Дигидрат (2r,3s)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10beta-диацетокси-2alpha-бензоилокси-5beta, 20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-ii-ен-13alpha-ила и способ его получения

1 Настоящее изобретение относится к гидрату (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2 бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо 19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила и к способу его получения.(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2 гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила имеет замечательные противораковые и противолейкемические свойства.(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2 гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила получают по способу, который описан, в частности, в международной заявке РСТ WO 94/13654. Было найдено, что дигидрат (2R,3S)-3 трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 фенилпропионат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ен-13-ила имеет стабильность, значительно превышающую стабильность безводного продукта. Согласно изобретению дигидрат (2R,3S)-3 трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ен-13-ила можно получать кристаллизацией (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g] такс-11-ен-13-ила или перекристаллизацией дигидрата в смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, или в смеси воды и кетона, содержащего от 3 до 4 атомов углерода, с последующей сушкой при пониженном давлении выделенного продукта и с возможным выдерживанием при относительной влажности выше или равной 40% или с прямой сушкой в атмосфере, влажность которой выше или равна 40%. Для осуществления способа согласно изобретению наиболее целесообразно:[g]такс-11-ен-13-ила или его гидрат в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, или в кетоне, содержащем от 3 до 4 атомов углерода;- засеять раствор дигидратом и снова обработать водой;- сушить их при пониженном давлении,потом выдержать в случае необходимости в атмосфере, относительная влажность которой выше или равна 40%, т.е. в качестве примера,при относительной влажности 40%, сушку осуществляют при остаточном давлении приблизительно 1,33 кПа при температуре 25 С и при остаточном давлении приблизительно 3,86 кПа при температуре 45 С;- или сушить их непосредственно в атмосфере, относительная влажность которой выше или равна 40%, т.е. в качестве примера при относительной влажности 40% сушку осуществляют при остаточном давлении около 1,33 кПа при температуре 25 С и при остаточном давлении 3,86 кПа при температуре 45 С. Обычно (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен 13-ила или его гидрат растворяют в избытке алифатического спирта, предпочтительно этанола, или в избытке кетона, предпочтительно ацетона. Количество спирта или кетона составляет предпочтительно между 4 и 16 объемными частями по отношению к весу применяемого(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2 гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9 оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила. Обычно воду добавляют таким образом,чтобы конечное объемное отношение воды/спирта или воды/кетона составляло между 1/3 и 3/1. Дигидрат (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10 диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1 гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11 ен-13-ила, который кристаллизуют, отделяют предпочтительно фильтрованием или центрифугированием. Сушку или возможное выдерживание в атмосфере, относительная влажность которой выше или равна 40%, осуществляют при пониженном давлении, составляющем обычно между 0,5 и 30 кПа, предпочтительно около 5 кПа при температуре между 10 и 70 С, предпочтительно около 40 С. Была исследована изотерма активности воды продукта. Так, образцы дигидрата (2R,3S)3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3 фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ен-13-ила, дегидратированные тщательной сушкой, поддерживали в атмосфере относительной влажности (HR), контролируемой при 25 С, что касается содержания воды, определяемого методом ATG, показывают, что продукты стабилизируются при содержании воды около 4% (между 3 и 5%), когда относительная влажность выше или равна 40%(теоретическое содержание воды 4,15% для дигидрата). Для осуществления способа согласно изобретению можно работать непосредственно с этаноловым раствором (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g] такс-11-ен-13-ила, полученным после снятия защиты в кислой среде (2R,4S,5R)-3-третбутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенилоксазолидин-5-карбоксилата 4,10-диацетокси 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9 оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Пример 1. В трехгорлую колбу вводят 2 г сырого(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2 гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси 2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9 оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила и 20 см 3 абсолютного этанола. К раствору, перемешиваемому при 50 С, добавляют в течение 45 мин приблизительно 20 см 3 воды, затем полученную суспензию охлаждают до температуры около 20 С. После фильтрования продукт промывают на фильтре с 20 см 3 смеси абсолютного этанола-воды (в объемах 1:1), потом продукт сушат при 40 С при пониженном давлении (5,3 кПа). Получают 1,64 г дигидрата (2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила, содержащего 3,8% через ATG воды (теоретическая величина содержания в воде дигидрата 4,15%). Полученный выход составляет около 80%. Диаграммы DPRX(диаграммы порошка в рентгеновских лучах) показывают, что полученный продукт имеет характеристики дигидрата. Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают при помощи аппарата ФилипсPW1700 с антикатодной трубкой из кобальта (K1 = 1,7889 ), продувку осуществляют при начальной продувке под углом 5 2-, при конечной продувке под углом 40 2-, шагом 0,02 2-, из расчета 1 с на 1 шаг, используя таблетку кремния. Термогравиметрический анализ (ATG) осуществляют при помощи термобаланса Перкина-Элмера, термогравиметрия 7 при начальной температуре 25 С и при конечной температуре 300 С, с градиентом температур 10 С в минуту. Пример 2. В реактор, продутый азотом, вводят 515 г сырого дигидрата (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g] такс-11-ен-13-ила и 4 л абсолютного этанола. Нагревают суспензию при 35-40 С до растворения и устанавливают в реакторе пониженное давление 8 кПа. Отгоняют около 8 л растворителя до постоянного объема, непрерывно подавая в реактор этанол (8 л). После приведения реактора к атмосферному давлению раствор осветляют путем его пропускания через фильтр,снабженный фильтровальной тканью 0,45 мкм. После прополаскивания фильтра 1 л абсолютного этанола добавляют в течение 1 ч при 40 С ко всему раствору около 1,8 л воды. После затравки с помощью 8 г дигидрата (2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила, смесь охлаждают до температуры около 20 С в течение 15 ч. После этого суспензию нагревают до 40 С, затем добавляют в течение 4 ч 1,66 л воды. Смесь охлаждают до температуры около 20 С и оставляют при перемешивании в течение 17 ч. Суспензию фильтруют на стеклянной фритте и осушенный продукт промывают 1,25 л смеси спирта-воды(50-50 по объему). Продукт сушат в сушильном шкафу при 35 С и при 5,3 кПа в течение 72 ч в присутствии резервной воды, затем при 35 С при давлении 2,7 кПа в течение 8 ч без резервной воды и снова при 35 С при 5,3 кПа в течение 16 ч в присутствии резервной воды. Получают таким образом 491 г дигидрата (2R,3S)-3 трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ен-13-ила, содержащего 4,0% воды (Карл Фишер). Диаграмма DPRX(диаграмма порошка в рентгеновских лучах) показывает, что полученный продукт присутствует в форме дигидрата (теоретическая величина содержания воды дигидрата (2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила составляет 4,15%). Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают в условиях, описанных в примере 1. Пример 3. В трехгорлую колбу вводят 2 г сырого(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10(3-диацетокси-2 бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо 19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила и 20 см 3 ацетона. К полученному раствору, который перемешивают при температуре около 20 С,добавляют в течение 35 мин около 20 см 3 воды. Полученную суспензию перемешивают в течение приблизительно 15 мин. После фильтрования продукт промывают два раза на фильтре с 20 см 3 смеси ацетона-воды (1:1 по объему), затем продукт сушат при 40 С при пониженном(2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2 бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо 19-нор-цикло-пропа[g]такс-11-ен-13-ила. Полученный выход составляет приблизительно 75%. Диаграмма DPRX (диаграмма порошка в рентгеновских лучах) показывает, что полученный продукт имеет характеристики дигидрата. Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают в условиях, описанных в примере 1. Пример 4. В реактор, продутый азотом, вводят 120 г(2R,4S,5R)-3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенилоксазолидин-5-карбоксилата 4,10(3-диацетокси-2-бензоил-окси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g] такс-11-ен-13-ила и 1,08 л этилацетата. Суспензию перемешивают при температуре около 20 С, затем вводят раствор 3,25 см 3 36%-ной соляной кислоты в 17,6 см 3 воды. После выдерживания в течение 3 ч 30 мин загружают в реактор раствор 3,5 г бикарбоната натрия в 350 см 3 воды и перемешивают в течение 15 мин. После декантации и удаления водной фазы промывают два раза подряд 350 см 3 воды. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении при температуре около 25 С до остаточного объема 350 см 3, затем вводят 350 см 3 абсолютного этанола. Снова проводят перегонку при 6 пониженном давлении при температуре около 30 С до израсходования этилацетата, подавая в реактор 1,5 литра абсолютного этанола. Раствор нагревают до 40 С, затем добавляют в течение 15 мин 470 см 3 воды. Раствор засеивают суспензией 1 г дигидрата (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенил-пропионата 4,10 р-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси 1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс 11-ен-13-ила в смеси 40 см 3 воды и 40 см 3 абсолютного этанола. После выдерживания в течение 15 ч при температуре около 40 С добавляют в течение 4-5 ч 410 см 3 воды, затем охлаждают суспензию до 20 С. После фильтрования и промывки продукта на фильтре, продукт сушат в течение 15 ч при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 25 С, затем в течение 24 часов при температуре 35 С. Получают 102 г дигидрата(диаграмма порошка в рентгеновских лучах) показывает, что полученный продукт имеет характеристики дигидрата. Диаграмму порошка в рентгеновских лучах получают в условиях, описанных в примере 1. Изотерма активности воды при 25 С Условия первоначальной сушки 1,6% / 32-71 С весовая стабильность при 71-200 С дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат дигидрат ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дигидрат (2R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g] такс-11-ен-13-ила. 2. Способ получения дигидрата (2R,3S)-3 трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5-20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-норциклопропа[g]такс-11-ен-13-ила,заключающийся в том, что кристаллизуют (2R,3S)-3-третбутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20 эпокси-1-гидрокси-9-оксо-19-нор-циклопропа[g] такс-11-ен-13-ила или его гидрат в смеси воды и алифатического спирта, содержащего от 1 до 3 атомов углерода, или в смеси воды и кетона,содержащего от 3 до 4 атомов углерода, сушат полученный продукт при пониженном давлении и выдерживают его, в случае необходимости, в условиях относительной влажности, выше или равной 40%, или сушат продукт непосредствен 8 но в условиях относительной влажности, выше или равной 40%. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что конечное объемное отношение воды/спирта и воды/кетона составляет между 3/1 - 1/3. 4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем,что в качестве спирта используют этанол, а в качестве кетона - ацетон. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что сушку или возможную выдержку осуществляют при температуре около 40 С, при давлении около 5 кПa с получением стабильного продукта с содержанием воды 3-5%. 6. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют (2R,3S)-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат 4,10-диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-гидрокси 9-оксо-19-нор-циклопропа[g]такс-11-ен-13-ила в растворе этанола, полученный путем снятия защиты в кислой среде сложного эфира