Ингибиторы mapk/erk-киназ

В изобретении предоставлены соединения формулы или их энантиомер, или фармацевтически приемлемая соль, где R выбирают из группы,состоящей из фтора и хлора; R' выбирают из группы, состоящей из водорода, брома,иода, этинила, амино и метансульфонамидо; R3 выбирают из группы, состоящей из метила,метоксикарбонилметила, 2-диметиламиноэтила, 2-гидроксиэтокси, 2,3-дигидроксипропокси,бензила, (С 2-4)алкила, замещенного 1 или 2 гидроксигруппами; и R6 выбирают из группы,состоящей из водорода, метила, фтора и хлора, для применения с MEK (I). Также предоставлены фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения указанных соединений.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP) 016312 Область изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно применять для ингибирования митогенактивируемых протеинкиназ (также известных как MEK и MAPK/ERK-киназы), таких как киназа 1 митогенактивируемой протеинкиназы (также известная как MAPKK1, MAPK/ERK-киназа 1 и MEK1) и киназа 2 митогенактивируемой протеинкиназы (также известная как MAPKK2, MAPK/ERK-киназа 2 иMEK2), а также к композициям, наборам и изделиям, содержащим эти соединения. Также изобретение относится к способам ингибирования активности MEK и/или ERK и к способам лечения с использованием соединений по настоящему изобретению. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений по настоящему изобретению, а также к промежуточным соединениям, пригодным в таких способах. Предпосылки изобретения Каскады передачи сигнала митогенактивируемой протеинкиназы (MAPK) вовлечены в клеточные процессы, такие как рост, дифференцировка и стрессовые реакции (J. Biol. Chem. (1993) 268, 1455314556). К настоящему времени идентифицировано четыре параллельных каскада MAPK: ERK1/ERK2,JNK, р 38 и ERK5. Эти каскады представляют собой линейные киназные каскады, поскольку MAPKKK фосфорилирует и активирует MAPKK, а MAPKK фосфорилирует и активирует MAPK. На сегодняшний день идентифицировано семь гомологов MAPKK (MEK1, MEK2, MKK3, MKK4/SEK, MEK5, MKK6 иMKK7) и четыре семейства MAPK (ERK1/2, JNK, р 38 и ERK5). Активация этих каскадов регулирует активность множества субстратов через фосфорилирование. Эти субстраты включают факторы транскрипции, такие как TCF, c-myc, ATF2 и компоненты АР-1, fos и Jun; компоненты клеточной поверхностиEGF-R; компоненты цитозоля, включая PHAS-I, p90rsk, cPLA2 и с-Raf-1; и компоненты цитоскелета, такие как tau и МАР 2. Каскады передачи сигнала MAPK вовлечены в контроль клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и стрессовые реакции. Среди известных каскадов передачи сигнала MAPK, каскад RAF-MEK-ERK опосредует пролиферативную и антиапоптотическую передачу сигнала от факторов роста и онкогенных факторов, таких как мутантные фенотипы Ras и Raf, которые обеспечивают рост, прогрессирование и метастазирование опухоли. Благодаря его центральной роли в опосредовании передачи обеспечивающих рост сигналов от множества рецепторов факторов роста каскад RAF-MEK-ERK обеспечивает молекулярные мишени с потенциально широким терапевтическим применением, например, при злокачественных и незлокачественных гиперпролиферативных нарушениях, иммуномодулировании и воспалении.MEK занимает стратегическое нижнее положение в каскаде RAF-MEK-ERK, катализирующем фосфорилирование его MAPK-субстратов, ERK1 и ERK2. Anderson et al. "Requirement for integration ofERK (регулируемой внеклеточными сигналами киназе). Помимо ERK1 и ERK2 не было идентифицировано субстратов для MEK. Seger et al. "Purification and characterization of mitogen-activated protein kinaseactivator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells." J. Biol. Chem., 1992, v. 267, p. 14373-14381. Эта строгая селективность в дополнение к уникальной способности действовать в качестве киназы с двойной специфичностью согласуется с центральной ролью MEK в интеграции сигналов в каскад MAPK. Также MEK, по-видимому, строго связывается с МАР-киназой перед ее фосфорилированием, что позволяет предположить, что фосфорилирование МАР-киназы посредством MEK может требовать предшествующего взаимодействия между двумя белками. Как это требование, так и необычная специфичностьMEK, позволяют предположить, что ее механизм действия может достаточно отличаться от других протеинкиназ, чтобы можно было найти селективные ингибиторы MEK, возможно действующие через аллостерические механизмы, а не через обычную блокаду АТР-связывающего участка. Конститутивное действие MAPK описано для 30% первичных опухолевых клеточных линий,включая клеточные линии, образованные из толстого кишечника, легкого, молочной железы, поджелудочной железы, яичника и почки. Hoshino et al. "Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activatedprotein kinase signaling pathway in human tumors." Oncogene, 1999, v. 18, p. 813-822. В опухолевой ткани были выявлены более высокие концентрации активной MAPK/ERK (pMAPK/pERK) по сравнению с нормальной соседней тканью, Sivaraman et al. "Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer" J. Clin. Invest., 1997, v. 99, p. 1478-1483. Существует постоянная необходимость в выявлении новых лекарственных средств для лечения заболеваний человека. MAPK/ERK-киназы, конкретно, но не ограничиваясь ими, MEK1 и MEK2, являются особенно привлекательными мишенями для выявления новых лекарственных средств вследствие их важной роли при злокачественных гиперпролиферативных нарушениях (например, при раке головного мозга, легкого, плоскоклеточном раке, раке мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренальном раке, раке почки, яичника, предстательной железы, колоректальном раке, раке предстательной железы, толстого кишечника, эпидермоидном раке, раке пищевода, яичка, гинекологическом раке или раке щитовидной железы); незлокачественных гиперпролиферативных нарушениях (например, доброкачественной гиперплазии кожи (например, псориазе), рестенозе и доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН; панкреатите; заболевании почек; боли; профилак-1 016312 тике имплантации бластоцита; лечении заболеваний, связанных с образованием сосудов или ангиогенезом (например, ангиогенеза опухоли, острого и хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабета, диабетической ретинопатии, ретролентальной фиброплазии, связанной со старением дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстого кишечника и эпидермоидного рака); астме; хемотаксисе нейтрофилов; септическом шоке; опосредуемых Т-клетками заболеваниях, где может быть целесообразной иммунная супрессия (например, профилактики отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", красной волчанки, рассеянного склероза и ревматоидного артрита); состояниях, где приток нейтрофилов запускает разрушение ткани (например, реперфузионного повреждения при инфаркте миокарда и инсульте и воспалительном артрите); атеросклерозе; ингибировании ответа кератиноцитов на коктейли из факторов роста; хроническом обструктивном заболевании легких (COPD) и других заболеваниях. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы или их энантиомерам либо фармацевтически приемлемым солям,где R выбирают из группы, состоящей из фтора и хлора;R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, фтора и хлора. Соединения обладают активностью в отношении ингибирования MAPK/ERK-киназ. Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая в качестве активного ингредиента содержит ингибитор MEK по настоящему изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению необязательно могут содержать 0,001%-100% одного или нескольких ингибиторов по этому изобретению. Эти фармацевтические композиции можно вводить или дополнительно вводить широким множеством способов, включая, например, введение перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально,трансбуккально, интраназально, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинально, внутриглазным способом, посредством местной доставки (например, посредством катетера или стента), подкожно,внутрь жировой ткани, внутрь сустава или интратекально. Также композиции можно вводить или дополнительно вводить в формах с замедленным высвобождением. Также предусмотрены способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления соединения и композиции применяют для ингибирования активности MEK и/или ERK. В частности, соединения и композиции можно применять для ингибирования активности MEK1. Кроме того, соединения и композиции можно применять для ингибирования активности MEK2. Кроме того, соединения и композиции можно применять для ингибирования активностиERK1. Также соединения и композиции можно применять для ингибирования активности ERK2. В другом варианте осуществления соединения и композиции применяют для лечения болезненного состояния, при котором MEK и/или ERK обладают активностью, которая участвует в патологии и/или симптомологии болезненного состояния. В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят субъекту, где активность MEK и/или ERK у субъекта изменена, предпочтительно снижена. В другом варианте осуществления предусмотрен способ применения соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для применения при лечении болезненного состояния, о котором известно, что оно опосредуется MEK и/или ERK, или о котором известно, что оно поддается лечению ингибиторами MEK. В отношении всех из указанных выше вариантов осуществления следует отметить, что настоящее изобретение предназначено для того, чтобы охватывать все фармацевтически приемлемые ионизированные формы (например, соли) и сольваты (например, гидраты) соединений, независимо от того, указаны ли такие ионизированные формы и сольваты, поскольку в данной области хорошо известно введение фармацевтических средств в ионизированной или сольватированной форме. Также следует отметить,если не указана конкретная стереохимия, что приведение соединения подразумевает включение всех-2 016312 возможных стереоизомеров (например, энантиомеров или диастереомеров в зависимости от количества хиральных центров), независимо от того, присутствует ли соединение в качестве отдельного изомера или смеси изомеров. Кроме того, если нет иных указаний, приведение соединения подразумевает включение всех возможных резонансных форм и таутомеров. В отношении формулы изобретения формулировка"соединение, содержащее формулу", "соединение, имеющее формулу" и "соединение формулы" подразумевает включение соединения и всех фармацевтически приемлемых ионизированных форм и сольватов, всех возможных стереоизомеров и всех возможных резонансных форм и таутомеров, если в конкретном пункте формулы изобретения конкретно не указано иное. Краткое описание чертежей На фиг.1 А-K представлены SEQ ID NO: 1-6, на которые в данной заявке приводятся ссылки. Определения Если нет иных указаний, для целей этой заявки следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, будут иметь следующие значения. Следует отметить, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает формы множественного числа объектов ссылки, если контекст явно не указывает на иное. Кроме того, определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." vols. A(2000) и В (2001), Plenum Press, New York. Также, если нет иных указаний, используют общепринятые способы масс-спектрометрии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, способы рекомбинантных ДНК и фармакологии, относящиеся к специальным знаниям."Алициклический" означает группу, содержащую структуру неароматического кольца. Алициклические группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, с одной, двумя или более двойными или тройными связями. Алициклические группы также необязательно могут содержать гетероатомы, такие как азот, кислород и сера. Атомы азота необязательно могут быть кватернизированными или окисленными и атомы серы необязательно могут быть окисленными. Примеры алициклических групп включают, но не ограничиваются ими, группы с (C3-8)кольцами, такие как циклопропил, циклогексан,циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан,циклогептен, циклогептадиен, циклооктан, циклооктен и циклооктадиен."Алифатический" означает группу, характеризующуюся прямым или разветвленным расположением в цепи составляющих ее атомов углерода, и она может быть насыщенной или частично ненасыщенной с одной, двумя или тремя двойными или тройными связями."Алкенил" означает прямую или разветвленную углеродную цепь, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь (-CR=CR'- или -CR=CR'R", где каждый из R, R' и R" независимо представляет собой водород или другие заместители). Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и т.п. В конкретных вариантах осуществления "алкенил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C2-20)алкенил, (C2-15)алкенил, (C2-10)алкенил, (C2-5)алкенил или(С 2-3)алкенил. Альтернативно, "алкенил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C2)алкенил, (C3)алкенил или (C4)алкенил."Алкенилен" означает прямую или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (-CR=CR'-, где каждый из R и R' независимо представляет собой водород или другие заместители). Примеры алкенилена включают этен-1,2-диил,пропен-1,3-диил, метилен-1,1-диил и т.п. В конкретных вариантах осуществления "алкенилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C2-20)алкенилен,(C2-15)алкенилен, (C2-10)алкенилен, (C2-5)алкенилен или (С 2-3)алкенилен. Альтернативно, "алкенилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C2)алкенилен,(C3)алкенилен или (C4)алкенилен."Алкокси" означает группу кислорода, имеющую дополнительный алкильный заместитель. Алкоксигруппы по настоящему изобретению необязательно могут быть замещенными."Алкил", представленный самостоятельно, означает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, имеющий цепь из атомов углерода, где необязательно один или несколько атомов углерода замещены кислородом (см. "оксаалкил"), карбонильной группой (см. "оксоалкил"), серой (см. "тиоалкил") и/или азотом (см. "азаалкил"). Как правило, используют (CX)алкил и(CX-Y)алкил, где X и Y указывают на количество атомов углерода в цепи. Например, (C1-6)алкил включает алкилы, которые имеют цепь из от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил,бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил,3-бутенил, 2-метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.п.). Алкил, представленный вместе с другим радикалом (например, как в случае арилалкила, гетероарилалкила и т.п.), означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное количество атомов, или, когда количество атомов не указано, означает связь (например,(C6-10)арил(C1-3)алкил, включает бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил, 2 пиридинилметил и т.п.). В конкретных вариантах осуществления "алкил" либо отдельно, либо представ-3 016312 ленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C1-20)алкил, (C1-15)алкил, (C1-10)алкил,(C1-5)алкил или (C1-3)алкил. Альтернативно, "алкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C1)алкил, (C2)алкил или (C3)алкил."Алкилен", если нет иных указаний, означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал. Как правило, используют (CX)алкилен и (CX-Y)алкилен, где X и Y указывают на количество атомов углерода в цепи. Например, (C1-6)алкилен включает метилен (-CH2-), этилен (-СН 2 СН 2-), триметилен (-СН 2 СН 2 СН 2-), тетраметилен (-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-), 2 бутенилен(-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 2-) и т.п. В конкретных вариантах осуществления "алкилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C1-20)алкилен, (C1-15)алкилен,(C1-10)алкилен, (C1-5)алкилен или (C1-3)алкилен. Альтернативно, "алкилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C1)алкилен, (C2)алкилен или (C3)алкилен."Алкилиден" означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический радикал, связанный с основной молекулой двойной связью. Как правило, используют(CX)алкилиден и (CX-Y)алкилиден, где X и Y указывают на количество атомов углерода в цепи. Например, (C1-6)алкилиден включает метилен (=СН 2), этилиден (=СНСН 3), изопропилиден (=С(СН 3)2), пропилиден (=СНСН 2 СН 3), аллилиден (=СН-СН=СН 2) и т.п. В конкретных вариантах осуществления "алкилиден" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой(C1-20)алкилиден, (C1-15)алкилиден, (C1-10)алкилиден, (C1-5)алкилиден или (C1-3)алкилиден. Альтернативно,"алкилиден" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой"Алкинил" означает прямую или разветвленную углеродную цепь, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь (-СС- или -CCR, где R представляет собой водород или другой заместитель). Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и т.п. В конкретных вариантах осуществления "алкинил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C2-20)алкинил, а (C2-15)алкинил, (С 2-10)алкинил, (C2-5)алкинил или (С 2-3)алкинил. Альтернативно, "алкинил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С 2)алкинил, (С 3)алкинил или (С 4)алкинил."Алкинилен" означает прямую или разветвленную двухвалентную углеродную цепь, имеющую одну или несколько углерод-углеродных тройных связей (-CR=CR'-, где каждый R и R' независимо представляет собой водород или другие заместители). Примеры алкинилена включают этин-1,2-диил, пропин-1,3-диил и т.п. В конкретных вариантах осуществления "алкинилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (C2-20)алкинилен, (C2-15)алкинилен,(C2-10)алкинилен, (C2-5)алкинилен или (С 2-3)алкинилен. Альтернативно, "алкинилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C2)алкинилен, (С 3)алкинилен или (C4)алкинилен."Амидо" означает радикал -C(=O)-NR-, -C(=O)-NRR', -NR-С(=O)- и/или -NR-C(=O)R', где каждый из R и R' независимо представляет собой водород или другой заместитель."Амино" означает группу азота, имеющую дополнительные заместители, где, например, с азотом связан атом водорода или углерода. Например, репрезентативные аминогруппы включают -NH2,-NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-10)алкил), -NC1-10)алкил)2, -NH(арил), -NH(гетероарил), -N(арил)2,-N(гетероарил)2 и т.п. Необязательно, два заместителя вместе с азотом также могут образовывать кольцо. Если нет иных указаний, соединения по изобретению, содержащие аминогруппы, могут включать их защищенные производные. Пригодные защитные группы для аминогрупп включают ацетил, третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п."Ароматический" означает группу, где составляющие ее атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в кольце являются sp2-гибридизованными и общее количество pi-электронов равно 4n+2. Ароматическое кольцо может быть таким, что атомы кольца представляют собой только атомы углерода или они могут включать углеродные и неуглеродные атомы (см. "гетероарил")."Арил" означает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где каждое кольцо является ароматическим или при конденсации с одним или несколькими кольцами образует ароматическую кольцевую систему. Если один или несколько атомов кольца не являются атомами углерода (например, представляет собой N, S), арил является гетероарилом. Как правило, используют (CX)арил и(CX-Y)арил, где X и Y указывают на количество атомов углерода в кольце. В конкретных вариантах осуществления "арил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой (C3-14)арил, (С 3-10)арил, (С 3-7)арил, (С 8-10)арил или (С 5-7)арил. Альтернативно, "арил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (С 5)арил, (С 6)арил,(С 7)арил, (С 8)арил, (C9)арил или (C10)арил.-4 016312 один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены замещенными или незамещенными атомами азота (-NR- или -NRR', где каждый R и R' независимо представляет собой водород или другие заместители). Например, (C1-10)азаалкил относится к цепи, содержащей между 1 и 10 атомами углерода и одним или несколькими атомами азота."Бициклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную конденсированную соединенную одним общим атомом или мостиковой связью бициклическую кольцевую систему. В конкретных вариантах осуществления "бициклоалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C4-15)бициклоалкил, (C4-10)бициклоалкил, (C6-10)бициклоалкил или(C8-10)бициклоалкил. Альтернативно, "бициклоалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C8)бициклоалкил, (C9)бициклоалкил или (C10)бициклоалкил."Бициклоарил" означает конденсированную соединенную одним общим атомом или мостиковой связью бициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере одно из колец, составляющих систему,является ароматическим. Как правило, используют (CX)бициклоарил и (CX-Y)бициклоарил, где X и Y указывают на количество атомов углерода в бициклической кольцевой системе и прямо связаны с кольцом. В конкретных вариантах осуществления "бициклоарил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C4-15)бициклоарил, (С 4-10)бициклоарил, (C6-10)бициклоарил или (C8-10)бициклоарил. Альтернативно, "бициклоалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C8)бициклоарил, (C9)бициклоарил или (C10)бициклоарил. Как используют в настоящем документе, "образующее внутренний мостик кольцо" и "кольцо с внутренним мостиком" относятся к кольцу, которое связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую или полициклическую структуру, где два атома кольца, которые являются общими для обоих колец, не прямо связаны друг с другом. Неисключающие примеры обычных соединений, имеющих образующее внутренний мостик кольцо, включают борнеол, норборнан, 7 оксабицикло[2.2.1]гептан и т.п. Одно или оба кольца в бициклической системе также могут содержать гетероатомы."Карбамоил" означает радикал -OC(O)NRR', где каждый из R и R' независимо представляет собой водород или другие заместители."Карбоцикл" означает кольцо, состоящее из атомов углерода."Карбонил" означает радикал -С(=O)- и/или -C(=O)R, где R представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что карбонильный радикал может быть дополнительно замещен множеством заместителей с образованием различных карбонильных групп, включая кислоты, галогенангидриды, альдегиды, амиды, сложные эфиры и кетоны."Карбокси" означает радикал -С(=O)-O- и/или -C(=O)-OR, где R представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что соединения по изобретению, содержащие карбоксигруппы,могут включать их защищенные производные, т.е. где кислород замещен защитной группой. Пригодные защитные группы для карбоксигрупп включают бензил, трет-бутил и т.п."Циклоалкил" означает неароматическую, насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Как правило, используют(CX)циклоалкил и (CX-Y)циклоалкил, где X и Y указывают на количество атомов углерода в кольцевой системе. Например, (C3-10)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п. В конкретных вариантах осуществления "циклоалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом,может представлять собой (C3-14)циклоалкил, (С 3-10)циклоалкил, (С 3-7)циклоалкил, (С 8-10)циклоалкил или(С 5-7)циклоалкил. Альтернативно, "циклоалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C5)циклоалкил, (C6)циклоалкил, (C7)циклоалкил, (C8)циклоалкил,(C9)циклоалкил или (C10)циклоалкил."Циклоалкилен" означает двухвалентную, насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Как правило, используют(CX)циклоалкилен и (CX-Y)циклоалкилен, где X и Y указывают на количество атомов углерода в кольцевой системе. В конкретных вариантах осуществления "циклоалкилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой (C3-14)циклоалкилен, (C3-10)циклоалкилен,(C3-7)циклоалкилен, (C8-10)циклоалкилен или (С 5-7)циклоалкилен. Альтернативно, "циклоалкилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой"Заболевание" конкретно включает любое болезненное состояние животного или его части и включает болезненное состояние, которое может быть вызвано медицинской или ветеринарной терапией,примененной у этого животного, т.е. "побочными эффектами" такой терапии, или оно может быть свойственно этой терапии. Как используют в настоящем документе, "конденсированное кольцо" относится к кольцу, которое-5 016312 связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, где атомы кольца, которые являются общими для обоих колец, прямо связаны друг с другом. Неисключающие примеры обычных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол,фуран, бензофуран, хинолин и т.п. Соединения, имеющие слитые кольцевые системы, могут быть насыщенными, частично ненасыщенными, карбоциклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими и т.п."Гетероалкил" означает алкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов в алкильной цепи представляют собой гетероатом. В конкретных вариантах осуществления "гетероалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(C1-20)алкил, гетеро(C1-15)алкил, гетеро(C1-10)алкил, гетеро(C1-5)алкил, гетеро(C1-3)алкил или гетеро(C1-2)алкил. Альтернативно, "гетероалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(C1)алкил, гетеро(C2)алкил или гетеро(C3)алкил."Гетероарил" означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую ароматическую группу, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Моноциклические гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, циклические ароматические группы, имеющие пять или шесть атомов в кольце, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, а остальные атомы кольца представляют собой атом углерода. Атомы азота необязательно могут быть кватернизированными и атомы серы необязательно могут быть окисленными. Гетероарильные группы по этому изобретению включают, но не ограничиваются ими, группы, образованные из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. "Гетероарил" также включает, но не ограничивается ими,бициклические или трициклические кольца, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, состоящей из арильного кольца, циклоалкильного кольца, циклоалкенильного кольца, и другого моноциклического гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца. Эти бициклические или трициклические гетероарилы включают, но не ограничиваются ими, гетероарилы, образованные из бензо[b]фурана, бензо[b]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5 с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-с]пиридина, тиено[3,2-b]пиридина, тиено[2,3-b]пиридина, индолизина, имидазо[1,2 а]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина,индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5 а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-c]пиримидина, имидазо[1,5-а]пиримидина, имидазо[1,5-c]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-c]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[3,2-b]пиридина, пирроло[2,3-d]пиримидина, пирроло[3,2-d]пиримидина,пирроло[2,3-b]пиразина,пиразоло[1,5-a]пиридина,пирроло[1,2-b]пиридазина,пирроло[1,2c]пиримидина, пирроло[1,2-a]пиримидина, пирроло[1,2-a]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина,пурина, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-hi]индола,индолизина, пиридо[1,2-а]индола и 2(1 Н)пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные кольца могут быть связаны с основной молекулой либо через гетероарильную группу, либо через арильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклоалкильную группу, с которой они конденсированы. Гетероарильные группы по этому изобретению могут быть замещенными или незамещенными. В конкретных вариантах осуществления "гетероарил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C1-13)арил, гетеро(C2-13)арил, гетеро(C2-6)арил, гетеро(C3-9)арил или гетеро(C5-9)арил. Альтернативно, "гетероарил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(C3)арил, гетеро(C4)арил, гетеро(C5)арил,гетеро(C6)арил, гетеро(C7)арил, гетеро(C8)арил или гетеро(C9)арил."Гетероатом" относится к атому, который представляет собой атом не углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, но не ограничиваются ими, азот, кислород и серу."Гетероатомная группа" включает группу, где атом, через который группа связана, представляет собой атом не углерода. Примеры гетероатомных групп включают -NR-, -N+(O-)=, -O-, -S-или -S(O)2-, гдеR представляет собой водород или другой заместитель."Гетеробициклоалкил" означает бициклоалкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатом. Например, гетеро(C9-12)бициклоалкил,как используют в этой заявке, включает, но не ограничивается ими, 3-азабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, 2 азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил и т.п. В конкретных вариантах осуществления"гетеробициклоалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(C1-14)бициклоалкил, гетеро(C4-14)бициклоалкил, гетеро(C4-9)бициклоалкил или гетеро(C59)бициклоалкил. Альтернативно, "гетеробициклоалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(C5)бициклоалкил, гетеро(C6)бициклоалкил,гетеро(C7)бициклоалкил, гетеро(C8)бициклоалкил или гетеро(C9)бициклоалкил."Гетеробициклоарил" означает бициклоарил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатом. Например, гетеро(C4-12)бициклоарил, как-6 016312 используют в этой заявке, включает, но не ограничивается ими, 2-амино-4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6 ил, тетрагидроизохинолинил и т.п. В конкретных вариантах осуществления "гетеробициклоарил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(C1-14)бициклоарил,гетеро(C4-14)бициклоарил, гетеро(C4-9)бициклоарил или гетеро(C5-9)бициклоарил. Альтернативно, "гетеробициклоарил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом,может представлять собой гетеро(C5)бициклоарил,гетеро(C6)бициклоарил,гетеро(C7)бициклоарил, гетеро(C8)бициклоарил или гетеро(C9)бициклоарил."Гетероциклоалкил" означает циклоалкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов, образующих кольцо, представляют собой гетероатом, независимо выбранный из N, О или S. Неисключающие примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4-морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил и т.п. В конкретных вариантах осуществления "гетероциклоалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(C1-13)циклоалкил, гетеро(C1-9)циклоалкил, гетеро(C1-6)циклоалкил,гетеро(C5-9)циклоалкил или гетеро(C2-6)циклоалкил. Альтернативно, "гетероциклоалкил" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом может представлять собой гетеро(C2)циклоалкил, гетеро(C3)циклоалкил,гетеро(C4)циклоалкил,гетеро(C5)циклоалкил,гетеро(C6)циклоалкил,гетеро(C7)циклоалкил, гетеро(C8)циклоалкил или гетеро(C9)циклоалкил."Гетероциклоалкилен" означает циклоалкилен, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов углерода, являющихся членами кольца, замещены гетероатомом. В конкретных вариантах осуществления "гетероциклоалкилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C1-13)циклоалкилен, гетеро(C1-9)циклоалкилен,гетеро(C1-6)циклоалкилен, гетеро(C5-9)циклоалкилен или гетеро(C2-6)циклоалкилен. Альтернативно, "гетероциклоалкилен" либо отдельно, либо представленный вместе с другим радикалом, может представлять собой гетеро(C2)циклоалкилен, гетеро(C3)циклоалкилен, гетеро(C4)циклоалкилен, гетеро(C5)циклоалкилен, гетеро(C6)циклоалкилен, гетеро(C7)циклоалкилен, гетеро(C8)циклоалкилен или гетеро(C9)циклоалкилен."IC50" означает молярную концентрацию ингибитора, которая приводит к 50% ингибированию заданного фермента."Имино" означает радикал -CR(=NR') и/или -C(=NR')-, где каждый из R и R' независимо представляют собой водород или другой заместитель."Изомеры" означают соединения, имеющие одинаковые молекулярные формулы, но отличающиеся структурой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами." Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют "диастереомерами", а стереоизомеры, которые являются несовмещаемыми отображениями, называют "энантиомерами" или иногда "оптическими изомерами". Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют "хиральным центром". Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм называют"рацемической смесью". Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2n-1 энантиомерных пар, где n представляет собой количество хиральных центров. Соединения с не более чем одним хиральным центром могут существовать либо в качестве отдельного диастереомера, либо в качестве смеси диастереомеров, называемой "диастереомерной смесью". Когда имеется один хиральный центр, стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, связанных с хиральным центром. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров, и их описывают с помощью правил R- и S-упорядочивания Cahn, Ingold и Prelog. Правила стереохимической номенклатуры, способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John WileySons, New York,1992)."Уходящая группа" означает группу со значением, обычно ассоциированным с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, вытесняемую в условия реакции (например, алкилирования). Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галоген (например, F, Cl, Br и I), алкил"Группа, обеспечивающая разделение на X атомов," и "линкер, обеспечивающий разделение на X атомов", между двумя другими группами, означают, что цепь из атомов, прямо связывающих две другие группы, имеет длину X атомов. Когда X приведен в качестве диапазона (например, X1-X2), тогда длина цепи из атомов составляет по меньшей мере X1 и не более чем Х 2 атомов. Понятно, что цепь из атомов может быть образована сочетанием атомов, включая, например, атомы углерода, азота, серы и кислорода. Кроме того, каждый атом необязательно может быть связан с одним или несколькими заместителями-7 016312 в зависимости от валентности. Кроме того, цепь атомов может образовывать часть кольца. Таким образом, в одном варианте осуществления группа, обеспечивающая разделение на X атомов, между двумя другими группами (R и R') может быть представлена как R-(L)x-R', где каждый L независимо выбран из группы, состоящей из CR"R'", NR, O, S, CO, CS, C=NR', SO, SO2 и т.п., где любые два более из R",R"', R и R' могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного кольца."Оксаалкил" означает алкил, как определено выше, за исключением случая, где один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены атомами кислорода (-O- или -OR, где R представляет собой водород или другой заместитель). Например, окса (C1-10)алкил относится к цепи, содержащей между 1 и 10 атомами углерода и один или несколько атомов кислорода."Оксоалкил" означает алкил, как определено выше, за исключением случая, где один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены карбонильными группами (-С(=O)- или-C(=O)-R, где R представляет собой водород или другой заместитель). Карбонильная группа может представлять собой альдегид, кетон, сложный эфир, амид, кислоту или галогенангидрид. Например,оксо(C1-10)алкил относится к цепи, содержащей между 1 и 10 атомами углерода и одну или несколько карбонильных групп."Окси" означает радикал -О- или -OR, где R представляет собой водород или другой заместитель. Таким образом, отмечается, что оксирадикал может быть дополнительно замещен множеством заместителей с образованием различных оксигрупп, включая гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси или карбонилокси."Фармацевтически приемлемый" означает то, что пригодно для получения фармацевтической композиции, которая, как правило, является безопасной, нетоксичной и ни биологически, ни иным образом нежелательной, и включает то, что является приемлемым для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения у человека."Фармацевтически приемлемые соли" означают соли соединений по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винно-каменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2 гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2 нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота, 4 метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3 гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут образовываться, когда имеющиеся кислые протоны способны вступать в реакцию с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п."Полициклическое кольцо" включает бициклические и полициклические кольца. Отдельные кольца, составляющие полициклическое кольцо, могут представлять собой конденсированные связанные одним общим атомом или мостиковой связью кольца."Защищенные производные" означают производные ингибиторов, в которых реакционноспособный участок или участки блокированы защитными группами. Защищенные производные пригодны для получения ингибиторов или сами могут быть активными в качестве ингибиторов. Исчерпывающий перечень пригодных защитных групп может быть найден в T.W. Greene, Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd"Кольцо" и "кольцевая система" означают карбоциклическую или гетероциклическую систему и включают ароматическую и неароматическую системы. Система может быть моноциклической, бициклической или полициклической. Кроме того, для бициклических и полициклических систем отдельные кольца, содержащие полициклическое кольцо, могут представлять собой конденсированные связанные одним общим атомом или мостиковой связью кольца.-8 016312 атом водорода ферментативными или химическими способами, включая, но не ограничиваясь ими, гидролиз и гидрогенолиз. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы, группы,имеющие оксикарбонильную группу, аминокислотные остатки, пептидные остатки, онитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и т.п. Примеры групп, имеющих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, т-бутоксикарбонил [(CH3)3 С-ОСО-], бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 3-(-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Примеры пригодных аминокислотных остатков включают непосредственно аминокислотные остатки и аминокислота остатки, которые защищены защитной группой. Пригодные аминокислота остатки включают, но не ограничиваются ими, остатки Gly (глицин), Ala (аланин; СН 3 СН(NH2)СО-),Arg (аргинин), Asn (аспарагин), Asp (аспарагиновая кислота), Cys (цистеин), Glu (глутаминовая кислота),His (гистидин), Ile (изолейцин), Leu (лейцин; (CH3)2 СНСН 2 СН(NH2)CO-), Lys (лизин), Met (метионин),Phe (фенилаланин), Pro (пролин), Ser (серин), Thr (треонин), Trp (триптофан), Tyr (тирозин), Val (валин),Nva (норвалин), Hse (гомосерин), 4-Hyp (4-гидроксипролин), 5-Hyl (5-гидроксилизин), Orn (орнитин) и-Ala. Примеры пригодных защитных групп включают группы, обычно используемые в синтезе пептидов, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы[(CH3)3 С-ОСО-] и т.п. Пригодные пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие два из пяти и необязательно два из трех, из указанных выше аминокислотных остатков. Примеры таких пептидных остатков включают, но не ограничиваются ими, остатки таких пептидов, как Ala-Ala[CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)СО-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met,Leu-Met и Ala-Leu. Остатки этих аминокислот или пептидов могут присутствовать в стереохимических конфигурациях D-формы, L-формы или их смесей. Кроме того, аминокислотный или пептидный остаток может иметь асимметричный атом углерода. Примеры пригодных аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода, включают остатки Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr и Tyr. Пептидные остатки, имеющие асимметричный атом углерода, включают пептидные остатки, имеющие один или несколько составляющих их аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода. Примеры пригодных защитных групп аминокислот включают группы, обычно используемые в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), т-бутоксикарбонильные группы [(CH3)3 С-ОСО-] и т.п. Другие примеры заместителей "превращающихся в водород in vivo",включают удаляемые восстановлением подвергаемые гидрогенолизу группы. Примеры пригодных удаляемых восстановлением подвергаемых гидрогенолизу групп включают, но не ограничиваются ими,арилсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метильные группы, замещенные фенилом или бензилокси (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метоксибензилоксикарбонил) и галогеноэтоксикарбонильные группы (такие как -трихлорэтоксикарбонил и -йодэтоксикарбонил)."Замещенный или незамещенный" означает, что данная группа может состоять только из водородных заместителей через доступные валентности (незамещенный) или она может дополнительно содержать один или несколько неводородных заместителей через доступные валентности (замещенный), которые в ином случае не указываются в названии данной группы. Например, изопропил является примером группы этилена, которая замещена -CH3. Как правило, неводородный заместитель может представлять собой любой заместитель, который может быть связан с атомом данной группы, которая указана как являющаяся замещенной. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, альдегидную, алициклическую, алифатическую, (C1-10)алкильную, алкиленовую, алкилиденовую, амидную, амино, аминоалкильную, ароматическую, арильную, бициклоалкильную, бициклоарильную, карбамоильную, карбоциклильную, карбоксильную, карбонильную группы, циклоалкильную, циклоалкиленовую, сложноэфирную, галоген, гетеробициклоалкильную, гетероциклоалкиленовую, гетероарильную, гетеробициклоарильную, гетероциклоалкильную, оксо, гидрокси, иминокетоновую, кетоновую, нитро, оксаалкильную и оксоалкильную группы, каждая из которых также необязательно может быть замещенной или незамещенной. В одном конкретном варианте осуществления примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, водород, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С 1-10)алкокси,(С 4-12)арилокси, гетеро(С 1-10)арилокси, карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, амино, (С 1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфанил, (С 1-10)алкил, галоген(С 1-10)алкил, гидрокси(С 1-10)алкил, карбонил(С 1-10)алкил, тиокарбонил(С 1-10)алкил, сульфонил(С 1-10)алкил, сульфинил(С 1-10)алкил,(С 1-10)азаалкил, имино(С 1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил(С 1-5)алкил, гетеро(C3-12)циклоалкил(С 1-10)алкил,арил(С 1-10)алкил, гетеро(С 1-10)арил(С 1-5)алкил, (С 9-12)бициклоарил(С 1-5)алкил, гетеро(С 8-12)бициклоарил(C1-5)алкил, (C3-12)циклоалкил, гетеро(C3-12)циклоалкил, (C9-12)бициклоалкил, гетеро(C3-12)бициклоалкил, (C4-12)арил, гетеро(С 1-10)арил, (C9-12)бициклоарил и гетеро(C4-12)бициклоарил. Кроме того, заместитель необязательно самостоятельно замещен другим заместителем. В одном конкретном варианте осуществления примеры дополнительного заместителя включают, но не ограничиваются ими, водород,-9 016312 галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(С 1-10)арилокси,карбонил, оксикарбонил, аминокарбонил, амино, (С 1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (С 1-10)алкил, галоген(С 1-10)алкил, гидрокси(С 1-10)алкил, карбонил(С 1-10)алкил, тиокарбонил(С 1-10)алкил, сульфонил(С 1-10)алкил, сульфинил(С 1-10)алкил, (С 1-10)азаалкил, имино(С 1-10)алкил, (С 3-12)циклоалкил(С 1-5)алкил, гетеро(C3-12)циклоалкил(С 1-10)алкил, арил(С 1-10)алкил, гетеро(С 1-10)арил(С 1-5)алкил, (C9-12)бициклоарил(С 1-5)алкил,гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкил,(C3-12)циклоалкил,гетеро(C3-12)циклоалкил,(C9-12)бициклоалкил,гетеро(C3-12)бициклоалкил, (C4-12)арил, гетеро(С 1-10)арил, (C9-12)бициклоарил и гетеро(C4-12)бициклоарил."Сульфинил" означает радикал -SO- и/или -SO-R, где R представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что сульфинильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфинильных групп, включая сульфинильные кислоты, сульфинамиды, сульфинильные сложные эфиры и сульфоксиды."Сульфонил" означает радикал -SO2- и/или -SO2-R, где R представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что сульфонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфонильных групп, включая сульфоновые кислоты, сульфонамиды, сульфонатные сложные эфиры и сульфоны."Терапевтически эффективное количество" означает то количество, которое при введении животному для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания."Тио" обозначает замену кислорода серой и включает, но не ограничивается ими, группы, содержащие -SR, -S- и =S."Тиоалкил" означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько атомов углерода, образующих алкильную цепь, замещены атомами серы (-S- или -S-R, где R представляет собой водород или другой заместитель). Например, тио(С 1-10)алкил относится к цепи, содержащей между 1 и 10 атомов углерода и один или несколько атомов серы."Тиокарбонил" означает радикал -C(=S)- и/или -C(=S)-R, где R представляет собой водород или другой заместитель. Следует отметить, что тиокарбонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных тиокарбонильных групп, включая тиокислоты, тиоамиды, сложные тиоэфиры и тиокетоны."Лечение" или "проведение лечения" означает любое введение соединения по настоящему изобретению и включает:(1) профилактику возникновения заболевания у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, но у которого еще отсутствует или не проявляется патология или симптомология заболевания,(2) ингибирование заболевания у животного, у которого имеется или проявляется патология или симптомология заболевания (т.е. остановку дальнейшего развития патологии и/или симптомологии), или(3) смягчение заболевания у животного, у которого имеется или проявляется патология или симптомология заболевания (т.е. реверсию патологии и/или симптомологии). Следует отметить в отношении всех определений, представленных в настоящем документе, что определения следует интерпретировать как являющиеся неограниченными в том смысле, что поимо указанных могут быть включены другие заместители. Таким образом, C1 алкил указывает на то, что имеется один атом углерода, но не указывает на то, какие на атоме углерода заместители. Таким образом,(C1)алкил включает метил (т.е. -СН 3), а также -CRR'R", где каждый из R, R' и R" независимо может представлять собой водород или другой заместитель, где атом, связанный с углеродом, представляет собой гетероатом или циано. Таким образом, например, все из CF3, CH2OH и CH2CN являются (C1)алкилами. Аналогично, такие термины, как алкиламино и т.п., включают диалкиламино и т.п. Подразумевают, что соединение, имеющее формулу, которая представлена со связью в виде пунктирной линии, включает формулы, необязательно имеющие ноль, одну или несколько двойных связей,как проиллюстрировано и показано ниже Кроме того, подразумевают, что атомы, составляющие соединения по настоящему изобретению,включают все изотопные формы таких атомов. Как используют в настоящем документе, изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но отличающиеся массовые числа. В качестве общего примера и не ограничиваясь этим, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 13 С и 14 С.- 10016312 Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать для ингибирования митогенактивируемых протеинкиназ (обозначаемых в настоящем документе как MEK) и, в частности,киназы 1 MAPK/ERK (обозначаемой в настоящем документе как MEK1) и/или киназы 2 MAPK/ERK(обозначаемой в настоящем документе как MEK2). Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, наборам и изделиям, содержащим такие соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям, пригодным для получения соединений. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам применения указанных соединений. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также могут обладать активностью в отношении других членов того же семейства белков, и, таким образом, их можно использовать при болезненных состояниях, связанных с этими другими членами семейства.MEK относится к семейству ферментов-протеинкиназ. Каскады митогенактивируемых протеинкиназ (MAPK) эволюционно консервативны от дрожжей до человека и они отвечают на множество внеклеточных сигналов, индуцирующих клеточную дифференцировку и пролиферацию. Каскад регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK) является одним из трех основных каскадов передачи сигналаMAPK и является главным каскадом, который контролирует пролиферацию, миграцию, деление и дифференцировку клеток (Schaeffer, H.J., and Weber, M.J. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 2435-2444). В этом каскаде связывание GTP с белком Ras инициирует каскад из трех протеинкиназ, что приводит к активацииERK посредством участия протеинкиназ Raf-1 и MEK1/2. Киназы MEK1/2 представляют собой обладающие двойной специфичностью треонин/тирозинкиназы, которые активируют нижестоящую ERKкиназу фосфорилированием конкретных остатков треонина и тирозина ERK и сами активируются фосфорилированием остатков серина MEK вышестоящей RAF-киназой. MEK1 и MEK2 обладают высоким сходством аминокислотных последовательностей, в частности, в их киназных доменах, и обе способны фосфорилировать ERK (Zheng, C-F., and Guan, K. (1993) J. Biol. Chem. 268, 11435-11439). Множество исследований связывают каскад передачи сигнала RAF/MEK/ERK С ростом и выживанием множества различных опухолей человека, включая, но не ограничиваясь ими, злокачественные опухоли толстого кишечника, поджелудочной железы, яичника и немелкоклеточный рак легкого (рассмотрено в Sebolt-Leopold, J.S. and Herrera R. (2004) Nature Reviews: Cancer, 4, 937-947). По этим причинам значительный интерес представляет разработка низкомолекулярных фармацевтических ингибиторов этого каскада. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению также могут обладать ингибиторной активностью в отношении других членов семейства протеинкиназ и, таким образом, их можно использовать при болезненных состояниях, связанных с этими другими членами семейства. Кристаллическая структура MEK2. В Takeda San Diego, Inc. была решена кристаллическая структура MEK2. Знание кристаллической структуры использовали в качестве ориентира для разработки ингибиторов, представленных в настоящем документе. Общая архитектура белков MEK напоминает консервативную укладку протеинкиназы из двух доменов, состоящую из крупного С-конца, состоящего главным образом из домена в виде спирали и N-концевой доли меньшего размера, состоящей, главным образом, из -слоя. N-концевая доля,главным образом, содержит одну -спираль, называемую контрольной или С-спиралью, которая влияет на продуктивное связывание нуклеотидов в активном центре, который расположен в щели между двумя доменами. Кроме того, продуктивное связывание нуклеотидов и субстратов может зависеть от активирующей петли, или А-петли, которая в активном состоянии находится в удлиненной конформации, но часто находится в сложенной неактивной конформации, которая, по меньшей мере, частично закрывает активный центр. Фосфорилирование определенных остатков в А-петли может способствовать стабилизации активной удлиненной конформации. Общие ингибиторные механизмы для киназ, как правило, нацелены на структурные изменения в С-спирали или А-петле. Ингибиторы MEK1 и/или MEK2 и процессы их получения. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны в качестве ингибиторов MEK. В одном варианте осуществления ингибиторы MEK по настоящему изобретению содержат или его энантиомер, или фармацевтически приемлемую соль,где R выбирают из группы, состоящей из фтора и хлора;R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, фтора и хлора. В другом аспекте соединения, которые пригодны в качестве ингибиторов MEK, могут быть получены следующими способами. В одном варианте осуществления способы включают стадии обработки соединения формулы в условиях, при которых образуется первый продукт реакции формулы реакции первого продукта реакции с соединением формулы в условиях, при которых образуется второй продукт реакции формулы обработки второго продукта реакции в условиях, при которых образуется третий продукт реакции формулы реакции третьего продукта реакции с соединением формулы в условиях, при которых образуется продукт формулы где X представляет собой галоген; каждый из X1 и Х 2 независимо выбран из группы, состоящей из CR6R7, CO, CS и NR8; Х 5 выбран из группы, состоящей из CR6R7, СО, CS и NR8; каждый Ra независимо представляет собой замещенный или незамещенный (C1-3)алкил;Rb, вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;R1 выбран из группы, состоящей из (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным;R2 представляет собой водород или заместитель, превращаемый in vivo в водород;(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила,(C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R4 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси,(C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, амидо, (C1-10)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфинила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила,гидрокси(C1-10)алкила,амидо(C1-10)алкила,карбонил(C1-10)алкила,тиокарбонил(C1-10)алкила,сульфонил(C1-10)алкила, сульфинил(C1-10)алкила, (C1-10)азаалкила, имино(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-10)алкила, арил(C1-10)алкила, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкила,(C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила,гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила,сульфинила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(С 1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,(C3-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R5 и R4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси,карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила,сульфинила,(C1-10)алкила,галоген(C1-10)алкила,карбонил(C1-3)алкила,тиокарбонил(C1-3)алкила,сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила,каждый из которых замещен или является незамещенным, или R7 и R5, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; иR8 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси,(C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, карбонил(C1-10)алкила, тиокарбонил(C1-10)алкила, сульфонил(C1-10)алкила, сульфанил(C1-10)алкила, (C1-10)азаалкила,имино(C1-10)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила,гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-10)алкила,арил(C1-10)алкила, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R8 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи. В другом варианте осуществления способы включают стадии реакции соединения формулы в условиях, при которых образуется первый продукт реакции формулы обработки первого продукта реакции в условиях, при которых образуется второй продукт реакции формулы и реакции второго продукта реакции с соединением формулы в условиях, при которых образуется продукт формулы где m выбрано из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5; каждый из X1 и Х 2 независимо выбран из группы, состоящей из CR6R7, CO, CS и NR8; Х 5 выбран из группы, состоящей из CR6R7, CO, CS и NR8; каждый Ra независимо представляет собой замещенный или незамещенный (C1-3)алкил;Rb вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;R2 представляет собой водород или заместитель, превращаемый in vivo в водород;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси,арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, амино(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфинил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила,(C3-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C3-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R4 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси,(C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, амидо, (C1-10)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила,амидо(C1-10)алкила,карбонил(C1-10)алкила,тиокарбонил(C1-10)алкила,сульфонил(C1-10)алкила,сульфанил(C1-10)алкила, (C1-10)азаалкила, имино(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-10)алкила,арил(C1-10)алкила,гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкила,(C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила,гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила,(C4-12)арила,гетеро(C1-10)арила,(C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;- 14016312 гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R5 и R4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино,сульфонила, сульфинила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C13)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3 гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C112)циклоалкил(C1-5)алкила,5)алкила, (C9-12)бициклоарил(С 1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C3-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила,(C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R7 и R5, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R8 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси,(C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, карбонил(C1-10)алкила, тиокарбонил(C1-10)алкила, сульфонил(C1-10)алкила, сульфинил(C1-10)алкила, (C1-10)азаалкила, имино(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-10)алкила, арил(C110)алкила, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C15)алкила, гетеро(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила,каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R8 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; и каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила,галоген(C1-10)алкила,карбонил(C1-3)алкила,тиокарбонил(C1-3)алкила,сульфонил(C1-3)алкила,сульфинил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C312)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C412)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или два R14, взятые вместе,образуют замещенное или незамещенное кольцо. В другом варианте осуществления способы включают стадии реакции соединения формулы в условиях, при которых образуется первый продукт реакции формулы реакции первого продукта реакции с соединением формулы в условиях, при которых образуется второй продукт реакции формулы реакции второго продукта реакции с 4-метилбензол-1-сульфонилхлоридом в условиях, при которых образуется третий продукт реакции формулы и реакции третьего продукта реакции с соединением формулы в условиях, при которых образуется продукт формулы где каждый Ra независимо представляет собой замещенный или незамещенный (C1-3)алкил;Rb вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;R1 выбран из группы, состоящей из (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила,(C4-12)арила,гетеро(C1-10)арила,(C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным;R2 представляет собой водород или заместитель, превращаемый in vivo в водород;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси,арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, амино(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила,(C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила,(C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R5 и R4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи. В следующем варианте осуществления способы включают стадии реакции соединения формулы в условиях, при которых образуется первый продукт реакции формулы обработки первого продукта реакции в условиях, при которых образуется второй продукт реакции формулы- 16016312 и реакции второго продукта реакции с соединением формулы в условиях, при которых образуется третий продукт реакции формулы где каждый Ra независимо представляет собой замещенный или незамещенный (C1-3)алкил;R1 выбран из группы, состоящей из (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,(C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным;R2 представляет собой водород или заместитель, превращаемый in vivo в водород;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси,арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, амино(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила,(C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила,сульфинила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила,(C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(С 1-3)алкила, тиокарбонил(С 1-3)алкила, сульфонил(С 1-3)алкила, сульфинил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(С 1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(С 1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным; иX представляет собой галоген. В другом аспекте настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые пригодны для получения ингибиторов MEK. В одном варианте осуществления промежуточные соединения содержат где каждый из Х 1 и Х 2 независимо выбран из группы, состоящей из CR6R7, CO, CS и NR8; каждый из Х 3 и Х 4 независимо выбран из группы, состоящей из CR7 и N; Х 5 выбран из группы, состоящей из CR6R7, CS и NR8;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси,арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, амино(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила,(C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R4 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси,(C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, амидо, (C1-10)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила,амидо(C1-10)алкила,карбонил(C1-10)алкила,тиокарбонил(C1-10)алкила,сульфонил(C1-10)алкила,сульфанил(C1-10)алкила, (C1-10)азаалкила, имино(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-10)алкила,арил(C1-10)алкила,гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкила,(C3-12)бициклоарил(C1-5)алкила,гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,(C3-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила,сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,(C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R5 и R4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси,карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила,сульфанила,(C1-10)алкила,галоген(C1-10)алкила,карбонил(C1-3)алкила,тиокарбонил(C1-3)алкила,сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила, (C3-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила,каждый из которых замещен или является незамещенным, или R7 и R5, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R8 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси,(C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, карбонил(C1-10)алкила, тиокарбонил(C1-10)алкила, сульфонил(C1-10)алкила, сульфинил(C1-10)алкила, (C1-10)азаалкила,имино(C1-10)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила,гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-10)алкила,арил(C1-10)алкила, гетеро(C1-10)арил(С 1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C3-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R8 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи. В другом варианте осуществления промежуточные соединения содержат где каждый из X1 и Х 2 независимо выбран из группы, состоящей из CR6R7, CO, CS и NR8; каждый из Х 3 и Х 4 независимо выбран из группы, состоящей из CR7 и N; Х 5 выбран из группы, состоящей из CR6R7, CS и NR8;Rb вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси,арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, амино(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфинил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила,(C3-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;(C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо,амидо, (C1-10)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила,гидрокси(C1-10)алкила, амидо(C1-10)алкила, карбонил(C1-10)алкила, тиокарбонил(C1-10)алкила, сульфонил(C1-10)алкила,сульфанил(C1-10)алкила,(C1-10)азаалкила,имино(C1-10)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила,гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-10)алкила, арил(C1-10)алкила, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,(C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила,(C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R5 и R4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино,сульфонила, сульфинила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(С 1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфинил(C1-3)алкила, амино(С 1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(С 1-5)алкила, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила,(C3-12)бициклоарил(C1-5)алкила,гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила,(C3-12)циклоалкила,гетеро(C3-12)циклоалкила,(C3-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила,(C4-12)арила,гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R7 и R5, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо,при условии, что R7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; иR8 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (C1-10)алкокси,(C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, карбонил(C1-10)алкила, тиокарбонил(C1-10)алкила, сульфонил(C1-10)алкила, сульфанил(C1-10)алкила, (C1-10)азаалкила,имино(C1-10)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила,гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-10)алкила,арил(C1-10)алкила, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R8 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи. В другом варианте осуществления промежуточные соединения содержат где R3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, амино(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила,(C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; иR5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила,сульфинила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(C1-3) алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(C1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(C1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(С 1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,(C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R5 и R4, взятые- 19016312 вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи. В другом варианте осуществления промежуточные соединения содержат где Rb вместе с О, с которым он связан, представляет собой уходящую группу;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфинила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, амино(C1-10)алкила, карбонил(C1-3)алкила,тиокарбонил(C1-3)алкила,сульфонил(С 1-3)алкила,сульфанил(C1-10)алкила,амино(C1-10)алкила, имино(С 1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(С 1-5)алкила, гетеро(С 3-12)циклоалкил(С 1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(С 1-5)алкила, (С 9-12)бициклоарил(С 1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(С 1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила,гетеро(C1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; иR5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила,сульфанила, (C1-10)алкила, галоген(C1-10)алкила, карбонил(С 1-3)алкила, тиокарбонил(С 1-3)алкила, сульфонил(С 1-3)алкила, сульфанил(С 1-3)алкила, амино(С 1-10)алкила, имино(С 1-3)алкила, (С 3-12)циклоалкил(С 1-5)алкила, гетеро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(С 1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(С 1-5)алкила, (С 3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,(C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(С 1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R5 и R4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи. В следующем варианте осуществления, промежуточные соединения содержат где каждый из X1 и Х 2 независимо выбран из группы, состоящей из CR6R7, CO, CS и NR8; каждый из Х 3 и Х 4 независимо выбран из группы, состоящей из CR7 и N; Х 5 выбран из группы, состоящей из CR6R7, CS и NR8;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, гидроксиалкокси,арилокси, гетероарилокси, карбонила, амино, (С 1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С 1-10)алкила, галоген(С 1-10)алкила, гидрокси(С 1-10)алкила, амино(С 1-10)алкила, карбонил(С 1-3)алкила, тиокарбонил(C1-3)алкила, сульфонил(C1-3)алкила, сульфанил(С 1-3)алкила, амино(С 1-10)алкила, имино(C1-3)алкила,(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(C1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила,(C9-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(С 1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R3 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R4 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С 1-10)алкокси,(C4-12)арилокси, гетеро(С 1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (C1-10)алкиламино, сульфонамидо, амидо, (С 1-10)алкиламидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С 1-10)алкила, галоген(С 1-10)алкила, гидрокси(С 1-10)алкила,амидо(С 1-10)алкила,карбонил(С 1-10)алкила,тиокарбонил(С 1-10)алкила,сульфонил(С 1-10)алкила,сульфанил(С 1-10)алкила, (С 1-10)азаалкила, имино(С 1-10)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(С 1-10)алкила,арил(С 1-10)алкила,гетеро(С 1-10)арил(C1-5)алкила,(C3-12)бициклоарил(C1-5)алкила,гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(С 1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,(C3-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(С 1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R4 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R5 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С 1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила,- 20016312 сульфанила, (С 1-10)алкила, галоген(С 1-10)алкила, карбонил(С 1-3)алкила, тиокарбонил(С 1-3)алкила, сульфонил(С 1-3)алкила, сульфанил(С 1-3)алкила, амино(C1-10)алкила, имино(С 1-3)алкила, (C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-5)алкила, арил(С 1-10)алкила, гетероарил(C1-5)алкила, (C9-12)бициклоарил(С 1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила,(C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(С 1-10)арила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R5 и R4, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R5 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; каждый из R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гетероарилокси, карбонила, оксикарбонила, аминокарбонила, амино, (С 1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино,сульфонила, сульфанила, (С 1-10)алкила, галоген(С 1-10)алкила, карбонил(С 1-3)алкила, тиокарбонил(С 1-3)алкила,сульфонил(С 1-3)алкила,сульфанил(С 1-3)алкила,амино(С 1-10)алкила,имино(С 1-3)алкила,(C3-12)циклоалкил(С 1-5)алкила, гетеро(C3-12)циклоалкил(С 1-5)алкила, арил(С 1-10)алкила, гетероарил(С 1-5)алкила, (C3-12)бициклоарил(C1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C1-5)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C9-12)бициклоалкила, гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(С 1-10)арила,(C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, или R7 и R5, взятые вместе, образуют замещенное или незамещенное кольцо, при условии, что R7 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи;R8 выбран из группы, состоящей из водорода, окси, гидрокси, карбонилокси, (С 1-10)алкокси,(C4-12)арилокси, гетеро(С 1-10)арилокси, карбонила, оксикарбонила, амино, (С 1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонила, сульфанила, (С 1-10)алкила, галоген(С 1-10)алкила, гидрокси(С 1-10)алкила, карбонил(С 1-10)алкила, тиокарбонил(С 1-10)алкила, сульфонил(С 1-10)алкила, сульфанил(С 1-10)алкила, (С 1-10)азаалкила,имино(С 1-10)алкила,(C3-12)циклоалкил(С 1-5)алкила,гетеро(C3-12)циклоалкил(С 1-10)алкила,арил(С 1-10)алкила, гетеро(С 1-10)арил(С 1-5)алкила, (C3-12)бициклоарил(С 1-5)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(С 1-5)алкила, гетеро(С 1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C3-12)бициклоалкила,гетеро(C3-12)бициклоалкила, (C4-12)арила, гетеро(С 1-10)арила, (C9-12)бициклоарила и гетеро(C4-12)бициклоарила, каждый из которых замещен или является незамещенным, при условии, что R8 отсутствует, когда атом, с которым он связан, образует часть двойной связи; иX представляет собой галоген. В одной модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления X1 представляет собой -CR6=. В другой модификации X1 представляет собой -CR6= и R6 представляет собой галоген. В другой модификации X1 представляет собой -СН=. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х 2 представляет собой СО. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х 2 представляет собой -CR6=. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х 3 представляет собой С. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х 4 представляет собой С. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х 5 представляет собой -CR6=. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х 5 представляет собой -CR6= и R6 представляет собой галоген и, более конкретно, фтор. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х 5 представляет собой -CR6= и R6 представляет собой замещенный или незамещенный (C1-5)алкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х 5 представляет собой-CR6= и R6 представляет собой замещенный или незамещенный амино. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Х 5 представляет собой -СН=. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций L представляет собой замещенный или незамещенный (С 1-10)алкилен. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций L представляет собой замещенный или незамещенный (С 1-3)алкилен. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 выбран из группы, состоящей из (C3-12)циклоалкила, гетеро(C3-12)циклоалкила, (C4-12)арила и гетеро(С 1-10)арила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 выбран из группы, состоящей из (C4-12)арила и гетеро(С 1-10)арила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 представляет собой замещенный или незамещенный (C4-12)арил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 представляет собой замещенный или незамещенный 2-галогенфенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 представляет собой замещенный или незаме- 21016312 щенный 2,4-дигалогенфенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 представляет собой замещенный или незамещенный 4-цианофенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 представляет собой замещенный или незамещенный 2-галоген-4-цианофенил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 представляет собой замещенный или незамещенный (C9-12)бициклоарил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 представляет собой замещенный или незамещенный нафтил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетеро(C4-12)бициклоарил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, тио, алкокси, (С 1-3)алкила, гидрокси(С 1-3)алкила и (C3-8)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода, циано, метилтио, метокси, трифторметокси,метила, этила, трифторметила, этинила, н-пропанолила и циклопропила. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R1 содержит где каждый из R14a, R14b, R14c, R14d и R14e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена,циано, тио, алкокси, (С 1-3)алкила и гидрокси(С 1-3)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций предусмотрено соединение или процесс по любому из пп.1-14 и 19-42, где R2 представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 отсутствует. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, (С 1-10)алкокси, аминоалкокси, (С 1-10)алкила,гидрокси(С 1-10)алкила,амино(С 1-10)алкила,циклоамино(С 1-10)алкила,(C3-12)циклоалкила,гетеро(C3-12)циклоалкила и гетеро(С 1-10)арила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 представляет собой замещенный или незамещенный гидроксиалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 представляет собой замещенный или незамещенный гидроксиалкокси. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 представляет собой замещенный или незамещенный аминоалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 представляет собой замещенный или незамещенный арилалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 представляет собой замещенный или незамещенный (С 1-10)алкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 представляет собой замещенный или незамещенный (C3-6)циклоалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 представляет собой замещенный или незамещенный аминоалкокси. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R3 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкилалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R4 отсутствует. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R4 выбран из группы, состоящей из (С 1-10)алкила, гидрокси(С 1-10)алкила, амидо(С 1-10)алкила,(С 1-10)алкилкарбамидо(С 1-10)алкила и (С 1-10)алкиламидо(С 1-10)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R4 представляет собой замещенный или незамещенный (C1-6)алкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R4 представляет собой замещенный или незамещенный аминоалкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R4 представляет собой замещенный или незамещенный (С 1-6)алкиламидо. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R4 представляет собой замещенный или незамещенный гидрокси(C1-6)алкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R5 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-5)алкила, амино(С 1-10)алкила, гидрокси(С 1-10)алкила и(С 3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R5 выбран из группы, состоящей из (С 1-5)алкила, амино(С 1-5)алкила, карбонил(С 1-5)алкила, гидрокси(C1-5)алкилалкокси(С 1-5)алкила, гете- 22016312 ро(С 3-12)циклоалкил(C1-5)алкила и (C3-8)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификацийR5 выбран из группы, состоящей из (С 1-3)алкила, (С 1-3)алкиламино(С 1-3)алкила, ди(С 1-3)алкиламино(С 1-3)алкила,тетрагидрофуранил(С 1-3)алкила,пирролидинолил(С 1-3)алкила,тиазолидинил(С 1-3)алкила,гидроксил(С 1-3)алканонила, (С 1-3)алкокси(С 1-3)алканонила, (С 1-5)алкенила, гидрокси(С 1-3)алкила, N-(С 1-3)алкоксиацетамидо(С 1-3)алкила,тетрагидро-2 Н-1,2-оксазинонил(С 1-3)алкила,N-С 1-3)алкилсульфинил(С 1-3)алкокси)амино(С 1-3)алкила, N-С 1-3)алкилсульфинил(С 1-3)алкил)амино(С 1-3)алкила, (С 1-3)алкилсульфонил(С 1-3)алкокси(С 1-3)алкила, имидазолидинонил(С 1-3)алкила, дигидрокси(С 1-5)алкила и изоксазолидинонил(С 1-3)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R5 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, н-бутила,циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, метиламинометила, диметиламинометила, тетрагидрофуранилметила, тетрагидрофуранилэтила, пирролидинолилметила, тиазолидинилметила, тиазолидинилэтила, гидроксилпропанонила, метоксипропанонила, бутенила, гидроксибутанила, Nметоксиацетамидометила, тетрагидро-2 Н-1,2-оксазинонилметила, N-(метилсульфанилэтокси)аминометила, N-(метилсульфинилпропил)аминометила, метилсульфонилэтоксиметила, имидазолидинонилэтила, дигидроксибутанила и изоксазолидинонилметила. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R5 представляет собой замещенный или незамещенный(С 1-6)алкил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино и (С 1-5)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R6 представляет собой галоген и, более конкретно, хлор или фтор. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R6 представляет собой замещенный или незамещенный (С 1-5)алкил и, более конкретно, метил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R7 отсутствует. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R7 выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного (С 1-5)алкила. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R8 отсутствует. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R9 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-10)алкокси, гидрокси(C1-10)алкокси, (C1-10)алкила, гидрокси(C1-10)алкила, амино(C1-10)алкила и гетеро(C3-12)циклоалкил(C1-10)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R10 выбран из группы, состоящей из гидроксила, амино, гидрокси(C1-10)алкила, (C3-12)циклоалкила и гетеро(C3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R11 выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного (C1-5)алкила. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R11 представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций n выбрано из группы, состоящей из 1, 2 и 3. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций n равно 1. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций n равно 2. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций каждый R12 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, (C1-5)алкила и гидрокси(C1-5)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R12 представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R12 представляет собой гидрокси. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций каждый R13 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, (C1-5)алкила и гидрокси(C1-5)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R13 представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, карбонила, (C1-5)алкила и (C3-12)циклоалкила,каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R14 представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R14 представляет собой галоген. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R14a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, и замещенного или незамещенного (C1-5)алкила. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R14b- 23016312 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, карбонила, алкокси, (C1-3)алкила и (C3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R14c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, тио, (C1-3)алкила и гидрокси(C1-3)алкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R14d выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, карбонила, алкокси, (C1-3)алкила и (C3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R14e выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, карбонила, алкокси, (C1-3)алкила и (C3-12)циклоалкила, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R15 представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R15 представляет собой гидрокси. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R16 представляет собой водород. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций р выбрано из группы, состоящей из 1, 2 и 3. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций R17 представляет собой гидрокси. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Ra представляет собой этил. В другой модификации каждого из указанных выше вариантов осуществления и модификаций Rb выбран из группы, состоящей из галогена и тозила. Конкретные примеры соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими: 5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3,8-диметилпиридо[2,3-d]пиримидин-4,7(3 Н,8 Н)диона; 5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-8-метилпиридо[2,3-d]пиримидин 4,7(3 Н,8 Н)диона; метил-2-(5-(2-фтор-4-йодфениламино)-8-метил-4,7-диоксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин 3(4 Н)ил)ацетата;(S)-3-(2,3-дигидроксипропил)-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметилпиридо[2,3-d]пиримидин-4,7(3H,8H)диона. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме их фармацевтически приемлемой соли, биологически гидролизуемого сложного эфира, биологически гидролизуемого амида, биологически гидролизуемого карбамата, сольвата, гидрата или пролекарства. Например,соединение необязательно содержит заместитель, который способен превращаться in vivo в другой заместитель, такой как водород. Кроме того, следует отметить, что соединение может быть предоставлено в качестве смеси стереоизомеров или соединение может быть предоставлено в качестве одного стереоизомера. В другом из аспектов предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любыми из указанных выше вариантами осуществления и модификациями. В одной конкретной модификации композиция представляет собой твердый состав,адаптированный для перорального введения. В другой конкретной модификации композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для перорального введения. В другой конкретной модификации композиция представляет собой таблетку. В другой конкретной модификации композиция представляет собой жидкий состав, адаптированный для парентерального введения. В другом из аспектов предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций, где композиция адаптирована для- 25016312 введения способом, выбранным из группы, состоящей из введения перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, тренсдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, посредством липосом, посредством ингаляции, вагинально,внутрь глаза, посредством местной доставки (например, посредством катетера или стента), подкожно,внутрь жировой ткани, внутрь сустава и интратекально. В другом из аспектов предусмотрен набор, содержащий соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций; и инструкции, которые содержат одну или несколько форм информации, выбранных из группы, состоящей из указания болезненного состояния, от которого надлежит вводить композицию, информации о хранении композиции, информации о дозировании и инструкций, касающихся того, каким образом вводить композицию. В одной конкретной модификации набор содержит соединение в виде многократной дозированной формы. В другом из аспектов предусмотрено изделие, содержащее соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций; и упаковочные материалы. В одном варианте, упаковочный материал содержит контейнер для хранения соединения. В одной конкретной модификации контейнер содержит ярлык, на котором указан одно или несколько из болезненного состояния, от которого надлежит вводить соединение, информации о хранении, информации о дозировании и/или инструкций,касающихся того, как вводить соединение. В другой модификации изделие содержит соединение в многократной дозированной форме. В другом аспекте предусмотрен способ лечения, включающий введение субъекту соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций. В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования митогенактивируемой протеинкиназы(MEK), включающий контактирование MEK с соединением по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций. В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования митогенактивируемой протеинкиназы(MEK), включающий обеспечение наличия соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций у субъекта для ингибирования MEK in vivo. В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования митогенактивируемой протеинкиназы (MEK), включающий введение субъекту первого соединения, которое превращается in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует MEK in vivo, причем второе соединение представляет собой соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций. В другом аспекте предусмотрен способ лечения болезненного состояния, при котором митогенактивируемая протеинкиназа (MEK) обладает активностью, которая вносит вклад в патологию и/или симптомологию болезненного состояния, причем способ включает обеспечение наличия соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций у субъекта в количестве, терапевтически эффективном от болезненного состояния. В другом из аспектов предусмотрен способ лечения болезненного состояния, при котором митогенактивируемая протеинкиназа (MEK) обладает активностью, которая вносит вклад в патологию и/или симптомологию болезненного состояния, причем способ включает введение соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций субъекту, где соединение присутствует у субъекта в количестве, терапевтически эффективном при болезненном состоянии. В другом из аспектов предусмотрен способ лечения болезненного состояния, при котором митогенактивируемая протеинкиназа (MEK) обладает активностью, которая вносит вклад в патологию и/или симптомологию болезненного состояния, причем способ включает введение субъекту первого соединения, которое превращается in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует MEK in vivo. Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут представлять собой первое или второе соединение. В одном варианте каждого из указанных выше способов болезненное состояние выбрано из группы,состоящей из злокачественных гиперпролиферативных нарушений (например, рака головного мозга,легкого, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренального рака, рака почки, яичника, предстательной железы, колоректального рака,эпидермоидного рака, рака пищевода, яичка, гинекологического рака или рака щитовидной железы); незлокачественных гиперпролиферативных нарушений (например, доброкачественной гиперплазии кожи(например, псориаза), рестеноза, и доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ВРН); панкреатита; заболеваний почек; боли; профилактики имплантации бластоцита; лечения заболеваний, связанных с образованием сосудов или ангиогенезом (например, ангиогенезом опухоли, остром и хроническом воспалительном заболевании, таком как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия, связанная со старением дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, толстого кишечника и эпидермоидный рак); астмы; хемотаксиса нейтрофилов (например, реперфузионного повреждения при инфаркте миокарда и инсульте и воспалительном артрите); септического шока; опосредуемых Т-клетками заболеваний, где может быть целесообраз- 26016312 ной иммунная супрессия (например, профилактики отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", красной волчанки, рассеянного склероза и ревматоидного артрита); атеросклероза; ингибирования ответа кератиноцитов на коктейли из факторов роста; хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и других заболеваний. В другой модификации каждого из указанных выше способов митогенактивируемая протеинкиназа(MEK) представляет собой MEK1. В другой модификации каждого из указанных выше способов митогенактивируемая протеинкиназа (MEK) представляет собой MEK2. В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK), включающий контактирование ERK с соединением по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций. В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK), включающий обеспечение наличия соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций у субъекта для ингибирования ERK in vivo. В другом из аспектов предусмотрен способ ингибирования регулируемой внеклеточными сигналами киназы (ERK), включающий введение субъекту первого соединения, которое превращается in vivo во второе соединение, где второе соединение ингибирует ERK in vivo, причем второе соединение представляет собой соединение по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций. В одной модификации указанных выше способов регулируемая внеклеточными сигналами киназа(ERK) представляет собой ERK1. В другом варианте указанных выше способов регулируемая внеклеточными сигналами киназа (ERK) представляет собой ERK2. В другом из аспектов предусмотрен способ лечения болезненного состояния, при котором мутация в гене B-Raf приводит к патологии и/или симптомологии болезненного состояния, включая, например,меланомы, рак легкого, рак толстого кишечника и другие типы опухолей. В другом из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций в качестве лекарственного средства. В другом из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций для получения лекарственного средства для ингибирования митогенактивируемой протеинкиназы (MEK). В другом из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций для получения лекарственного средства для лечения болезненного состояния, при котором митогенактивируемая протеинкиназа (MEK) обладает активностью, которая вносит вклад в патологию и/или симптомологию болезненного состояния. В другом из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и модификаций для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных нарушений; панкреатита; болезни почек; боли; заболеваний, вовлекающих имплантацию бластоцитов; заболеваний, связанных с образованием сосудов или ангиогенезом; астмы; хемотаксиса нейтрофилов и септического шока. Соли, гидраты и пролекарства ингибиторов MEK. Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут быть предоставлены и их необязательно вводят в форме солей, гидратов и пролекарств, которые превращаются in vivo в соединения по настоящему изобретению. Например, в объем настоящего изобретения входит превращение соединений по настоящему изобретению в форму их фармацевтически приемлемых солей, образованных из различных органических и неорганических кислот и оснований способами, хорошо известными в данной области, и применение их в этой форме. Когда соединения по настоящему изобретению имеют форму свободного основания, соединения можно получать в качестве фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид, гидроойодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат,сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Другие кислотно-аддитивные соли по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими: адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактоуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат,гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2 гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, манделат,метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Следует понимать, что для целей настоящего изобретения формы свободных оснований, как правило, будут несколько отличаться от их соответствующих форм солей по физическим свойствам, таким- 27016312 как растворимость в полярных растворителях, однако в ином случае соли являются эквивалентными соответствующим им формам свободных оснований. Когда соединения по настоящему изобретению имеют форму свободной кислоты, можно получать фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль реакций формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примеры таких оснований представляют собой гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолат калия и пропанолат натрия; и различные органические основания,такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Также включены соли соединений по настоящему изобретению с алюминием. Другие соли с основаниями по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими: соли меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа,лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка. Соли органических оснований включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающие встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2 диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Следует понимать, что формы свободных кислот, как правило, будут несколько отличаться от соответствующих форм солей по физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, однако в ином случае для целей настоящего изобретения соли эквивалентны соответствующим им формам свободных кислот. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированными посредством таких средств, как (C1-4)алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди(C1-4)алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (C10-18)алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромиды и йодиды; и арил(C1-4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенэтилбромид. Такие соли обеспечивают получение как растворимых в воде, так и растворимых в масле соединений по настоящему изобретению.N-оксиды соединений по настоящему изобретению можно получать способами, известными средним специалистам в данной области. Например, N-оксиды можно получать обработкой неокисленной формы соединения окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой,пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или сходными с ними) в пригодном инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде,таком как дихлорметан) при приблизительно 0 С. Альтернативно, N-оксиды соединений можно получать из N-оксида соответствующего исходного материала. Производные соединений в форме пролекарств по настоящему изобретению можно получать модификацией заместителей соединений по настоящему изобретению, которые затем превращаются in vivo в другой заместитель. Следует отметить, что во многих случаях пролекарства сами также попадают в объем диапазона соединений по настоящему изобретению. Например, пролекарства можно получать реакцией соединения с карбамилирующим веществом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом,паранитрофенилкарбонатом или сходными с ними) или ацилирующим веществом. Дополнительные примеры способов получения пролекарств описаны в Saulnier et al. (1994), Bioorganic and MedicinalChemistry Letters, vol. 4, p. 1985. Также можно получать защищенные производные соединений по настоящему изобретению. Примеры способов, пригодных для внесения защитных групп и их удаления могут быть найдены в T.W.Greene, Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John WileySons, Inc. 1999. Соединения по настоящему изобретению также могут быть удобным образом получены или образованы посредством процесса по изобретению в качестве сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений по настоящему изобретению можно удобным образом получать перекристаллизацией из смеси водный/органический растворитель с использованием органических растворителей, таких как диоксин,тетрагидрофуран или метанол. Как используют в настоящем документе, "фармацевтически приемлемая соль" включает любое соединение по настоящему изобретению, которое используют в форме его соли, особенно где соль придает соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой соединения или другой формой соли соединения. Форма фармацевтически приемлемой соли также может исходно придавать требуемые фармакокинетические свойства соединению, которыми он ранее не обладал,и может даже положительно влиять на фармакодинамику соединения в отношении его терапевтической активности в организме. Примером фармакокинетического свойства, на которое может быть оказано положительное влияние, является способ, которым соединение транспортируется через клеточные мембраны, что, в свою очередь, может прямо и положительно влиять на всасывание, распределение, биологиче- 28016312 ское превращение и экскрецию соединения. Хотя способ введения фармацевтической композиции является важным, и различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут оказывать критическое влияние на биодоступность, растворимость соединения обычно зависит от свойств его конкретной формы соли, которую используют. Специалисту в данной области будет понятно, что водный раствор соединения будет обеспечивать наиболее быстрое всасывание соединения в организме субъекта,подлежащего лечению, в то время как растворы и суспензии липидов, а также твердые дозированные формы, приведут к менее быстрому всасыванию соединения. Композиции, содержащие ингибиторы MEK. Для соединений по настоящему изобретению можно использовать широкое множество композиций и способов введения. Такие композиции могут включать в дополнение к соединениям по настоящему изобретению общепринятые фармацевтические эксципиенты и другие общепринятые фармацевтически неактивные средства. Кроме того, в дополнение к соединениям по настоящему изобретению композиции могут включать активные вещества. Эти дополнительные вещества могут включать дополнительные соединения по изобретению и/или одно или несколько других фармацевтически активных средств. Композиции могут быть в газообразной, жидкой, полужидкой или твердой форме, они могут быть изготовлены способом, пригодным для способа введения, подлежащего применению. Для перорального введения, как правило, используют капсулы и таблетки. Для парентерального введения, как правило,используют восстановление лиофилизированного порошка, полученного, как описано в настоящем документе. Композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, можно вводить или дополнительно вводить перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально,трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, в форме липосом, посредством ингаляции, вагинально, внутрь глаза, посредством местной доставки (например,посредством катетера или стента), подкожно, внутрь жировой ткани, внутрисуставно или интратекально. Соединения и/или композиции по изобретению также можно вводить или дополнительно вводить в формах с замедленным высвобождением. Ингибиторы MEK и композиции, содержащие их, можно вводить или дополнительно вводить в виде любой общепринятой дозированной формы. Совместное введение в контексте этого изобретения означает введение более чем одного лекарственного средства, одно из которых включает ингибитор MEK,в ходе согласованного введения для достижения лучшего клинического исхода. Также совместное введение также может иметь одинаковое протяжение во времени, т.е. его проводят в ходе перекрывающихся периодов времени. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, необязательно могут включать один или несколько из следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; противомикробные средства, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; средства для коррекции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза, и средства для коррекции кислотности или основности композиции, такие как щелочные или подкисляющие средства или буферы, такие как карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, хлористо-водородная кислота и органические кислоты, такие как уксусная и лимонная кислоты. Препараты для парентерального применения необязательно могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы для одной или нескольких доз из стекла, пластмассы или другого пригодного материала. Когда соединения по настоящему изобретению проявляют недостаточную растворимость, можно использовать способы солюбилизации соединений. Такие способы известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются ими, применение сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (DMSO), применение поверхностно-активных веществ, таких как TWEEN, или растворение в водном бикарбонате натрия. Также при получении эффективных фармацевтических композиций можно использовать производные соединений, такие как пролекарства соединений. При смешивании или добавлении соединений по настоящему изобретению в композицию может образовываться раствор, суспензия, эмульсия или сходные с ними. Форма полученной композиции будет зависеть от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или среде. Эффективную концентрацию, требуемую для смягчения заболевания, подвергаемого лечению, можно определять эмпирически. Композиции по настоящему изобретению необязательно предоставляют для введения человеку и животным в единичных дозированных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, и пероральные растворы или суспензии, и эмульсии типа "масло-в-воде", содержащие пригодные количества соединений, в частности их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно солей натрия. Фармацевтические терапевтически активные соединения и их производные, как правило, изготавливают и вводят в виде единичных дозированных форм или многократных дозированных форм. Единичные дозированные формы, как используют в настоящем документе, относятся к физически дискретным элементам, подхо- 29