Способ получения опиоидных модуляторов

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПИОИДНЫХ МОДУЛЯТОРОВ Настоящее изобретение относится к новым способам получения опиоидных модуляторов(агонистов и антагонистов) и промежуточных продуктов их синтеза. Опиоидные модуляторы применяют при лечении и профилактике как боли, так и желудочно-кишечных нарушений. 015512 Перекрестная ссылка на родственные заявки По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США 60/661784, поданной 14 марта 2005 г., которая включена здесь посредством ссылки во всей полноте. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому способу получения опиоидных модуляторов (агонистов и антагонистов) и к промежуточным продуктам их синтеза. Опиоидные модуляторы применимы при лечении и предотвращении таких нарушений, как боль, висцеральная боль, включая послеоперационную боль, желудочно-кишечные нарушения, включающие синдромы диареи, двигательные нарушения, включающие послеоперационный илеус, констипация, синдром раздраженного кишечника и воспалительные кишечные нарушения. Предшествующий уровень техники Данное изобретение относится к получению новых модуляторов опиоидных рецепторов и к промежуточным продуктам их синтеза. Более конкретно, данное изобретение относится к новым способам получения соединений формулы (II) в которой все указанные здесь символы описаны в патентной заявке Соединенных Штатов 11/079647, поданной 15 марта 2004 г. и опубликованной как патентная заявка США US-2005-0203143A1, 15 сентября 2005 г., которая включена здесь посредством ссылки во всей ее полноте. В описанных в указанной заявке известных способах получения соединений формулы (II) и соединений формулы (I) требуется применение диметилтирозина, который является дорогостоящим и поэтому не подходящим для крупномасштабного синтеза. Таким образом, сохраняется потребность в способе получения соединений формулы (I) и соединений формулы (II), которые являются подходящими для крупномасштабного получения. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) представляет собой С 6-10 арил или гетероарил, выбранный из группы, состояв которой кольцо щей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила; каждый R41P независимо выбран из С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси или фтора;RJ и RK, каждый независимо, выбраны из водорода или C1-4 алкила; альтернативно, RJ и RK, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил;Pg1 представляет собой защитную группу азота; включающему взаимодействие соединения формулы (X), где ХP выбран из ОН, CN, -СО 2 Н, -С(О)-Cl или -С(О)OC1-4 алкила и где YP выбран из Br, Cl и I, с получением соответствующего соединения формулы (XII) взаимодействие соединения формулы (XII) с замещенным подходящим образом соединением формулы (XVIII) в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XIX) взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода в присутствии катализатора, в растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XX) взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (I). Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы (I) представляет собой С 6-10 арил или гетероарил,в которой кольцо выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила,изохинолинила и хиназолинила; каждый R41P независимо выбран из C1-6 алкила, С 1-6 алкокси или фтора;RJ и RK, каждый независимо, выбраны из водорода или C1-4 алкила; альтернативно, RJ и RK, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил;Pg1 представляет собой защитную группу азота; включающему взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода в присутствии катализатора в растворителе при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XX) взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (I). Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы (Ia) взаимодействие соединения формулы (Ха), где XP выбран из OH, CN, -СО 2 Н, -C(O)-Cl или -С (О)OC1-4 алкила и где YP выбран из Br, Cl или I, с получением соответствующего соединения формулы (XIIa) взаимодействие соединения формулы (XIIa) с замещенным подходящим образом соединением формулы (XVIIIa) в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XIXa) взаимодействие соединения формулы (XIXa) с газообразным водородом, при давлении, достаточном для гидрирования, в присутствии подходящего хирального катализатора, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа) взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (Ia). Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы (Ia) взаимодействие соединения формулы (XIXa) с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, в присутствии подходящего хирального катализатора, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа) взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием в органическом растворителе с получением соответствующего соединения формулы (Ia). Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединения формулы Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы (II) в которой кольцо обозначает С 6-10 арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила,бензотиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила; каждый R41P независимо выбран из С 1-6 алкила, C1-6 алкокси или фтора;RJ и RK, каждый независимо, выбраны из водорода или C1-4 алкила; альтернативно, RJ и RK, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил;R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, циклоалкила, гетероциклила, арил (C1-6)алкила и гетероарил (C1-6)алкила; в которой, когда R1 представляет собой фенил(C1-6)алкил, то фенил необязательно конденсирован с гетероциклилом или циклоалкилом; в которой, когда R1 представляет собой C1-2 алкил, то указанный C1-2 алкил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкокси, арила, циклоалкила, гетероциклила, гидрокси, циано, амино, С 1-6 алкиламино, (С 1-6 алкил)2 амино, трифторметила и карбокси;-4 015512 и, кроме того, в которой, когда R1 представляет собой С 3-6 алкил, то указанный С 3-6 алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-6 алкокси, арила, циклоалкила, гетероциклила, гидрокси, циано, амино, С 1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)2 амино,трифторметила и карбокси; где циклоалкильная и гетероциклильная часть С 1-2 алкила и С 3-6 алкила необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, гидрокси(C1-6)алкила, С 1-6 алкокси, гидрокси, циано, амино, C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)2 амино, трифторметила, карбокси, арил(С 1-6)алкоксикарбонила, C1-6 алкоксикарбонила, аминокарбонила, C1-6 алкиламинокарбонила, (C1-6 алкил)2 аминокарбонила и аминосульфонила; кроме того, в которой циклоалкил и гетероциклил заместителей R1 необязательно замещены однимдвумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, гидрокси(С 1-6)алкила,С 1-6 алкокси, гидрокси, циано, амино, С 1-6 алкиламино, (С 1-6 алкил)2 амино, трифторметила, карбокси, арил(С 1-6)алкоксикарбонила,С 1-6 алкоксикарбонила,аминокарбонила,С 1-6 алкиламинокарбонила,(C1-6 алкил)2 аминокарбонила и аминосульфонила; кроме того, в которой арильная и гетероарильная часть заместителей R1 арил(С 1-6)алкила и гетероарил(С 1-6)алкила необязательно замещена одним-тремя заместителями R11, независимо выбранными из группы,состоящей из С 1-6 алкила; гидрокси (C1-6)алкила; С 1-6 алкокси; С 6-10 арил (С 1-6)алкила; С 6-10 арил(С 1-6)алкокси; С 6-10 арила; гетероарила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, С 1-4 алкокси и карбокси; циклоалкила; гетероциклила; С 6-10 арилокси; гетероарилокси; циклоалкилокси; гетероциклилокси; амино;(C1-6 алкил)2 амино; С 3-6 циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С 1-6)алкиламинокарбонила; С 6-10 ариламинокарбонила, где С 6-10 арил необязательно замещен карбокси или С 1-4 алкоксикарбонилом; гетероциклилкарбонила; карбокси; C1-6 алкилкарбонилокси; C1-6 алкоксикарбонила; C1-6 алкилкарбонила; C1-6 алкилкарбониламино; аминокарбонила;C1-6 алкиламинокарбонила; (С 1-6 алкил)2 аминокарбонила; циано; галогена; трифторметила; трифторметокси и гидрокси; при условии, что не более чем один заместитель R11 выбран из группы, состоящей из С 6-10 арил(C1-6) алкила; С 6-10 арил(C1-6)алкокси; С 6-10 арила; гетероарила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-4 алкила, С 1-4 алкокси и карбокси; циклоалкила; гетероциклила; С 6-10 арилокси; гетероарилокси; циклоалкилокси; С 6-10 ариламинокарбонила; гетероциклилкарбонила; и гетероциклилокси;R2 представляет собой водород, С 1-8 алкил, гидрокси(C1-8)алкил, С 6-10 арил(С 1-6)алкокси(С 1-6)алкил или С 6-10 арил(C1-8)алкил; где С 6-10 арильная группа в С 6-10-арилсодержащих заместителях R2 необязательно замещена однимдвумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, гидрокси, амино, С 1-6 алкиламино, (С 1-6 алкил)2 амино, аминокарбонила, С 1-6 алкиламинокарбонила, (C1-6 алкил)2 аминокарбонила, циано, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси; и где С 1-6 алкильные и C1-6 алкоксизаместители арила необязательно замещены гидрокси, амино, С 1-6 алкиламино,(С 1-6 алкил)2 амино или С 6-10 арилом; А выбран из группы, состоящей из арила, кольцевой системы а-1, а-2, а-3 и а-4, необязательно замещенной R3 и R5R3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С 1-6 алкила, арила, арил(С 1-6)алкила, арил(С 2-6)алкенила, арил(С 2-6)алкинила, гетероарила, гетероарил (С 1-6)алкила, гетероарил (С 2-6)алкенила, гетероарил (С 2-6)алкинила, амино, С 1-6 алкиламино, (С 1-6 алкил)2 амино,ариламино, гетероариламино, арилокси, гетероарилокси, трифторметила и галогена; где арил, гетероарил и арил и гетероарил арил(С 1-6)алкила, арил(С 2-6)алкенила, арил(С 2-6)алкинила,гетероарил(С 1-6)алкила, гетероарил (С 2-6)алкенила, гетероарил(С 2-6)алкинила, ариламино, гетероариламино, арилокси и гетероарилокси необязательно замещены одним-пятью атомами фтора или одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, гидрокси(С 1-6)алкила, С 1-6 алкокси, С 6-10 арил (C1-6)алкила, С 6-10 арил (C1-6)алкокси, С 6-10 арила, С 6-10 арилокси, гетероарил(C1-6)алкила,гетероарил(C1-6)алкокси, гетероарила, гетероарилокси, С 6-10 ариламино, гетероариламино, амино, С 1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)2 амино, карбокси(С 1-6)алкиламино, карбокси, C1-6 алкилкарбонила, С 1-6 алкоксикарбонила, С 1-6 алкилкарбониламино, аминокарбонила, С 1-6 алкиламинокарбонила, (C1-6 алкил)2 аминокарбонила, карбокси (С 1-6)алкиламинокарбонила, циано, галогена, трифторметила, трифторметок-5 015512 си, гидрокси, C1-6 алкилсульфонила и С 1-6 алкилсульфониламино; при условии, что не более чем один такой заместитель у арильной и гетероарильной части R3 выбран из группы, состоящей из С 6-10 арила, гетероарила, С 6-10 арил(С 1-6)алкила, С 6-10 арил(С 6-10)алкокси, арил(С 2-6)алкенила, арил(С 2-6)алкинила, гетероарила, гетероарил(С 1-6)алкила, гетероарил(С 2-6)алкокси, С 6-10 ариламино, гетероариламино, С 6-10 арилокси и гетероарилокси; и где C1-6 алкил и С 1-6 алкил арил(С 1-6)алкила и гетероарил(C1-6)алкила необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, С 1-4 алкоксикарбонила, амино, С 1-6 алкиламино,(С 1-6 алкил)2 амино,аминокарбонила,(C1-4)алкиламинокарбонила,ди(С 1-4)алкиламинокарбонила, арила, гетероарила, ариламино, гетероариламино, арилокси, гетероарилокси, арил(С 1-4) алкокси и гетероарил(С 1-4)алкокси;R5 представляет собой заместитель у атома азота кольца А, выбранный из группы, состоящей из водорода и С 1-4 алкила;Ra и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С 1-6 алкила и С 1-6 алкоксикарбонила; альтернативно, когда Ra и Rb, каждый, являются иными, чем водород, Ra и Rb, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-8)-членное моноциклическое кольцо; и их фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров, рацематов и солей; включающему взаимодействие соединения формулы (X), в которой XP выбран из ОН, CN, -СО 2 Н, -C(O)-Cl или-С(О)-ОС 1-4 алкила и в которой YP выбран из Br, Cl или I, с получением соответствующего соединения формулы (XII) взаимодействие соединения формулы (XII) с замещенным подходящим образом соединением формулы (XVIII), в которой Pg1 представляет собой защитную группу азота, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XIX) взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода в присутствии катализатора, в растворителе, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, с получением соответствующего соединения формулы (XX) взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием в органическом растворителе с-6 015512 получением соответствующего соединения формулы (I) взаимодействие соединения формулы (I) с получением соответствующего соединения формулы (II). Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (IV) также известного как 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,5-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Нимидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензойная кислота. Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (V) также известного как 5-[([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-1-[4-(4 йодфенил)-1 Н-имидазол-2-ил]этиламино)метил]-2-метоксибензойная кислота. Настоящее изобретение дополнительно относится к продукту, полученному согласно любому из описанных здесь способов. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и продукт, полученный согласно описанному здесь способу. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием продукта, полученного согласно описанному здесь способу, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание продукта, полученного согласно описанному здесь способу, и фармацевтически приемлемого носителя. Пояснительным примером изобретения являются способы лечения или профилактики нарушения,опосредованного по меньшей мере одним опиоидным рецептором, предпочтительно,или , опиоидным рецептором, выбранного из группы, состоящей из боли и желудочно-кишечных нарушений у субъектов, нуждающихся в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, полученных, как описано выше. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I)RJ, RK и R41P определены вьше. Соединения формулы (I) применяются для получения модуляторов опиоидных рецепторов - соединений формулы (II), как определено в данном описании. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединения формулы (Ia), как определено в данном описании, применяемого в качестве промежуточных продуктов в синтезе модуляторов опиоидных рецепторов. Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений, где кольцо является незамещенным. В варианте осуществления настоящего изобретения замещено одной группой R41P, которая присоединена в положении 2 или 6. Согласно другокольцо му варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений, где кольцо замещено двумя группами R41P, которые присоединены в положениях 2 и 6. Например, в способах, где кольцо дующую структуру: представляет собой фенил, соединение формулы (I) представляет собой сле Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (Ic) в которой R41Q выбран из метила, этила, метокси, этокси или фтора и в которой RJ, RK и Pg1 определены выше. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (Ib) представляет собой фенил; RJ и RK, каждый,т.е. соединения формулы (I), в которой кольцо представляют собой водород; фенильное кольцо дополнительно замещено двумя группами R41P, каждая из которых представляет собой метил, и Pg1 представляет собой Boc), также известного как 2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (Ia) Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (XIXb). Предпочтительно данное изобретение относится к способам получения соединения формулы Соединения формулы (XIX) применяют в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений формулы (II). Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединения формулы (II)RJ, RK, R41P, Ra, Rb, R1, R2, R3, R5 и кольцо определены в данном описании. Соединения настоящего изобретения представляют собой модуляторы опиоидных рецепторов,применимые при лечении нарушений, опосредованных по меньшей мере одним опиоидным рецептором(предпочтительноилиопиоидным рецептором), включающих, но не ограниченных перечисленными,боль и желудочно-кишечные нарушения. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, в которых R1 выбран из группы, состоящей из водорода, С 1-6 алкила, арил(C1-4)алкила и гетероарил(С 1-4)алкила; где арильная и гетероарильная часть арил(С 1-4)алкила и гетероарил (C1-4)алкила необязательно замещена одним-тремя заместителями R11, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-6 алкокси; гетероарила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-4 алкила, С 1-4 алкокси и карбокси; карбокси; C1-4 алкоксикарбонила; С 1-4 алкоксикарбонилокси; аминокарбонила; C1-4 алкиламинокарбонила; С 3-6 циклоалкиламинокарбонила; гидрокси (C1-6)алкиламинокарбонила; С 6-10 ариламинокарбонила, где С 6-10 арил необязательно замещен карбокси или С 1-4 алкоксикарбонилом; гетероциклилкарбонила; циано; галогена; трифторметокси; и гидрокси, при условии, что не более чем один R11 представляет собой гетероарил (необязательно замещенный одним-двумя C1-4 алкильными заместителями); С 6-10 ариламинокарбонила, где С 6-10 арил необязательно замещен карбокси или С 1-4 алкоксикарбонилом; или гетероциклилкарбонила.-9 015512 Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R1 выбран из группы, состоящей из С 6-10 арил(С 1-4)алкила, пиридинил(С 1-4)алкила и фуранил(C1-4)алкила; где С 6-10 арил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителями R11, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкокси; тетразолила; карбокси; С 1-4 алкоксикарбонила; аминокарбонила; С 1-4 алкиламинокарбонила; С 3-6 циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С 1-4)алкиламинокарбонила; С 6-10 ариламинокарбонила, где С 6-10 арил необязательно замещен карбокси или С 1-4 алкоксикарбонилом; морфолин-4-илкарбонила; циано; галогена; и трифторметокси; при условии,что не более чем один R11 представляет собой С 6-10 ариламинокарбонил. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R1 выбран из группы, состоящей из фенил (C1-3)алкила, пиридинил(C1-3)алкила и фуранил(С 1-3)алкила; где фенил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителямиR11, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкокси; тетразолила, С 3-6 циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(C1-4)алкиламинокарбонила; С 6-10 ариламинокарбонила, где С 6-10 арил необязательно замещен карбокси или С 1-4 алкоксикарбонилом; морфолин-4-илкарбонила; хлора; фтора; трифторметокси; С 1-4 алкоксикарбонила; и карбокси; при условии, что не более чем один R11 представляет собой С 6-10 ариламинокарбонил. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R1 представляет собой фенилметил, пиридинилметил или фуранилметил; где фенил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителями R11, независимо выбранными из группы, состоящей из метокси; тетразолила; циклопропиламинокарбонила; (2-гидроксиэт-1 ил)аминокарбонила; метоксикарбонила; фениламинокарбонила, где фенил необязательно замещен карбокси; морфолин-4-илкарбонила; и карбокси; при условии, что не более чем один R11 представляет собой фениламинокарбонил. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где(C1-4) алкила и фенил (С 1-6)алкокси (С 1-4)алкила; где указанный фенил необязательно замещен однимдвумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкила, C1-3 алкокси, гидрокси, циано, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и С 1-4 алкила. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения тех соединений, где R2 представляет собой водород или метил. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где кольцо А представляет собой а-1. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где А-В кольца а-1 представляет собой N-C. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, гдеR3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С 1-6 алкила, галогена и арила; где арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, карбокси, аминокарбонила, C1-3 алкилсульфониламино,циано, гидрокси, амино, С 1-3 алкиламино и (С 1-3 алкил)2 амино. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С 1-3 алкила, брома и фенила; где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, карбокси, аминокарбонила и циано. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из метила и фенила; где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора и карбокси. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где по меньшей мере один заместитель R3 представляет собой фенил. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из метила и фенила; где фенил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы,состоящей из хлора и карбокси. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где кольцо представляет собой С 6-10 арил. Варианты осуществления настоящего изобретения дополни тельно включают способы получения соединений, где кольцо представляет собой фенил. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, гдеR41P выбран из С 1-3 алкила, C1-6 алкокси или фтора. Варианты осуществления настоящего изобретения до- 10015512 полнительно включают способы получения соединений, где R41P выбран из C1-3 алкила или C1-3 алкокси. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R41P выбран из метила, этила, метокси, этокси или фтора. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R41P выбран из метила или метокси. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, гдеR5 представляет собой водород или метил. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где R5 представляет собой водород. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, гдеRa и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-3 алкила; или, когда Ra и Rb, каждый,являются иными, чем водород, то Ra и Rb, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют (5-7)-членное моноциклическое кольцо. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где Ra и Rb представляют собой независимо водород или метил. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений, где Ra и Rb, каждый, представляют собой водород. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (I), где стереоцентр, обозначенный символом , как показано ниже находится в S-конфигурации. Другим вариантом осуществления являются способы получения соединений формулы (I), где стереоцентр, обозначенныйв соединении формулы (I), находится в Rконфигурации. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (II), которые находятся в RR, SS, RS или SR конфигурации. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений формулы (II), которые находятся в S,S конфигурации. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (IIe)R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, арил(C1-4)алкила и гетероарил(C1-4)алкила; где арильная и гетероарильная часть арил(C1-4)алкила и гетероарил(С 1-4)алкила необязательно замещена одним-тремя заместителями R11, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкокси; гетероарила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-4 алкила, С 1-4 алкокси и карбокси; карбокси; С 1-4 алкоксикарбонилокси; С 1-4 алкоксикарбонила; аминокарбонила; С 1-4 алкиламинокарбонила, С 3-6 циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С 1-6)алкиламинокарбонила; С 6-10 ариламинокарбонила, где С 6-10 арил необязательно замещен карбокси или С 1-4 алкоксикарбонилом; гетероциклилкарбонила; циано; галогена; трифторметокси; и гидрокси; при условии, что не более чем один R11 представляет собой гетероарил (необязательно замещенный однимдвумя С 1-4 алкильными заместителями); С 6-10 ариламинокарбонила, где С 6-10 арил необязательно замещен карбокси или С 1-4 алкоксикарбонилом; или гетероциклилкарбонила;R2 выбран из группы, состоящей из водорода, С 1-4 алкила, гидрокси(С 1-4)алкила и фенил(С 1-6)алкокси (С 1-4)алкила; где указанный фенил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С 1-3 алкила, С 1-3 алкокси, гидрокси, циано, фтора, хлора, брома, трифторметила и трифторметокси;R3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных их группы, состоящей из С 1-6 алкила, галогена и арила; где арил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, карбокси, аминокарбонила, C1-3 алкилсульфониламино,циано, гидрокси, амино, C1-3 алкиламино и (C1-3 алкил)2 амино;R5 представляет собой водород или метил;Ra и Rb представляют собой независимо водород или С 1-3 алкил; или, когда Ra и Rb, каждый, являются иными, чем водород, то Ra и Rb, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют (5-7)-членное моноциклическое кольцо; Кольцо представляет собой С 6-10 арил;RJ и RK, каждый независимо, выбраны из водорода или C1-4 алкила; альтернативно, RJ и RK, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (5-7)-членный гетероциклил; и их фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров, рацематов и солей. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений формулы (IIe), в которой R1 выбран из группы, состоящей из С 6-10 арил(C1-4)алкила, пиридинил(С 1-4)алкила и фуранил(C1-4)алкила; где С 6-10 арил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителями R11, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкокси; тетразолила; карбокси;C1-3 алкиламинокарбонила; С 3-6 циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(C1-4)алкиламинокарбонила; С 6-10 ариламинокарбонила, где С 6-10 арил необязательно замещен карбокси или С 1-4 алкоксикарбонилом; морфолин-4-илкарбонила; циано; галогена; и трифторметокси; при условии, что не более чем один R11 представляет собой С 6-10 ариламинокарбонил;R2 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-3 алкила, брома и фенила; где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, карбокси, аминокарбонила и циано;R5 представляет собой водород; Ra и Rb представляют собой независимо водород или метил; представляет собой С 6-10 арил; КольцоRJ и RK, каждый независимо, выбраны из водорода или C1-4 алкила; и их фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров, рацематов и солей. Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают способы получения соединений формулы (IIe), в которойR1 выбран из группы, состоящей из фенил(C1-3)алкила, пиридинил(С 1-3)алкила и фуранил(C1-3) алкила; где фенил, пиридинил и фуранил необязательно замещены одним-тремя заместителями R11, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-3 алкокси; тетразолила; С 3-6 циклоалкиламинокарбонила; гидрокси(С 1-4)алкиламинокарбонила; С 6-10 ариламинокарбонила, где С 6-10 арил необязательно замещен карбокси или С 1-4 алкоксикарбонилом; морфолин-4-илкарбонила; хлора; фтора; трифторметокси; и карбокси;R2 представляет собой водород или метил;R3 представляет собой один-два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из метила и фенила; где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора и карбокси;Ra и Rb, каждый, представляют собой водород; Кольцо представляет собой фенил;RJ и RK, каждый независимо, выбраны из водорода или C1-3 алкила; и их фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров, рацематов и солей. Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где заместители одного или нескольких указанных здесь символов (т.е. кольцоR , Pg и т.д.) независимо выбраны так, чтобы любой отдельный заместитель или любое подмножество заместителей, были выбраны из определенного в данном описании полного списка. Если не отмечено иначе, используемый в данном описании термин алкил, независимо от того, используют ли его в отдельности или как часть группы заместителя, относится к неразветвленным и разветвленным углеродным цепям, имеющим 1-8 атомов углерода или любое число атомов в этом интервале. Термин алкокси относится к -О-алкильной группе заместителя, в которой алкил определен выше. Аналогично, термины алкенил и алкинил относятся к неразветвленным и разветвленным углеродным цепям, имеющим 2-8 атомов углерода или любое число атомов внутри этого интервала, где алкенильная цепь имеет по меньшей мере одну двойную связь и алкинильная цепь имеет по меньшей мере одну тройную связь. Алкильная цепь и алкоксицепь может быть замещена у атома углерода. В группах заместителей с несколькими алкильными группами, таких как (С 1-6 алкил)2 амино, С 1-6 алкильные группы диалкила- 12015512 мино могут быть одинаковыми или разными. Термин циклоалкил относится к насыщенным или частично ненасыщенным, моноциклическим или полициклическим углеводородным кольцам из 3-14 атомов углерода в кольце. Примеры таких колец включают, но не ограничиваются перечисленными, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил. Альтернативно, циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом (бензоконденсированный циклоалкил), 5 или 6-членным гетероарильным кольцом(содержащим один из атомов О, S или N, и необязательно, один дополнительный азот) с образованием конденсированного с гетероарилом циклоалкила. Термин гетероциклил относится к неароматическому циклическому кольцу из 5-7 членов, в котором 1-2 члена представляют собой азот, или к неароматическому циклическому кольцу из 5-7 членов, в котором ноль, один или два члена представляют собой азот и вплоть до двух членов представляют собой кислород или серу; где кольцо необязательно содержит ноль-одну ненасыщенную связь и, необязательно, когда кольцо является 6- или 7-членным, то оно содержит вплоть до двух ненасыщенных связей. Термин гетероциклил включает (5-7)-членный моноцикл, где гетероциклил может быть конденсирован с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероциклил), (5-6)-членное гетероарильное кольцо (содержащее один из атомов О, S или N и, необязательно, один дополнительный азот), (5-7)-членное циклоалкильное или циклоалкенильное кольцо, (5-7)-членное гетероциклильное кольцо (такое же, как указано выше, но отсутствует вариант дополнительно конденсированного кольца) или кольцо, конденсированное с углеродом в месте присоединения циклоалкильного, циклоалкенильного или гетероциклильного кольца с образованием спирогруппы. Для соединений настоящего изобретения атомы углерода кольца, которые образуют гетероциклильное кольцо, являются полностью насыщенными. Другие соединения изобретения могут иметь частично насыщенное гетероциклильное кольцо. Термин гетероциклил включает (57)-членное моноциклическое кольцо с мостиковой группой, образующей бициклические кольца. Такие соединения, как полагают, не являются полностью ароматическими и не относятся к гетероарильным соединениям. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными,пирролинил (включая 2 Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, 2-имидазолинил,имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Термин арил относится к ненасыщенному, ароматическому моноциклическому кольцу из 6 атомов углерода или к ненасыщенному, ароматическому полициклическому кольцу из 10-14 атомов углерода. Примеры таких арильных колец включают, но не ограничиваются перечисленными, фенил, нафталинил или антраценил. Предпочтительные арильные группы для осуществления на практике данного изобретения представляют собой фенил и нафталинил. Термин гетероарил относится к ароматическому кольцу из 5-6 членов, в котором кольцо состоит из атомов углерода и имеет по меньшей мере один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают азот,кислород или серу. В случае 5-членных колец, гетероарильное кольцо содержит один атом из атомов азота, кислорода или серы, и, кроме того, может содержать вплоть до трех дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец, гетероарильное кольцо может содержать от одного до трех атомов азота. В случае, когда б-членное кольцо имеет три атома азота, самое большее два атома азота являются смежными. Гетероарильное кольцо необязательно является конденсированным с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероарил), 5- или 6-членным гетероарильным кольцом (содержащим один из атомов О, S или N и, необязательно, один дополнительный атом азота), (5-7)-членным циклоалкильным кольцом или (5-7)-членным кольцом гетероцикла (как указано выше, но отсутствует вариант дополнительно конденсированного кольца). Примеры гетероарильных групп включают и не ограничиваются перечисленными, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил,бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил. Термин арилалкил означает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил, фенетил). Аналогично, термин арилалкокси означает алкоксигруппу, замещенную арильной группой (например, бензилокси). Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду. Заместители, которые замещены несколькими галогенами, замещены таким образом, чтобы соединения были стабильными. Всегда, когда термин алкил или арил, или их префиксные корни, появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), его следует интерпретировать как включающий те ограничения, которые даны выше для терминов алкил и арил. Указанное число атомов углерода (например,C1-С 6) будет независимо относиться к числу атомов углерода в алкильной части или к алкильной части большего заместителя, в котором алкил выступает как его префиксный корень. Для алкильных и алкоксизаместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, включенные по отдельности в установленный интервал, и все комбинации интервалов внутри установленного интервала.- 13015512 Например, C1-6 алкил может включать метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил по отдельности, а также и их субкомбинации (например, C1-2, C1-3, С 1-4, С 1-5, С 2-6, С 3-6, С 4-6, С 5-6, С 2-5 и т.д.) . Когда соединения согласно данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр,то они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, то они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Понятно, что такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов и как таковые предназначены для включения в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или с общепринятыми органическими растворителями, и такие сольваты также предназначены для включения в объем данного изобретения. Независимо выбранный заместитель относится к группе заместителей, где заместители могут быть разными. Поэтому указанные числа атомов углерода (например, C1-8) будут независимо относиться к числу атомов углерода в алкильной или циклоалкильной группе, или к алкильной части большего заместителя, в котором алкил выступает как его префиксный корень. В соответствии со стандартной номенклатурой, применяемой на всем протяжении данного описания, сначала описывают концевую часть указываемой боковой цепи, за которой следуют функциональные группы, примыкающие к точке присоединения. Таким образом, например, заместитель фенил-(C1-6 алкил)аминокарбонил-(C1-6)алкил) относится к группе формулы Используемый в данном описании термин боль будет включать боль, опосредованную центральной нервной системой, боль, опосредованную периферической нервной системой, боль, связанную с повреждением структурной или мягкой ткани, боль, связанную с воспалением, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием, невропатическую боль, острую боль и хроническую боль. Кроме того, термин хроническая боль будет включать невропатические болевые состояния, диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, болевые синдромы после удара и кластерную или мигреневую головную боль. Используемый в данном описании термин желудочно-кишечное нарушение будет включать синдромы диареи, двигательные нарушения, такие как доминирующая диарея, доминирующая констипация,альтернирующий синдром раздраженного кишечника, послеоперационный илеус и констипация, и воспалительное кишечное заболевание. Кроме того, термин воспалительное кишечное заболевание будет включать язвенный колит и болезнь Крона. Используемый в данном описании термин субъект относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который представляет собой объект лечения, наблюдения или эксперимента. Используемый в данном описании термин терапевтически эффективное количество означает то количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или лекарственную ответную реакцию в тканевой системе, у животного или человека, такое, которое определяет исследователь, ветеринар, врач-терапевт или другой клиницист, которое включает облегчение симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению. Используемый в данном описании термин композиция предназначен для включения продукта,содержащего конкретные ингредиенты в заданных количествах, а также и любой продукт, который получается, непосредственно или опосредованно, из сочетания конкретных ингредиентов в заданных количествах. Для обеспечения более краткого описания некоторые из количественных выражений, приведенных в данном описании, не уточняются в случае термина приблизительно. Понятно, что независимо от того, используется ли термин приблизительно в явном виде или нет, каждое количество, данное здесь,означает, что оно относится к фактически заданному количественному значению и также означает, что оно относится к аппроксимации к такому заданному количественному значению, которое может разумно подразумеваться, опираясь на среднего специалиста в данной области, включая аппроксимации вследствие экспериментальных условий и/или условий измерения такого заданного количественного значения. Используемый в данном описании термин апротонный растворитель, если не указано иначе, будет означать любой растворитель, который не образует протон. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются перечисленными, ДМФА, диоксан, ТГФ, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТВЕ, толуол и тому подобное. Любой специалист в данной области поймет, что там, где стадию реакции настоящего изобретения можно осуществлять в ряде растворителей или систем растворителей, указанную стадию реакции можно также осуществлять в смеси подходящих растворителей или систем растворителей. В тех случаях, когда способы получения соединений согласно изобретению дают смесь стереоизо- 15015512 меров, эти изомеры можно разделить общепринятыми методами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением. Соединения можно, например,разделить на их энантиомерные компоненты стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар, с помощью образования солей с оптически активной кислотой, такой, как (-)-ди-п-толуоилD-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно также разделять с помощью образования диастереомерных сложных эфиров или амидов, с последующим хроматографическим выделением и удалением хирального вспомогательного средства. Альтернативно, соединения можно разделять с использованием хиральной колонки ВЭЖХ. В процессе любого из способов получения соединений настоящего изобретения может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы у любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь посредством общепринятых защитных групп, таких как описано в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. GreeneP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1991. Защитные группы можно удалять на подходящей последующей стадии с использованием методов, известных в данной области. Используемый в данном описании термин защищающая азот группа, если не указано иное, будет означать группу, которая может быть присоединена к атому азота для защиты указанного атома азота от участия в реакции и которую можно легко удалить в последующей реакции. Подходящие группы, защищающие атом азота, включают, но не ограничиваются перечисленными, карбаматы - группы формулы C(O)O-R, где R представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН 2=СНСН 2- и тому подобное; амиды - группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой, например, метил,фенил, трифторметил и тому подобное; N-сульфонильные производные - группы формулы -SO2-R", гдеWileySons, 1991. Соли соединений данного изобретения для применения в медицине относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), как изображено на схеме 1 ниже. Стадия 1. Получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -ОН и Y выбран из Br или Cl.- 16015512 Стадия 1. Получение соединения формулы (XII), где X представляет собой -ОС(О)-С 1-4 алкил и Y выбран из Br, Cl или I. или Сстадия 1. Получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -CN и Y выбран из Br,Cl или I. Стадия 2. Получение соединения формулы (XIX) Стадия 3. Получение соединений формулы (XX) Стадия 4. Получение соединений формулы (I) Схема 1 Стадия 1. Когда X представляет собой ОН и Y выбран из Br или Cl В соответствии с этим, подходящим образом замещенное соединение формулы (X), где XP представляет собой ОН и где YP представляет собой Br или Cl, предпочтительно YP представляет собой Br,известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с трифлатным реагентом,таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты,N-фенилтрифторметансульфонимид и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 и тому подобное, необязательно в органическом растворителе, таком как DCM, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XI). Соединение формулы (XI) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org.Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272) и замещенным подходящим образом амином, соединением формулыNRJRK (соединение формулы (XIV, или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(OAc)2 и тому подобное, в сочетании с подходящим лигандом, таким как DPPP, DPPF, P(Ph)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий:лиганд,такого как Pd(PPh3)4 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно в ДМФА, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120 С, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Альтернативно, соединение формулы (XI) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О, в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A.K2CO3, Na2CO3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIII). Соединение формулы (XIII) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или,когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким какHMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно HMDS, в присутствии агентов сочетания, таких как EDCI, НОВТ, РуВор, PyBrop и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или с соединением формулы (XIV) или источником аммиака в количестве, достаточном, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Альтернативно, соединение формулы (XI) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О, в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A.K2CO3, Na2CO3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIII). Соединение формулы (XIII) взаимодействует с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, PCl3, PCl5, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и тому подобное, в органическом растворителе, таком как DCM, хлороформ и тому подобное, предпочтительно при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 35 до приблизительно 60 С, с получением соответствующего соединения формулы (XV). Соединение формулы (XV) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или,когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или с соединением формулы (XIV) или источником аммиака в количестве, достаточном,- 18015512 чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Альтернативно, соединение формулы (XIII) взаимодействует с С 1-4 алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре приблизительно 0 С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, DCM, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XVI), где А 1 представляет собой соответствующий С 1-4 алкил, предпочтительно метил. Соединение формулы (XVI) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV) или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно NH4OH, в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(ОАс)2 и тому подобное, в сочетании с подходящим лигандом, таким как DPPP, DPPF, P(Ph)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(Ph3)4 и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Специалисту в данной области будет понятно, что соединение формулы (XI) может быть подвергнуто взаимодействию согласно известным способам, с получением соответствующего соединения формулы (X), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил или CN. Стадия 1. Где X представляет собой -С (О)-OC1-4 алкил и где YP представляет собой Br, Cl или I Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), где Хр представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы(XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда RJ иRK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH,HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, при температуре выше, чем комнатная температура,предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), где XP представляет собой -С (О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы(XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда RJ иRK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH,HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, в присутствии активирующего агента, такого как триметилалюминий, триизопропилалюминий и тому подобное, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, DCM и тому подобное, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 0 С до приблизительно температуры кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, гидролизуют согласно известным способам, например, взаимодействием с основанием, таким как NaOH, LiOH, KOH и тому подобное, или взаимодействием с кислотой, такой какHCl, H2SO4 и тому подобное, предпочтительно, соединение формулы (X) взаимодействует с кислотой при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120 С, более предпочтительно при температуре приблизительно 100 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIII). Соединение формулы (XIII) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или,когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким какHMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно HMDS, в присутствии агента сочетания, такого как EDCI, НОВТ, РуВор, PyBrop и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или в присутствии соединения формулы (XIV) или источника аммиака в количестве, достаточном, чтобы действовать в качестве основания,предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Альтернативно, соединение формулы (X), где XP представляет собой -С(О) -ОС 1-4 акил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О, в сочетании сHCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от прибли- 19015512 зительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIII). Соединение формулы (XIII) взаимодействует с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, PCl3, PCl5, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и тому подобное, в органическом растворителе, таком как DCM, хлороформ и тому подобное, предпочтительно при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 35 до приблизительно 60 С, с получением соответствующего соединения формулы (XV). Соединение формулы (XV) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или,когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или в присутствии соединения формулы (XIV) или источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Альтернативно, соединение формулы (X), где XP представляет собой -C(O)-OC1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с моноксидом углерода или с источником моноксида углерода, таким как AcrO, в сочетании сHCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIII). Альтернативно, соединение формулы (XIII) взаимодействует с С 1-4 алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре приблизительно 0 С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, DCM, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XVI), где А 1 представляет собой соответствующий С 1-4 алкил, предпочтительно метил. Соединение формулы (XVI) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или,когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким какPd(PPh3)4 и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Стадия 1. Где X представляет собой -CN и где YP представляет собой Br, Cl или I Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, согласно известным способамMurahashi, S., Takeshi Naota, Т., and Eiichiro Saito, E., JACS, (1986), 108(24), p7846) с получением соответствующего соединения формулы (XII). Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с кислотой, такой как концентрированная серная кислота и тому подобное,при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XVI). Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с неорганическим основанием, таким как NaOH, КОН и тому подобное, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XVI). Соединение формулы (XVI) обрабатывают согласно известным способам, например, путем алкилирования в присутствии основания, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Стадия 2. Соединение формулы (XII) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением- 20015512 формулы (XVII), где Pg1 представляет собой подходящую защищающую азот группу, такую как Boc,Cbz, Fmoc, ацетил и тому подобное, предпочтительно Pg1 представляет собой Boc, с известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии палладиевого катализатора,такого как Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 и тому подобное, предпочтительно Pd2(dba)3, предпочтительно в присутствии фосфорного лиганда, такого как Р(о-толуол)3, P(Ph)3, P(трет-бутил)3, DPPE и тому подобное,предпочтительно Р(трет-бутил)3 или P(о-толуол)3, в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого какPd(PPh3)4 и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как дициклогексилметиламин, Na2CO3, K2CO3, TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, предпочтительно TEA,в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан и тому подобное, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIX). Стадия 3. Соединение формулы (XIX) гидрируют согласно известным способам, например, взаимодействием с водородом или источником водорода (таким как циклогексадиен и тому подобное), в присутствии катализатора, такого, как оксид платины, палладий на угле, никель, ClRh(PPh3)3, RuCl2 и тому подобное,предпочтительно палладий на угле, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и тому подобное, предпочтительно в метаноле, при температуре выше, чем комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120 С, с получением соответствующего соединения формулы (XX). Любой специалист в данной области поймет, что соединение формулы (XIX) может необязательно взаимодействовать в присутствии хирального катализатора с получением соответствующего соединения формулы (XX), где один стереоизомер присутствует в энантиомерном избытке. Стадия 4. Соединение формулы (XX) взаимодействует с водным основанием, таким как NaOH, LiOH, КОН и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ, этанол и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (I). Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (Ic). Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (Ib) соединения формулы (I), где кольцо представляет собой фенил, RJ и RK, каждый, представляют собой водород, фенильное кольцо дополнительно замещено двумя группами R , каждая из которых представляет собой метил, и Pg1 представляет собой Boc, также известного как 2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота, как изображено на схеме 1 выше. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединения формулы (Ia),как изображено на схеме 2 ниже. Стадия 1 а. Получение соединения формулы (XIIa), где X представляет собой -ОН и Y выбран из Br или Cl. или Стадия 1a. Получение соединения формулы (ХIIа), где X представляет собой -ОС(О)-С 1-4 алкил и Y выбран из Br, Cl или I. или Стадия 1a. Получение соединения формулы (XIIa), где X представляет собой -CN и Y выбран из Br,Cl или I. Стадия 2 а. Получение соединения формулы (XIXa) Стадия 3 а. Получение соединения формулы (ХХа) Стадия 4 а. Получение соединения формулы (Ia) Схема 2 Стадия 1 а. Где X представляет собой -ОН и Y выбран из Br или Cl В соответствии с этим замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где XP представляет собой ОН и где YP представляет собой Br или Cl, предпочтительно YP представляет собой Br,известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с трифлатным реагентом,таким,как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты,Nфенилтрифторметансульфонимид и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 и тому подобное, предпочтительно пиридина, необязательно в органическом растворителе, таком как DCM, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XIа). Соединение формулы (XIa) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О, в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani,Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272) и подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(OAc)2 и тому подобное, в сочетании с лигандом, таким как DPPP, DPPF, P(Ph)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и тому подобное, в органическом растворителе,таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно ДМФА, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120 С, с получением соответствующего соединения формулы(XIIa). Альтернативно, соединение формулы (XIa) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О, в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A.K2CO3, Na2CO3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIIIa). Соединение формулы (XIIIa) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким какHMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно HMDS, в присутствии агента сочетания, такого как EDCI, НОВТ, РуВор, PyBrop и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или в присутствии источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно- 23015512 больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан,ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XIIa). Альтернативно, соединение формулы (XIa) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О, в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A.K2CO3, Na2CO3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIIIa). Соединение формулы (XIIIa) взаимодействует с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, PCl3, PCl5, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и тому подобное, в органическом растворителе, таком как DCM, хлороформ и тому подобное, предпочтительно при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 35 до приблизительно 60 С, с получением соответствующего соединения формулы (XVa). Соединение формулы (XVa) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или в присутствии источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем 2 эквивалента, в органическом растворителе,таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы(XIIa). Альтернативно, соединение формулы (XIa) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О, в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A.K2CO3, Na2CO3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIIIa). Альтернативно, соединение формулы (XIIIa) взаимодействует с С 1-4 алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре приблизительно 0 С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, DCM, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XVIa), где А 1 представляет собой соответствующий С 1-4 алкил, предпочтительно метил. Соединение формулы (XVIa) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким какPd(PPh3)4 и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIIa). Кроме того, любой специалист в данной области поймет, что соединение формулы (XIa) может взаимодействовать согласно известным способам, с получением соответствующего соединения формулы(Ха), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил или CN. Стадия 1 а. Где X представляет собой -С(О)ОС 1-4 алкил и где YP представляет собой Br, Cl или I Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где XP представляет собой -C(O)-OC1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH,HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, при температуре выше, чем комнатная температура,предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XIIa). Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH,HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, в присутствии активирующего агента, такого как триметилалюминий, триизопропилалюминий и тому подобное, в апротонном растворителе, таком как ТГФ,диоксан, толуол, DCM и тому подобное, предпочтительно при температуре в интервале приблизительно от 0 С до температуры кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XIIa). Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, гидролизуют согласно известным способам, например, взаимодействием сHCl, H2SO4 и тому подобное, предпочтительно, соединение формулы (Ха) взаимодействует с кислотой при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120 С, предпочтительно при температуре приблизительно 100 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIIIa). Соединение формулы (XIIIa) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким какHMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно HMDS, в присутствии агента сочетания, такого как EDCI, НОВТ, РуВор, PyBrop и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или в присутствии источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан,ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XIIa). Альтернативно, соединение формулы (Ха), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О, в сочетании сHCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIIIa). Соединение формулы (XIIIa) взаимодействует с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, PCl3, PCl5, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и тому подобное, в органическом растворителе, таком как DCM, хлороформ и тому подобное, предпочтительно при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 35 до приблизительно 60 С, с получением соответствующего соединения формулы (XVa). Соединение формулы (XVa) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или в присутствии источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА, и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XIIa). Альтернативно, соединение формулы (Ха), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида углерода, таким как Ас 2 О, в сочетании сHCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), pp4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIIIa). Альтернативно, соединение формулы (XIIIa) взаимодействует с С 1-4 алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, более предпочтительно при температуре приблизительно 0 С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, DCM, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XVIa), где А 1 представляет собой соответствующий С 1-4 алкил, предпочтительно метил. Соединение формулы (XVIa) взаимодействует с подходящим источником аммиака, таким какPd(PPh3)4 и тому подобное, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 80 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIIa). Стадия 1 а. Где X представляет собой -CN и где YP представляет собой Br, Cl или I Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с кислотой, такой как концентрированная серная кислота и тому подобное,при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XVIa). Альтернативно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными- 25015512 способами, взаимодействует с неорганическим основанием, таким как NaOH, КОН и тому подобное, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно приблизительно при температуре кипячения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (XVIa). Предпочтительно, замещенное подходящим образом соединение формулы (Ха), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с трифлатным реагентом, таким, как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, N-фенилтрифторметансульфонимид и тому подобное, предпочтительно с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K2PO4, K2CO3 и тому подобное,предпочтительно пиридина, необязательно в органическом растворителе, таком как DCM, хлороформ,ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XIa). Соединение формулы (XIa) взаимодействует с моноксидом углерода или источником моноксида,таким как Ас 2 О, в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett.(2003), 5(23), pp4269-4272) и подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно соединение формулы (XIa) взаимодействует с моноксидом углерода иHMDS в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(OAc)2 и тому подобное, в сочетании с подходящим лигандом, таким как DPPP, DPPF, P(Ph)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и тому подобное, предпочтительно в присутствии PdCl2 в сочетании с DPPP, при температуре в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 160 С, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120 С, более предпочтительно при температуре приблизительно 100 С, в органическом растворителе, таком как ДМФА,ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно в ДМФА, с получением соответствующего соединения формулы (XII). Стадия 2 а. Соединение формулы (XIIa) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XVIIIa), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 и тому подобное, предпочтительно Pd2(dba)3, и предпочтительно в присутствии фосфорного лиганда, такого как Р(о-толуол)3,P(Ph)3, Р(трет-бутил)3, DPPE и тому подобное, предпочтительно P(о-толуол)3, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как дициклогексилметиламин, Na2CO3, K2CO3, TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, предпочтительно TEA, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан и тому подобное, предпочтительно ДМФА, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура,предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120 С, предпочтительно приблизительно при 120 С, с получением соответствующего соединения формулы (XIXa). Стадия 3 а. Соединение формулы (XIXa) взаимодействует с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, предпочтительно при давлении выше, чем приблизительно 500 фунт/кв.дюйм,более предпочтительно при давлении выше, чем приблизительно 800 фунт/кв.дюйм, еще более предпочтительно при давлении приблизительно 1000 фунт/кв.дюйм, в присутствии подходящего хирального катализатора, такого как [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4-, [Rh(cod) (R,R-DIPAMP)]+SO2CF3- и тому подобное,где хиральный катализатор предпочтительно присутствует в количестве больше, чем приблизительно 0,01 эквивалента, более предпочтительно в количестве приблизительно 0,04 эквивалента, при температуре выше, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 100 С, более предпочтительно при температуре приблизительно 60 С, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и тому подобное, предпочтительно в метаноле, предпочтительно не в вакууме, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа), где S-энантиомер присутствует в энантиомерном избытке более чем приблизительно 80%, предпочтительно, в энантиомерном избытке более чем приблизительно 90%, более предпочтительно в энантиомерном избытке более чем приблизительно 95%, более предпочтительно, в энантиомерном избытке более чем приблизительно 98%, наиболее предпочтительно, в энантиомерном избытке более чем приблизительно 99%. Любой специалист в данной области поймет, что если хиральный катализатор чувствителен к кислороду, то реакционный сосуд для гидрирования продувают инертным газом, таким как аргон, азот и тому подобное, перед загрузкой сосуда чувствительными к кислороду каталитическими реагентами и газообразным водородом. Любой специалист в данной области поймет, что соединение формулы (XIXa) может необязательно взаимодействовать с получением соответствующего рацемического соединения формулы (XXb), как приведено на схеме ниже при гидрировании соединения формулы (XIXa) согласно известным способам, например путем взаимодействия с водородом или источником водорода (таким как циклогексадиен и тому подобное), в присутствии катализатора, такого как оксид платины, палладий на угле, никель, ClRh(PPh3)3, RuCl2 и тому подобное, предпочтительно палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и тому подобное, предпочтительно в метаноле, при температуре выше, чем комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно 60 до приблизительно 120 С. Предпочтительно для получения соединения формулы (Ib) соединение формулы (XIXa) подвергают взаимодействию с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, предпочтительно при давлении выше, чем 40фунт/кв.дюйм, более предпочтительно при давлении приблизительно 51 фунт/кв.дюйм, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ и тому подобное, предпочтительно в метаноле, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре с получением соответствующего соединения формулы (XXb). Затем соединение формулы (XXb) взаимодействует согласно способу, описанному в стадии 4 а ниже, с получением соответствующего соединения формулы (Ib). Стадия 4 а. Соединение формулы (ХХа) взаимодействует с водным основанием, таким как NaOH, LiOH, KOH и тому подобное, предпочтительно LiOH, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ, этанол и тому подобное, предпочтительно ТГФ, с получением соответствующего соединения формулы (Ia). Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (II). Соединения формулы (I) могут быть дополнительно подвергнуты взаимодействию согласно известным способам, например, как описано в патентной заявке Соединенных Штатов 11/079647, поданной 14 марта 2005 г. и опубликованной как патентная публикация США US-2005-0203143-A1, 15 сентября 2005 г., с получением соответствующих соединений формулы (II). Более конкретно, соединения формулы (II) могут быть получены согласно способу, приведенному на схеме 3 ниже. Схема 3. В соответствии с этим замещенное подходящим образом соединение формулы (I) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (L), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в стандартных условиях пептидного сочетания (например, с агентом сочетания, таким как EDCI, и добавкой, такой как НОВТ), с получением соответствующего соединения формулы (LI). Затем у соединения формулы (LI) снимают защиту согласно известным способам, а затем далее его необязательно подвергают взаимодействию согласно известным способам с получением соответствующего соединения формулы (II), где каждый Ra и Rb является иным, чем водород. Например, у соединения формулы (LI) снимают защиту и алкилируют, согласно известным способам, с получением соответствующего соединения формулы (II), где один или оба Ra и Rb представляют собой алкил. Альтернативно,- 27015512 для получения соединений формулы (II), где Ra и Rb связаны вместе с образованием кольца, у соединения формулы (LI) снимают защиту и затем преобразуют в соответствующее кольцо восстановительной циклизацией с подходящим выбранным диальдегидом. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы(XIX). Более конкретно, согласно варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIX), как приведено на схеме 4. Схема 4 В соответствии с этим замещенное подходящим образом соединение формулы (XIII), где YP представляет собой Br или Cl, взаимодействует с формилирующим реагентом, таким как ДМФА, НС(О)N(СН 3) (ОСН 3) и тому подобное, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, NaH и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и тому подобное при температуре ниже, чем приблизительно комнатная температура, предпочтительно при температуре в интервале от приблизительно -130 С до приблизительно 0 С, более предпочтительно приблизительно при -100 С, с получением соответствующего соединения формулы (XXI). Соединение формулы (XXI) взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или,когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким какHMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно HMDS, в присутствии агента сочетания, такого как EDCI, НОВТ, РуВор, PyBrop и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или соединения формулы (XIV) или источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ,диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXII). Соединение формулы (XXII) взаимодействует с подходящим выбранным соединением формулы(XXIII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как DBU, трет-бутоксид калия, NaH и тому подобное, в органическом растворителе,таком как ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре,с получением соответствующего соединения формулы (XIX). Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIX), как приведено на схеме 5. Схема 5 В соответствии с этим замещенное подходящим образом соединение формулы (XXIV), известное соединение или соединение, полученное известными способами, взаимодействует с замещенным подходящим образом соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и тому подобное, предпочтительно HMDS, в присутствии агента сочетания, такого как EDCI, НОВТ, РуВор, PyBrop и тому подобное, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, или соединения формулы (XIV) или источника аммиака в количестве, достаточном для того, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно больше, чем приблизительно 2 эквивалента, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXV). Соединение формулы (XXV) взаимодействует с трифлатным реагентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, N-фенилтрифторметансульфонимид и тому подобное, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 и тому подобное, необязательно в органическом растворителе, таком как DCM, хлороформ, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXVI). Соединение формулы (XXVI) взаимодействует с моноксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(OAc)2 и тому подобное, в сочетании с подходящим лигандом, таким как DPPP, DPPF, P(Ph)3 и тому подобное, или в присутствии комплекса палладий: лиганд, такого какPd(PPh3)4 и тому подобное, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, в присутствии (алкил)3SiH, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XXVII). Соединение формулы (XXVII) взаимодействует с подходящим выбранным соединением формулы(XXIII), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как DBU, трет-бутоксид калия, NaH и тому подобное, в органическом растворителе,таком как ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре,с получением соответствующего соединения формулы (XIX) . Согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (XIX). Более конкретно, согласно варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIXa), как приведено на схеме 6.