N-бензиламиды, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способы лечения

N-БЕНЗИЛАМИДЫ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ Изобретение относится к N-бензиламидам формулы (I), где переменные являются такими, как раскрыто в формуле изобретения, представляющим собой ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, и к способам их применения. Конкретно, настоящее изобретение включает способы применения таких соединений в лечении инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека. 017141 Область изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, и применению в лечении вирусных инфекций, например инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека. Предшествующий уровень техники Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является агентом, вызывающим синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), заболевания, характеризуемого разрушением иммунной системы, в частностиCD4+ Т-клеток, с сопутствующей чувствительностью к условно-патогенным инфекциям, и его предшественник СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), синдром, характеризуемый такими симптомами, как персистирующая генерализованная лимфаденопатия, жар и потеря веса. ВИЧ представляет собой ретровирус; конверсия его РНК до ДНК осуществляется через действие фермента обратной транскриптазы. Соединения, которые ингибируют функцию обратной транскриптазы, ингибируют репликацию ВИЧ в инфицированных клетках. Такие соединения полезны в предотвращении или лечении ВИЧ-инфекции у людей. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), кроме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), занимают определяющее место в лечении ВИЧ-1 инфекций. NNRTI взаимодействуют со специфическим сайтом обратной транскриптазы ВИЧ-1, который тесно ассоциирован с NRTI-связывающим сайтом, но является отличным от него. Однако общеизвестно, что для NNRTI быстро наступает резистентность вследствие мутаций аминокислот, окружающих NNRTI-связывающий сайт (Е. De Clercq, II Famaco 54, 26-45, 1999). Недостаточно длительная эффективность NNRTI часто ассоциирована с появлением резистентных к лекарственным средствам штаммов вируса (J. Balzarini, Biochemical Pharmacology, vol. 58, 1-27, 1999). Более того, мутации, которые появляются в ферменте обратной транскриптазы, часто имеют результатом пониженную чувствительность к другим ингибиторам обратной транскриптазы, что приводит к перекрестной резистетности. В WO 02/070470, WO 01/17982 и US 2006/0025480A1 раскрыты некоторые бензофеноны в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Так как в лечении и предотвращении ВИЧинфекции продолжается использование противовирусных препаратов, ожидают, что появление новых резистентных штаммов будет увеличиваться. Таким образом, существует постоянная потребность в новых ингибиторах обратной транскриптазы, которые обладают разными картинами эффективности в отношении различных мутантов. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение включает соединения формулы (I)n равен 1, 2, 3 или 4; каждый R1 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN или -N(R5)2; каждый R2 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN или -N(R5)2; А представляет собой C5-C12-арил или C5-C12-гетероцикл;Q представляет собой водород или C1-C4-алкил;Z представляет собой C4-C12-арил, C3-C14-гетероцикл, R3Het или R3Ar, каждый возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо,гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5,-S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2,-N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5,-R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5; или Z связан с Q с образованием C4-C14-гетероцикла вместе с атомом азота и группой Y, к которым они присоединены, причем они возможно замещены -C(O)OR5 или C1-C6 алкокси; каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-C8-алкил, C3-C7-циклоалкил, оксо, C3-C12 гетероцикл, C4-C12-арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R3 представляет собой C2-C6-алкенилен или C1-C4-алкилен, каждый возможно замещенный гидроксилом или C1-C8-алкокси;Het представляет собой C3-C12-гетероцикл и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6 алкилом, -C(O)N(R5)2, -R3S(O)2R5 или галогеном;Ar представляет собой C4-C12-арил и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6-алкилом или галогеном; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.-1 017141 Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где m равен 2. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где n равен 2. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Z представляет собой C3-C14 гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het,-C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5,-N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5,-C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Y представляет собой -С(О)-, Q представляет собой водород и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом,-CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2,-OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2,-N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3NC(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Y представляет собой -С(О)-, Q представляет собой C1-C8-алкил и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом,-CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2,-OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5,-OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или-N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где n равен 2 и каждый R2 представляет собой галоген. Настоящее изобретение также включает соединение формулы (I), где m равен 2 и один R1 представляет собой галоген, а другой R1 представляет собой -CN. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где m равен 2, n равен 2 и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7 циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5,-C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5,-N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5,-OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Z выбран из группы, состоящей из где х равен 1, 2 или 3; каждый R8 независимо представляет собой водород, галоген, N(R15)2, OR15, SR15, C(O)N(R15)2,C(O)OR15, CF3, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси или -CN, где каждый C1-C8-алкил или C1-C8-алкокси возможно замещен гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R9 представляет собой водород или галоген;R13 представляет собой C1-C6-алкилен; каждый R15 независимо представляет собой водород, C1-C8-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C12 гетероцикл, C4-C12-арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R11 представляет собой водород или C1-C6-алкокси; каждый R12 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси, C3-C6 циклоалкил, N(R15)2, OR15, SR15, C(O)N(R15)2, C(O)OR15 или -N(O)2, где каждый C1-C8-алкил или C1-C8 алкокси возможно замещен гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом. Настоящее изобретение также включает соединение формулы (II)n равен 1, 2, 3 или 4; каждый R1 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN или -N(R5)2; каждый R2 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN или -N(R5)2;Q представляет собой водород или C1-C4-алкил;Z представляет собой C4-C12-арил, C3-C14-гетероцикл, R3Het или R3Ar, каждый возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо,гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5,-S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2,-N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5,-R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5; или Z связан с Q с образованием C4-C14-гетероцикла вместе с атомом азота и группой Y, к которым они присоединены, причем они возможно замещены -C(O)OR5 или C1-C6 алкокси; каждый R5 независимо представляет собой водород, С 1-С 8-алкил, оксо, C3-C12-гетероцикл, C4-C12 арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7 циклоалкилом;R3 представляет собой C2-C6-алкенилен или C1-C4-алкилен, каждый возможно замещенный гидроксилом или C1-C8-алкокси;Het представляет собой C3-C12-гетероцикл и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6 алкилом, -C(O)N(R5)R(5)2, -R3S(O)2R5 или галогеном;Ar представляет собой C4-C12-арил и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6-алкилом или галогеном; или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Соединения по настоящему изобретению включаютN-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-6-[(2-гидроксиэтил)окси]-1 Ниндол-2-карбоксамид и их фармацевтически приемлемые производные. Кроме того, соединения по изобретению включаютN-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-6-[(2-гидроксиэтил)окси]-1Hиндол-2-карбоксамид и их фармацевтически приемлемые производные. Один аспект настоящего изобретения включает соединения в основном такие, как они определены выше посредством ссылки на любой из примеров. Один из аспектов настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Один из аспектов настоящего изобретения включает одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению для применения в качестве активного терапевтического вещества. Настоящее изобретение включает соединения по настоящему изобретению для применения в медицинской терапии, например в лечении ВИЧ-инфекций и ассоциированных состояний.-7 017141 Настоящее изобретение также включает применение соединений по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении вирусных инфекций и ассоциированных состояний, например в лечении ВИЧ-инфекций и ассоциированных состояний. Настоящее изобретение включает способ лечения вирусных инфекций и ассоциированных состояний, например ВИЧ-инфекций и ассоциированных состояний, состоящий из введения соединений по настоящему изобретению. Подробное описание изобретения Термины использованы с их общепринятыми значениями. Следующие определения предназначены для уточнения, но не ограничения, определяемых терминов. При использовании здесь термин "алкил" один или в комбинации с любым другим термином относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводороду, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода, если не оговорено особо. Примеры "алкила" при использовании здесь включают метил,этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, изопентил, н-пентил, н-гексил и т.п., но не ограничиваются ими. При использовании во всем описании изобретения предпочтительное количество атомов, таких как атомы углерода, будет представлено, например, выражением "Сх-Су-алкил," которое относится к алкильной группе, как она определена здесь, содержащей конкретное количество атомов углерода. Аналогичная терминология будет использована для других предпочтительных терминов, также как и диапазонов. При использовании здесь термин "алкенил" относится к прямоцепочечному или разветвленному алифатическому углеводороду, содержащему одну или более чем одну двойную связь углерод-углерод. Примеры включают винил, аллил и т.п., но не ограничиваются ими. При использовании здесь термин "алкинил" относится к прямоцепочечному или разветвленному алифатическому углеводороду, содержащему одну или более чем одну тройную связь углерод-углерод,которая(ые) может(гут) встретиться в любом стабильном месте вдоль цепи. Примеры включают этинил,пропинил, бутинил, пентинил и т.п., но не ограничиваются ими. При использовании здесь термин "алкилен" относится к возможно замещенному прямоцепочечному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, предпочтительно имеющему от одного до десяти атомов углерода, если не оговорено особо. Примеры "алкилена" при использовании здесь включают метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен и т.п., но не ограничиваются ими. Предпочтительные группы-заместители включают C1-C8-алкил, гидроксил или оксо. При использовании здесь термин "алкенилен" относится к прямоцепочечному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, предпочтительно имеющему от двух до десяти атомов углерода, если не оговорено особо, содержащему одну или более чем одну двойную связь углерод-углерод. Примеры включают винилен, аллилен или 2-пропенилен и т.п., но не ограничиваются ими. При использовании здесь термин "алкинилен" относится к прямоцепочечному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, предпочтительно имеющему от двух до десяти атомов углерода, если не оговорено особо, содержащему одну или более чем одну тройную связь углерод-углерод. Примеры включают этинилен и т.п., но не ограничиваются ими. При использовании здесь термин "циклоалкил" относится к возможно замещенному неароматическому циклическому углеводородному кольцу. Если не указано особо, циклоалкил составлен из 3-8 атомов углерода. Типичные группы "циклоалкил" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, но не ограничиваются ими. При использовании здесь термин "циклоалкил" включает возможно замещенную конденсированную полициклическую углеводородную насыщенную кольцевую и ароматическую кольцевую систему, а именно полициклические углеводороды с менее чем максимальным количеством некумулятивных двойных связей, например, когда насыщенное углеводородное кольцо (такое как циклопентильное кольцо) конденсировано с ароматическим кольцом (здесь"арил," таким как бензольное кольцо) с образованием, например, таких групп, как индан. Предпочтительные группы-заместители включают C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C8-алкокси, гидроксил, галоген, C1-C8-галогеноалкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкокси, циано, амид, амино и C1C8-алкиламино. При использовании здесь термин "циклоалкенил" относится к возможно замещенному неароматическому циклическому углеводородному кольцу, содержащему одну или более чем одну двойную связь углерод-углерод, которое возможно содержит алкиленовый линкер, посредством которого может быть присоединен циклоалкенил. Типичные группы "циклоалкенил" включают циклопропенил, циклобутенил,циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил, но не ограничиваются ими. Предпочтительные группызаместители включают C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C8-алкокси, гидроксил, галоген,C1-C8-галогеноалкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкокси, циано, амид, амино и C1-C8-алкиламино. При использовании здесь термин "циклоалкилен" относится к двухвалентному, возможно замещенному неароматическому циклическому углеводородному кольцу. Типичные группы "циклоалкилен" включают циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен и циклогептилен, но не ограничиваются ими. Предпочтительные группы-заместители включают C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C8-алкокси, гидроксил, галоген, C1-C8-галогеноалкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-8 017141 циклоалкокси, циано, амид, амино и C1-C8-алкиламино. При использовании здесь термин "циклоалкенилен" относится к двухвалентному, возможно замещенному неароматическому циклическому углеводородному кольцу, содержащему одну или более чем одну двойную связь углерод-углерод. Типичные группы "циклоалкенилен" включают циклопропенилен,циклобутенилен, циклопентенилен, циклогексенилен и циклогептенилен, но не ограничиваются ими. Предпочтительные группы-заместители включают C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C8 алкокси, гидроксил, галоген, C1-C8-галогеноалкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкокси, циано, амид,амино и C1-C8-алкиламино. При использовании здесь термин "гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероциклил" относится к возможно замещенной моно- или полициклической кольцевой системе, возможно, с одной или более чем одной степенью ненасыщенности и также содержащей один или более чем гетероатом. Предпочтительные гетероатомы включают N, О и/или S, в том числе N-оксиды, оксиды серы и диоксиды серы. Более предпочтительно гетероатомом является N. Предпочтительное гетероциклильное кольцо является 3-12-членным, если не указано особо, и или является полностью насыщенным, или имеет одну или более чем одну степень ненасыщенности. Такие кольца могут быть возможно конденсированными с одним или более другим(и) "гетероциклическим(и)" кольцом(ами), циклоалкильным(и) кольцом(ами) или арильным(и) кольцом(ами). Примеры "гетероциклических" групп включают тетрагидрофуран, пиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пиперазин,пирролидин, морфолин, тетрагидротиопиран, азиридин, азетидин и тетрагидротиофен, но не ограничиваются ими. Гетероциклические группы включают гетероарильные группы. В тех случаях, когда гетероциклическое кольцо имеет заместители, понимают, что заместители могут быть присоединены по любому атому в кольце, либо гетероатому, либо атому углерода, при условии образования стабильной химической структуры. Предпочтительные группы-заместители включают C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6 алкинил, C1-C8-алкокси, гидроксил, галоген, C1-C8-галогеноалкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8 циклоалкокси, циано, амид, амино и C1-C8-алкиламино. При использовании здесь термин "арил" относится к возможно замещенной карбоциклической ароматической группировке (такой как фенил или нафтил), содержащей конкретное количество атомов углерода, предпочтительно 6-14 атомов углерода или 6-10 атомов углерода. Термин "арил" также относится к возможно замещенным кольцевым системам, например антраценовой, фенантреновой или нафталиновой кольцевой системам. Примеры групп "арил" включают фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил, инданил, фенантридинил и т.п., но не ограничиваются ими. Если не указано особо, термин "арил" также включает каждый возможный изомер положения ароматического углеводородного радикала, такой как 1-нафтил, 2-нафтил, 5-тетрагидронафтил, 6 тетрагидронафтил, 1-фенантридинил, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил, 4-фенантридинил и т.п. Предпочтительные группы-заместители включают C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C8 алкокси, гидроксил, галоген, C1-C8-галогеноалкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкокси, циано, амид,амино и C1-C8-алкиламино. При использовании здесь термин "гетероарил" относится к возможно замещенному моноциклическому 5-7-членному ароматическому кольцу, если не указано особо, или к возможно замещенной конденсированной бициклической ароматической кольцевой системе, содержащей два таких ароматических кольца. Эти гетероарильные кольца содержат один или более чем один атом азота, серы и/или кислорода,причем N-оксиды, оксиды серы и диоксиды серы являются допустимыми замещениями гетероатома. Предпочтительно гетероатомом является N. Примеры групп "гетероарил", использованных здесь, включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол,пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, индол, индазол, бензимидазолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил и пиразолопиримидинил, но не ограничиваются ими. Предпочтительные группы-заместители включают C1-C8-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C8 алкокси, гидроксил, галоген, C1-C8-галогеноалкил, C3-C8-циклоалкил, C3-C8-циклоалкокси, циано, амид,амино и алкиламино. При использовании здесь термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду. При использовании здесь термин "галогеноалкил" относится к алкильной группе, как она определена здесь, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Примеры разветвленных или прямоцепочечных групп "галогеноалкил", применяемых в настоящем изобретении, включают метил, этил, пропил,изопропил, н-бутил и трет-бутил, независимо замещенные одним или более чем одним галогеном, например фтором, хлором, бромом и йодом, но не ограничиваются ими. Термин "галогеноалкил" следует понимать как включающий такие заместители, как перфторалкильные группы и т.п. При использовании здесь термин "алкокси" относится к группе -OR', где R' представляет собой алкил, как он определен здесь. Примеры подходящих алкоксильных радикалов включают метокси, этокси,пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п., но не ограничиваются ими. При использовании здесь термин "циклоалкокси" относится к группе -OR', где R' представляет со-9 017141 бой циклоалкил, как он определен здесь. При использовании здесь термин "алкоксикарбонил" относится к таким группам, как где R' представляет собой алкильную группу, как она определена здесь. При использовании здесь термин "арилоксикарбонил" относится к таким группам, как где Ау представляет собой арильную группу, как она определена здесь. При использовании здесь термин "нитро" относится к группе -NO2. При использовании здесь термин "циано" относится к группе -CN. При использовании здесь термин "азидо" относится к группе -N3. При использовании здесь термин "амино" относится к группе -NR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. Аналогично, термин "алкиламино" включает алкиленовый линкер, посредством которого присоединена аминогруппа. При использовании здесь термин "амид" относится к группе -C(O)NR'R", где R' и R" независимо представляют собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. При использовании здесь во всем описании настоящего изобретения выражение "возможно замещенный" или его варианты означает возможное замещение, в том числе многочисленные степени замещения, одной или более чем одной группой-заместителем. Не следует понимать, что это выражение является неточным или дублирующим описанные здесь или изображенные конкретно примеры замещения. Специалисты в области техники скорее поймут, что это выражение включено с целью предусмотрения модификаций, которые охватывает прилагаемая формула изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут кристаллизоваться в более чем одной форме, это свойство известно как полиморфизм, и такие полиморфные формы ("полиморфы") находятся в объеме настоящего изобретения. Полиморфизм обычно может иметь место как ответ на изменения температуры,давления или их обоих. Полиморфизм может быть результатом вариаций процесса кристаллизации. Полиморфы можно различать с помощью разных физических характеристик, известных в области техники,таких как картины дифракции рентгеновских лучей, растворимость и точка плавления. Несмотря на то что кристаллические формы соединений по настоящему изобретению обычно являются предпочтительными, в изобретении также предусмотрены аморфные формы соединений, получаемые способами, известными в области техники (например, распылительной сушкой, измельчением, сублимационной сушкой и т.д.). Некоторые соединения, описанные здесь, содержат один или более чем один хиральный центр или иным образом могут быть способны к существованию в виде многочисленных стереоизомеров. В объем настоящего изобретения включены смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно и/или диастереомерно обогащенные смеси. Индивидуальные изомеры соединений по настоящему изобретению, а также их любые полностью или частично уравновешенные смеси также включены в объем изобретения. Настоящее изобретение также включает индивидуальные изомеры соединений,представленных формулами, указанными выше, а также их смеси с изомерами, в которых один или более чем один хиральный центр является обращенным. Настоящее изобретение также включает индивидуальные таутомеры соединений, представленных формулами, указанными выше. Например, если Z представлен формулой (III) также включен в объем настоящего изобретения. При использовании здесь термин "сольват" относится к комплексу с переменной стехиометрией,образованному растворенным веществом (в этом изобретении: соединение по настоящему изобретению или его соль, или его другое фармацевтически приемлемое производное) и растворителем. Такие растворители для цели изобретения не должны препятствовать проявлению растворенным веществом биологической активности. Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают воду, метанол,этанол, этилацетат, ацетон, ацетонитрил, трифторуксусную кислоту и уксусную кислоту, но не ограни- 10017141 чиваются ими. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно используемым растворителем является вода. При использовании здесь термин "фармацевтически приемлемое производное" означает любую(ой) фармацевтически приемлемую(ый) соль, сложный эфир, соль сложного эфира, простой эфир, амиды или другое производное соединения по этому изобретению, которые после введения реципиенту способны предоставить прямо или косвенно соединение по этому изобретению или его ингибиторно-активный метаболит или остаток. Конкретно, благоприятными производными и пролекарствами являются такие, которые увеличивают биодоступность соединений по этому изобретению при введении таких соединений млекопитающему, например, позволяя перорально вводимому соединению более легко поглощаться кровью, или которые улучшают доставку родительского соединения в биологический компартмент, например мозг или лимфатическую систему, относительно родительских веществ. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I)n равен 1, 2, 3 или 4; каждый R1 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C5-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN или -N(R5)2; каждый R2 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN или -N(R5)2; А представляет собой C5-C12-арил или C5-C12-гетероцикл;Q представляет собой водород или C1-C4-алкил;Z представляет собой C4-C12-арил, C3-C14-гетероцикл, R3Het или R3Ar, каждый возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо,гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5,-S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2,-N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5,-R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5; или Z связан с Q с образованием C4-C14-гетероцикла вместе с атомом азота и группой Y, к которым они присоединены, причем они возможно замещены -C(O)OR5 или С 1-C6 алкокси; каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-C8-алкил, оксо, C3-C7-циклоалкил, C3-C12 гетероцикл, C4-C12-арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный одним или более чем одним гидроксилом, C1-C8-алкил, -C(O)OR5, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R3 представляет собой C2-C6-алкенилен или C1-C4-алкилен, каждый возможно замещенный гидроксилом или C1-C8-алкокси;Het представляет собой C3-C12-гетероцикл и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6 алкилом, -C(O)NR(5)2, -R3S(O)2R5 или галогеном;Ar представляет собой C4-C12-арил и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6-алкилом или галогеном; или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Z представляет собой C4-C12-арил,возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси,галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar,-SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2,-N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5,-R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Z представляет собой C3-C14 гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het,-C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5,-N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5,-C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Y представляет собой -С(О)-, Q представляет собой водород и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом,-CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2,-OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5,- 11017141-N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Y представляет собой -С(О)-, Q представляет собой C1-C8-алкил и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом,-CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2,-OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5,-OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или-N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Q представляет собой метил и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8 алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5,-N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5,-OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2,-R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где n равен 2 и каждый R2 представляет собой галоген. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где m равен 2 и каждый R1 представляет собой галоген. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где m равен 2 и первый R1 представляет собой галоген, а второй R1 представляет собой -CN. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где m равен 2 и каждый R1 находится в мета-положении. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где n равен 2 и каждый R2 находится в орто-положении к эфирной связи. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где m равен 2, n равен 2 и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7 циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5,-C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5,-N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5,-OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Z выбран из группы, состоящей из где х равен 1, 2 или 3; каждый R8 независимо представляет собой водород, галоген, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2,-C(O)OR15, -CF3, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси или -CN, где каждый C1-C8-алкил или C1-C8-алкокси возможно замещен гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R9 представляет собой водород или галоген;R13 представляет собой C1-C6-алкилен; каждый R15 независимо представляет собой водород, C1-C8-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C12 гетероцикл, C4-C12-арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R11 представляет собой водород или C1-C6-алкокси; каждый R12 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси, C3-C6 циклоалкил, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15 или -N(O)2, где каждый C1-C8-алкил или C1C8-алкокси возможно замещен гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом. Настоящее изобретение включает соединение формулы (I), где Y представляет собой -С(О)- и Z выбран из группы, состоящей из где х равен 1 или 2; каждый R8 независимо представляет собой водород, галоген, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2,-C(O)OR15, C1-C4-алкил или -CN;R9 представляет собой водород или галоген;R10 представляет собой водород, гидроксил или C1-C6-алкокси; каждый R12 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил,15-N(R )2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2, C(O)OR15 или -N(O)2; каждый R15 независимо представляет собой водород, C1-C8-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C12 гетероцикл, C4-C12-арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом. Настоящее изобретение также включает соединение формулы (II)n равен 1, 2, 3 или 4; каждый R1 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C5-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN или -N(R5)2; каждый R2 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C5-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5, -R3CN или -N(R5)2; А представляет собой C5-C12-арил или C5-C12-гетероцикл;Q представляет собой водород или C1-C4-алкил;Z представляет собой C4-C12-арил, C3-C14-гетероцикл, R3Het или R3Ar, каждый возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо,гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5,-S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2,-N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5,-R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5; или Z связан с Q с образованием C4-C14-гетероцикла вместе с атомом азота и группой Y, к которым они присоединены, причем они возможно замещены -C(O)OR5 или C1-C6 алкокси; каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-C8-алкил, C3-C7-циклоалкил, оксо, C3-C12 гетероцикл, C4-C12-арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R3 представляет собой C2-C6-алкенилен или C1-C4-алкилен, каждый возможно замещенный гидроксилом или C1-C8-алкокси;Het представляет собой C3-C12-гетероцикл и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6 алкилом, C(O)N(R5)2, R3S(O)2R5 или галогеном;Ar представляет собой C4-C12-арил и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6-алкилом или галогеном; или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где Z представляет собой C4-C12-арил,возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси,галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar,-SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2,-N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5,-R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где Z представляет собой C3-C14 гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het,-C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5,-N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5,-C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где Y представляет собой -С(О)-, Q представляет собой водород и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом,-CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2,-OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5,-OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или-N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где Y представляет собой -С(О)-, Q представляет собой C1-C8-алкил и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, С 3-С 7 циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом,-CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2,- 13017141-N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где Q представляет собой метил и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8 алкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5,-N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5,-OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2,-R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где n равен 2 и каждый R2 представляет собой галоген. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где m равен 2 и каждый R1 представляет собой галоген. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где m равен 2 и первый R1 представляет собой галоген, а второй R1 представляет собой -CN. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где m равен 2 и каждый R1 находится в мета-положении. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где n равен 2 и каждый R2 находится в орто-положении к эфирной связи. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где m равен 2, n равен 2 и Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, C3-C7 циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5,-C3-C12Het, -C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5,-N(R5)C(O)R3OR5, -N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5,-OR3SR5, -C(O)R5, -C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II)n равен 1, 2 или 3; каждый R1 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, галогеноалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5,-R3CN, -R3Het, -R3N(R5)2 или -N(R5)2; каждый R2 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, галогеноалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -OR5,-R3CN, -R3N(R5)2 или -N(R5)2;Z представляет собой C4-C12-арил, C3-C12-гетероцикл, R3Het или R3Ar, каждый возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8-алкилом, галогеноалкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси,галогеном, оксо, гидроксиалкилом, гидроксилом, -CN, -NO2, -N(R5)C(O)R5, -N(R5)2, -OR5, -C3-C12Het,-C(O)N(R5)2, C4-C12Ar, -SR5, -S(O)2N(R5)2, -OR3HetC(O)R5, -OCF3, -S(O)2R5, -OR3R5, -N(R5)C(O)R3OR5,-N(R5)C(O)R3N(R5)2, -N(R5)C(O)R3R5, -OR3N(R5)2, -R3Het, -R3N(R5)2, -R3N(R5)C(O)R5, -OR3SR5, -C(O)R5,-C(R5)3, -R3C(O)OR5, -R3C(O)N(R5)2 или -N(R5)S(O)2R5; или Z связан с Q с образованием C4-C14 гетероцикла вместе с атомом азота и группой Y, к которым они присоединены, причем они возможно замещены -C(O)OR5, оксо или C1-C6-алкокси; каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-C8-алкил, галогеноалкил, C3-C7-циклоалкил,оксо, C3-C12-гетероцикл, C4-C12-арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный гидроксилом,C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R3 представляет собой C2-C10-алкинилен, C2-C6-алкенилен или C1-C4-алкилен, каждый возможно замещенный гидроксилом, галогеном или C1-C8-алкокси;Het представляет собой C3-C12-гетероцикл и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6 алкилом, C(O)N(R5)2, R3S(O)2R5 или галогеном;Ar представляет собой C4-C12-арил и возможно замещен одним или более чем одним C1-C6-алкилом или галогеном; или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где m равен 2, n равен 2, каждый R1 независимо представляем собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C5-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C7 циклоалкил, галогеноалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси, -OR5, -R3CN, -R3N(R5)2 или -N(R5)2; каждый R2 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C5-алкил, C2-C5-алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C7-циклоалкил, галогеноалкил, гидроксил, C1-C8-алкокси; -R3N(R5)2 или -N(R5)2;Z представляет собой C3-C14-гетероцикл, возможно замещенный одним или более чем одним C1-C8 алкилом, галогеноалкилом, C3-C7-циклоалкилом, C1-C8-алкокси, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN,- 14017141R3 представляет собой C2-C6-алкенилен или C1-C4-алкилен, каждый возможно замещенный гидроксилом, галогеном или C1-C8-алкокси; каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-C5-алкил, галогеноалкил или C1-C8-алкокси. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где Z выбран из группы, состоящей из где х равен 1, 2 или 3; каждый R8 независимо представляет собой водород, галоген, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2,-C(O)OR15, -CF3, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси или -CN, где каждый C1-C8-алкил или C1-C8-алкокси возможно замещен гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R9 представляет собой водород или галоген;R13 представляет собой C1-C6-алкилен; каждый R15 независимо представляет собой водород, C1-C8-алкил, галогеноалкил, C3-C7 циклоалкил, C3-C12-гетероцикл, C1-C12-арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом;R11 представляет собой водород или C1-C6-алкокси; каждый R12 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C8-алкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, C1-C8-алкокси, C3-C6-циклоалкил, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -S(O)2N(R15)2, -S(O)2R15, -C(O)N(R15)2,-C(O)OR15 или -N(O)2, где каждый C1-C8-алкил или C1-C8-алкокси возможно замещен гидроксилом, C1C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом. Настоящее изобретение включает соединение формулы (II), где Y представляет собой -С(О)- и Z выбран из группы, состоящей из где х равен 1 или 2; каждый R8 независимо представляет собой водород, галоген, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -C(O)N(R15)2,-C(O)OR15, C1-C4-алкил или -CN;R9 представляет собой водород или галоген;R10 представляет собой водород, гидроксил или C1-C6-алкокси; каждый R12 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C4-алкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, C3-C6-циклоалкил, -N(R15)2, -OR15, -SR15, -S(O)2NR15, -S(O)2R15, -C(O)N(R15)2, -C(O)OR15 или-N(O)2; каждый R15 независимо представляет собой водород, C1-C8-алкил, C3-C7-циклоалкил, C3-C12 гетероцикл, C4-C12-арил или C1-C8-алкокси, каждый возможно замещенный гидроксилом, C1-C4-алкокси или C3-C7-циклоалкилом. Настоящее изобретение включает соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-1H-пиррол-2 карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-1H-имидазол-5 карбоксамида; 4-бром-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-1H-имидазол-5 карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-циано-5-этенилфенил)окси]-2-фторфенилметил)-1 Н-имидазол-5 карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(2,5-дихлор-3-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-1H-имидазол-5 карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-циано-5-метилфенил)окси]-2-фторфенилметил)-1 Н-имидазол-5 карбоксамида; 4-бром-N-(4-хлор-3-[(3-циано-5-метилфенил)окси]-2-фторфенилметил)-2-метил-1H-имидазол-5 карбоксамида;N-(3-[(3-бром-5-цианофенил)окси]-4-хлор-2-фторфенилметил)-4-хлор-2-метил-1H-имидазол-5 карбоксамида; 4-хлор-N-[(4-хлор-3-[3-циано-5-(дифторметил)фенил]окси-2-фторфенил)метил]-2-метил-1Hимидазол-5-карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-5-циано-2-фторфенилметил)-2-метил-1Hимидазол-5-карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-циано-5-метилфенил)окси]-2-фторфенилметил)-2-метил-1H-имидазол-5 карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(2,5-дихлор-3-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-2-метил-1H-имидазол 5-карбоксамида; 2-амино-4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-циано-5-циклопропилфенил)окси]-2-фторфенилметил)-1Hимидазол-5-карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-циано-5-циклопропилфенил)окси]-2-фторфенилметил)-2-метил-1Hимидазол-5-карбоксамида; 4-хлор-N-[(4-хлор-3-[3-циано-5-(дифторметил)фенил]окси-2-фторфенил)метил]-1H-имидазол-5 карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-циано-5-этинилфенил)окси]-2-фторфенилметил)-1 Н-имидазол-5 карбоксамида; 4-хлор-N-[4-хлор-3-(3-циано-5-[(диметиламино)метил]фенилокси)-2-фторфенил]метил-1Hимидазол-5-карбоксамида; 4-хлор-N-[(4-хлор-3-[3-циано-5-(1-пропин-1-ил)фенил]окси-2-фторфенил)метил]-1H-имидазол-5 карбоксамида; 4-хлор-N-[4-хлор-3-(3-хлор-5-[(3R)-3-гидрокси-1-бутин-1-ил]фенилокси)-2-фторфенил]метил 1H-имидазол-5-карбоксамида; 2-амино-4-хлор-N-[(4-хлор-3-[3-циано-5-(дифторметил)фенил]окси-2-фторфенил)метил]-1Hимидазол-5-карбоксамида; 4-бром-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-1 Н-имидазол-5 карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-2-(этиламино)-1Hимидазол-5-карбоксамида; 4-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-2-(метиламино)-1 Нимидазол-5-карбоксамида; 2-амино-4-хлор-N-[(4-хлор-3-[3-циано-5-(метилокси)фенил]окси-2-фторфенил)метил]-1 Нимидазол-5-карбоксамида; 3-(6-хлор-2-фтор-3-[(6-оксо-6,7-дигидро-1H-пурин-1-ил)метил]фенилокси)-5-(2-пропен-1 ил)бензонитрила; 4-бром-N-[(4-хлор-3-[3-циано-5-(дифторметил)фенил]окси-2-фторфенил)метил]-1H-имидазол-5 карбоксамида; 4-бром-N-(4-бром-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]-2-фторфенилметил)-1H-имидазол-5 карбоксамида; и его фармацевтически приемлемые соли. Соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах,так и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Сольватированные и несольватированные формы включены в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде смеси форм и/или сольватов или в виде смеси аморфного материала и одной(им) или более чем одной(им) формой и/или сольватом. В общем, подразумевают, что все физические формы находятся в объеме настоящего изобретения. Формы можно различать с помощью разных физических характеристик, известных в области техники, таких как картины дифракции рентгеновских лучей, раство- 17017141 римость и точка плавления. Другие соединения по этому изобретению могут быть получены специалистом в области техники,придерживающимся информации из описания изобретения вместе с информацией, известной из области техники, с использованием реагентов, которые являются легко синтезируемыми или имеются в продаже. Соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в области техники. Например, обработка соединения по настоящему изобретению подходящим(ей) основанием или кислотой в подходящем растворителем будет давать соответствующую соль. Обычно, но не абсолютно, соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, охваченные термином "фармацевтически приемлемые соли", относятся к нетоксичным солям соединений по этому изобретению. Соли соединений по настоящему изобретению могут включать соли присоединения кислоты. Типичные соли включают соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, эдетат кальция, камсилат, карбонат, клавуланат, цитрат,дигидрохлорид, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат,гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат,лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат мономалеат калия, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калия, салицилат, натрия, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, трифторацетат, триметиламмония и валерат. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении соединений по этому изобретению и их следует рассматривать как образующих дополнительный аспект изобретения. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают соляную, бромисто-водородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую,нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в приготовлении солей,полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Другие соединения по этому изобретению могут быть получены специалистом в области техники,придерживающимся информации из описания изобретения вместе с информацией, известной из области техники, с использованием реагентов, которые являются легко синтезируемыми или имеются в продаже. Любая ссылка на любое из упомянутых выше соединений также включает ссылку на его фармацевтически приемлемую соль. Сложные эфиры соединений по настоящему изобретению независимо выбраны из следующих групп: (1) сложные эфиры карбоновых кислот, полученные этерификацией гидроксигрупп, в которых некарбонильная группировка карбоново-кислотной части сложноэфирной группировки выбрана из прямоцепочечного или разветвленного алкила (например, ацетила, н-пропила, трет-бутила или н-бутила), алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила, возможно замещенного, например, галогеном, C1-4 алкилом или(например, метансульфонильный); (3) сложные эфиры аминокислот (например, L-валильный или Lизолейцильный); (4) фосфонатные сложные эфиры и (5) моно-, ди- или трифосфатные сложные эфиры. Фосфатные сложные эфиры могут быть дополнительно этерифицированы, например, C1-20 спиртом или его реакционноспособным производным, или 2,3-ди(С 6-24)ацил-глицерином. В таких сложных эфирах, если не указано особо, любая присутствующая алкильная группировка преимущественно содержит от 1 до 18 атомов углерода, в частности от 1 до 6 атомов углерода, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода. Любая присутствующая в таких сложных эфирах циклоалкильная группировка преимущественно содержит от 3 до 6 атомов углерода. Любая присутствующая в таких сложных эфирах арильная группировка преимущественно включает фенильную группу. Простые эфиры соединений по настоящему изобретению включают метиловый, этиловый, бутиловый и т.п., но не ограничиваются ими. При использовании здесь термин "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается, например, исследователь или клинический врач. Термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не принимал такое количество, приводит к улучшенному лечению, исцелению, предотвращению или уменьшению интенсивности симптомов заболевания,расстройства или побочного эффекта, или снижает скорость прогрессирования заболевания или расстройства. Этот термин также включает количества, эффективные в отношении улучшения нормальной физиологической функции. Подразумевают, что термин "модуляторы" при использовании здесь охватывает антагонист, аго- 18017141 нист, обратный агонист, частичный агонист или частичный антагонист, ингибиторы и активаторы. При использовании здесь термин "лечение" относится к облегчению конкретного состояния, устранению или уменьшению симптомов состояния, замедлению или устранению прогрессирования состояния и предотвращению или задерживанию первичного проявления состояния у субъекта или повторного проявления состояния у пораженного ранее субъекта. Настоящее изобретение включает соединения по изобретению для применения в медицинской терапии, например для лечения (в том числе профилактики) вирусной инфекции, например ВИЧ-инфекции и ассоциированных состояний. Соединения по настоящему изобретению полезны в качестве ингибиторов обратной транксриптазы как дикого типа, так и мутантных вариантов ВИЧ. Соединения по изобретению особенно полезны для лечения СПИДа и родственных клинических состояний, таких как СПИДассоциированный комплекс (ARC), прогрессирующая генерализованная лимфаденопатия (PGL), саркома Капоши, тромбоцитопеническая пурпура, СПИД-ассоциированные неврологические состояния, такие как комплекс СПИД-деменция, рассеянный склероз или тропический парапарез, состояний, положительных в отношении антитела к ВИЧ и ВИЧ-положительных состояний, в том числе таких состояний у пациентов, не обнаруживающих симптомов заболевания. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения клинического состояния у пациента, например у млекопитающего, в том числе у человека, включающего такие состояния, которые были рассмотрены выше, причем способ включает лечение указанного пациента фармацевтически эффективным количеством соединения по изобретению. Настоящее изобретение также включает способ лечения(в том числе профилактики) любого из вышеупомянутых заболеваний или состояний. Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен способ лечения или предотвращения симптомов или последствий вирусной инфекции у инфицированного пациента, например у млекопитающего, в том числе у человека, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по изобретению. Согласно одному из аспектов изобретения вирусная инфекция представляет собой ретровирусную инфекцию, в частности ВИЧ-инфекцию. Кроме того, настоящее изобретение включает применение соединения по изобретению в изготовлении лекарственного средства для введения субъекту для лечения вирусной инфекции, в частности ВИЧинфекции. Соединения по изобретению также можно применять в адъювантной терапии в лечении ВИЧинфекций или ВИЧ-ассоциированных симптомов или последствий, например саркомы Капоши. Ссылка,сделанная здесь на лечение, распространяется на профилактику, а также на лечение установленных состояний, расстройств и инфекций, их симптомов и ассоциированных клинических состояний. Вышеупомянутые соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые производные можно применять в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения вышеупомянутых инфекций или состояний. Комбинированные терапии по настоящему изобретению включают введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемого производного и другого фармацевтически активного агента. Активный(ые) ингредиент(ы) и фармацевтически активные агенты можно вводить совместно (т.е. одновременно) в или одних и тех же или разных фармацевтических композициях либо последовательно в любом порядке. Для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта будут подобраны количества активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительное распределение по временам введения. Для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения по настоящему изобретению, а также его солей, сольватов или других фармацевтически приемлемых производных можно вводить в виде необработанного химического вещества. Дополнительно, активный ингредиент может присутствовать в виде фармацевтической композиции. Соответственно, в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие эффективные количества соединений по настоящему изобретению и их солей, сольватов или других фармацевтически приемлемых производных и одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или эксципиента. Соединения по настоящему изобретению и их соли, сольваты или другие фармацевтически приемлемые производные являются такими, как описано здесь. Носитель(и),разбавитель(и) или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не опасными для реципиента фармацевтической композиции. Согласно другому аспекту изобретения также предложен способ получения фармацевтического препарата, включающий смешение соединения по настоящему изобретению или его солей, сольватов или других фармацевтически приемлемых производных с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов. Например, вид, возраст и масса реципиента, определенное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природа препарата и путь введения все являются факторами, которые следует учитывать. Терапевтически эффективное количество, в конечном счете, должно быть на усмотрение лечащего врача или ветеринара. Безотносительно к чему-либо, эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения людей, страдающих от болезни, обычно должно быть в диапазоне от 0,1- 19017141 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) за сутки. В большинстве случаев эффективное количество должно быть в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг массы тела за сутки. Таким образом, для взрослого млекопитающего массой 70 кг один из примеров фактического количества в сутки должен составлять от 7 до 700 мг. Это количество можно давать в однократной дозе за сутки или в ряде субдоз (таком как две, три, четыре или более чем четыре субдозы) за сутки, так что суммарная суточная доза остается такой же. Эффективное количество соли, сольвата или другого фармацевтически приемлемого производного может быть определено в виде части от эффективного количества соединения по настоящему изобретению как такового. Аналогичные дозировки должны быть подходящими для лечения других вышеуказанных состояний. Фармацевтические препараты могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Такая единица может содержать, в качестве неограничивающего примера, от 0,5 мг до 1 г соединения формулы(I) в зависимости от состояния, которое лечат, пути введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительными препаратами со стандартной дозировкой являются такие, которые содержат суточную дозу или субдозу активного ингредиента, как они изложены здесь выше, или ее подходящую фракцию. Такие фармацевтические препараты могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в фармации. Фармацевтические препараты могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем,например пероральным (включая трансбуккальный или подъязычный), ректальным, назальным, местным(включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие препараты могут быть приготовлены любым способом, известным в фармации, например путем объединения активного ингредиента с носителем(ями) или эксципиентом(ами). В качестве примера, не предназначенного для ограничения изобретения, в отношении определенных состояний и расстройств, для которых соединения по настоящему изобретению считают полезными, некоторые пути будут предпочтительны перед другими. Фармацевтические препараты, адаптированные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии, каждый(ая) с водной или неводной жидкостями; съедобные пены или взбитые вещества; или жидкие эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно объединять с пероральным,нетоксичным фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобным. Обычно порошки приготавливают дроблением соединения до подходящей степени измельчения и смешения с подходящим фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригенты, консерванты, диспергирующие агенты и красители. Капсулы получают путем приготовления порошковой, жидкой или суспензионной смеси и инкапсулирования с желатином или каким-либо другим подходящим материалом для оболочки. Глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль, можно добавить к смеси перед инкапсулированием. Разрыхлитель или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также можно добавить для улучшения доступности лекарственного средства, когда капсулу проглатывают. Более того,если желательно или необходимо, в смесь также можно включить подходящие связующие вещества,смазывающие вещества, разрыхлители и красители. Примеры подходящих связующих веществ включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители,природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, полезные для этих форм дозы,включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит,ксантановую смолу и т.п. Таблетки получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковая смесь может быть приготовлена смешением подходящим образом измельченного соединения с разбавителем или основой, как описано выше. Возможные ингредиенты включают связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатины или поливинилпирролидон, замедлители растворения, такие как парафин, ускорители ресорбции, такие как четвертичная соль, и/или агенты абсорбции,такие как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно подвергнуть влажному гранулированию со связующим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, клейкое вещество акации или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и пропустить через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошковую смесь можно пропустить через таблетирующую машину и в результате получить неидеально сформированные комки, разломанные на гранулы. Гранулы можно смазать для предупреждения прилипания к образующим таблетки пуансонам посредством добавления стеа- 20017141 риновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению также можно объединять с легкосыпучим инертным носителем и спрессовывать в таблетки непосредственно перед проведением стадий гранулирования или комкования. Может быть сделано прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из изолирующего покрытия шеллаком, покрытия сахаром или полимерным материалом и полирующего воскового покрытия. Для характеристики разных стандартных дозировок к этим покрытиям могут быть добавлены красящие вещества. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме, так что заданное количество содержит предварительно определенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены, например, растворением соединения в подходящим образом ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры приготавливают путем использования нетоксичного спиртового разбавителя. Суспензии обычно могут быть приготовлены диспергированием соединения в нетоксичном разбавителе. Также можно добавить солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтилен-сорбитные эфиры; консерванты; ароматизирующие добавки, такие как масло перечной мяты, или природные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители и т.п. В тех случаях, когда это подходит, препараты со стандартной дозировкой для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Препарат также может быть приготовлен для пролонгированного или замедленного высвобождения, например путем нанесения оболочки или включением частиц материала в полимеры, воск или т.п. Соединения по настоящему изобретению и их соли, сольваты или другие фармацевтически приемлемые производные также можно вводить в форме систем липосомной доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения по настоящему изобретению и их соли, сольваты или другие фармацевтически приемлемые производные также можно доставлять путем использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединения. Соединения также можно связывать с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон (PVP), пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения можно связывать с классом биоразлагаемых полимеров, полезных при достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства; например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Фармацевтические препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пластырей, предназначенных для пребывания в тесном контакте с эпидермисом пациента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент можно доставлять из пластыря ионофорезом, как в общем описано в документе Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986), который включен в данное описание изобретения путем ссылки как имеющий отношение к таким системам доставки. Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаза или других наружных тканей, например полости рта и кожи, препараты можно применять в виде местной мази или крема. При приготовлении в масле активный ингредиент можно применять либо с парафиновой основой, либо с масляной основой, смешивающейся с водой. Альтернативно, активный ингредиент может быть приготовлен в креме с кремовой основой масло-в-воде или основой вода-в-масле. Фармацевтические препараты, адаптированные для местных введений в глаз, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно водном растворителе. Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Фармацевтические препараты, адаптированные для назального введения, где носителем является твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм. Порошок вводят способом, при котором его вдыхают, т.е. быстрой ингаляцией через носовой ход из контейнера с порошком, который удерживают вплотную к носу. Подходящие препараты, где носителем является жидкость, для введения в качестве назального спрея или капель в нос, включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Фармацевтические препараты, адаптированные для введения ингаляцией, включают тонкодисперсные дусты или туманы, которые обычно получают с помощью многочисленных типов дозирующих ин- 21017141 галяторов под давлением, небулайзеров или инсуффляторов. Фармацевтические препараты, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм. Фармацевтические препараты, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых препаратов. Фармацевтические препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые приводят препарат в изотоническое состояние с кровью паицента, для которого он предназначен; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например стерильных ампулах и флаконах, и их можно хранить в высушенном сублимационным способом (лиофилизированном) состоянии, требующим только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для немедленного приема путем инъекции могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Кроме ингредиентов, конкретно упомянутых выше, препараты могут содержать другие агенты, традиционные в области техники, имеющие отношение к типу рассматриваемого препарата. Например, препараты, подходящие для перорального введения, могут содержать корригенты или красители. Настоящее изобретение включает соединения по изобретению для применения в медицинской терапии, в частности для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция. Было показано, что соединения по изобретению являются активными в отношении ВИЧ-инфекций, несмотря на то что эти соединения также могут быть активны в отношении ВГБ(вирус гепатита В)-инфекций. Соединения по изобретению, в частности, подходят для лечения ВИЧ-инфекций и ассоциированных состояний. Ссылка, сделанная здесь на лечение, распространяется на лечение установленных инфекций, симптомов и ассоциированных клинических состояний, таких как СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), саркома Капоши и СПИД-деменция. В настоящем изобретении предложен способ лечения ВИЧ-мутантных вирусов, которые проявляют резистентность к NNRTI-лекарственным средствам, путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемого производного млекопитающему, в частности человеку. Конкретно, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения ВИЧ-1 дикого типа, а также некоторых резистентных мутантов, например,K103N, V106 А или Y181 С. В настоящем изобретении предложен способ лечения симптомов или последствий вирусной инфекции у инфицированного животного, например у млекопитающего, в том числе у человека, включающий лечение указанного животного терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению. Согласно конкретному воплощению этого аспекта изобретения вирусная инфекция представляет собой ретровирусную инфекцию, в частности ВИЧ-инфекцию. Дополнительный аспект изобретения включает способ лечения симптомов или последствий ВИЧ-инфекции. Соединения по настоящему изобретению также можно применять в адъювантной терапии в лечении ВИЧ-инфекций или ВИЧ-ассоциированных симптомов или последствий, например саркомы Капоши. Соединения по настоящему изобретению и их соли, сольваты или другие фармацевтически приемлемые производные можно применять по одному или в комбинации в другими терапевтическими агентами. Соединения по настоящему изобретению и любой(ые) другой(ие) фармацевтически активный(е) агент(ы) можно вводить вместе или раздельно, и при раздельном введении это введение может происходить одновременно либо последовательно в любом порядке. Для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта будут подобраны количества соединений по настоящему изобретению и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительное распределение по временам введения. Введение соединения по настоящему изобретению и его солей, сольватов или других фармацевтически приемлемых производных в комбинации с другими агентами для лечения может быть в комбинации путем сопутствующего введения в: (1) единой фармацевтической композиции, содержащей оба соединения; или (2) раздельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит одно из соединений. Альтернативно, комбинацию можно вводить раздельно последовательным способом, когда один агент для лечения вводят первым, а другой - вторым, или наоборот. Такое последовательное введение может быть близким по времени или отдаленным по времени. Настоящее изобретение можно применять в комбинации с одним или более чем одним агентом, полезным в предотвращении или лечении ВИЧ. Примеры таких агентов включают: нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин, диданозин, ламивудин,зальцитабин, абакавир, ставидин, адефовир, адефовир-дипивоксил, фозивудин, тодоксил, эмтрицитабин,аловудин, амдоксовир, элвуцитабин и подобные агенты; ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (включая агенты, обладающие антиоксидантной активностью, такие как иммунокал, олтипраз и так далее), такие как невирапин, делавирдин,- 22017141 эфавиренз, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин, ТМС-278, ТМС-125, этравирин и подобные агенты; ингибиторы протеазы, такие как саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фозампренавир, бреканавир, ралтегравир, атазанавир, типранавир, палинавир, лазинавир и подобные агенты; ингибиторы входа, такие как энфувиртид (Т-20), Т-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5Helix и подобные агенты; ингибиторы интегразы, такие как L-870,810 и подобные агенты; ингибиторы баддинга (budding), такие как РА-344 и РА-457 и подобные агенты; ингибиторы CXCR4 и/или CCR5, такие как викривирок (Sch-C), Sch-D, TAK779, маравирок(UK 427,857), TAK449, а также такие, которые раскрыты в WO 02/74769, PCT/US03/39644,PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 и PCT/US03/39732 и подобные агенты. Объем комбинаций соединений по этому изобретению с ВИЧ-агентами не ограничен упомянутыми выше и включает, в принципе, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной для лечения ВИЧ. Как отмечено, в таких комбинациях соединения по настоящему изобретению и другие ВИЧ-агенты можно вводить раздельно или вместе. Кроме того, один агент вводить до, во время или после введения другого(их) агента(ов). Соединения по настоящему изобретению можно применять в лечении множества расстройств и состояний, и, как таковые, соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с множеством других подходящих терапевтических агентов, полезных в лечении (в том числе профилактике) этих расстройств или состояний. Следует понимать, что кроме ингредиентов, конкретно упомянутых выше, фармацевтические композиции по этому изобретению могут содержать другие агенты, традиционные в области техники,имеющие отношение к типу рассматриваемой фармацевтической композиции, например подходящие для перорального введения могут содержать такие дополнительные агенты, как подсластители, загустители и корригенты. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими ниже схемами реакций и примерами или их модификациями с использованием легкодоступных исходных материалов, реагентов и традиционных методик синтеза. В этих реакциях также является возможным использование вариантов, которые известны средним специалистам в области техники. Во всех примерах, описанных ниже, для чувствительных или реакционноспособных групп, если необходимо, в соответствии с общими принципами синтетической химии используют защитные группы. С защитными группами обращаются в соответствии со стандартными методами органического синтеза. Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения с использованием методов, которые очевидны специалистам в области техники. Выбор способов, а также реакционных условий и порядка их осуществления будет согласован с получением соединений по настоящему изобретению. Специалисты в области техники поймут, когда в соединениях по настоящему изобретению существует стереоцентр. Соответственно, в объем настоящего изобретения включены все возможные стереоизомеры и включены не только рацемические соединения, но также и индивидуальные энантиомеры. В тех случаях, когда желательно, чтобы соединение было единичным энантиомером, такое соединение может быть получено стереоспецифичным синтезом, расщеплением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения, или хиральными хроматографическими методами, известными в области техники. Расщепление конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала может быть осуществлено любым подходящим методом, известным в области техники.- 23017141 Экспериментальная часть Сокращения. При использовании здесь символы и условные обозначения, применяемые в этих способах, схемах и примерах, соответствуют используемым в современной научной литературе, например, the Journal ofthe American Chemical Society или the Journal of Biological Chemistry. Конкретно, следующие сокращения могут быть использованы в примерах и всем описании изобретения: Если не указано особо, все температуры выражены в С (градусы Цельсия). Все реакции проводили при комнатной температуре, если не отмечено особо. 1 Н ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Varian UnitylNOVA (400 МГц), спектрометреVarian Mercury VX (400 МГц) или спектрометре Varian UnitylNOVA (500 МГц). Химические сдвиги выражены в частях на миллион (млн-1, единицы ). Константы взаимодействия представлены в герцах (Гц). Картины расщепления описывают видимые кратности и обозначены как s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) или br (уширенный). Масс-спектры получены на масс-спектрометрахWaters Corporation ZQ, ZMD, Quattro Micro или SQD от Waters Corporation, Milford, MA с использовани- 24017141 ем или ионизации при атмосферном давлении (APCI) или ионизации электрораспылением (ЭРИ). Если не указано особо, для проверки чистоты промежуточного(ых) соединения(й), которое(ые) можно было не выделять, или которое(ые) были слишком нестабильны для получения полной характеристики, а также для наблюдения за протеканием реакции(й), использовали аналитическую тонкослойную хроматографию. Абсолютная конфигурация соединений может быть установлена ab initio (неэмпирической) спектроскопией колебательного кругового дихроизма (ККД). Экспериментальные ККД-спектры могут быть получены в CDCl3 с использованием Bomem Chiral RTM VCD спектрометра, работающего между 2000 и 800 см-1. Вычислительные программы The Gaussian 98 Suite могут быть использованы для расчета модельных ККД-спектров. Стереохимические распределения могут быть сделаны путем сравнения этого экспериментального спектра с ККД-спектром, рассчитанным для модельной структуры с (R)- или (S)конфигурацией. Соединения формулы (I) могут быть получены путем реакций, изображенных ниже на схеме 1. Например, подходящим образом замещенный бензиловый амин может быть подвергнут сочетанию с карбоновой кислотой в присутствии реагента сочетания, такого как HATU с получением целевого амидного продукта (Y представляет собой С(О. Бензиловый амин также может быть подвергнут сочетанию с хлорангидридом кислоты в присутствии слабого основания с получением амидного продукта. Кроме того,подходящим образом замещенный карбоксамид может быть подвергнут сочетанию с бензилбромидом с получением целевого амидного продукта. Для соединения, где Y представляет собой SO2, подходящим образом замещенный бензиловый амин может быть подвергнут сочетанию с сульфонилхлоридом в присутствии слабого основания с получением сульфонамидного продукта. Схема 1 2-Хлор-5-метилфенол (5,0 г, 35,0 ммоль) растворяли в смеси 50% CH2Cl2/метанол (100 мл) и по каплям добавляли триметилсилилдиазометан (2,0 М в смеси гексанов, 25 мл) до обнаружения у смеси устойчивого желтого цвета. Раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 55%) в виде масла. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 7,25 (d, 1 Н), 6,95 (d, 1 Н), 6,74 (dt, 1 Н), 3,81 (s, 3 Н), 2,28 (s,3 Н). Стадия А (альтернативная методика): 2-хлор-5-метилфенилметиловый эфир. К раствору 2-хлор-5-метилфенола (10,0 г, 70,1 ммоль) в DMF (100 мл) при 0 С под азотом тремя порциями добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия, 3,0 г, 77 ммоль). Добавляли метилйодид (5,0 мл,77 ммоль) и раствор нагревали до КТ. Через 1 ч добавляли 10%-ную водную лимонную кислоту (200 мл) и EtOAc (1,0 л). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (12 г,- 25017141 100%). Стадия Б: 2-[4-хлор-3-(метилокси)фенил]метил-1 Н-изоиндол-1,3(2H)-дион(200 мл), добавляли NBS (215,0 г, 83,6 ммоль) и AIBN (0,63 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь помещали в масляную баню при 85 С и перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ,фильтровали и твердое вещество промывали CCl4. Фильтрат упаривали и полученное твердое вещество растворяли в DMF (200 мл), затем добавляли фталимид калия (35,0 г, 192 ммоль). Реакционную смесь помещали в масляную баню при 60 С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, затем добавляли 10%-ную лимонную кислоту (200 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3200 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над Na2SO4,фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (15,0 г, 65%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 7,78-7,88 (m, 4 Н), 7,30 (d, 1 Н), 7,09 (d, 1 Н), 6,81 (dd, 1 Н), 4,72CH2Cl2 (25 мл) и охлаждали до 0 С. Медленно добавляли трибромид бора (1,0 М раствор, 46 мл), затем раствор нагревали до КТ и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 С и добавляли ледяную воду (100 мл) и EtOAc (200 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc(2200 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и растирали со смесью гексанов с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г, 97%) в виде желтокоричневого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 10,15 (s, 1 Н), 7,87 (d, 2 Н), 7,87 (ddd, 2 Н), 7,25 (d, 1 Н), 6,88 (d,1 Н), 6,74 (dd, 1 Н), 4,66 (s, 2 Н). МС: m/z 286,0 (М-1). Стадия ВCH2Cl2 (25 мл) и охлаждали до 0 С. Медленно добавляли трибромид бора (1,0 М раствор, 46 мл), затем раствор нагревали до КТ и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 С и добавляли ледяную воду (100 мл) и EtOAc (200 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc(2200 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Твердое вещество растворяли в EtOAc и промывали 1 н. NaOH. Водные слои объединяли, подкисляли 10%-ной лимонной кислотой и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты объединяли, сушили над Na2SO4,фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 42%) в виде желтокоричневого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 12,87 (br.s., 1 Н), 10,06 (s, 1 Н), 8,82 (t, 1 Н), 7,74 (d, 1 Н), 7,56 В круглодонную колбу загружали 2-[(4-хлор-3-гидроксифенил)метил]-1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)-дион(5,0 мл). Реакционную смесь помещали в масляную баню при 110 С и перемешивали в течение ночи.- 26017141 Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли водную 10%-ную лимонную кислоту (25 мл) и EtOAc(25 мл). Добавляли дополнительное количество водной 10%-ной лимонной кислоты до рН примерно 4-5,слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (225 мл). Органические экстракты объединяли,сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли колоночной хроматографией (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г, 81%) в виде твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 7,81-7,92 (m, 4 Н), 7,79 (d, 1 Н), 7,58 (d, 1 Н), 7,44 (d, 1 Н), 7,37 3-Хлор-5-(2-хлор-5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2 Н-изоиндол-2-ил)метил]фенилокси)бензонитрил получали способом, аналогичным приведенному в данном описании изобретения, из 2-([(4-хлор-3 гидроксифенил)метил]аминокарбонил)бензойной кислоты (3,0 г, 10,4 ммоль), 3-хлор-5 фторбензонитрила (2,5 г, 15,6 ммоль), K2CO3 (4,3 г, 31,0 ммоль) и NMP (25,0 мл). Очистку осуществляли колоночной хроматографией (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г,24%) в виде твердого вещества. Стадия Д: 3-[5-(аминометил)-2-хлорфенил]окси-5-хлорбензонитрил(1,0 г, 2,3 ммоль) растворяли в метаноле (25 мл) и добавляли моногидрат гидразина (0,3 мл, 5,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество моногидрата гидразина (0,3 мл, 5,9 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 72%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 7,77 (t, 1 Н), 7,53 (d, 1 Н), 7,40 (dd, 1 Н), 7,32 (t, 1 Н), 7,19-7,29(0,40 г, 0,94 ммоль) и моногидрат гидразина (0,11 мл, 2,3 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60 С в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения(0,26 г, 94%) в виде твердого вещества. Сочетание замещенного бензиламина с карбоновой кислотой. Пример 2: N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]фенилметил)-2-метил-4-(метилокси)бензамидEtOAc (25 мл) и насыщенный NaHCO3 (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc(210 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли ВЭЖХ с обратной фазой (вода/ацетонитрил с 0,1% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 19%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 8,63 (s, 1 Н), 7,82 (d, 1 Н), 7,59 (d, 1 Н), 7,46 (dd, 1 Н), 7,39 (d,1 Н), 7,26 (t, 2 Н), 7,16 (d, 1 Н), 6,73-6,78 (m, 2 Н), 4,38 (d, 2 Н), 3,73 (s, 3 Н), 2,25 (s, 3 Н). МС: m/z 441,0 (М+1).N-(4-Хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]фенилметил)-6-(метилокси)-1 Н-индол-3-карбоксамид получали способом, аналогичным приведенному в данном описании изобретения, из 3-[5-(аминометил)2-хлорфенил]окси-5-хлорбензонитрила (0,05 г, 0,17 ммоль), 6-(метилокси)-1 Н-индол-3-карбоновой кислоты (0,035 г, 0,18 ммоль), HATU (0,1 г, 0,25 ммоль), DIPEA (0,05 мл, 0,25 ммоль), ацетонитрила (3 мл) и DMF (1 мл). Неочищенный материал очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/ацетонитрил с 0,1%TFA). Целевые фракции нейтрализовали и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты объединяли,сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г,75%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 11,33 (br.s., 1 Н), 8,39 (s, 1 Н), 7,93 (d, 1 Н), 7,86 (d, 1 Н), 7,77 (d,1 Н), 7,58 (d, 1 Н), 7,43 (dd, 1 Н), 7,34 (t, 1 Н), 7,27 (dd, 1 Н), 7,22 (d, 1 Н), 6,88 (d, 1 Н), 6,71 (dd, 1 Н), 4,43 (d,2 Н), 3,74 (s, 3 Н). МС: m/z 466,0 (М+1). Пример 4: трифторацетат 4-(аминосульфонил)-2-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]фенилметил)бензамидаWO 2004054581, который включен в данное описание изобретения путем ссылки, так как относится к такому получению), HATU (0,1 г, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,25 ммоль) растворяли в DMF (3 мл) и перемешивали в течение ночи. Очистку осуществляли ВЭЖХ с обратной фазой (вода/ацетонитрил с 0,1% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 34%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 9,06-9,18 (m, 1 Н), 7,84 (d, 2 Н), 7,78 (d, 1 Н), 7,62 (dd, 2 Н), 7,58DMF (3 мл). Очистку осуществляли ВЭЖХ с обратной фазой (вода/ацетонитрил с 0,1% TFA) с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 68%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 9,33 (t, 1 Н), 8,46 (d, 1 Н), 8,04 (dd, 1 Н), 7,80 (s, 1 Н), 7,75 (d,1 Н), 7,69 (s, 2 Н), 7,60 (d, 1 Н), 7,45 (s, 1 Н), 7,36 (t, 1 Н), 7,27 (d, 2 Н), 4,48 (d, 2 Н). МС: m/z 509,9 (М+1). Сочетание замещенного бензиламина с хлорангидридом кислоты. Пример 6: N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]фенилметил)-2,4-бис-(метилокси)бензамид 3-[5-(Аминометил)-2-хлорфенил]окси-5-хлорбензонитрил (0,05 г, 0,17 ммоль), 2,4-бис(метилокси)бензоилхлорид (0,046 г, 0,25 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,25 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Очистку осуществляли ВЭЖХ с обратной фазой (вода/ацетонитрил с 0,1% TFA). Целевые фракции лиофилизировали, затем добавлялиEtOAc (25 мл) и насыщенный NaHCO3 (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc(210 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,045 г, 57%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 8,57 (t, 1 Н), 7,79 (s, 1 Н), 7,67-7,77 (m, 1 Н), 7,58 (d, 1 Н), 7,44 (s,1 Н), 7,36 (s, 1 Н), 7,22-7,26 (m, 1 Н), 7,12-7,22 (m, 1 Н), 6,59 (d, 1 Н), 6,62 (s, 1 Н), 4,46 (d, 2 Н), 3,83 (s, 3 Н),3,80 (s, 3 Н). МС: m/z 457,0 (М+1). Однореакторный гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты до соответствующей кислоты и последующее сочетание с замещенным бензиламином: Пример 7: N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]фенилметил)-6-(метилокси)-1H-индол-2 карбоксамидTHF:метанол:вода (1:1:1, 3 мл) и добавляли гидроксид лития (0,01 г, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли еще одну порцию гидроксида лития (0,01 г, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, подкисляли 10%-ной водной лимонной кислотой до рН 4-5 и экстрагировали EtOAc (35 мл). Органические экстракты объединяли, сушили надNa2SO4, фильтровали и упаривали. К неочищенному промежуточному соединению добавляли 3-[5(аминометил)-2-хлорфенил]окси-5-хлорбензонитрил (0,025 г, 0,085 ммоль), DIPEA (0,025 мл, 0,13 ммоль) и DMF (1 мл) и затем перемешивали в течение ночи. Очистку осуществляли ВЭЖХ с обратной фазой (вода/ацетонитрил с 0,1% TFA). Целевые фракции нейтрализовали и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 26%) в виде желто-коричневого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 11,38 (d, 1 Н), 8,88-8,93 (m, 1 Н), 7,77 (d, 1 Н), 7,59 (d, 1 Н), 7,427,48 (m, 2 Н), 7,35 (d, 1 Н), 7,26 (dd, 1 Н), 7,23 (d, 1 Н), 7,04 (d, 1 Н), 6,84 (d, 1 Н), 6,66 (dd, 1 Н), 4,47 (d, 2 Н),3,73 (s, 3 Н). МС: m/z 466,2 (М+1). Пример 8: 2-хлор-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]фенилметил)-4-(метилсульфонил)бензамид 2-Хлор-N-(4-хлор-3-[(3-хлор-5-цианофенил)окси]фенилметил)-4-(метилсульфонил)бензамид получали способом, аналогичным приведенному в данном описании изобретения, из 3-[5-(аминометил)-2 хлорфенил]окси-5-хлорбензонитрила (0,025 г, 0,085 ммоль), 2-хлор-4-(метилсульфонил)бензойной кислоты (0,03 г, 0,13 ммоль), HATU (0,05 г, 0,13 ммоль), DIPEA (0,025 мл, 0,13 ммоль) и DMF (1 мл). Неочищенный материал очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/ацетонитрил с 0,1% TFA). Целевые фракции нейтрализовали и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты объединяли, сушили над Na2SO4,фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,030 г, 69%) в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6):млн-1 9,20 (t, 1 Н), 8,02 (d, 1 Н), 7,92 (dd, 1 Н), 7,83 (d, 1 Н), 7,69 (d,1 Н), 7,62 (d, 1 Н), 7,48 (d, 1 Н), 7,41 (t, 1 Н), 7,31 (dd, 1 Н), 7,23 (d, 1 Н), 4,46 (d, 2 Н), 3,30 (s, 3 Н). МС: m/z 508,9 (М+1). Пример 9:(0,025 г, 0,13 ммоль), HATU (0,05 г, 0,13 ммоль), DIPEA (0,025 мл, 0,13 ммоль) и DMF (1 мл). Неочищенный материал очищали ВЭЖХ с обратной фазой (вода/ацетонитрил с 0,1% TFA). Целевые фракции нейтрализовали и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты объединяли, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 36%) в виде белого твердого вещества.