретении, или применением, или приспособлением известных способов, для которых предусмотрены способы, применяемые ранее, или они описаны в литературе. Соединения, пригодные согласно настоящему изобретению, можно получить применением или приспособлением известных способов, для которых предусмотрены способы, применяемые ранее, или они описаны в литературе, например способы, описанные Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, (1989), которая вводится в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. Соединение формул I(А-Е), содержащее группу, содержащую один или более кольцевых атомов азота, можно превратить в соответствующее соединение, где один или более кольцевых атомов азота группы окисляют до N-оксида, предпочтительно реакцией с перкислотой, например перуксусной кисло- 10017308 той в уксусной кислоте или м-хлорпероксибензойной кислотой в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от приблизительно комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно при повышенной температуре. В реакциях, описанных ниже в настоящем изобретении, может быть необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы, например гидроксильную, амино, имино, тио или карбоксильную группы, где данные группы требуется сохранить в конечном продукте, для того чтобы избежать нежелательных побочных реакций. Общепринятые защитные группы можно применять согласно стандартной практике; например, см. Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley и Sons (1991) иMcOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973), которые вводятся в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. В схемах реакций, описанных ниже в настоящем изобретении, описывают синтез тетрагидробензазепинов формул I(A-E). Новые тетрагидробензазепиновые ингибиторы обратного захвата формулы I настоящего изобретения можно приготовить, следуя общей схеме, приведенной ниже. Схема 1R1-замещенные N-бензиламины формулы (III) можно получить из коммерческих источников или альтернативно получить, следуя простой методике восстановительного аминирования. Таким образом,карбонилсодержащие соединения формулы (II) можно обработать H2N-R1 в низшем алкилспиртовом растворителе (предпочтительно метаноле или этаноле) при температурах, равных или ниже комнатной температуры. Полученный в результате имин можно восстановить, чаще всего, боргидридами щелочных металлов (предпочтительно боргидридом натрия), чтобы получить требуемые аминовые промежуточные соединения формулы (III). Обработка соединений формулы (III) основанием, таким как, но не ограничиваясь, пиридин, с последующей обработкой производными акриловой кислоты формулы (IV) дает соединения формулы (V). Кислоты формулы (V) можно циклизовать для того, чтобы получить соответствующий 5-бензазепинон формулы (VI) при обработке сильной кислотой, такой как, но не ограничиваясь, полифосфорной кислотой или реагентом Итона. Альтернативно кислоты формулы (V) можно превратить в соответствующие ацилхлориды, применяя способы, аналогичные способам, известным специалистам в области органического синтеза. При обработке кислотой Льюиса, такой как, но не ограничиваясь, хлорид алюминия, ацилхлориды циклизуются, давая 5-бензазепинон формулы (VI). 5-Бензазепинон формулы(VI) можно восстановить до вторичных спиртовых промежуточных соединений (VII) при реакции с восстанавливающими агентами, такими как, но не ограничиваясь, боргидрид натрия в низших алкилспиртовых растворителях. Соединения формулы (VII) можно превратить в соединения формулы (I) обработкой фенолами Х-ОН при условиях реакции Мицунобу, которые являются аналогичными условиям, известным специалистам в области органического синтеза. Стандартными условиями реакции Мицунобу являются 1,1'-(азобикарбонил)дипиперидин ("ADDP") и (н-Bu)3 Р в THF. Альтернативно соединения формулы(VII) можно превратить в соединения формулы (I) обработкой X-Y (Y=Cl, Br, I) при основных условиях,таких как, но не ограничиваясь ими, гидрид натрия или алкоксиды щелочных металлов в растворителях,таких как THF. Соединения формулы (I; R4=арил, гетероарил) по настоящему изобретению можно получить из соответствующих 8-метокси, 8-Cl, 8-Br или 8-I тетрагидробензазепина формулы (I; R4=OCH3, Cl, Br, I). 8 метокситетрагидробензазепин (I; R4=OCH3) можно превратить в соответствующий фенол формулы (I;R4=OH) при обработке сильной кислотой или кислотой Льюиса, такой как, но не ограничиваясь, бромоводородная кислота или трибромид бора. Альтернативно фенол формулы I (R4=OH) можно получить из соответствующего 8-метокситетрагидробензазепина формулы I (R4=OCH3) при обработке натриевой солью алкилтиола, предпочтительно этантиолом. Фенольное промежуточное соединение формулы (I;R4=OH) можно превратить в соответствующий трифлат формулы (I; R4=OSO2CF3) при обработке реагентом для введения трифлатной группы, таким как, но не ограничиваясь им, ангидрид трифторметансульфокислоты, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь, триэтиламин или пиридин. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, но не ограничиваясь, дихлорметан, при температурах- 11017308 в диапазоне от 0C до комнатной температуры. Обработка соединений формулы (I; R4=Cl, Br, I,OSO2CF3) арил- или гетероарилбороновыми кислотами или эфирами арил- или гетероарилбороновых кислот, формулы R4-Z, где Z является эквивалентным В(ОН)2 или В(ORa)(ORb) (где Ra и Rb представляют низший алкил, т.е. C1-C6, или взятые вместе Ra и Rb представляют низший алкилен, т.е. С 2-С 12) и R4 представляет соответствующую арильную или гетероарильную группу в присутствии металлического катализатора с или без основания в инертном растворителе, дает бензазепиновые соединения формулы (I;R4=арил, гетероарил). Металлические катализаторы включают, но не ограничиваются, соли или фосфиновые комплексы Cu, Pd или Ni (например, Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh3)2, NiCl2 (PPh3)2, Pd(PPh3)4). Основания могут включать, но не ограничиваться, карбонаты щелочно-земельных металлов, бикарбонаты щелочноземельных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов, гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительно диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать,но не ограничиваться, ацетонитрил, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), N,N-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы (предпочтительно хлористый метилен). Предпочтительные температуры реакции изменяются от комнатной температуры вплоть до температуры кипения применяемого растворителя. Реакции можно проводить в общепринятой лабораторной посуде или в одной из многих имеющихся в продаже установках для параллельного синтеза. Отсутствующие в продаже бороновые кислоты или эфиры бороновых кислот можно получить из соответствующих необязательно замещенных арилгалогенидов, как описано в Gao et al., Tetrahedron, 50:979-988 (1994), которая вводится в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. Специалистам в данной области также ясно, что соединения формулы (I; R4=Cl, Br, I, OSO2CF3) можно превратить в бороновую кислоту или боронатный эфир и затем обработать требуемым необязательно замещенным арил или гетероарилгалогенидом ступенчато или последовательно, как описано вBaudoin et al., J. Org. Chem. 67: 1199-1207 (2002), которая вводится в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. Соединения формулы (I; R4 = -NR10R11, -NR12C(О)R13) по настоящему изобретению можно получить из соединений формулы (I; R4=Cl, Br, I, OSO2CF3) при реакции с подходящим амином, амидом или лактамом в присутствии металлического катализатора с или без основания в инертном растворителе. Металлические катализаторы включают, но не ограничиваются, соли или комплексы Cu, Pd или Ni (например,Cul, Cu(OAc)2, PdCl2(dppf), NiCl(OAc)2, Ni(COD)2). Основания могут включать, но не ограничиваться,карбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов (предпочтительно трет-бутоксид натрия) и бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительно бис(триметилсилил)амид лития). Часто применяют донорный лиганд, такой как, но не ограничиваясь, Lпролин или диметилэтилендиамин. Инертные растворители могут включать, но не ограничиваться, циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), N,N-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалклилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительные температуры реакции изменяются от комнатной температуры вплоть до температуры кипения применяемого растворителя. Реакции можно проводить в общепринятой лабораторной посуде или в герметичном реакторе. Специалистам в данной области также ясно, что вторичные спирты формулы (VII; R4=Cl, Br, I) можно защитить, получая, но не ограничиваясь, силиловые эфиры, такие как третбутилдиметилсилиловый эфир, способами, которые являются известными специалистам в области органического синтеза. Затем производные, являющиеся силиловыми эфирами, формулы (VII; R4=Cl, Br, I) можно превратить в силилэфирные производные формулы (VII; R4=арил, гетероарил, -NR10R11,-NR12C(O)R13) вышеупомянутыми способами. Силильную группу можно удалить обработкой тетрабутиламмонийфторидом, получая соединения формулы (VII). Соединения формулы (VII) можно превратить в соединения формулы (I) вышеупомянутыми способами. Соединения формул I(A-E) можно получить в энантиомерно чистой (R) и (S) форме кристаллизацией с хиральными солями, также известными специалистам в данной области техники, или альтернативно можно выделить с помощью хиральной ВЭЖХ, применяя имеющиеся в продаже хиральные колонки. Соединения формулы (VII) или эфирные производные, такие как трет-бутилдиметилсилиловые эфиры соединений формулы (VII), можно также получить в энантиомерно чистой (R) и (S) форме кристаллизацией с хиральными солями, также известными специалистам в данной области техники, или альтернативно можно выделить с помощью хиральной ВЭЖХ, применяя имеющиеся в продаже хиральные колонки.- 12017308 Ясно, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметрические центры. Данные асимметрические центры могут независимо быть или в R-, или в S-конфигурации, и данные соединения способны вращать плоскость поляризованного света в поляриметре. Если упомянутая плоскость поляризованного света вращается соединением против часовой стрелки, считают, что соединение является (-)стереоизомером соединения. Если упомянутая плоскость поляризованного света вращается соединением по часовой стрелке, считают, что соединение является (+)стереоизомером соединения. Специалистам в данной области техники ясно, что соединения, пригодные согласно настоящему изобретению, могут также обладать геометрической изомерией. Должно быть ясно, что настоящее изобретение включает отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси соединений формул I(A-E), представленных выше в настоящем изобретении. Данные изомеры можно выделить из их смеси применением или приспособлением известных способов, например хроматографических методик и методик перекристаллизации, или их можно получить отдельно из подходящих изомеров их промежуточных соединений. Соединения, меченные радиоактивной меткой, по настоящему изобретению синтезировали рядом способов, известных специалистам в данной области техники, например применяя исходные соединения,вводящие в соединения один или более радиоизотопов. Соединения по настоящему изобретению, где стабильный радиоизотоп, такой как углерод-14, тритий, йод-121 или другой радиоизотоп, вводили синтетически, являются пригодными диагностическими агентами для определения площадей мозга или центральной нервной системы, которые могут быть поражены расстройствами, в которые вовлечены переносчики норэпинефрина, допамина или серотонина и их механизм захвата. Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения, описанные в настоящем изобретении, включая, в частности, фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективные количества соединений и фармацевтически приемлемые носители. Следующая цель настоящего изобретения относится к наборам, содержащим множество активных ингредиентов (с или без носителя), которые вместе можно эффективно применять для проведения новых комбинационных терапий по настоящему изобретению. Другая цель настоящего изобретения относится к новым фармацевтическим композициям, которые являются эффективными сами по себе, для применения в лечебной комбинационной терапии, поскольку они содержат множество активных ингредиентов, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение также относится к наборам или отдельным упаковкам, в которых объединены два или более активных ингредиентов, пригодных для лечения заболевания. Набор может содержать (отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем) соединения формул I(A-E) и дополнительный активный ингредиент (отдельно или в комбинации с разбавителем или носителем), выбранный из антагониста рецептора серотонина 1 А, селективного антагониста рецептора нейрокинина-1 и норэпинефринового предшественника. На практике соединения по настоящему изобретению можно обычно вводить парентерально, внутривенно, подкожно, внутримышечно, в толстую кишку, назально, внутрибрюшинно, ректально или перорально. Продукты согласно настоящему изобретению могут быть представлены в формах, обеспечивающих введение самым подходящим маршрутом, и настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере один продукт согласно настоящему изобретению, который является подходящим для применения на человеке или в ветеринарии. Данные композиции можно получить согласно общепринятым способам, применяя один или более фармацевтически приемлемых адъювантов или эксципиентов. Адъюванты включают, помимо прочего, разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Композиции могут быть в форме таблеток,пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, инъецируемых растворов, эликсиров или сиропов, и они могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизирующие вещества, красящие вещества или стабилизаторы для того, чтобы дать фармацевтически приемлемые препараты. Выбор наполнителя и содержания активного вещества в нем обычно определяют в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретного режима введения и условий, которые нужно соблюдать в фармацевтической практике. Например, эксципиенты, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция, и разрыхлители, такие как крахмал, алгиновые кислоты и определенные комплексные силикаты, смешанные с лубрикантами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, можно применять для получения таблеток. Чтобы получить капсулы, предпочтительно применять лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. При применении водных суспензий, они могут содержать эмульгаторы или агенты, которые способствуют образованию суспензии. Можно также применять разбавители, такие как сукроза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль,глицерин и хлороформ или их смеси. Для парентерального введения применяют эмульсии, суспензии или растворы продуктов согласно настоящему изобретению в растительном масле, например кунжутном масле, арахисовом масле или- 13017308 оливковом масле, или в водно-органических растворах, таких как вода и пропиленгликоль, в инъецируемых органических эфирах, таких как этилолеат, так же как в стерильных водных растворах фармацевтически приемлемых солей. Растворы солей продуктов согласно настоящему изобретению являются особенно пригодными для введения внутримышечной или внутривенной инъекцией. Водные растворы, также содержащие растворы солей в чистой дистиллированной воде, можно применять для внутривенного введения при условии, что правильно подобрана их рН, что они надлежаще буферизованы и доведены до изотоничности достаточным количеством глюкозы или хлорида натрия, и что они стерилизованы нагреванием, облучением или микрофильтрацией. Подходящие композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, можно получить общепринятыми способами. Например, соединения по настоящему изобретению можно растворять или суспендировать в подходящем носителе для применения в ингаляторах или аэрозолях в виде суспензии или раствора, или можно абсорбировать или абсорбировать на подходящем твердом носителе для применения в ингаляторе сухого порошка. Твердые композиции для ректального введения включают суппозитории, полученные согласно известным способам и содержащие по меньшей мере одно соединение формул I(A-E). Процент активного ингредиента в композициях настоящего изобретения может изменяться, причем необходимо, чтобы он составлял такое количественное отношение, чтобы получить подходящую дозу. Очевидно несколько единичных лекарственных форм можно вводить приблизительно одновременно. Применяемую дозу будет определять лечащий врач, и она зависит от требуемого терапевтическеого эффекта, маршрута введения, продолжительности обработки и состояния пациента. Для взрослых дозы обычно составляют от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг веса тела в день ингаляцией, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 70 мг/кг веса тела, особенно от 0,5 до 10 мг/кг веса тела в день при пероральном введении и от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела в день при внутривенном введении. В каждом конкретном случае дозы будут определять в соответствии с факторами, особыми для каждого пациента,которого нужно лечить, такими как возраст, вес, общее состояние здоровья и другие характеристики,которые могут влиять на эффективность лекарственного препарата. Продукты согласно настоящему изобретению можно вводить с такой частотой, как требуется для того, чтобы получить требуемый терапевтический эффект. Некоторые пациенты могут быстро реагировать на большую или меньшую дозу, и можно найти значительно меньшие подходящие поддерживающие дозы. Что касается других пациентов, может быть необходимо осуществлять продолжительное лечение с частотой введения 1-4 дозы в день, в соответствии с физиологическими требованиями каждого конкретного пациента. Обычно активный продукт можно вводить перорально 1-4 раза в день. Само собой разумеется, что касается других пациентов, будет необходимо прописывать не более одной или двух доз в день. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют захват норэпинефрина, допамина и серотонина в синапсах, и, следовательно, считают, что они являются пригодными для лечения расстройства, которое вызывается или обусловлено сниженной доступностью серотонина, норэпинефрина или допамина. Хотя соединения формул I(A-E) ингибируют захват норэпинефрина, допамина и серотонина в синапсах в виде любых отдельных соединений, данные ингибирующие эффекты могут проявляться при одинаковых или совершенно различных концентрациях или дозах. Как результат, некоторые соединения формул I(A-E) являются пригодными для лечения данного расстройства дозами, при которых захват норэпинефрина в синапсах ингибируется в значительной степени, но при которых захват серотонина или допамина в синапсах практически не ингибируется, или наоборот. Также некоторые соединения формул I(A-E) являются пригодными для лечения данного расстройства дозами, при которых захват допамина в синапсах ингибируется в значительной степени, но при которых захват серотонина или норэпинефрина в синапсах практически не ингибируется, или наоборот. И, в свою очередь, некоторые соединения формул I(A-E) являются пригодными для лечения данного расстройства дозами, при которых захват серотонина в синапсах ингибируется в значительной степени, но при которых захват допамина или норэпинефрина в синапсах практически не ингибируется, или наоборот. Другие соединения формул I(AE) являются пригодными для лечения данного расстройства дозами, при которых захват норэпинефрина,допамина и серотонина в синапсах ингибируется в значительной степени. Настоящее изобретение относится к соединениям, где ингибирующие эффекты на захват серотонина и норэпинефрина проявляются при сходных или даже равных концентрациях данных соединений,тогда как эффекты на ингибирование захвата допамина проявляются при совершенно различных концентрациях или дозах. Как результат, некоторые соединения формул I(A-E) являются пригодными для лечения данного расстройства дозами, при которых захват серотонина и норэпинефрина в синапсах ингибируется в значительной степени, но при которых захват допамина в синапсах практически не ингибируется, или наоборот. Настоящее изобретение относится к соединениям, где ингибирующие эффекты на захват серотонина и допамина проявляются при сходных или даже равных концентрациях данных соединений, тогда как- 14017308 эффекты на ингибирование захвата норэпинефрина проявляются при совершенно различных концентрациях или дозах. Как результат, некоторые соединения формул I(A-E) являются пригодными для лечения данного расстройства дозами, при которых захват серотонина и допамина в синапсах ингибируется в значительной степени, но при которых захват норэпинефрина в синапсах практически не ингибируется,или наоборот. Настоящее изобретение относится к соединениям, где ингибирующие эффекты на захват норэпинефрина и допамина проявляются при сходных или даже равных концентрациях данных соединений,тогда как эффекты на ингибирование захвата серотонина проявляются при совершенно различных концентрациях или дозах. Как результат, некоторые соединения формул I(A-E) являются пригодными для лечения данного расстройства дозами, при которых захват норэпинефрина и допамина в синапсах ингибируется в значительной степени, но при которых захват серотонина в синапсах практически не ингибируется, или наоборот. Настоящее изобретение относится к соединениям, где ингибирующие эффекты на захват норэпинефрина, допамина и серотонина проявляются при совершенно различных концентрациях. Как результат, некоторые соединения формул I(A-E) являются пригодными для лечения данного расстройства дозами, при которых захват норэпинефрина, допамина и серотонина в синапсах ингибируется в значительной степени. Концентрации или дозы, при которых испытуемое соединение ингибирует захват норэпинефрина,допамина и серотонина в синапсах, легко определить применением стандартного анализа и методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, степень ингибирования при конкретной дозе у крыс можно определить способом Dudley, J. Pharmacol. Exp. Ther. 217:834-840 (1981), которая вводится в настоящее изобретение полностью в качестве ссылки. Терапевтически эффективная ингибирующая доза является дозой, которая является эффективной при ингибировании в значительной степени захвата норэпинефрина в синапсах, захвата допамина в синапсах или захвата серотонина в синапсах или при ингибировании захвата в синапсах двух или более из норэпинефрина, допамина и серотонина. Специалист в данной области техники может легко определить терапевтически эффективную ингибирующую дозу, применяя общепринятые методики определения диапазона доз и аналогичные результаты, полученные в испытуемых системах, описанных выше. Соединения по настоящему изобретению обладают особенно высоким терапевтичесим индексом по сравнению с другими соединениями, имеющимися в наличии для лечения аналогичных расстройств. Не намереваясь быть связанными теорией, считают, что это является результатом, по меньшей мере отчасти,того, что некоторые из соединений обладают большей связывающей способностью к одному или двум из переносчиков нейромедиаторов, например селективностью относительно белка, являющегося переносчиком норэпинефрина (NET) по сравнению с переносчиками других нейромедиаторов, например белком,являющимся переносчиком допамина (DAT), и белком, являющимся переносчиком серотонина (SERT). Другие соединения по настоящему изобретению могут обладать селективностью относительноSERT по сравнению с переносчиками других нейромедиаторов, например DAT и NET. Еще другие соединения по настоящему изобретению могут обладать селективностью относительноDAT по сравнению с переносчиками других нейромедиаторов, например SERT и NET. Другие соединения по настоящему изобретению могут обладать селективностью относительноSERT и NET по сравнению с переносчиком другого нейромедиатора, например DAT. Еще другие соединения по настоящему изобретению могут обладать селективностью относительноSERT и DAT по сравнению с переносчиком другого нейромедиатора, например NET. Еще другие соединения по настоящему изобретению могут обладать селективностью относительноNET и DAT по сравнению с переносчиком другого нейромедиатора, например SERT. Наконец, другие соединения обладают практически одинаковым сродством относительно NET,DAT и SERT. Связывающую способность обнаруживают рядом способов, известных специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь, способы, описанные в разделе с примерами, представленном в настоящем изобретении ниже. Вкратце, например, экстракты из клеток, содержащие белок, например HEK293 Е клеток, экспрессирующих белки, являющиеся переносчиками, выдерживают с лигандами,меченными радиактивными метками, для белков. Связывание радиолигандов с белками является обратимым в присутствии других лигандов белка, например соединений по настоящему изобретению; упомянутая обратимость, как описано ниже, обеспечивает способ измерения связывающей способности соединений относительно белков (Ki или IC50). Большие величины Ki или IC50 соединения отражают то,что соединение обладает меньшей связывающей способностью к белку, чем соединение с меньшими Ki или IC50; соответственно, меньшие величины Ki или IC50 отражают большую связывающую способность. Соответственно, различие в селективности соединений по отношению к белкам отражается меньшими Ki или IC50 для белка, для которого соединение является более селективным, и большими Ki илиIC50 для белка, для которого соединение является менее селективным. Таким образом, чем больше отношение величин Ki или IC50 соединения для белка А по отношению к белку В, тем большей является селективность соединений к первому по сравнению с последним (первый имеет большие величины Ki илиIC50, и последний имеет меньшие величины Ki или IC50 для данного соединения). Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, обладают широким диапазоном профилей селективности к переносчикам норэпинефрина, допамина и серотонина, как отражено отношениями экспериментально определенных величин Ki или IC50. Выбранные соединения ("ингибиторы обратного захвата переносчиком с моноактивностью") по настоящему изобретению обладают мощной связывающей способностью для каждого из переносчиков биогенных аминов NET, DAT или SERT. Например, выбранные соединения по настоящему изобретению обладают мощной (NET Ki или IC50100 нМ) и селективной связывающей способностью для NET, где Ki или IC50 отношение DAT/NET и SERT/NET является большим, чем 10:1. Другие выбранные соединения по настоящему изобретению обладают мощной (SERT Ki или IC50100 нМ) и селективной связывающей способностью для SERT, где Ki или IC50 отношение NET/SERT и DAT/SERT является большим, чем 10:1. Другие выбранные соединения по настоящему изобретению обладают мощной (DAT Ki илиIC50100 нМ) и селективной связывающей способностью для DAT, где Ki или IC50 отношение NET/DAT и SERT/DAT является большим, чем 10:1. Выбранные соединения ("ингибиторы обратного захвата переносчиками с двойным действием") по настоящему изобретению обладают мощной связывающей способностью для двух переносчиков биогенных аминов NET, DAT или SERT. Например, выбранные соединения по настоящему изобретению обладают мощной (NET и SERT Ki или IC50 величины 100 нМ) и селективной связывающей способностью для NET и SERT, где Ki отношение DAT/NET и DAT/SERT является большим, чем 10:1, тогда как Ki илиIC50 отношение SERT/NET или NET/SERT является меньшим, чем 10:1. Другие выбранные соединения по настоящему изобретению обладают мощной (NET и DAT Ki или IC50 величины 100 нМ) и селективной связывающей способностью для NET и DAT, где Ki отношение SERT/NET и SERT/DAT является большим, чем 10:1, тогда как Ki или IC50 отношение DAT/NET или NET/DAT является меньшим, чем 10:1. Другие выбранные соединения по настоящему изобретению обладают мощной (DAT и SERT Ki или IC50 величины 100 нМ) и селективной связывающей способностью для DAT и SERT, где Ki и IC50 отношение NET/DAT и SERT/DAT является большим, чем 10:1, тогда как Ki или IC50 отношениеSERT/NET или NET/SERT является меньшим, чем 10:1. Выбранные соединения ("ингибиторы обратного захвата переносчиками с тройной активностью") по настоящему изобретению обладают мощной связывающей способностью одновременно для всех трех переносчиков биогенных аминов NET, DAT или SERT. Например, выбранные соединения по настоящему изобретению обладают мощной (NET, DAT и SERT Ki или IC50 величины 100 нМ), где все Ki илиIC50 отношения NET/DAT, NET/SERT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET и SERT/DAT являются меньшими, чем 10:1. Выбранные соединения по настоящему изобретению обладают мощной связывающей способностью (Ki или IC50 величины 100 нМ) для одного, двух или трех из переносчиков биогенных аминовNET, DAT и SERT, где Ki или IC50 отношения для любого из NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET,DAT/SERT, SERT/NET и SERT/DAT лежат за пределами, определенными для "ингибиторов обратного захвата переносчиком с моноактивностью, с двойной или тройной активностью", определенных выше. Выбранные соединения по настоящему изобретению обладают менее мощной связывающей способностью (Ki или IC50 величины от 100 нМ до 1000 нМ) для одного, двух или трех из переносчиков биогенных аминов NET, DAT и SERT, где Ki или IC50 отношения для любого из NET/SERT, NET/DAT,DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET и SERT/DAT лежат в пределах, определенных для "ингибиторов обратного захвата переносчиком с моноактивностью, с двойной или тройной активностью", определенных выше. Наконец, выбранные соединения по настоящему изобретению обладают менее мощной связывающей способностью (Ki или IC50 величины от 100 нМ до 1000 нМ) для одного, двух или трех из переносчиков биогенных аминов NET, DAT, и SERT, где Ki или IC50 отношения для любого из NET/SERT,NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET и SERT/DAT лежат за пределами, определенными для "ингибиторов обратного захвата переносчиком с моноактивностью, с двойной или тройной активностью",определенных выше. Примеры Следующие примеры представлены для того, чтобы проиллюстрировать варианты осуществления настоящего изобретения, но никоим образом не предназначены для того, чтобы ограничить его объем. Пример 1. Получение тартратной соли (+)-2-метил-5-(нафталин-2-илокси)-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Стадия А. К раствору 3-бромбензальдегида (75,5 г, 408 ммоль) в метаноле (500 мл) при 0C добавляли метиламин (40% в воде, 38 г, 490 ммоль) и йод (1 г, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 30 мин. Добавляли порциями боргидрид натрия (23,2 г, 614 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 5 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в воде и дихлорметане. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая бензиламин (80 г, неочищенный) в виде светло-желтого масла. Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,48 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,72 (с, 1H), 2,46 (с, 3H); ESI MC m/z 200 [М+Н]+. Стадия В. Раствор бензиламина (26,4 г, 131 ммоль) из вышеуказанной стадии А, акриловую кислоту(9,5 г, 131 ммоль) и пиридин (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток сушили под вакуумом, получая кислоту (37,6 г, неочищенная) в виде светло-желтого масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,75-7,68 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2H),2,56 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H); ESI MC m/z 272 [М+Н]+. Стадия С. Смесь кислоты (80 г, неочищенная) из вышеуказанной стадии В и трифторметансульфокислоты (350 г, 2333 ммоль) нагревали при 120C в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь медленно разбавляли водой (1000 мл) при 0C. Водную смесь доводили NaOH до рН 9. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая кетон (38 г, неочищенный). 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,52-7,51 (м, 1H), 7,38-7,37 (м, 1H), 7,31-7,28 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,84(м, 4H), 2,43 (с, 9 Н); ESI MC m/z 254 [М+Н]+. Стадия D. К раствору кетона (1,9 г, 7,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли порциями NaBH4 (418 мг, 11,0 ммоль) при 0C. Смесь перемешивали при 0C в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в смеси дихлорметан/вода. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая спирт (2,1 г, неочищенный) в виде масла черного цвета. 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,60-7,42 (м, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 4,86-4,82 (м, 1H),3,90-3,84 (м, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,22-3,18 (м, 1H), 2,90-2,82 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,14-2,07 (м, 1H),1,95-1,91 (м, 1 Н); ESI MC m/z 256 [М+Н]+. Стадия Е. Смесь спирта из вышеуказанной стадии D (15,2 г, неочищенный), третбутилдиметилсилилхлорида (10 г, 66 ммоль), имидазола (11,1 г, 166 ммоль) и DMF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (98:1,8:0,2-95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая TBS эфир (12 г, 59%) в виде коричневого масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)8,01 (с, 1H), 7,33 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,82 (т, J=4,9 Гц, 1H), 3,64-3,61 (м, 1H), 3,27-3,18 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,80-1,63 (м, 2H), 0,91 (с, 9H),0,097-0,085 (м, 6 Н); ESI MC m/z 370 [М+Н]+. Стадия F. К раствору бромида (12 г, неочищенный) из стадии Е в DMSO (120 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (8,7 г, 34,1 ммоль) и ацетат калия (9,5 г, 97 ммоль). Смесь продували аргоном. К смеси добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (1,9 мг, 2,5 ммоль). Реакцию нагревали при 85C в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая требуемый боронатный эфир (19 г, неочищенный) в виде густой черной жидкости. ESI MC m/z 418 [М+Н]+. Стадия G. Боронатный эфир (19 г, неочищенный) из вышеуказанной стадии F, 3-хлорпиридазин (4,8 г, 42 ммоль) и карбонат цезия (21 г, 63 ммоль) суспендировали в DMF (120 мл) и воде (30 мл). Смесь продували аргоном. Добавляли к смеси 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (240 мг, 0,33 ммоль). Смесь нагревали при 100C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой,насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (98:1,8:0,2-95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония),получая 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[с]азепин (4,7 г, 40% на 2 стадии) в виде масла. Данное масло разделяли, применяя Chiralcel OD колонку (элюент: 80 Нер:20 IPA: 0,1 DEA), получая (+)-энантиомер (2,3 г, 98%, []25D, +26,9 (С, 0,29 метанол) и (-)-энантиомер (2,3 г, 98%, []25D, -23,2 (С, 0,28 метанол. 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)9,15 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,91-7,84 (м, 3H), 7,54-7,50 (м, 2H), 4,96 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,26-4,05 (м, 1H), 3,85-3,73 (м, 1H), 3,30-3,21 (м, 1H), 2,97-2,91 (м, 1H), 2,32 (с, 3H) 1,95-1,85 (м,2H), 0,91 (с, 9H), 0,097-0,085 (м, 6 Н); ESI MC m/z 370 [М+Н]+. Стадия Н. К раствору (-)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[с]азепина (2,14 г, 5,8 ммоль) из вышеуказанной стадии G в THF добавляли TBAF(1,0 М в THF, 10 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли. Остаток очищали флэш-хроматографией (97:2,7:0,3-93:6,3:0,7 этилацетат/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ол (1,34 г, 90%) в виде белого твердого остатка ([]25D, -28,6, (С, 0,18 Метанол; ESI MC m/z 256 [М+Н]+.(17,8 мг, 0,070 ммоль) из вышеуказанной стадии Н в метаноле (1 мл) добавляли L-винную кислоту (11 мг, 0,073 ммоль), с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола, (28 мг, 97%, площадь под кривой ВЭЖХ 99%) в виде грязнобелого твердого остатка. Т.пл. 102-104C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,7, 4,9 Гц, 1H), 7,69-7,65 (м, 1H), 5,09-5,07 (м, 1H), 4,88-4,81 (м, 1H), 4,45-4,41 (м,1H), 3,50-3,44 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,24-2,22 (м, 1 Н); ESI MC m/z 256 [М+Н]. Стадия J. К раствору (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола (80 мг, 0,31) из вышеуказанной стадии Н в THF (5 мл) добавляли нафталин-2-ол (67 мг, 0,47 ммоль), трибутилфосфин (95 мг, 0,47 ммоль) и 1,1'-(азодикарбоил)дипиперидин (118 мг, 0,47 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (98:2-95:5 этилацетат/метанол), с последующей ВЭЖХ,получая(+)-5-(нафталин-2-илокси)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[с]азепин (60 мг, 48%) в виде смолоподобного остатка. Стадия K. К раствору продукта (45 мг, 0,12 ммоль) из вышеуказанной стадии J в метаноле (1 мл) добавляли Z-винную кислоту (17 мг, 0,12 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль (+)-5(нафталин-2-илокси)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина (58 мг, 94%, площадь под кривой ВЭЖХ 99%) в виде белого твердого остатка. Т.пл. 122-124C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,81-7,76 (м, 4H), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,34-7,31 (м, 2H), 5,94(с, 3H), 2,54-2,48 (м, 2 Н); ESI MC m/z 382 [М+Н]. Пример 2. Получение тартратной соли (+)-5-(4-хлорфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Данное соединение получали из (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии Н в примере 1 и 4-хлорфенола, с последующим проведением стадий J и K из примера 1. Тартратная соль (+)-5-(4-хлорфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина(площадь под кривой ВЭЖХ 99%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 106-108C; 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,20-8,17 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (дд,J=8,7, 3,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,05 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,73 (д, J=7,6 Гц,1H), 4,92-4,84 (м, 1H), 4,52-4,46 (м, 1H), 4,42 (с, 3H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,56-3,50 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,462,37 (м, 2 Н); ESI MC m/z 366 [М+Н]. Пример 3. Получение тартратной соли (+)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-5-(п-толилокси)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Данное соединение получали из (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии Н в примере 1 и п-крезола, с последующим проведением стадий J и K из примера 1. Тартратная соль (+)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-5-(п-толилокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина(площадь под кривой ВЭЖХ 99%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 104-106C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,80 (дд,J=8,7, 3,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,69 (д, J=7,7 Гц,1H), 4,96-4,88 (м, 1H), 4,55-4,52 (м, 1H), 4,43 (с, 3H), 3,98-3,93 (м, 1H), 3,60-3,58 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,542,35 (м, 2 Н); ESI MC m/z 346 [М+Н]. Пример 4. Получение тартратной соли (+)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Данное соединение получали из (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии Н в примере 1 и 4-(трифторметокси)фенола с последующим проведением стадий J и K из примера 1. Тартратная соль (+)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенокси)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 98,4%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 104-106C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (дд,J=8,7, 3,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,76 (д, J=8,0 Гц,1H), 4,92-4,84 (м, 1H), 4,50-4,47 (м, 1H), 4,42 (с, 3H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,58-3,52 (м, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,542,38 (м, 2 Н); ESI MC m/z 416 [М+Н]. Пример 5. Получение тартратной соли (+)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Данное соединение получали из (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии Н в примере 1 и 3,5-дифторфенола с последующим проведением стадий J и K- 18017308 из примера 1. Тартратная соль (+)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро 1H-бензо[с]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 99%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 9496C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,22-8,20 (м, 2H), 8,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (дд,J=8,7, 3,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,78-6,75 (м, 2H), 6,58-6,53 (м, 1H), 5,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,884,81 (м, 1H), 4,58-4,53 (м, 1H), 4,43 (с, 3H), 3,92-3,82 (м, 1H), 3,65-3,58 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,58-2,40 (м,2 Н); ESI MC m/z 368 [М+Н]. Пример 6. Получение тартратной соли (+)-4-(2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[с]азепин-5-илокси)бензонитрила. Данное соединение получали из (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии Н в примере 1 и 4-гидроксибензонитрила с последующим проведением стадий J и K из примера 1. Тартратная соль (+)-4-(2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин 5-илокси)бензонитрила (площадь под кривой ВЭЖХ 99%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 94-96C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,707,65 (м, 3H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,92 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,88-4,81 (м, 1H), 4,56-4,52 (м, 1H), 4,43 (с, 3H),3,90-3,80 (м, 1H), 3,65-3,58 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,66-2,40 (м, 2 Н); ESI MC m/z 357 [М+Н]. Пример 7. Получение тартратной соли (+)-5-(3,4-дихлорфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Данное соединение получали из (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии Н в примере 1 и 3,4-дихлорфенола с последующим проведением стадий J и K из примера 1. Тартратная соль (+)-5-(3,4-дихлорфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро 1H-бензо[с]азепина (площадь под кривой 98,8%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 102-104C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,827,80 (м, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,79(с, 3H), 2,56-2,38 (м, 2 Н); ESI MC m/z 400 [М+Н]. Пример 8. Получение тартратной соли (+)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Данное соединение получали из (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии Н в примере 1 и 3,4-дифторфенола с последующим проведением стадий J и K из примера 1. Тартратная соль (+)-5-(3,4-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро 1H-бензо[с]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 99%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 100102C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 8,11 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,837,80 (м, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 7,09-7,05 (м, 1H), 6,89-6,87 (м, 1H), 5,73 (д, J=7,3 Гц,1H), 4,89-4,81 (м, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 4,44 (с, 3H), 3,96-3,88 (м, 1H), 3,64-3,55 (м, 1H), 2,92 (с, 3H), 2,562,38 (м, 2 Н); ESI MC m/z 368 [М+Н]. Пример 9. Получение тартратной соли (+)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Данное соединение получали из (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии Н в примере 1 и 2,4-дифторфенола с последующим проведением стадий J и K из примера 1. Тартратная соль (+)-5-(2,4-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро 1H-бензо[с]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 99%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 98100C; 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 8,05 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,837,80 (м, 1H), 7,56 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,86-6,83 (м, 1H), 5,62 (д, J=7,0 Гц,1H), 4,96-4,92 (м, 1H), 4,44-4,41 (м, 3H), 4,44 (с, 3H), 3,95-3,86 (м, 1H), 3,53-3,50 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,562,52 (м, 1H), 2,45-2,40 (м, 1 Н); ESI MC m/z 368 [М+Н]. Пример 10. Получение тартратной соли (-)-2-метил-5-фенокси-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[с]азепин. Стадия А. К раствору (+)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[с]азепина (2,2 г, 5,8 ммоль) из стадии G в примере 1 в THF (30 мл) добавляли TBAF(1,0 М в THF, 10 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли. Остаток очищали флэш-хроматографией (97:2,7:0,3-93:6,3:0,7 этилацетат/ метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая 2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ол (1,01 г, 66%) в виде белого твердого остатка ]25D, +37,1 (С, 0,21 метанол)]: ESI MC m/z 256 [М+Н]+. Стадия В. К раствору (+)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола(65 мг, 0,25) из стадии А в THF (5 мл) добавляли фенол (73 мг, 0,77 ммоль), трибутилфосфин (156 мг,0,77 ммоль) и 1,1'-(азодикарбоил)дипиперидин (192 мг, 0,77 ммоль) при комнатной температуре. Реакци- 19017308 онную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (98:2-95:5 этилацетат/метанол), с последующей ВЭЖХ, получая(-)-2-метил-5-фенокси-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин (52 мг, 62%) в виде смолоподобного остатка. Стадия С. К раствору арилоксибензазепина (52 мг, 0,16 ммоль) из вышеуказанной стадии В в метаноле (1 мл) добавляли Z-винную кислоту (23,5 мг, 0,16 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль(-)-2-метил-5-фенокси-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина (70 мг, 93%, площадь под кривой ВЭЖХ 99%) в виде белого твердого остатка. Т.пл. 98-100C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,17 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,21-8,18 (м, 2H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,827,79 (м, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,25 (м, 2H), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,95 (т, J=7,4 Гц, 1H), 5,75 (д,J=8,0 Гц, 1H), 4,92-4,84 (м, 1H), 4,51-4,48 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,57-3,55 (м, 1H), 2,88 (с,3H), 2,46-2,38 (м, 2 Н); ESI MC m/z 332 [М+Н]. Пример 11. Получение тартратной соли (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-5-(пиридин-3-илокси)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Данное соединение получали из (+)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии А в примере 10 и 3-гидроксипиридина с последующим проведением стадий В и С из примера 10. Соль (площадь под кривой ВЭЖХ 99%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 120123C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,36-8,38 (м, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 8,16 (д,J=4,7, 1H), 8,11 (Д, J=7,9 Гц, 1H), 7,83-7,80 (м, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,38-7,35(м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,55-2,42 (м, 2 Н); ESI MC m/z 333 [М+Н]. Пример 12. Получение тартратной соли (-)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Данное соединение получали из (+)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-5-ола из стадии А в примере 10 и 2-фторфенола с последующим проведением стадий В и C из примера 10. Тартратная соль (-)-5-(2-фторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[c]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 98,4%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 9698C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц) 9,17 (д, J=6,3 Гц, 1H), 8,20-8,19 (м, 2H), 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,82-7,80(м, 1H), 7,61 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12-7,04 (м, 2H), 6,98-6,96 (м, 1H), 5,71 (д, J=7,3 Гц,1H), 5,00-4,94 (м, 1H), 4,48-4,45 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,98-3,93 (м, 1H), 3,60-3,54 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,552,44 (м, 2 Н); ESI MC m/z 350 [М+Н]. Пример 13. Получение тартратной соли (-)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Данное соединение получали из(+)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[c]азепин-5-ола из стадии А в примере 10 и 3-фторфенола с последующим проведением стадий В и С из примера 10. Тартратная соль (-)-5-(3-фторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро 1H-бензо[c]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 97,4%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 9698C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18-9,17 (м, 1H), 8,21-8,18 (м, 2H), 8,11-8,09 (м, 1H), 7,83-7,80 (м, 1H),7,70-7,68 (м, 1H), 7,28-7,26 (м, 1H), 6,91-6,83 (м, 2H), 6,70 (т, J=7,9 Гц, 1H), 5,79 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,864,84 (м, 1H), 4,52-4,48 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,92-3,83 (м, 1H), 3,62-3,52 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,47-2,42 (м,2 Н); ESI MC m/z 350 [М+Н]. Пример 14. Получение тартратной соли (-)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Данное соединение получали из (+)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-5-ола из стадии А в примере 10 и 3,5-дифторфенола, с последующим проведением стадий В и С из примера 10. Тартратная соль (-)-5-(3,5-дифторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро 1H-бензо[c]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 98,3%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 120122C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,17 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,75-8,74 (м, 1H), 8,29 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,21 (с,1H), 8,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,81-7,77 (м, 2H), 7,50-7,48 (м,2H), 7,42-7,39 (м, 1H), 6,02 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,88-4,80 (м, 1H), 4,65-4,55 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,95-3,85 (м,1H), 3,67-3,60 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,62-2,48 (м, 2 Н); ESI MC m/z 368 [М+Н]. Пример 15. Получение тартратной соли (-)-2-метил-5-(нафталин-1-илокси)-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Данное соединение получали из- 20017308 стадий В и С из примера 10. Тартратная соль (+)-2-метил-5-(нафталин-1-илокси)-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 99%) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 100-102C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,17 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,22-8,19 (м, 2H), 8,10 (д,J=8,0 Гц, 1H), 7,82-7,80 (м, 2H), 7,47 (д, J=8,l Гц, 1H), 7,32 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) 5,99 (д,J=8,4 Гц, 1H), 4,92-4,84 (м, 1H), 4,61-4,58 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,95-3,85 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 2,90 (с,3H), 2,68-2,52 (м, 2 Н); ESI MC m/z 382 [М+Н]. Пример 16. Получение тартратной соли (+)- и (-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенокси 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Стадия А. К раствору 3-бромбензальдегида (75,5 г, 408 ммоль) в метаноле (500 мл) при 0C добавляли метиламин (40% в воде, 38 г, 490 ммоль) и йод (1 г, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 30 мин. Добавляли порциями боргидрид натрия (23,2 г, 614 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 5 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в воде и дихлорметане. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая бензиламин (80 г, неочищенный) в виде светлого желтого масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,48 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,72 (с, 1H), 2,46 (с, 3H); ESI MC m/z 200 [М+Н]+. Стадия В. Раствор бензиламина (26,4 г, 131 ммоль) из вышеуказанной стадии А, акриловую кислоту(9,5 г, 131 ммоль) и пиридин (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток сушили под вакуумом, получая требуемую кислоту (37,6 г, неочищенная) в виде светлого желтого масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,68-7,75 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2H),2,56 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,34 (С, 3H); ESI MC m/z 272 [М+Н]+. Стадия С. Смесь кислоты (80 г, неочищенная) из вышеуказанной стадии В и трифторметансульфокислоты (350 г, 2333 ммоль) нагревали при 120C в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь медленно разбавляли водой (1000 мл) при охлаждении в бане со льдом. Водную смесь доводили NaOH до рН 9. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая требуемый лактон (38 г, неочищенный) в виде масла черного цвета. 1(м, 4H), 2,43 (с, 9 Н); ESI MC m/z 254 [М+Н]+. Стадия D. К раствору лактона из вышеуказанной стадии С (1,9 г, 7,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли порциями NaBH4 (418 мг, 11,0 ммоль) при 0C. Смесь перемешивали при 0C в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в смеси дихлорметан/вода. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая требуемый спирт (2,1 г, неочищенный) в виде масла черного цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,60-7,42 (м, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 4,86-4,82 (м, 1H),3,90-3,84 (м, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,22-3,18 (м, 1H), 2,90-2,82 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,14-2,07 (м, 1H),1,95-1,91 (м, 1 Н); ESI MC m/z 256 [М+Н]+. Стадия Е. К раствору спирта (2,1 г, неочищенный) из вышеуказанной стадии D в THF (50 мл) добавляли фенол (928 мг, 9,8 ммоль), трибутилфосфин (2,0 г, 9,8 ммоль) и 1,1'-(азодикарбоил)дипиперидин(2,48 г, 9,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (98:295:5 этилацетат/метанол), получая арилоксиэфир (3,8 г, неочищенный) в виде коричневого масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,34-7,22 (м, 5H), 6,96-6,87 (м, 3H), 5,34 (дд, J=8,2, 2,6 Гц, 1H), 4,00-3,75(пинаколато)дибор (2,5 г, 9,8 ммоль) и ацетат калия (2,41 г, 24,6 ммоль). Смесь продували аргоном. Добавляли к смеси 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (600 мг, 0,82 ммоль). Реакцию нагревали при 85C в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая требуемый боронатный эфир (7,0 г, неочищенный) в виде густой черной жидкости; ESI MC m/z 380 [М+Н]+. Стадия G. Боронатный эфир (3,5 г, неочищенный) из вышеуказанной стадии F, 3-хлор-6 метилпиридазин (625 мг, 5,1 ммоль) и карбонат цезия (4,0 г, 6,8 ммоль) суспендировали в DMF (20 мл) и воде (5 мл). Смесь продували аргоном. Добавляли к смеси 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (240 мг, 0,33 ммоль). Смесь нагревали при 100C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (98:1,8:0,2-95:4,5:0,5 дихлорметан/мета- 21017308 нол/концентрированный гидроксид аммония), получая 2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенокси 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин (500 мг, 40% для 3 стадий) в виде масла. Стадия I. Свободное основание бензазепина из вышеуказанной стадии Н разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK AD колонка, применяя 80:20:0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая энантиомер A ]25D, +30 (С, 0,07 метанол)] и энантиомер В ]25D, 62,8 (С,0,07 метанол)]. Стадия J. К раствору энантиомера А (160 мг, 0,46 ммоль) из вышеуказанной стадии I в метаноле (2 мл) добавляли L-винную кислоту (70 мг, 0,47 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (10 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль (+)-2 метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина, (200 мг, 87%, площадь под кривой ВЭЖХ 98,6%) в виде грязно-белого твердого остатка. Т.пл. 82-84C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)8,16 (с, 1H), 8,07 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,2 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,95 (т, J=7,3 Гц, 1H), 5,75 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,63-4,53[М+Н]. Стадия K. К раствору энантиомера В (150 мг, 0,43 ммоль) из вышеуказанной стадии I в метаноле (2 мл) добавляли L-винную кислоту (66 мг, 0,44 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (10 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль (-)-2 метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина (210 мг, 97%, площадь под кривой ВЭЖХ 99%) в виде грязно-белого твердого остатка. Т.пл. 80-82C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)8,16 (с, 1H), 8,07 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,2 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,95 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) 5,75 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,63-4,53[М+Н]. Пример 17. Получение тартратной соли (+)- и (-)-5-(4-фторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Стадия А. К раствору 3-бромбензальдегида (75,5 г, 408 ммоль) в метаноле (500 мл) при 0C добавляли метиламин (40% в воде, 38 г, 490 ммоль) и йод (1 г, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 30 мин. Добавляли порциями боргидрид натрия (23,2 г, 614 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 5 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в воде и дихлорметане. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая бензиламин (80 г, неочищенный) в виде светлого желтого масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,48 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,72 (с, 1H), 2,46 (с, 3H); ESI MC m/z 200 [М+Н]+. Стадия В. Раствор бензиламина (26,4 г, 131 ммоль) из вышеуказанной стадии А, акриловую кислоту(9,5 г, 131 ммоль) и пиридин (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток сушили под вакуумом, получая кислоту (37,6 г, неочищенная) в виде светлого желтого масла. 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,75-7,68 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2H),2,56 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H); ESI MC m/z 272 [М+Н]+. Стадия С. Смесь кислоты (80 г, неочищенная) из вышеуказанной стадии В и трифторметансульфокислоту (350 г, 2333 ммоль) нагревали при 120C в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь медленно разбавляли водой (1000 мл) при 0C. Водную смесь доводили NaOH до рН 9. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая кетон (38 г, неочищенный); 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,52-7,51 (м, 1H), 7,38-7,37 (м, 1H), 7,31-7,28 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,84(м, 4H), 2,43 (с, 9 Н); ESI MC m/z 254 [М+Н]+. Стадия D. К раствору кетона (1,9 г, 7,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли порциями NaBH4 (418 мг, 11,0 ммоль) при 0C. Смесь перемешивали при 0C в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в смеси дихлорметан/вода. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая спирт (2,1 г, неочищенный) в виде темного масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,60-7,42 (м, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 4,86-4,82 (м, 1H),3,90-3,84 (м, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,22-3,18 (м, 1H), 2,90-2,82 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,14-2,07 (м, 1H),1,95-1,91 (м, 1 Н); ESI MC m/z 256 [М+Н]+. Стадия Е. Смесь спирта из вышеуказанной стадии D (15,2 г, неочищенный), третбутилдиметилсилилхлорида (10 г, 66 ммоль), имидазола (11,1 г, 166 ммоль) и DMF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой, насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (98:1,8:0,2-95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая требуемый силиловый эфир (12 г, неочищенный) в виде коричневого масла; Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)8,01 (с, 1H), 7,33 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,82 (т, J=4,9 Гц, 1H), 3,64-3,61 (м, 1H), 3,27-3,18 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,80-1,63 (м, 2H), 0,91 (с, 9H),0,097-0,085 (м, 6 Н); ESI MC m/z 370 [М+Н]+. Стадия F. К раствору бромида (12 г, неочищенный) из стадии Е в DMSO (120 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (8,7 г, 34,1 ммоль) и ацетат калия (9,5 г, 97 ммоль). Смесь продували аргоном. Добавляли к смеси 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (1,9 мг, 2,5 ммоль). Реакцию нагревали при 85C в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая требуемый боронатный эфир (19 г, неочищенный) в виде густой черной жидкости;ESI MC m/z 418 [М+Н]+. Стадия G. Боронатный эфир (5,5 г, неочищенный) из вышеуказанной стадии F, 3-хлорпиридазин(2,0 г, 16 ммоль) и карбонат цезия (4,2 г, 13 ммоль) суспендировали в DMF (30 мл) и воде (8 мл). Смесь продували аргоном. Добавляли к смеси 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (400 мг, 0,52 ммоль). Смесь нагревали при 100C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой,насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (98:1,8:0,2-95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо(м, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,097-0,085 (м, 6 Н); ESI MC m/z 370 [М+Н]+. Стадия Н. К раствору эфира (1,3 г, 3,8 ммоль) из вышеуказанной стадии G в THF добавляли TBAF(1,0 М в THF, 10 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли. Остаток очищали флэш-хроматографией (97:2,7:0,3-93:6,3:0,7 этилацетат/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая требуемый спирт (340 мг, 37%) в виде белого твердого остатка;ESI MC m/z 256 [М+Н]+. Стадия J. К раствору 2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-5-ола (170 мг, 0,67) из вышеуказанной стадии Н в THF (5 мл) добавляли 4-фторфенол (98 мг, 0,87 ммоль), трибутилфосфин (176 мг, 0,52 ммоль) и 1,1'-(азодикарбоил)дипиперидин (220 мг, 0,87 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (98:2-95:5 этилацетат/метанол) с последующей препаративной ВЭЖХ, получая 5-(4-фторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепин (120 мг, 51%) в виде смолообразного остатка. Данное соединение разделяли, применяя Chiralcel OJ колонку (элюент: 80 Hep: 20 EtOH: 0,1 DEA), получая (+)-энантиомер (36 мг) и(-)-энантиомер (37 мг). Стадия K. К раствору (+)-энантиомера (36 мг, 0,10 ммоль) из вышеуказанной стадии J в метаноле (1 мл) добавляли Z-винную кислоту (16 мг, 0,11 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль (+)-5-(4 фторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина [46 мг, 88%, площадь под кривой ВЭЖХ 99%, []25D, +57,8, (С, 0,19 метанол) в виде белого твердого остатка. Т.пл. 96-98C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (дд,J=8,7, 3,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07-6,97 (м, 4H), 5,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,92-4,84 (м, 1H), 4,564,50 (м, 1H), 4,42 (с, 3H), 3,96-3,88 (м, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,54-2,38 (м, 2 Н); ESI MC m/z 350 [М+Н]. Стадия L. К раствору (-)-энантиомера (37 мг, 0,10 ммоль) из вышеуказанной стадии J в метаноле (1 мл) добавляли Z-винную кислоту (16 мг, 0,11 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль (-)-5-(4 фторфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина [47 мг, 88%, площадь под кривой ВЭЖХ 99%, []25D, 46,8 (С, 0,22 метанол) в виде белого твердого остатка. Т.пл. 90-92C; 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,21-8,19 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (дд,J=8,7, 3,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07-6,97 (м, 4H), 5,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,92-4,84 (м, 1H), 4,564,50 (м, 1H), 4,42 (с, 3H), 3,96-3,88 (м, 1H), 3,62-3,55 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,54-2,38 (м, 2 Н); ESI MC m/z 350 [М+Н]. Пример 18. Получение тартратной соли (-)-5-(нафталин-2-илокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Вышеуказанное соединение получали из 2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепин-5-ола из стадии Н в примере 17 и нафталин-2-ола с последующим проведением стадий J, K и L из примера 17. Тартратная соль (-)-5-(нафталин-2-илокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина [площадь под кривой ВЭЖХ 99%, []25D, -33 (С, 0,033 метанол) представляет белый твердый остаток. Т.пл. 120-122C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,17 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,81-7,76 (м,4H), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42-7,32 (м, 4H), 5,95 (д, J=8,l Гц, 1H), 4,96-4,84 (м, 1H), 4,68-4,60 (м, 1H), 4,44(с, 3H), 4,05-3,92 (м, 1H), 3,72-3,65 (м, 1H), 2,96 (с, 3H), 2,65-2,49 (м, 2 Н); ESI MC m/z 382 [М+Н]. Пример 19. Получение -5-(4-фторфенокси)-2-метил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[c]азепина. Стадия А. К раствору 3-бромбензальдегида (75,5 г, 408 ммоль) в метаноле (500 мл) при 0C добавляли метиламин (40% водный раствор, 38 г, 490 ммоль) и йод (1 г, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 30 мин. К смеси добавляли порциями боргидрид натрия (23,2 г, 614 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая бензиламин (80 г, неочищенный) в виде светло-желтого масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,48 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 2,46 (с, 3H); ESI MC m/z 200 [М+Н]+. Стадия В. Раствор бензиламина (26,4 г, 131 ммоль) из вышеуказанной стадии А, акриловую кислоту(9,5 г, 131 ммоль) и пиридин (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток сушили под вакуумом, получая кислоту (37,6 г, неочищенный) в виде светло-желтого масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,68-7,75 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2H),2,56 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H); ESI MC m/z 272 [М+Н]+. Стадия С. Смесь кислоты (80 г, неочищенная) из вышеуказанной стадии В и трифторметансульфокислоту (350 г) нагревали при 120C в течение 72 ч. Смесь охлаждали в бане со льдом и медленно разбавляли водой (1000 мл). рН водной смеси доводили до рН 9, применяя NaOH. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая кетон (38 г, неочищенный) в виде масла черного цвета; 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,52-7,51 (м, 1H), 7,38-7,37 (м, 1H), 7,31-7,28 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,84NaBH4 (418 мг, 11,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая спирт (2,1 г, неочищенный) в виде темного масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,60-7,42 (м, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 4,86-4,82 (м, 1H),3,90-3,84 (м, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,22-3,18 (м, 1H), 2,90-2,82 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,14-2,07 (м, 1H),1,95-1,91 (м, 1 Н); ESI MC m/z 256 [M+H]+. Стадия Е. К раствору спирта 3,0 г, неочищенный) из вышеуказанной стадии D в THF (87 мл) добавляли 4-фторфенол (1,71 г, 15,2 ммоль), трибутилфосфин (3,8 мл, 15,2 ммоль) и 1,1'(азодикарбоил)дипиперидин (3,84 г, 15,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-колоночной хроматографией (дихлорметан, затем 99:0,9:0,1-90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) давала частично очищенный арилоксиэфир, который затем диспергировали с помощью ультразвука в гексане (100 мл). Образовавшийся белый нерастворимый осадок удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и повторно очищали флэш-колоночной хроматографией (этилацетат, затем 99:1-95:5 этилацетат/метанол), получая арилоксиэфир (2,5 г, частично чистый) в виде коричневого масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,34-7,31 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,93 (т, J=8,6 Гц, 2H), 6,84-6,79(м, 2H), 5,24 (дд, J=7,8, 2,9 Гц, 1H), 4,00-3,75 (м, 2H), 3,40-3,20 (м, 1H), 3,10-2,90 (м, 1H), 2,32 (с, 3H),2,20-2,05 (м, 2 Н). Стадия F. К раствору бромида (2,5 г, частично чистый) из стадии Е в DMSO (38 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (1,64 г, 6,48 ммоль) и ацетат калия (1,73 г, 17,7 ммоль). Смесь продували аргоном в течение 10 мин и добавляли к ней 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (140 мг, 0,18 ммоль). Реакцию нагревали при 80C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая требуемый боронатный эфир (3,0 г,неочищенный) в виде масла черного цвета, которое применяли в следующей стадии без очистки; 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,65 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,31 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,91 (т, J=8,6- 24017308 Гц, 2H), 6,83-6,81 (м, 2H), 5,31-5,29 (м, 1H), 4,10-3,75 (м, 2H), 3,40-3,25 (м, 1H), 3,10-3,00 (м, 1H), 2,30 (с,3H), 2,20-2,05 (м, 2H), 1,33-1,27 (м, 12 Н). Стадия G. Смесь боронатного эфира (0,5 г, 0,98 ммоль, неочищенный) из вышеуказанной стадии F,5-бромпиримидина (0,31 г, 1,96 ммоль) и карбоната цезия (0,96 г, 2,94 ммоль) в растворе DMF (6 мл) и воды (1,5 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли к смеси 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (240 мг, 0,33 ммоль), которую затем нагревали при 80C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дважды, получая требуемый бензазепин (126 мг,35% для 3 стадий) в виде коричневого масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)9,20 (с, 1H), 8,92 (с, 2H), 7,50-7,39 (м, 3H), 6,99-6,84 (м, 4H), 5,37 (дд,J=7,5, 3,2 Гц, 1H), 4,10-3,80 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 2 Н). Пример 20. Получение -5-(4-фторфенокси)-2-метил-8-(1H-пиразол-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[c]азепина. Данное соединение получали, следуя аналогичной методике на стадии G примера 19, применяя бромид (0,25 г, 0,71 ммоль, неочищенный) из вышеуказанной стадии Е примера 19 и 4-(4,4,5,5 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол. Продукт получали в виде коричневой пены (40% выход); МС m/z 338 [М+Н]+. Пример 21. Получение -6-(5-(4-фторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-8 ил)пиридазин-3-амина. Данное соединение получали, следуя аналогичной методике на стадии G примера 19, применяя боронатный эфир из стадии F примера 19 и 6-хлорпиридазин-3-амин. Продукт получали в виде коричневого масла (37% выход); МС m/z 365 [М+Н]+. Пример 22. Получение -8-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[с]азепина. Данное соединение получали, применяя бромид из стадии Е примера 19 и 1(этилсульфонил)пиперазин при реакции кросс-сочетания, применяя Pd(OAc)2, X-phos и Cs2CO3 в кипящем толуоле (31% выход); МС m/z 448 [М+Н]+. Пример 23. Получение тартратной соли (+)- и (-)-2-метил-5-(4-(трифторметил)фенокси)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Стадия А. Раствор бензиламина (47,2 г, 390 ммоль), акриловую кислоту (29,5 г, 410 ммоль) и пиридин (500 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли, и остаток сушили под вакуумом, получая требуемую кислоту (80 г, неочищенная) в виде светлого желтого масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,38-7,29 (м, 5H), 3,74 (с, 2H), 2,87 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=6,2 Гц,2H), 2,35 (с, 3H); ESI МС m/z 194 [М+Н]+. Стадия В. Смесь кислоты (15,3 г, неочищенная) из вышеуказанной стадии В и тионилхлорида (18,9 г, 180 ммоль) объединяли и перемешивали в течение 2 ч. Избыток тионилхлорида удаляли. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл). К данному раствору добавляли AlCl3 (31,7 г, 240 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь выливали в ледяную воду и полученную в результате суспензию нейтрализовали до рН 9. Смешивали с суспензией целит (50 г) и смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, получая требуемый лактон (9,2 г, неочищенный) в виде коричневого масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,77 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,47 (т, J=6,2 Гц, 1H), 7,37 (т, J=6,2 Гц, 1H), 7,19(д, J=6,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 2,95-2,82 (м, 4H), 2,43 (с, 3H); ESI МС m/z 176 [М+Н]+. Стадия С. К раствору лактона из вышеуказанной стадии С (9,2 г, неочищенный) в метаноле (100 мл) добавляли порциями NaBH4 (3 г, неочищенный) при 0C. Смесь перемешивали при 0C в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в смеси дихлорметан/вода. Органический слой отделяли,промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, получая требуемый спирт (6,3 г, неочищенный) в виде масла черного цвета;ESI MC m/z 178 [М+Н]+. Стадия D. К раствору спирта (270 мг, 1,53 ммоль) из вышеуказанной стадии С в THF (50 мл) добавляли 4-трифторметоксифенол (442 мг, 3,1 ммоль), трибутилфосфин (615 мг, 3,1 ммоль) и 1,1'(азодикарбоил)дипиперидин (772 мг, 3,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией(98:1,8:0,2-95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая арилоксиэфир (300 мг, 62%) в виде светлого желтого масла;ESI MC m/z 332 [М+Н]+. Стадия Е. Свободное основание бензазепина из вышеуказанной стадии Н разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (CHIRALCEL OJ колонка, применяя 80:20:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая энантиомер А и энантиомер В. Стадия F. К раствору энантиомера А (100 мг, 0,31 ммоль) из вышеуказанной стадии Е в метаноле (1 мл) добавляли L-винную кислоту (48 мг, 0,32 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль (-)-2 метил-5-(4-трифторметоксифенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина (148 мг, 100%, площадь под кривой ВЭЖХ 97,8%) в виде грязно-белого твердого остатка. Т.пл. 86-88C;ESI MC m/z 322 [М+Н]. Стадия G. К раствору энантиомера В (130 мг, 0,40 ммоль) из вышеуказанной стадии Е в метаноле (1 мл) добавляли L-винную кислоту (61 мг, 0,40 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль (+)-2 метил-5-(4-трифторметоксифенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина (191 мг, 100%, площадь под кривой ВЭЖХ 97,2%) в виде грязно-белого твердого остатка. Т.пл. 88-90C;ESI MC m/z 322 [М+Н]. Пример 24. Получение -5-(4-фторфенокси)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[c]азепина. Данное соединение получали, следуя аналогичной методике в стадии G примера 19, применяя боронатный эфир из стадии F примера 19 и 2-хлорпиризин. Продукт получали в виде белой пены (40% выход);MC m/z 350 [М+Н]+. Пример 25. Получение -6-(5-(4-фторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-8 ил)пиридин-2-амина. Данное соединение получали, следуя аналогичной методике в стадии G примера 19, применяя боронатный эфир (0,35 г, 0,88 ммоль, неочищенный) из стадии F примера 19 и 6-хлорпиридин-2-амин. Продукт получали в виде грязно-белой пены (40% выход); МС m/z 364 [М+Н]+. Пример 26. Получение -6-(5-(4-фторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-8 ил)пиридазин-3(2H)-она. Данное соединение получали, следуя аналогичной методике в стадии G примера 19, применяя боронатный эфир (0,32 г, 0,81 ммоль, неочищенный) из стадии F примера 19 и 6-хлорпиридазин-3(2H)-он. Продукт получали в виде грязно-белой пены (17% выход);MC m/z 366 [М+Н]+. Пример 27. Получение -5-(4-фторфенокси)-2-метил-8-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Данное соединение получали, следуя аналогичной методике в стадии G примера 19, применяя бромид (0,35 г, 1,0 ммоль, неочищенный) из стадии Е примера 19 и 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту. Продукт получали в виде светло-коричневого твердого остатка (54% выход);MC m/z 426 [М+Н]+. Пример 28. Получение (+)-2-(5-(4-фторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-8 ил)бензонитрила. Данное соединение получали, следуя аналогичной методике в стадии G примера 19, применяя бромид (0,35 г, 1,0 ммоль, неочищенный) из стадии Е примера 19 и 2-цианофенилбороновую кислоту (64% выход); МС m/z 373 [М+Н]+. Пример 29. Получение -8-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Данное соединение получали, следуя аналогичной методике в стадии G примера 19, применяя боронатный эфир из стадии F примера 19 и 6-бром[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин. Продукт получали в виде белой пены (32% выход); МС m/z 389 [М+Н]+. Пример 30. Получение -8-([1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-ил)-5-(4-фторфенокси)-2-метил 2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Данное соединение получали, следуя аналогичной методике в стадии G примера 19, применяя боронатный эфир из стадии Е примера 19 и 6-бром[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин (23% выход); МС m/z 389 [М+Н]+. Пример 31. Получение -1-(5-(4-фторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-8 ил)пиридин-2(1H)-она. Стадия А. К раствору 3-бромбензальдегида (75,5 г, 408 ммоль) в метаноле (500 мл) при 0C добавляли метиламин (40% водный раствор, 38 г, 490 ммоль) и йод (1 г, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали при- 26017308 0C в течение 30 мин. Добавляли к смеси порциями боргидрид натрия (23,2 г, 614 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая бензиламин (80 г, неочищенный) в виде светло-желтого масла; 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,48 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 2,46 (с, 3H); ESI МС m/z 200 [М+Н]+. Стадия В. Раствор бензиламина (26,4 г, 131 ммоль) из вышеуказанной стадии А, акриловую кислоту(9,5 г, 131 ммоль) и пиридин (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток сушили под вакуумом, получая кислоту (37,6 г, неочищенная) в виде светло-желтого масла; 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,68-7,75 (м, 2H), 7,48-7,43 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2H),2,56 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H); ESI MC m/z 272 [М+Н]+. Стадия С. Смесь кислоты (80 г, неочищенная) из вышеуказанной стадии В и трифторметансульфокислоту (350 г) нагревали при 120C в течение 72 ч. Смесь охлаждали в бане со льдом и медленно разбавляли водой (1000 мл). рН водной смеси доводили до рН 9, применяя NaOH. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая кетон (38 г, неочищенный) в виде масла черного цвета; 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,52-7,51 (м, 1H), 7,38-7,37 (м, 1H), 7,31-7,28 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,84NaBH4 (418 мг, 11,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0C в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая спирт (2,1 г, неочищенный) в виде масла черного цвета; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,60-7,42 (м, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 4,86-4,82 (м, 1H),3,90-3,84 (м, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,22-3,18 (м, 1H), 2,90-2,82 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,14-2,07 (м, 1H),1,95-1,91 (м, 1 Н); ESI MC m/z 256 [М+Н]+. Стадия Е. К раствору спирта (3,0 г, неочищенный) из вышеуказанной стадии D в THF (87 мл) добавляли 4-фторфенол (1,71 г, 15,2 ммоль), трибутилфосфин (3,8 мл, 15,2 ммоль) и 1,1'(азодикарбоил)дипиперидин (3,84 г, 15,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-колоночной хроматографией (дихлорметан, затем 99:0,9:0,1-90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) давала частично очищенный арилоксиэфир, который затем диспергировали с помощью ультразвука в гексане (100 мл). Образовавшийся белый нерастворимый осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и повторно очищали флэш-колоночной хроматографией (этилацетат, затем 99:1-95:5 этилацетат/метанол), получая 8-бром-5-(4-фторфенокси)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин(м, 2H), 5,24 (дд, J=7,8, 2,9 Гц, 1H), 4,00-3,75 (м, 2H), 3,40-3,20 (м, 1H), 3,10-2,90 (м, 1H), 2,32 (с, 3H),2,20-2,05 (м, 2 Н). Стадия F. К раствору бромида из стадии Е (0,4 г, 1,1 ммоль, с небольшим количеством примесей) и 2-гидроксипиридина (0,13 г, 1,37 ммоль) из стадии Е в 1,4-диоксане (1,4 мл) добавляли N,N'диметилэтилендиамин (50 мкл, 0,46 ммоль) и фосфат калия (0,48 г, 2,30 ммоль). Смесь продували аргоном в течение 10 мин и добавляли к ней йодид меди(I) (40 мг, 0,2 ммоль). Реакцию нагревали при 110C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. Двойная очистка препаративной тонкослойной хроматографией (90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) давала требуемый продукт (144 мг, 36%) в виде грязно-белой пены; 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,45-7,26 (м, 3H), 7,25-7,21 (м, 2H), 6,95 (т, J=8,6 Гц, 2H), 6,88-6,83 (м,2H), 6,64 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,30-6,25 (м, 1H), 5,36-5,30 (м, 1H), 4,05-3,83 (м, 2H), 3,35-3,20 (м, 1H), 3,103,00 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 2,20-2,13 (м, 2 Н). Пример 32. Получение тартратной соли (-)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенокси-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Стадия А. К раствору энантиомера В (120 мг, 0,18 ммоль, в виде тартрата) из стадии I в примере 16 в дихлорэтане (6 мл) добавляли протонную губку (114 мг, 0,53 ммоль) с последующим добавлением 1 хлорэтилхлорформиата (102 мг, 0,71 ммоль) при 0C. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли. К остатку добавляли МеОН (20 мл) и полученную в результате- 27017308 смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (98:1,8:0,2-95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония),получая(-)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[c]азепин (16 мг, 27%) в виде бесцветного полутвердого остатка. Стадия В. К раствору N-десметилбензазепина (16 мг, 0,048 ммоль) из вышеуказанной стадии А в МеОН (1 мл) добавляли L-винную кислоту (8 мг, 0,053 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая тартратную соль(-)-N-десметил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина (24 мг, количественно, площадь под кривой ВЭЖХ 98,9%) в виде грязно-белого твердого остатка. Т.пл. 115-118C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)8,15 (с, 1H), 8,08-8,04 (м, 2H), 7,69-7,67 (м, 1H), 7,27-7,24 (м, 1H), 7,067,04 (м, 2H), 6,96-6,93 (м, 1H), 5,80-5,78 (м, 1H), 4,90-4,84 (м, 1H), 4,55-4,50 (м, 1H), 4,42 (с, 3H), 3,94-3,84(м, 1H), 3,65-3,55 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,58-2,50 (м, 1H), 2,63-2,45 (м, 1 Н); ESI MC m/z 332 [М+Н]. Пример 33. Получение тартратной соли (-)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-5-(хинолин-7-илокси)2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина.(+)-2-Метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-5-ол получали, следуя методике стадии Н в примере 1, из (+)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина в стадии G примера 1. Образование эфира между (+)-2-метил-8(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-5-олом и 7-гидроксихинолином, применяя методики, аналогичные методикам на стадиях В и С примера 10, давало тартратную соль (-)-2-метил-8(пиридазин-3-ил)-5-(хинолин-7-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 98,3%) в виде белого твердого остатка: []25D -168 (с 0,22, МеОН); Т.пл. 120-122C;ESI MC m/z 383 [М+Н]. Пример 34. Получение тартратной соли (-)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина.(+)-2-Метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-5-ол получали, следуя методике стадии Н в примере 1, из (+)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина на стадии G примера 1. Образование эфира между (+)-2-метил-8(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-5-олом и 2-хлорфенолом, применяя методики,аналогичные методикам на стадиях В и С примера 10, давало тартратную соль (-)-5-(3-хлорфенокси)-2 метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 99%) в виде белого твердого остатка. Т.пл. 100-102C; 1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,18 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,20-8,18 (м, 2H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,837,80 (м, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,14-7,13 (м, 1H), 7,02 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,97 (д,J=8,0 Гц, 1H), 5,79 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,86-4,79 (м, 1H), 4,55-4,48 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,90-3,85 (м, 1H),3,60-3,54 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,55-2,40 (м, 2 Н); ESI MC m/z 366 [М+Н]. Пример 35. Получение тартратной соли (-)-5-(2-хлорфенокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина.(+)-2-Метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-5-ол получали, следуя методике стадии Н в примере 1, из (+)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5 тетрагидро-1H-бензо[c]азепина на стадии G примера 1. Образование эфира между (+)-2-метил-8(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепин-5-олом и 2-хлорфенолом, применяя методики,аналогичные методикам на стадиях В и С примера 10, давало тартратную соль (-)-5-(2-хлорфенокси)-2 метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина (площадь под кривой ВЭЖХ 98,6%) в виде белого твердого остатка. Т.пл. 104-106C; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)9,20-9,19 (м, 1H), 8,23-8,21 (м, 2H), 8,13-8,11 (м, 1H), 7,84-7,82 (м, 1H),7,73-7,72 (м, 1H), 7,41-7,40 (м, 1H), 7,25-7,19 (м, 2H), 6,98-6,96 (м, 1H), 5,85-5,84 (м, 1H), 5,20-5,05 (м,1H), 4,51-4,43 (м, 3H), 4,00-3,92 (м, 1H), 3,66-3,61 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,58-2,44 (м, 2 Н); ESI MC m/z 366[М+Н]. Пример 36. Получение тартратной соли (+/-)-2-(5-(3,5-дифторфенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[c]азепин-8-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2H)-она. Стадия А. К раствору спирта (0,5 г, 1,95) из стадии D в примере 19 в THF (40 мл) добавляли 3,5 дифторфенол (0,38 г, 2,93 ммоль), трибутилфосфин (0,73 мл, 2,93 ммоль) и 1,1'-(азодикарбоил)дипиперидин (0,74 г, 2,93 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли гексаном и образовавшийся дополнительный осадок удаляли также фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло. Очистка остатка флэш-колоночной хроматографией (хлороформ, затем 99:1-80:20 хлороформ/изопропанол) давала частично очищенный арилоксиэфир (0,4 г),который применяли без дополнительной очистки; 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,37-7,32 (м, 2H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,43-6,39 (м, 3H), 5,30-5,27(м,1H), 4,05-3,63 (м, 2H), 3,37-3,21 (м, 1H), 3,10-2,94 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,21-1,95 (м, 2 Н). Стадия В. К раствору бромида (0,3 г, 0,8 ммоль, частично чистый) из стадии А в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли пиридазин-3 (2H)-он (94 мг, 0,98 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамин (35 мкл, 0,33 ммоль) и фосфат калия (0,35 г, 1,63 ммоль). Смесь продували аргоном и добавляли к ней йодид меди(I) (31 мг, 0,16 ммоль). Реакцию нагревали при 110C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт. Очистка обратно-фазовой полупрепаративной ВЭЖХ (5% В-50% В в течение 35 мин; А = 95:5 вода/ацетонитрил + 0,05% TFA, В = 95:5 ацетонитрил/вода + 0,05% TFA) и превращение в соответствующее свободное основание, применяя 2 н. карбонат натрия, давали соответствующий продукт (202 мг, 64%) в виде бледножелтой пены; 1 Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,89 (дд, J=3,8, 1,7 Гц, 1H), 7,51-7,48 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H),7,27-7,22 (м, 2H), 7,05-7,03 (м, 1H), 6,46-6,40 (м, 3H), 5,38 (дд, J=9,2, 1,1 Гц, 1H), 4,05-3,79 (м, 2H), 3,373,26 (м, 1H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,26-2,05 (м, 2 Н). Стадия С. К ледяному раствору бензазепина (0,17 г, 0,39 ммоль) из стадии В и 1,8 бис(диметиламино)нафталина (протонная губка, 0,25 г, 1,18 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4,6 мл) добавляли по каплям 1-хлорэтилхлорформиат (0,21 мл, 1,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0C в течение 3 ч и затем промывали 1 н. хлороводородной кислотой. Органический слой отделяли и водный слой промывали дихлорметаном. Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом магния,фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и добавляли к остатку метанол (4,2 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Очистка препаративной тонкослойной хроматографией (90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) давала частично чистое вещество. Повторная очистка препаративной тонкослойной хроматографией (95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) с последующей обратно-фазовой полупрепаративной ВЭЖХ (30% В-50% В; А = 95:5 вода/ацетонитрил + 0,05% TFA, В = 95:5 ацетонитрил/вода + 0,05% TFA) и превращение в соответствующее свободное основание, применяя 2 н. карбонат натрия, давали N-десметиловый продукт (45 мг, 28%); 1 Н ЯМР (3 00 МГц, CDCl3)7,98-7,83 (м, 3H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,28-7,21 (м, 2H), 6,67-6,50 (м, 3H),6,50-6,40 (м, 1H), 5,70-5,60 (м, 1H), 4,30-4,10 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,60-3,40 (м, 1H), 3,30-3,20 (м,1H), 2,20-2,00 (м, 2 Н). К раствору N-десметильного производного (44 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (1,5 мл) добавляли Lвинную кислоту (16 мг, 0,11 ммоль), с последующим добавлением воды (6 мл). Полученный в результате раствор лиофилизовали в течение ночи, получая 2-(5-(3,5-дифторфенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Hбензо[c]азепин-8-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-3(2H)-он (60 мг, 99%, площадь под кривой ВЭЖХ 98,2%) в виде грязно-белого твердого остатка; 1 Н ЯМР (CD3OD, 500 МГц)8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32-7,21 (м, 2H), 6,76-6,60 (м, 3H), 6,59-6,50 (м, 1H), 5,79 (д, J=7,4 Гц, 1H),4,74 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,69-4,40 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,65-3,45 (м, 1H), 2,60-2,30 (м,2 Н); ESI MC m/z 409 [М+Н]+. Пример 37. Получение тартратной соли (+)- и (-)-8-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-5-(3,5 дифторфенокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[c]азепина. Стадия А. К раствору N-метилбензазепина (1,5 г, 4,1 ммоль) из вышеуказанной стадии А в примере 36 добавляли протонную губку (1,3 г, 6,2 ммоль), с последующим добавлением 1-хлорэтилхлорформиата(0,49 мл, 4,5 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем его разбавляли дихлорметаном и промывали водной HCl (1 н.). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метаноле и кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали водным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищенный флэш-колоночной хроматографией (FCC) (дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония 99:0,9:0,1-92:7,2:0,8), получая десметилбензазепин(1,14 г, 78%) в виде масла черного цвета; 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц)7,35-7,31 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,43-6,38 (м, 3H), 5,35 (дд,J=7,5, 3,0 Гц, 1H), 4,10 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,87 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,51-3,46 (м, 1H), 3,24-3,19 (м, 1H), 2,201,99 (м, 2 Н). Стадия В. К раствору десметилбензазепина (1,14 г, 2,1 ммоль) из вышеуказанной стадии А в дихлорметане (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,46 мл, 2,6 ммоль) и 2-нитробензол-1 сульфонилхлорид (0,49 г, 2,2 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем его промывали водным бикарбонатом натрия и 1 н. HCl. Полученный в результате органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали флэш-колоночной хроматографией (гексан/этилацетат 95:5-50:50), получая тре- 29
МПК / Метки
МПК: A61K 31/55, C07D 223/16
Метки: блокировки, обратного, захвата, серотонина, гетероарилоксизамещенные, арилокси, тетрагидробензазепины, норэпинефрина, применение, допамина
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-17308-ariloksi-i-geteroariloksizameshhennye-tetragidrobenzazepiny-i-ih-primenenie-dlya-blokirovki-obratnogo-zahvata-norepinefrina-dopamina-i-serotonina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Арилокси- и гетероарилоксизамещенные тетрагидробензазепины и их применение для блокировки обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина</a>
Предыдущий патент: Температурная короткоцикловая адсорбция со2 из дымовых газов при использовании контактора с параллельными каналами
Следующий патент: Нетканый материал и способ его получения
Случайный патент: Новые циклические α-амино-γ-гидроксиамидные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, их содержащие