Конденсированные гетероциклические производные и их применение

(57) Выбранные соединения являются эффективными для профилактики и лечения заболеваний, таких как заболеваний, опосредствованных HGF. Изобретение охватывает новые соединения, их аналоги, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции и способы профилактики и лечения заболеваний и других расстройств или состояний, включая рак и им подобные. Объект изобретения также относится к способам получения указанных соединений, так же как промежуточных соединений, полезных в таких способах. 016028 Область техники Настоящее изобретение относится к области фармацевтических агентов, в особенности - к соединениям, композициям и способам, применимым для лечения рака. Уровень техники Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции широкого разнообразия клеточных процессов, поддерживая контроль над функцией клетки. Неполный список таких киназ включает abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1,CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2,ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R,INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes и Zap70. Ингибирование таких киназ стало важной терапевтической целью. Рецептор фактора роста гепатоцитов ("c-Met") является уникальным рецептором тирозинкиназы,который сверхэкспрессирован в различных злокачественных опухолях. c-Met в природной форме обычно состоит из 190-kDa гетеродимерного (дисульфидно-связанная 50-kDa -цепь и 145-kDa -цепь) трансмембранного белка-тирозинкиназы (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987. c-Met, главным образом, экспрессирован в эпителиальных клетках, и стимуляция c-Met ведет к рассеиванию, ангиогенезу,пролиферации и метастазированию (см. Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59(2002. Лигандом для c-Met является фактор роста гепатоцитов (также известный как рассеивающий фактор, HGF и SF). HGF является гетеродимерным белком, секретируемым клетками мезодермального происхождения (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell. Biol., 111:2097-2108 (1990. Различные биологические функции описаны для HGF при взаимодействии с c-Met (HepatocyteVerlag-Basel, 67-79 (1993. Биологическое действие HGF/SF может частично зависеть от клетки-мишени.HGF вызывает ряд биологических эффектов в эпителиальных клетках, включая митогенез, стимуляцию подвижности клеток и стимуляцию инвазии матрикса (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459(1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:415-419 (1991. Он стимулирует подвижность и инвазивность раковых клеток, первая участвует в миграции клеток, которая необходима для метастазирования. HGF может также действовать в качестве "рассеивающего фактора", действие которого способствует разделению эпителиальных клеток и эндотелиальных клеток сосудов (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol.,111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993. Таким образом, HGF, как подразумевается, имеет большое значение для опухолевой инвазии (HepatocyteHGF и c-Met экспрессированы на патологически высоких уровнях в большом количестве солидных опухолей. Высокие уровни HGF и/или c-Met наблюдаются в опухолях печени, молочной железы, поджелудочной железы, легкого, почки, мочевого пузыря, яичников, мозга, предстательной железы, желчного пузыря и миеломе наряду с многими другими. Роль HGF/c-Met в метастазировании изучалась на мышах с использованием клеточных линий, трансформированных HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505-513 (1996. Сверхэкспрессия онкогена c-Met, как также предполагают, играет роль в патогенезе и прогрессировании опухолей щитовидной железы, происходящих из эпителия фолликулов (Oncogene, 7:2549-2553 (1992.HGF является морфогеном (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991 и мощным ангиогенным фактором (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992. Последняя работа, посвященная взаимоотношению между ингибированием ангиогенеза и подавлением или обратным развитием прогрессирования опухоли, демонстрирует хорошие перспективы в лечении рака (Nature, 390:404-407 (1997, в особенности применение множественных ингибиторов ангиогенеза по сравнению с действием одного ингибитора. Ангиогенез может быть стимулирован HGF так же,как и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и основным фактором роста фибробластов (bFGF). Ангиогенез, процесс разрастания новых кровеносных сосудов из существующих сосудов и артериогенез, ремоделирование малых сосудов в более крупные сосуды, оба являются физиологически важными аспектами роста сосудов в зрелых тканях. Эти процессы роста сосудов необходимы для полезных процессов, таких как восстановление тканей, заживление ран, восстановление после ишемии ткани и менструальный цикл. Они также необходимы для развития патологических состояний, таких как рост новообразований, диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит, псориаз, некоторые формы макулярной дегенерации и некоторые воспалительные заболевания. Ингибирование роста сосудов в этих ситуациях также демонстрирует полезные эффекты в доклинических животных моделях. Например, ингибирование ангиогенеза путем блокирования фактора роста эндотелия сосудов или его рецепторов приводит к ингибированию роста опухоли и ретинопатии. Также развитие патологической ткани паннуса при ревматоидном артрите вовлекает ангиогенез и может быть блокировано ингибиторами ангиогенеза.-1 016028 Способность стимулировать рост сосудов имеет потенциальную пользу в лечении патологических состояний, вызванных ишемией, таких как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, болезнь периферических сосудов и инсульт. Разрастание новых сосудов и/или увеличение мелких сосудов в ишемизированных тканях предотвращает ишемическую гибель тканей и вызывает восстановление тканей. Некоторые заболевания, как известно, связаны с нарушенным ангиогенезом, например неоваскуляризация роговицы, такая как ретинопатии (включая диабетическую ретинопатию), возрастная макулярная дегенерация, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, атеросклероз, воспалительное заболевание, такое как ревматоидное или ревматическое воспалительное заболевание, особенно артрит (включая ревматоидный артрит), или другие хронические воспалительные расстройства, такие как хроническая астма, артериальный и посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз и неопластические заболевания, например так называемые солидные опухоли и жидкие опухоли (такие как лейкозы). Лечение малярии и сходных вирусных заболеваний может быть также опосредовано HGF и c-Met. Повышенные уровни HGF и c-Met также наблюдались при неонкологических состояниях, таких как гипертензия, инфаркт миокарда и ревматоидный артрит. Отмечается, что уровни HGF повышаются в плазме пациентов с печеночной недостаточностью (Gohda et al., supra) и в плазме (Hepatol., 13:734-750(1991 или сыворотке (J. Biochem., 109:8-13 (1991 животных с экспериментально вызванным повреждением печени. Также было показано, что HGF является митогеном для некоторых типов клеток, включая меланоциты, клетки почечных канальцев, кератиноциты, некоторые эндотелиальные клетки и клетки эпителиального происхождения (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys.(1991. HGF и c-Met протоонкоген, как полагают, играют роль в микроглиальных реакциях на повреждения ЦНС (Oncogene, 8:219-222 (1993. Метастатические клетки SCC сверхэкспрессируют c-Met и имеют усиленный онкогенез и метастазирование in vivo [G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]. c-Met необходим для выживания опухолевых клеток [N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]. См. общий обзор C. Birchmeieret al., Nature Reviews/Molecular Biology. 4:915-925 (2003). Ввиду роли HGF и/или c-Met в потенцировании или стимуляции таких заболеваний и патологических состояний будет полезно иметь средства, значительно снижающие или ингибирующие один или более эффектов HGF и его рецептора. Так, соединение, которое уменьшает действие HGF, будет полезным соединением. Соединения по настоящему изобретению ранее не были описаны в качестве ингибиторов ангиогенеза, таких как для лечения рака. Заявка Sugen WO 05/010005 описывает некоторые соединения триазолотриазина, которые являются инигибиторами c-Met. Заявка Diamon Shamrock Corp. WO 83/00864 раскрывает некоторые соединения триазолотриазина, которые применимы в качестве противовоспалительных агентов. Заявки YamanouchiEP 1481955 и US 2005/0261297 раскрывают некоторые азотсодержащие гетероциклические соединения,которые являются терапевтическими агентами, обладающими действием, стимулирующим образование костей. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами c-Met. Описание изобретения Класс соединений, полезных при лечении рака и для ангиогенезиса, определен формулой IRa, Rb, Rc и Rd, каждый независимо, представляют собой H, галоген, алкил, алкенил. алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -NO2, -CN, -NR5R5a -OR4, -C(=O)R4,-C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4,любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и Rb вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо,любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRc и Rd вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо,любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и/или Rb могут объединяться с любым Rc или Rd, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и Rb могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу; илиRc и Rd, связанные с тем же самым атомом углерода, могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;R1 представляет собой арил, гетероарил или гетероцикло, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность;(ii) алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил,гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -OR4, -S(O)vR4, -NR5R5a,-C(=O)R4, -C(=S)R4, -C(=O)OR4, -C(=S)OR4, -C(=O)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a,-N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R4, -N(R5)C(=S)R4, -OC(=O)NR5R5a, -OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a,-N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(=O)OR4, -N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)SO2R4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10, если позволяет валентность;R2a и R2b, при каждом появлении, независимо выбраны из H, галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикло, арила, гетероарила, арилалкила,гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, -OR4, -S(O)vR4, -NR5R5a, -C(=O)R4, -C(=S)R4,-C(=O)OR4, -C(=S)OR4, -C(=O)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a,-N(R5)C(=O)R4,-N(R5)C(=S)R4,-OC(=O)NR5R5a,-OC(=S)NR5R5a,-SO2NR5R5a,-N(R5)SO2R4,5 5 5a 5 4 5 4 5 4-N(R )SO2NR R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=S)OR , -N(R )SO2R , любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность;R4, при каждом появлении, независимо выбран из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила,алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством R10 групп;R5 и R5a, при каждом появлении, независимо выбраны из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила,алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность,одним или большим количеством R10; илиR5 и R5a могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством R10;R10, при каждом появлении, независимо представляет собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил,галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил,арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил. гетероциклоалкил, -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-S(O)vR4,-(алкилен)m-NR5R5a, -(алкилен)m-C(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)R4, -(алкилен)m-C(=O)OR4, -(алкилен)mOC(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)OR4, -(алкилен)m-C(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-C(=S)NR5R5a, -(алкилен)mN(R5)C(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)R4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)R4,-(алкилен)m-OC(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-OC(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)SO2R4,-(алкилен)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)OR4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)OR4 или -(алкилен)mN(R5)SO2R4; где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-S(O)vR4, -(алкилен)m-NR5R5a,-(алкилен)mC(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)R4, -(алкилен)m-C(=O)OR4, -(алкилен)m-OC(=O)R4, -(алкилен)mC(=S)OR4,-(алкилен)m-C(=O)NR5R5a,-(алкилен)m-C(=S)NR5R5a,-(алкилен)m-N(R5)C(=O)NR5R5a,5 5 5a 5 4-(алкилен)m-N(R )C(=S)NR R , -(алкилен)m-N(R )C(=O)R , -(алкилен)m-N(R5)C(=S)R4, -(алкилен)mOC(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-OC(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)SO2R4, -(алкилен)mN(R5)SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)OR4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)OR4 или -(алкилен)m-N(R5)SO2R4; и дополнительно любые две R10 группы, связанные с тем же самым атомом или присоединенные к-3 016028 смежным атомам, могут быть объединены, чтобы образовать необязательно замещенную, содержащую от 3 до 8 членов кольцевую систему;v имеет значение 0, 1 или 2; при этом, если специально не указано алкил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода; алкенил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углеродуглеродную двойную связь и имеющие от 2 до 12 атомов углерода; алкинил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющие от 2 до приблизительно 12 атомов углерода; алкокси включает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый имеющий алкильные части из 1-10 атомов углерода; арил включает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, которые могут быть конденсированы; аралкил включает арилзамещенные алкильные радикалы; гетероцикло включает насыщенные и частично насыщенные кольцевые радикалы, содержащие от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода; гетероарил включает 5-6 членные арильные кольцевые системы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы O, N и S, где кольцевые атомы азота и серы необязательно окислены и атомы азота необязательно квантернизированы; алкиламино включает аминогруппы, которые замещены одним или двумя алкильными радикалами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных к атому азота; циклоалкил включает насыщенные C3-C6 кольца; циклоалкенил включает C3-C7 кольца, имеющие одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей. Предпочтительные соединения включают соединения, где R1 представляет собой фенил, нафтил,бензодиоксолил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразидинил,изохинолинил, хинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, хиноксалинил, нафтиридинил, бензотриазинил,триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, индолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность.-6 016028 где R10a, R10b, R10y и R10z независимо друг от друга отсутствуют, представляют собой галоген, циано,нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-NR5R5a, -(алкилен)mC(=O)R4, -(алкилен)m-C(=O)OR4, -(алкилен)m-OC(=O)R4, -(алкилен)m-C(=O)NR5R5a, -(алкилен)mN(R5)C(=O)NR5R5a,-(алкилен)m-N(R5)C(=O)R4,-(алкилен)m-OC(=O)NR5R5a илиR10a и R10b объединены, чтобы образовать необязательно замещенную, содержащую от 3 до 8 членов кольцевую систему. Более предпочтительные R1 группы включают остатки, которые или незамещены, или независимо замещены, если позволяет валентность, одним или большим количеством заместителей, таких как галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-NR5R5a,-(алкилен)m-C(=O)R4,-(алкилен)m-C(=O)OR4,-(алкилен)m-OC(=O)R4,-(алкилен)m-C(=O)NR5R5a,5 5 5a 5 4-(алкилен)m-N(R )C(=O)NR R , -(алкилен)m-N(R )C(=O)R , -(алкилен)m-OC(=O)NR5R5a или -(алкилен)mN(R5)C(=O)OR4. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению дополнительно включают соединения,где R2 представляет собой H, галоген, циано, алкинил, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(-O)R4, -N(R5)C(=O)OR4,фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил,изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолинонил, изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил,пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил, тетрагидротиенопирролил, дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность. Предпочтительные R2 группы включают:(a) галоген, алкинил, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R4 или -N(R5)C(=O)OR4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; и(b) арил, гетероарил или гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из где m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если позволяет валентность. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие или обе предпочтительные R1 группы и предпочтительные R2 группы, или одну группу, или любую их комбинацию.-9 016028 Предпочтительные соединения формулы I также включают соединения, имеющие следующую формулу IF:Ra, Rb, Rc и Rd, каждый независимо, представляют собой H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4,-C(=O)OR4; -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4,любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и Rb вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо,любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRc и Rd вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо,любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и/или Rb могут объединяться с любым Rc или Rd, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и Rb могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу; илиRc и Rd, связанные с тем же самым атомом углерода, могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;-N(R )SO2NR R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=S)OR , -N(R )SO2R , любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10, если позволяет валентность;R2a и R2b независимо выбраны из H, галогена, алкил, галогеналкил, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и алкокси;R4, при каждом появлении, независимо выбран из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила,алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством R10 групп;R5 и R5a, при каждом появлении, независимо выбраны из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила,алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность,одним или большим количеством R10; или R5 и R5a могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством R10;R10 и R10c, при каждом появлении, независимо представляют собой, галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилал- 10016028 кил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил. гетероциклоалкил, -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-S(O)vR4,-(алкилен)m-NR5R5a, -(алкилен)m-C(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)R4, -(алкилен)m-C(=O)OR4, -(алкилен)mOC(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)OR4, -(алкилен)m-C(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-C(=S)NR5R5a, -(алкилен)mN(R5)C(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)R4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)R4,-(алкилен)m-OC(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-OC(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)SO2R4,-(алкилен)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)OR4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)OR4 или -(алкилен)mN(R5)SO2R4; где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-S(O)vR4, -(алкилен)m-NR5R5a(алкилен)m-C(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)R4, -(алкилен)m-C(=O)OR4, -(алкилен)m-OC(=O)R4, -(алкилен)mC(=S)OR4,-(алкилен)m-C(=O)NR5R5a,-(алкилен)m-C(=S)NR5R5a,-(алкилен)m-N(R5)C(=O)NR5R5a,5 5 5a 5 4v имеет значение 0, 1 или 2. Предпочтительные соединения формулы IF включают соединения следующих формул IFi-IFiv: их энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты. Предпочтительные соединения формулы I дополнительно включают соединения формулы IFARa, Rb, Rc и Rd, каждый независимо, представляют собой H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4,-C(=O)OR4; -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4,любой из которых может быть необязательно независимо замешен одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и Rb вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо,любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRc и Rd вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо,любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и/или Rb могут объединяться с любым Rc или Rd, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и Rb могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу; илиRc и Rd, связанные с тем же самым атомом углерода, могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;-N(R )SO2NR R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=S)OR , -N(R )SO2R , любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10, если позволяет валентность;R2a и R2b независимо выбраны из H, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и алкокси;R4, при каждом появлении, независимо выбран из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила,алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством R10 групп;R5 и R5a, при каждом появлении, независимо выбраны из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила,алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила. гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность,одним или большим количеством R10; илиR5 и R5a могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством R10;R10 и R10c, при каждом появлении, независимо представляют собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-S(O)vR4,-(алкилен)m-NR5R5a, -(алкилен)m-C(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)R4, -(алкилен)-mC(=O)OR4, -(алкилен)mOC(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)OR4, -(алкилен)m-C(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-C(=S)NR5R5a, -(алкилен)mN(R5)C(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)R4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)R4,-(алкилен)m-OC(=O)NR5R5a, -(алкилен)m-OC(=S)NR5R5a, -(алкилен)m-SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)SO2R4,-(алкилен)m-N(R5)SO2NR5R5a, -(алкилен)m-N(R5)C(=O)OR4, -(алкилен)m-N(R5)C(=S)OR4 или -(алкилен)mN(R5)SO2R4; где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-S(O)vR4, -(алкилен)m-NR5R5a,-(алкилен)m-C(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)R4, -(алкилен)m-C(=O)OR4, -(алкилен)m-OC(=O)R4, -(алкилен)mC(=S)OR4,-(алкилен)m-C(=O)NR5R5a,-(алкилен)m-C(=S)NR5R5a,-(алкилен)m-N(R5)C(=O)NR5R5a,5 5 5a 5 4v имеет значение 0, 1 или 2. Предпочтительные соединения формул IFA включают соединения формул IFAi-IFAiii их энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты. Предпочтительные соединения формулы I дополнительно включают соединения формулы IHZ отсутствует или представляет собой -O- или -S(O)v;Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой H, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -NO2, -CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=O)R4,-C(=O)OR4, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4,любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и Rb вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо,любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и/или Rb могут объединяться с любым Rc или Rd, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством R10 групп, если позволяет валентность; илиRa и Rb могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;-N(R )SO2NR R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=S)OR , -N(R )SO2R , любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством R10, если позволяет валентность;Ra и Rb независимо выбраны из H, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и алкокси;R4, при каждом появлении, независимо выбран из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила,алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством R10 групп;R5 и R5a, при каждом появлении, независимо выбраны из H, алкила, галогеналкила, циклоалкила,алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила- 13016028 и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность,одним или большим количеством R10; илиR5 и R5a могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством R10;-(алкилен)m-N(R )SO2R ; где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)m-OR4, -(алкилен)m-S(O)vR4, -(алкилен)m-NR5R5a,-(алкилен)m-C(=O)R4, -(алкилен)m-C(=S)R4, -(алкилен)m-C(=O)OR4, -(алкилен)m-OC(=O)R4, -(алкилен)mC(=S)OR4,-(алкилен)m-C(=O)NR5R5a,-(алкилен)m-C(=S)NR5R5a,-(алкилен)m-N(R5)C(=O)NR5R5a,5 5 5a 5 4v имеет значение 0, 1 или 2. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают соединения, представленные в настоящем описании. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения, вместе с фармацевтически приемлемым связующим веществом или носителем. Изобретение также относится к способу лечения рака у субъекта с применением указанных выше соединений. Изобретение также относится к способу уменьшения размера опухоли у субъекта с применением указанных выше соединений. Изобретение также относится к способу уменьшения метастазов у опухоли у субъекта с применением указанных выше соединений. Изобретение также относится к способу лечения HGF-опосредованных расстройств у субъекта с применением указанных выше соединений. Показания Соединения по настоящему изобретению будут полезны, помимо прочего, в профилактике и лечении заболеваний, связанных с ангиогенезом. Соединения по изобретению обладают ингибирующей cMet активностью. Соединения по изобретению полезны для лечения в качестве противоопухолевых агентов или для сведения к минимуму нежелательных эффектов HGF. Соединения по изобретению будут полезны в лечении новообразований, включая рак и метастазы,включая, помимо прочего, рак, такой как рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки,печени, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (включая плоскоклеточный рак); гематопоэтические опухоли лимфоидного ростка (включая лейкоз, острый лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Беркитта); гематопоэтические опухоли миелоидного ростка (включая острый и хронический миелогенный лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому, рабдомиосаркому и другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы) и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши). Предпочтительно соединения применимы в лечении новообразования, выбранного из рака легкого,рака толстой кишки и рака молочной железы. Эти соединения также будут полезны в лечении офтальмологических заболеваний, таких как отторжение трансплантата роговицы, неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация сетчатки, включая неоваскуляризацию после травмы или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фибро- 14016028 плазия и неоваскулярная глаукома; ишемия сетчатки; кровоизлияние в стекловидное тело; язвенные заболевания, такие как желудочная язва; патологические незлокачественные состояния, такие как гемангиомы, включая гемангиому детей, ангиофиброму носоглотки и аваскулярный некроз кости; и расстройства женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз. Соединения также пригодны для лечения отека и состояний повышенной сосудистой проницаемости. Соединения по изобретению применимы в лечении пролиферативных заболеваний. Эти соединения могут применяться для лечения воспалительного ревматоидного или ревматического заболевания, в особенности проявлений со стороны опорно-двигательного аппарата, таких как различные воспалительные ревматоидные заболевания, в особенности хронический полиартрит, включая ревматоидный артрит,ювенильный артрит или псориатическую артропатию; паранеопластический синдром или вызванное опухолью воспалительное заболевание, мутный выпот, коллагеноз, такой как системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системная склеродермия или смешанный коллагеноз; постинфекционный артрит (когда живые патогенные организмы не обнаруживаются в пораженной части тела), серонегативный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; васкулит, саркоидоз или артроз; или также любые их комбинации. Примером связанного с воспалением расстройства является (a) воспаление синовиальной оболочки, например синовит, включая любой из конкретных форм синовита, в частности бурсит и гнойный синовит, если он не является кристаллическим. Такое воспаление синовиальной оболочки может быть, например, следствием или быть связанным с заболеванием, например артритом, например остеоартрозом, ревматоидным артритом или деформирующим артритом. Настоящее изобретение также применимо к системному лечению воспаления, например воспалительных заболеваний или состояний суставов или опорно-двигательного аппарата в области сухожильных прикреплений и влагалищ сухожилий. Такое воспаление может, например, быть следствием или быть связанным с заболеванием или, кроме того (в широком смысле изобретения) с хирургическим вмешательством, включая, в частности, такие патологические состояния, как эндогенное заболевание мышечных прикреплений, миофасциальный синдром и тендомиозит. Настоящее изобретение, кроме того, особенно применимо для лечения воспаления, например воспалительного заболевания или состояния соединительной ткани, включая дерматомиозит и миозит. Эти соединения могут быть использованы в качестве активных агентов при таких патологических состояниях, как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиомы, ангиогенез миокарда, коронарные и мозговые коллатерали, ангиогенез в ишемизированной конечности, заживление ран, пептическая язва и связанные с Helicobacter заболевания, переломы, лихорадка кошачьих царапин, краснуха, неоваскулярная глаукома и ретинопатии, такие как связанные с диабетической ретинопатией или макулярная дегенерация. Кроме того, некоторые из этих соединений могут применяться в качестве активных агентов при солидных опухолях, злокачественном асците, гематопоэтических раках и гиперпролиферативных заболеваниях, таких как гиперплазия щитовидной железы (в особенности болезнь Грейвса), и кистах (таких как гиперваскуляризация стромы яичников, характерное свойство синдрома поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя, поскольку такие заболевания зависят от пролиферации клеток кровеносных сосудов для роста и/или метастазирования. Более того, некоторые из этих соединений могут быть использованы в качестве активных агентов при ожогах, хроническом заболевании легких, инсульте, полипах, анафилаксии, хроническом и аллергическом воспалении, синдроме гиперстимуляции яичников, связанном с опухолью отеке мозга, отеке глаза и макулярном отеке, асците и других заболеваниях, при которых проявлениями болезни являются гиперпроницаемость сосудов, выпот, экссудат, экстравазация белков или отек. Соединения также пригодны в лечении расстройств, при которых экстравазация белков приводит к отложению фибрина во внеклеточном матриксе, способствуя пролиферации стромы (например, фиброзу, циррозу и синдрому запястного канала). Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении язв, включая бактериальные,грибковые язвы, язвы Морена и язвенный колит. Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении состояний, при которых отмечается нежелательный ангиогенез, отек или отложения в строме, при вирусных инфекциях, таких как герпес простой, герпес Зостера, СПИД, саркома Капоши, протозойных инвазиях и токсоплазмозе, последствий травмы, облучения, инсульта, эндометриоза, синдрома гиперстимуляции яичников, системной красной волчанки, саркоидоза, синовита, болезни Крона, серповидно-клеточной анемии, болезни Лайма,пемфигоида, болезни Пэджета, синдроме повышенной вязкости, болезни Рандю-Ослера-Вебера, хронического воспаления, хронической окклюзионной болезни легких, астмы и воспалительных ревматоидных или ревматических заболеваний. Эти соединения также применимы для уменьшения подкожной клетчатки и для лечения ожирения. Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении патологических состояний глаза, таких как отек глаза или макулярный отек, неоваскулярная болезнь глаза, склерит, радиальная кератотомия, увеит, витреит, миопия, ямки диска зрительного нерва, хроническая отслойка сетчатки, осложнения лечения лазером, глаукома, конъюнктивит, болезнь Штаргардта и болезнь Ильса наряду с ретинопатией и макулярной дегенерацией.- 15016028 Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, окклюзия сосудов и обструктивная болезнь сонных артерий. Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении проявлений, связанных с раком, таким как солидные опухоли, саркомы (в особенности саркома Юинга и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркомы, нейробластома, гематопоэтические злокачественные опухоли, включая лейкоз и лимфому, обусловленный опухолью плевральный и перикардиальный выпот, а также злокачественный асцит. Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении дибетических расстройств,таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия. Соединения по настоящему изобретению также применимы для снижения кровотока в опухоли субъекта. Соединения по настоящему изобретению также применимы для уменьшения метастазирования опухоли субъекта. Соединения по изобретению могут также действовать как ингибиторы других протеинкиназ, например tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, ckit и ret, и таким образом быть эффективными в лечении заболеваний, связанных с другими протеинкиназами. Кроме применения в лечении людей, эти соединения могут также быть пригодными для лечения в ветеринарии домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек. При использовании в данном описании соединения по настоящему изобретению включают их фармацевтически приемлемые производные. Когда используется множественное число для соединений, солей и т.п., это также может означать одно соединение, соль и т.п. Определения Термин "ангиогенез" означает любое изменение существующего сосудистого русла или формирование новых сосудов, которое улучшает кровоснабжение ткани. Это включает образование новых сосудов путем роста эндотелиальных клеток из существующих сосудов или ремоделирование существующих сосудов с изменением размера, зрелости, направления или свойств кровотока, приводящих к улучшению кровоснабжения тканей. Используемый в данном описании термин "HGF" относится к фактору роста гепатоцитов/рассеивающему фактору, фрагментам фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, химически синтезированным фрагментам фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, производным или мутантным вариантам фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора и гибридным белкам, включающим фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор и другой белок. "HGF" при использовании в данном описании также включает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, выделенный из животных других биологических видов, нежели человек. Используемый в данном описании термин "c-Met" относится к рецептору HGF. Он включает очищенный рецептор, фрагменты рецептора, химически синтезированные фрагменты рецептора, производные или мутантные варианты рецептора и гибридные белки, включающие рецептор и другой белок. "cMet" при использовании в данном описании также включает рецептор к HGF, выделенный из животных других биологических видов, нежели человек. Используемые в данном описании термины "фактор роста гепатоцитов" и "HGF" относятся к фактору роста, обычно имеющему структуру из шести доменов (пальцевидный, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 и серинпротеазный домены). Фрагменты HGF составляют HGF с меньшими доменами и вариантами HGF могут иметь некоторые повторяющиеся HGF домены; оба включены, если они сохраняют их соответствующую способность связываться с HGF рецептором. Термины "фактор роста гепатоцитов" и "HGF" включают фактор роста гепатоцитов человека("huHGF") и любого не являющегося человеком вида млекопитающего и, в частности, крысиный HGF. Термины, используемые в данном описании, включают зрелую, пре, пре-про и про-формы, выделенные из природного источника, химически синтезированные или полученные путем рекомбинации. HGF человека закодирован последовательностью кДНК, опубликованной Miyazawa et al. (1989), supra илиNakamura et al. (1989), supra. Последовательности, доложенные Miyazawa et al. и Nakamura et al. отличаются на 14 аминокислот. Причина различия не в полной мере ясна, среди возможных вариантов - полиморфизм или артефакты клонирования. Обе последовательности специально охвачены вышеуказанными терминами. Необходимо понимать, что природные варианты аллелей существуют и могут наблюдаться у индивидуумов, что показано разницей в одну или более аминокислот в аминокислотной последовательности каждого индивидуума. Термины "фактор роста гепатоцитов" и "HGF", в частности, включают дельта 5 huHGF, как раскрыто Seki et al., supra.- 16016028 Термины "HGF рецептор" и "c-Met" при использовании в данном описании относятся к клеточному рецептору к HGF, который обычно включает внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, так же как и его варианты и фрагменты, которые сохраняют способность связыватьHGF. Термины "HGF рецептор" и "c-Met" включают полипептидную молекулу, которая включает полноразмерную нативную аминокислотную последовательность, кодированную геном, известным под названием p190.sup.MET. Настоящее определение специфически охватывает растворимые формы HGF рецептора и HGF рецептор из природных источников, синтетически полученных in vitro или полученных с помощью генетических манипуляций, включая методики рекомбинантной ДНК технологии. Варианты или фрагменты HGF рецептора предпочтительно характеризуются по меньшей мере около 65% гомологии последовательностей и более предпочтительно по меньшей мере 75% гомологии последовательностей с каким-либо доменом аминокислотной последовательности c-Met человека, опубликованной Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987) илиPonzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991). Термины "агонист" и "агонистический" при использовании в данном описании относятся к молекуле или описывают молекулу, которая способна напрямую или опосредованно существенно вызывать,способствовать или улучшать HGF биологическую активность или активацию HGF рецептора. Термины "рак" и "раковый" при использовании в данном описании описывает или относится к физиологическому состоянию млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. Примеры рака включают, помимо прочего, рак, лимфому, саркому, бластому и лейкоз. Более конкретные примеры таких раков включают плоскоклеточный рак, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки и рак головы и шеи. В то время как термин "рак", используемый в данном описании, не ограничен какойлибо одной конкретной формой заболевания, предполагают, что способы изобретения будут в особенности эффективны при раках, которые сопровождаются повышенными уровнями HGF или экспрессии cMet у млекопитающего. Термины "лечение", "лечебное воздействие" и "терапия", используемые в данном описании, относятся к лечебной терапии, профилактической терапии и предупредительной терапии. Термин "млекопитающее", используемый в данном описании, относится к любому млекопитающему, классифицированному как млекопитающее, включая людей, коров, лошадей, собак и кошек. В предпочтительном воплощении этого изобретения млекопитающее является человеком. Учитывая то что повышенные уровни c-Met и HGF наблюдаются при гипертензии, атеросклерозе,инфаркте миокарда и ревматоидном артрите, лиганды нуклеиновой кислоты будут служить в качестве полезных терапевтических агентов при этих заболеваниях. Термин "лечение" включает терапевтическое лечение, так же как и профилактическое лечение (либо предотвращающее начало расстройств в общем или замедляя начало стадии доклинических проявлений расстройств у индивидуумов). Термин "фармацевтически приемлемое производное" означает любую соль, эфир соединения этого изобретения или любого другого соединения, которое при введении пациенту способно обеспечить (напрямую или опосредованно) соединение настоящего изобретения, или метаболит или остаток его, характеризующийся способностью ингибировать ангиогенез. Фраза "терапевтически эффективный" предназначена для обозначения количества каждого агента,которое достигает цели улучшения в смысле тяжести расстройства и частоты возникновения на фоне лечения каждым агентом в отдельности, в то же время избегая нежелательных побочных эффектов,обычно связанных с альтернативным лечением. Например, эффективные противоопухолевые терапевтические агенты продлевают выживаемость пациента, ингибируют рост быстро делящихся клеток, связанный с новообразованием, или вызывают регрессию новообразования. Термин "H" обозначает одиночный атом водорода. Этот радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода, чтобы образовать гидроксильный радикал. При использовании термина "алкил" или с одной группой, или в рамках других терминов, таких как"галогеналкил" и "алкиламино", он охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкильные радикалы представляют собой"низшие алкильные" радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и им подобные. Даже более предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие 1 или 2 атома углерода. Термин "алкиленил" охватывает мостиковые двухвалентные алкильные радикалы, такие как метиленил и этиленил. Термин "низший алкил, замещенный R2, не включает ацетальный остаток. Термин "алкенил" охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь из 2 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкенильные радикалы представляют собой "низшие алкенильные" радикалы, имеющие от 2 до приблизительно 6 атомов углерода. Более предпочтительные низшие алкенильные радикалы представ- 17016028 ляют собой радикалы, имеющие от 2 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины "алкенил" и "низший алкенил" охватывают радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации или альтернативны, "E" и "Z" ориентации. Термин "алкинил" обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющие от 2 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкинильные радикалы представляют собой "низшие алкинильные" радикалы, имеющие от 2 до приблизительно 6 атомов углерода. Более предпочтительными являются низшие алкинильные радикалы, имеющие от 2 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают пропаргил, бутинил и им подобные. Алкильные, алкиленильные, алкенильные и алкинильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или большим количеством функциональных групп, таких как галоген, гидрокси, нитро,амино, циано, галогеналкил, арил, гетероарил, гетероцикло и им подобные. Термин "галоген" означает галогенгены, такие как атомы фтора, хлора, брома или йода. Термин "галогеналкил" охватывает радикалы, где любой один или большее количество атомов углерода алкила замещены галогеном, как определено выше. В особенности охваченными являются моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкильный радикал, для одного примера, может иметь атом йода, брома, хлора или фтора внутри радикала. Дигалогеновые и полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или большее количество одинаковых атомов галогена или комбинацию различных радикалов галогена. Термин "низший галогеналкил" охватывает радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин "перфторалкил" означает алкильные радикалы, имеющие все атомы водорода, замещаемые атомами фтора. Примеры включают трифторметил и пентафторэтил. Термин "гидроксиалкил" охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода, любой один из которых может быть замещен одним или большим количеством гидроксильных радикалов. Более предпочтительные гидроксиалкильные радикалы представляют собой "низшие гидроксиалкильные" радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и один или большее количество гидроксильных радикалов. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил,гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Даже более предпочтительными являются низшие гидроксиалкильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Термин "алкокси" охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый имеющий алкильные части из от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Более предпочтительные алкоксирадикалы представляют собой "низшие алкоксирадикалы", имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Даже более предпочтительными являются низшие алкоксирадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Алкоксирадикалы могут быть, кроме того, замещены одним или большим количеством заместителей, таких как атомы галогена, таких как фтор, хлор или бром, чтобы обеспечить "галогеналкоксирадикалы". Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкоксирадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси. Термин "арил", один или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую 1 или 2 кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе в конденсированном виде. Термин "арил" охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтительным арилом является фенил. Указанная "арильная" группа может иметь один или большее количество заместителей, таких как низший алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкокси, низший алкиламино и им подобные. Фенил, замещенный -O-CH2-O- образует арилбензодиоксолильный заместитель. Термин "гетероциклил" (или "гетероцикло") охватывает насыщенные и частично насыщенные и содержащие гетероатом кольцевые радикалы, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Он не включает кольца, содержащие -O-O-, -O-S- или -S-S- части. Указанная "гетероциклильная" группа может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как гидроксил, BOC, галоген, галогеналкил, циано,низший алкил, низший аралкил, оксо, низший алкокси, амино, низший алкиламино и им подобные. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные, содержащие от 3 до 6 членов, гетеромоноциклические группы, включающие от 1 до 4 атомов азота [например, пирролидинил,имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил]; насыщенная, содержащая от 3 до 6 членов,гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, морфолинил]; насыщенная, содержащая от 3 до 6 членов, гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, тиазолидинил]. Примеры частично- 18016028 насыщенных гетероциклильных радикалов включают дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил,дигидротиазолил и им подобные. Конкретные примеры частично насыщенного и насыщенного гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изоиндолинил,дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4 тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3,4,4a,9,9a-гексагидро-1H-3-азафлоренил, 5,6,7 тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-a]изохинолил, 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил,2,3-дигидро-1H-1'-бензо[d]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил и им подобные. Термин "гетероциклил" (или "гетероцикло") также охватывает радикалы, где гетероциклические радикалы представляют собой соединенные/конденсированные с арилом радикалы: ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил]; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил]; и насыщенную, частично ненасыщенную и ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу,содержащую от 1 до 2 атомов кислорода или серы [например, бензофурил, бензотиенил,2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и дигидробензофурил]. Термин "гетероарил" обозначает арильные кольцевые системы, которые содержат один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы O, N и S, где кольцевые атом(ы) азота и серы необязательно окслены и атом азота(ы) необязательно квантернизированы. Примеры включают ненасыщенную, содержащую от 5 до 6 членов гетеромоноциклильную группу, включающую от 1 до 4 атомов азота,например пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил,пиридазинил, триазолил [например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил]; ненасыщенную, содержащую от 5 до 6 членов гетеромоноциклическую группу, включающую атом кислорода, например пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.д.; ненасыщенную, содержащую от 5 до 6 членов, гетеромоноциклическую группу, включающую атом серы, например 2-тиенил, 3-тиенил и т.д.; ненасыщенную,содержащую от 5 до 6 членов гетеромоноциклическую группу, включающую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил,1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил]; ненасыщенную, содержащую от 5 до 6 членов гетеромоноциклическую группу, включающую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил]. Термин "сульфонил", который либо используют сам по себе или связанный с другими терминами,такими как алкилсульфонил, обозначает соответственно двухвалентные радикалы -SO2-. Термины "сульфамил", "аминосульфонил" и "сульфонамидил" обозначает сульфонильный радикал,замещенный аминовым радикалом, образующим сульфонамид (-SO2NH2). Термин "алкиламиносульфонил" включает "N-алкиламиносульфонил", где сульфамильные радикалы независимо замещены 1 или 2 алкильным радикалом(ами). Более предпочтительные алкиламиносульфонильные радикалы представляют собой "низшие алкиламиносульфонильные" радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиносульфонильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких низших алкиламиносульфонильных радикалов включают N-метиламиносульфонил и N-этиламиносульфонил. Термин "карбокси" или "карбоксил", который либо используют сам по себе или с другими терминами, такими как "карбоксиалкил", обозначает -CO2H. Термин "карбонил", который либо используют сам по себе или с другими терминами, такими как"аминокарбонил", обозначает -(C=O)-. Термин "аминокарбонил" обозначает амидную группу формулы -C(=O)NH2. Термины "N-алкиламинокарбонил" и "N,N-диалкиламинокарбонил" означают аминокарбонильные радикалы, независимо замещенные 1 или 2 алкильными радикалми соответственно. Более предпочтительным является термин "низший алкиламинокарбонил", имеющий низшие алкильные радикалы, как описано выше, присоединенные к аминокарбонильному радикалу. Термины "N-ариламинокарбонил" и "N-алкил-N-ариламинокарбонил" означают аминокарбонильные радикалы, замещенные соответственно одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом. Термины "гетероциклилалкиленил" и "гетероциклилалкил" охватывают гетероциклически замещенные алкильные радикалы. Более предпочтительные гетероциклилалкильные радикалы представляют собой содержащие "5 или 6 членов гетероарилалкильные" радикалы, имеющие алкильные части из от 1 до 6 атомов углерода и имеющий 5 или 6 членов гетероарильный радикал. Даже более предпочтительными являются низшие гетероарилалкиленильные радикалы, имеющие алкильные части из от 1 до 3- 19016028 атомов углерода. Примеры включают такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил. Термин "аралкил" охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительные аралкильные радикалы представляют собой "низшие аралкильные" радикалы, имеющие арильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Даже более предпочтительным является "фенилалкиленил", присоединенный к алкильной части, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арил в указанном аралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси, галкоалкилом и галогеналкокси. Термин "алкилтио" охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, состоящий из 1-10 атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы. Даже более предпочтительными являются низшие алкилтиорадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примером "алкилтио" является метилтио (CH3S-). Термин "галогеналкилтио" охватывает радикалы, содержащие галогеналкильный радикал, состоящий из 1-10 атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы. Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкилтиорадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примером"галогеналкилтио" является трифторметилтио. Термин "алкиламино" охватывает "N-алкиламино" и "N,N-диалкиламино", где аминогруппы независимо замещены одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительные алкиламинорадикалы представляют собой "низшие алкиламинорадикалы", имеющие 1 или 2 алкильных радикалов, состоящих из 1-6 атомов углерода, присоединенных к атому азота. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламинорадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Подходящие алкиламинорадикалы могут быть моно- или диалкиламино, такие как N-метиламино, Nэтиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино и им подобные. Термин "ариламино" обозначает аминогруппу, которая замещена одним или двумя арильными радикалами, такими как N-фениламино. Ариламинорадикалы могут быть, кроме того, замещены по арильной части кольца радикала. Термин "гетероариламино" обозначает аминогруппу, которая замещена одним или двумя гетероарильными радикалами, такими как N-тиениламино. "Гетероариламинорадикалы" могут быть, кроме того,замещены по гетероарильной части кольца радикала. Термин "аралкиламино" обозначает аминогруппу, которая замещена одним или двумя аралкильными радикалами. Более предпочтительными являются фенил-C1-C3-алкиламинорадикалы, такие какN-бензиламино. Аралкиламинорадикалы могут быть, кроме того, замещены на арильной части кольца. Термины "N-алкил-N-ариламино" и "N-аралкил-N-алкиламино" означают аминогруппу, которая независимо замещена одним аралкильным и одним алкильным радикалом или одним арильным и одним алкильным радикалом соответственно на аминогруппу. Термин "аминоалкил" охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода, любой один из которых может быть замещен одним или большим количеством аминорадикалов. Более предпочтительные аминоалкильные радикалы представляют собой "низшие аминоалкильные" радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и один или большее количество аминорадикалов. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил, аминопропил,аминобутил и аминогексил. Даже более предпочтительными являются низшие аминоалкильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Термин "алкиламиноалкил" охватывает алкильные радикалы, замещенные алкиламинорадикалами. Более предпочтительные алкиламиноалкильные радикалы представляют собой "низший алкиламиноалкильные" радикалы, имеющие алкильные радикалы, состоящие из 1-6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкильные радикалы, имеющие алкильные радикалы,состоящие из 1-3 атомов углерода. Подходящие алкиламиноалкильные радикалы могут быть моно- или диалкилзамещенные, такие как N-метиламинометил, N,N-диметиламиноэтил, N,N-диэтиламинометил и им подобные. Термин "алкиламиноалкокси" охватывает алкоксирадикалы, замещенные алкиламинорадикалами. Более предпочтительные алкиламиноалкоксирадикалы представляют собой "низшие алкиламиноалкоксирадикалы", имеющие алкоксирадикалы, состоящие из 1-6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкоксирадикалы, имеющие алкильные радикалы, состоящие из 1-3 атомов углерода. Подходящие алкиламиноалкоксирадикалы могут быть моно- или диалкилзамещенные, такие как N-метиламиноэтокси, N,N-диметиламиноэтокси, N,N-диэтиламиноэтокси и им подобные. Термин "алкиламиноалкоксиалкокси" охватывает алкоксирадикалы, замещенные алкиламиноалкоксирадикалами. Более предпочтительные алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы представляют собой "низшие алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы", имеющие алкоксирадикалы, состоящие из 1-6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы, имеющие алкильные радикалы, состоящие из 1-3 атомов углерода. Подходящие алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы могут быть моно- или диалкилзамещенные, такие как N-метиламинометоксиэтокси,N-метиламиноэтоксиэтокси, N,N-диметиламиноэтоксиэтокси, N,N-диэтиламинометоксиметокси и им подобные.- 20016028 Термин "карбоксиалкил" охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода, любой один из которых может быть замещен одним или большим количеством карбоксирадикалов. Более предпочтительные карбоксиалкильные радикалы представляют собой "низшие карбоксиалкильные" радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и один карбоксирадикал. Примеры таких радикалов включают карбоксиметил, карбоксипропил и им подобные. Даже более предпочтительными являются низшие карбоксиалкильные радикалы, имеющие от одной до трех CH2 групп. Термин "галогенсульфонил" охватывает сульфонильные радикалы, замещенные галогеновым радикалом. Примеры таких галогенсульфонильных радикалов включают хлорсульфонил и фторсульфонил. Термин "арилтио" охватывает арильные радикалы от 6 до 10 атомов углерода, присоединенные к двухвалентному атому серы. Примером "арилтио" является фенилтио. Термин "аралкилтио" охватывает аралкильные радикалы, как описано выше, присоединенные к двухвалентному атому серы. Более предпочтительными являются фенил-C1-C3-алкилтиорадикалы. Примером "аралкилтио" является бензилтио. Термин "арилокси" охватывает необязательно замещенные арильные радикалы, как определено выше, присоединенные к атому кислорода. Примеры таких радикалов включают фенокси. Термин "аралкокси" охватывает оксисодержащие аралкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Более предпочтительные аралкоксирадикалы представляют собой"низшие аралкоксирадикалы", имеющие необязательно замещенные фенильные радикалы, присоединенные к низшему алкоксирадикалу, как описано выше. Термин "гетероарилокси" охватывает необязательно замещенные гетероарильные радикалы, как определено выше, присоединенные к атому кислорода. Термин "гетероарилалкокси" охватывает оксисодержащие гетероарилалкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Более предпочтительные гетероарилалкоксирадикалы представляют собой "низшие гетероарилалкоксирадикалы", имеющие необязательно замещенные гетероарильные радикалы, присоединенные к низшему алкоксирадикалу, как описано выше. Термин "циклоалкил" включает насыщенные карбоциклические группы. Предпочтительные циклоалкильные группы включают C3-C6 кольца. Более предпочтительные соединения включают циклопентил,циклопропил и циклогексил. Термин "циклоалкилалкил" охватывает циклоалкилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительные циклоалкилалкильные радикалы представляют собой "низшие циклоалкилалкильные" радикалы,имеющие циклоалкильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. Даже более предпочтительным является содержащий "5-6 членов циклоалкилалкил",присоединенный к алкильной части, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклогексилметил. Циклоалкил в указанных радикалах может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси и гидрокси. Термин "циклоалкенил" включает карбоциклические группы, имеющие один или большее количество углерод-углеродных двойных связей, включая "циклоалкилдиенильные" соединения. Предпочтительные циклоалкенильные группы включают C3-C6 кольца. Более предпочтительные соединения включают, например, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил. Термин "содержащий" означает открытый на конце, включая обозначенный компонент, но исключая другие элементы. Термин(ы) "формулы I, II, III, IV, V, VI и VII" или с одной группой, или в комбинации включает любые уточняющие формулы. Соединения по изобретению проявляют c-Met ингибиторную активность. Настоящее изобретение также включает применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения или острого, или хронического опосредствованного ангиогенезисом болезненного состояния, включая те, которые ранее описаны. Соединения по настоящему изобретению являются полезными при получения противоракового лекарственного средства. Соединения по настоящему изобретению являются также полезными при получении лекарственного препарата для уменьшения или предупреждения расстройства через ингибирование c-Met. Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем. Настоящее изобретение также включает способ лечения связанных с ангиогенезисом расстройств у субъекта, имеющего или восприимчивого к такому расстройству, включающий лечение субъекта терапевтически эффективным количеством соединения по настоящему изобретению.- 21016028 Комбинации В то время как соединения по изобретению могут быть введены в качестве единственного активного фармацевтического агента, они также могут использоваться в комбинации с одним или более соединениями по изобретению или другими агентами. При использовании в комбинации терапевтические агенты могут быть приготовлены в виде отдельных композиций, которые вводят в то же время или последовательно в разное время, или эти терапевтические агенты могут вводиться в виде единой композиции. Фраза "ко-терапия" (или "комбинированная терапия") при описании применения соединения по настоящему изобретению и другого фармацевтического агента предназначена для обозначения введения каждого агента последовательно в режиме, который обеспечит полезные эффекты комбинации лекарственных препаратов, и предназначена также для обозначения совместного введения этих агентов в значительной степени одновременно, как, например, в единой капсуле, обладающей фиксированной пропорцией этих активных агентов, или во многих капсулах, отдельных для каждого агента. В частности, введение соединений по настоящему изобретению может быть совмещено с дополнительными видами лечения, известными специалисту в данной области профилактики или лечения новообразований, такими как лучевая терапия или цитостатические или цитотоксические агенты. При изготовлении в фиксированной дозе такие комбинированные продукты содержат соединения этого изобретения в приемлемых рамках дозирования. Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими агентами в случаях, когда комбинированный препарат неприемлем. Данное изобретение не ограничено последовательностью введения; соединения изобретения могут быть введены либо перед, либо одновременно, либо после введения известного противоракового или цитотоксического агента. В настоящее время стандартное лечение первичных опухолей включает хирургическое удаление с последующим облучением или внутривенной химиотерапией. Обычный режим химиотерапии включает либо ДНК-алкилирующие агенты, ДНК-интеркалирующие агенты, ингибиторы CDK или "яды микротрубочек". Применяемые дозы химиопрепаратов чуть ниже максимально переносимых доз, и, таким образом, дозолимитирующая активность обычно включает тошноту, рвоту, диарею, выпадение волос, нейтропению и т.п. Существует большое число противоопухолевых агентов, доступных для коммерческого использования, в клинических испытаниях и доклинической разработке, которые будут выбраны для лечения новообразований посредством химиотерапии комбинированными препаратами. Такие противоопухолевые агенты подразделяются на несколько больших категорий, а именно антибиотики, алкилирующие агенты,антиметаболиты, гормональные агенты, иммунологические агенты, агенты интерферонового типа и категория остальных агентов. Первое семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, состоит из противоопухолевых агентов антиметаболитов/ингибиторов тимидилатсинтазы. Подходящие противоопухолевые антиметаболиты могут быть выбраны, помимо прочего, из группы, состоящей из следующих: 5-ФУ-фибриноген, акантифолиевая кислота, аминотиадиазол,натрия бреквинар, кармофур, Ciba-Geigy CGP-30694, циклопентилцитозин, цитарабина фосфат стеарат,конъюгаты цитарабина, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, Yoshitomi DMDC, доксифлуридин, Wellcome EHNA, MerckCo. EX-015, фазарабин, флоксуридин, флударабина фосфат, 5-фторурацил, N-(2'-фуранидил)-5-фторурацил, Daiichi Seiyaku FO-152,изопропил пирролизин, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, метобензаприм, метотрексат, WellcomeMZPES, норспермидин, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567,Warner-Lambert PALA, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788,тиогуанин, тиазофурин, Erbamont TIF, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, Taiho UFT и урицитин. Второе семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, состоит из противоопухолевых агентов алкилирующего типа. Подходящие противоопухолевые агенты алкилирующего типа могут быть выбраны, помимо прочего, из группы, состоящей из следующих: Shionogi 254-S, аналоги альдо-фосфамида, альтретамин, анаксирон,Boehringer Mannheim BBR-2207, бестрабуцил, будотитан, Wakunaga CA-102, карбоплатин, кармустин,Chinoin-139, Chinoin-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, American Cyanamid CL-286558,Sanofi CY-233, циплатат, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, дифенилспиромустин, цитостатическая диплатина, производные Erba дистамицина, Chugai DWA-2114R, ITI E09, эльмустин, ErbamontFCE-24517, эстрамустина натрия фосфат, фотемустин, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, гепсульфам,ифосфамид, ипроплатин, ломустин, мафосфамид, митолактол, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395,NCI NSC-342215, оксалиплатин, Upjohn PCNU, преднимустин, Proter PTT-119, ранимустин, семустин,SmithKline SKF-101772, Yakult Honsha SN-22, спиромустин, Tanabe Seiyaku TA-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол. Третье семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, состоит из противоопухолевых агентов антибиотиков. Подходящие противоопухолевые агенты антибиотики могут быть выбраны, помимо прочего, из группы, состоящей изU-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 и зорубицин. Четвертое семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, состоит из группы разных противоопухолевых агентов,включая взаимодействующие с тубулином агенты, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные агенты, выбранные, помимо прочего, из группы, включающей -каротин,-дифторметиларгинин, ацитретин, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, ангиостат, анкиномицин, антинеопластон A10, антинеопластон A2, антинеопластон A3, антинеопластон A5, антинеопластон AS2-1, Henkel APD, афидиколина глицинат, аспарагиназу, Avarol, бакхарин, батрациклин, бенфлурон, бензотрипт, Ipsen-Beaufour BIM-23015, бисантрен, Bristol-MyersSUN 2071, супероксиддисмутаза, Toyama T-506, Toyama T-680, таксол, Teijin TEI-0303, тенипозид, талибластин, Eastman Kodak TJB-29, токотриенол, топотекан, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01,Kyowa Hakko UCN-1028, украин, Eastman Kodak USB-006, винбластина сульфат, винкристин, виндезин,винэстрамид, винорельбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды и Yamanouchi YM-534. Альтернативно, настоящие соединения могут также быть использованы в комбинированной терапии с другими противоопухолевыми агентами, такими как ацеманнан, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин,анагрелид, анастрозол, ANCER, анцестим, ARGLABIN, триоксид мышьяка, BAM 002 (Novelos), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, кельмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабина окфосфат, DA 3030 (Dong-A), даклизумаб, денилейкин, дифтитокс, деслорелин, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цита- 23016028 рабин, фторурацил, диклофенак HIT, интеферон альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозида фосфат, экземестан,эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабина фосфат, форместан, фотемустин, галлия нитрат, гемцитабин, гемтузумаба зогамицин, комбинацию гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, госерелин, гептаплатин, хорионический гонадотропин человека, фетальный -фетопротеин человека, ибандроновая кислота, идарубицин, имиквимод, интерферон альфа, интерферон альфа природный, интерферон-2, интерферон -2a, интерферон -2b, интерферон -N1, интерферон -n3, интерферон альфа-кон-1,интерферон бета, интерферон -1a, интерферон -1b, интерферон , природный интерферон -1a, интерферон -1b, интерлейкин 1b, иобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, LC 9018 (Yakult), лефлуномид, ленограстим, лентинана сульфат, летрозол, лейкоцитарный альфа-интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, олнидамин, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефосин, миримостим, ошибочная двухцепочечная РНК, митогвазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин,нилутамид, носкапин, новый белок, стимулирующий эритропоэз, NSC 631570, октреотид, опрелвекин,осатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон -2b, пентозана полисульфат натрий, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, антитимоцитарное поликлональное антитело кролика, полиэтиленгликоль интерферона -2a, порфимер натрия, ралоксифен, ралтитрексед,расбуриказа, рений Re 186 этидронат, RII ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самарий (153 Sm) лексидронам, сарграмостим, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронция-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлородекаоксид, талидомид, тимальфазин,тиротропин альфа, топотекан, торемифен, тозитумомаб-йодин 131, трастузумаб, треосульфан, третиноин,трилостан, триметрексат, трипторелин, фактор некроза опухоли альфа природный, убенимекс, вакцина от рака мочевого пузыря, вакцина Maruyama, лизатная вакцина от меланомы, вальрубицин, вертепорфин,винорельбин, VIRULIZIN, зиностатина стималамер или золедроновая кислота, абареликс, AE 941(Antisoma), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафина гадолиний, MX 6 (Galderma), неларабин,нолтрексед, P30 протеин, пегвисомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, RL 0903 (Shire), рубитекан, сатраплатин, натрия фенилацетат, спарфосовая кислота, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN),TA 077 (Tanabe), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, этилолово этиопурпурин, тирапазамин,противораковая вакцина (Biomira), вакцина от меланомы (New York University), вакцина от меланомы(Sloan Kettering Institute), онколизатная вакцина от меланомы (New York Medical College), вакцина из лизированных вирусом клеток меланомы (Royal Newcastle Hospital) или валсподар. Альтернативно, настоящие соединения могут также применяться в комбинированном лечении с ингибиторами VEGFR, включая:N-[4-(трет-бутил)фенил][2-(1H-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид. Другие соединения, описанные в нижеследующих патентах и заявках на патент, могут быть использованы в комбинационной терапии: US 6258812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6235764,WO 01/32651, US 6630500, US 6515004, US 6713485, US 5521184, US 5770599, US 5747498, WO 02/68406,WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110,WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5990141, WO 00/12089 и WO 00/02871. В некоторых воплощениях комбинация включает композицию по настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним антиангиогенным агентом. Агенты включают, помимо прочего, invitro синтетически приготовленные химические композиции, антитела, антигенсвязывающие области,радионуклиды и их комбинации и конъюгаты. Агент может быть агонистом, антагонистом, аллостерическим модулятором, токсином или, в более общем смысле, может действовать, ингибируя или стимулируя его мишень (например, активация или ингибирование рецептора или фермента) и тем самым способствуя клеточной гибели или останавливая клеточный рост. Характерные противоопухолевые агенты включают HERCEPTIN (трастузумаб), который может применяться для лечения рака молочной железы и других форм рака, и RITUXAN (ритуксимаб),ZEVALIN (ибритумомаба тиуксетан) и LYMPHOCIDE (эпратузумаб), который может применяться для лечения неходжкинской лимфомы и других форм рака, GLEEVAC, который может применяться для лечения хронического миелолейкоза и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, иBEXXAR (иодин 131 тозитумомаб), который может применяться для лечения неходжкинской лимфомы. Характерные противоопухолевые агенты включают ERBITUX (IMC-C225), ингибирующие KDR(киназный домен рецептора) агенты (например, антитела и антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с киназным доменом рецептора), анти-VEGF агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с VEGF, или растворимые VEGF рецепторы или их лигандсвязывающие области), такие какAVASTIN или VEGF-TRAP, и анти-VEGF рецепторные агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними), EGFR ингибирующие агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними), такие какABX-EGF (панитумумаб), IRESSA (гефитиниб), TARCEVA (эрлотиниб), анти-Ang1 и анти-Ang2 агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними или с их рецепторами, например, Tie2/Tek), и анти-Tie2 киназные ингибирующие агенты (напри- 25016028 мер, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также включать один или более агентов(например, антитела, антигенсвязывающие области или растворимые рецепторы), которые специфически связываются и ингибируют активность факторов роста, таких как антагонисты фактора роста гепатоцитов (HGF, также известный как рассеивающий фактор) и антитела или антигенсвязывающие области,которые специфически связываются с его рецептором "c-Met". Другие антиангиогенные агенты включают Campath, IL-8, B-FGF, Tek антагонисты (Ceretti et al., USPublication No. 2003/0162712; US Patent No. 6413932), анти-TWEAK агенты (например, специфически связывающие антитела или антигенсвязывающие области или антагонисты растворимых TWEAK рецепторов; см., Wiley, US Patent No. 6727225), ADAM дезинтегриновый домен, чтобы противодействовать связыванию интегрина с его лигандами (Fanslow et al., US Publication No. 2002/0042368), специфически связывающие анти-eph рецептор и/или антиэфрин антитела или антигенсвязывающие области (патенты США 5981245; 5728813; 5969110; 6596852; 6232447; 6057124 и члены их семейства патентов) и антиPDGF-BB антагонисты (например, специфически связывающие антитела или антигенсвязывающие области) так же как и антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с лигандами PDGF-BB, и ингибирующие PDGFR киназу агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними). Дополнительные антиангиогенные/противоопухолевые агенты включают: SD-7784 (Pfizer, USA); силенгитид (Merck KGaA, Germany, EPO 770622); пегаптаниба октанатрий (Gilead Sciences, USA); альфастатин (BioActa, UK); M-PGA (Celgene, USA, US 5712291); иломастат (Arriva, USA, US 5892112); эмаксаниб (Pfizer, USA, US 5792783); ваталаниб (Novartis, Switzerland); 2-метоксиэстрадиол (EntreMed, USA);(RepliGen, USA, EP 407122); антагонист фактора роста эндотелия сосудов (Borean, Denmark); терапия рака (University of South Carolina, USA); бевацизумаб (pINN), (Genentech, USA); ингибиторы ангиогенеза(AstraZeneca, UK); ваталаниб (pINN), (Novartis, Switzerland and Schering AG, Germany); ингибиторы метаболизма тканевого фактора (EntreMed, USA); пегаптаниб (Pinn), (Gilead Sciences, USA); ксанторризол(British Columbia University, Canada); CDP 791 (Celltech Group, UK); атипримод (pINN), (GlaxoSmithKline,UK); E 7820 (Eisai, Japan); CYC 381 (Harvard University, USA); AE 941 (Aeterna, Canada); вакцина ангиогенеза (EntreMed, USA); ингибитор урокиназного активатора плазминогена (Dendreon, USA); оглуфанидKRN 633 (Kirin Brewery, Japan); 2-метоксиэстрадиол, система внутриглазной доставки лекарства(Abbott, USA); AAL 993 (Novartis, Switzerland); VEGI (ProteomTech, USA); ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (National Institute on Aging, USA); SU 11248 (Pfizer, USA и SUGEN USA); ABT 518Dang, South Korea); Mab к фактору роста эндотелия сосудов (Xenova, UK); ирсогладин (INN), (Nippon(ImClone Systems, USA); TZ 93 (Tsumura, Japan); TumStatin (Beth Israel Hospital, USA); укороченный растворимый FLT 1 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1), (MerckCo, USA); Tie-2 лиганды(Regeneron, USA) и ингибитор тромбоспондина 1 (Allegheny Health, Education and Research Foundation,USA). Альтернативно, настоящие соединения могут также применяться в комбинированном лечении с другими противоопухолевыми агентами, такими как антагонисты VEGF, ингибиторы других киназ,включая ингибиторы p38, ингибиторы KDR, ингибиторы EGF и ингибиторы CDK, ингибиторы TNF, ингибиторы матричных металлопротеаз (MMP), ингибиторы СОХ-2, включая целекоксиб, НПВС или 23 ингибиторы. Настоящее изобретение включает способы получения соединений формулы I-VII. Также включенными в семейство указанных соединений являются их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли, как правило, используемые, чтобы образовать соли щелочных металлов и чтобы образовать аддитивные соли свободных кислот или свободных оснований. Свойство соли не является критическим при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемыме кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены из неорганической кислоты или из органический кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромистоводородная, йодисто-водородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, оксиянтарная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, аминобензойная, мезиловая,4-оксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиоаминосульфоновая, камфарная, камфорсульфоновая, диглюконовая,циклопентанпропионовая, додециклосульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфоновая, энантовая,капроновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, никотиновая, 2-нафталинсульфоновая, щавелевая, пальмовая,пектиновая, надсерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая, триметилуксусная, пропионовая, янтарная,винная, тиоциановая, мезиловая, недекановая, стеариновая, альгеновая, (3-гидроксимасляная, салициловая, галактароваяс и галактуроновая кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли металлов, таких как соли, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или соли, полученные из органических оснований, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, N-этилпиперидин, аистидин, глюкамин,изопропиламин, лизин, морфолин, N-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Все эти соли могут быть получены с помощью обычных способов из соответствующего соединения по изобретению путем взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания с соединением по настоящему изобретению, когда основная и кислотная группы присутствуют в той же самой молекуле,соединение по настоящему изобретению может также образовывать внутренние соли.- 27016028 Общие методики синтеза Соединения по изобретению могут быть синтезированы в соответствии со следующими методиками. Следующие сокращения используют во всем описании: