Карбониламинопирролопиразолы в качестве эффективных ингибиторов киназ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента КАРБОНИЛАМИНОПИРРОЛОПИРАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ЭФФЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ Предложены карбониламинопирролопиразольные соединения формулы I, композиции,содержащие эти соединения, и способы их применения. Предпочтительные соединения формулы I обладают активностью в качестве ингибиторов протеинкиназ, в том числе в качестве ингибиторов 015513 Эта заявка устанавливает преимущество предварительной заявки на патент США 60/753349, поданной 21 декабря 2005 г., и 60/864932, поданной 8 ноября 2006 г., описания которых включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Область изобретения Настоящее изобретение относится в основном к новым химическим соединениям и способам. Более конкретно, в данном изобретении предложены новые карбониламинопирролопиразольные соединения и их аналоги, обладающие протеинкиназной активностью, и способы синтеза и применения таких соединений. Предшествующий уровень техники Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических тирозиновых, сериновых или треониновых остатков в белках. Типично, такое фосфорилирование может резко изменить функцию белка, и поэтому протеинкиназы могут быть основными в регуляции разнообразных клеточных процессов, включая метаболизм, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку и клеточное выживание. Механизм этих клеточных процессов лежит в основе нацеливания на протеинкиназы для лечения болезненных состояний, являющихся результатом или вовлекающих расстройство этих клеточных процессов. Примеры таких заболеваний включают в себя, но не ограничиваются этим, рак и диабет. Протеинкиназы могут быть разделены на два типа: протеинтирозинкиназы (PTK) и серинтреонинкиназы (STK). И PTK, и STK могут представлять собой рецепторные протеинкиназы или нерецепторные протеинкиназы. PAK представляет собой семейство нерецепторных STK. р 21-активированное протеинкиназное (PAK) семейство серин/треонинпротеинкиназ играет важные роли в организации цитоскелета и клеточном морфогенезе (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999); Sells et al., Trends Cell.Biol. 7: 162-167 (1997. PAK белки первоначально идентифицировали по их взаимодействию с активными небольшими (GTP)азами, Cdc42 и Rac и их гомологии с дрожжевой киназой Ste20 (Manser et al., Nature 367: 40-46 (1994. В дополнение к опосредованию регуляции актинового цитоскелета и клеточной адгезии с помощью Cdc42 и Rac (Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355 (1999, определили, что некоторые PAK белки защищают клетки от апоптоза (Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276: 14414-14419Biol. 10: 281-284 (2000; опосредуют передачу сигналов через антигенраспознающие Т-клеточные рецепторы (TCR) (Yablonski et al., EMBO J. 17: 5647-5657 (1998; и отвечают за повреждение ДНК (Roig etal., J. Biol. Chem. 274: 31119-31122 (1999. Через эти различные функции белки PAK регулируют клеточную пролиферацию и миграцию. Полноразмерные нуклеиновокислотные и аминокислотные последовательности PAK4 раскрыты в патенте США 6013500 и депонированы в GenBank под инвентарными номерами AF005046 (мРНК) иAAD01210 (аминокислотная). Сообщают, что модулирование активности PAK4 человека приводит к изменениям клеточных процессов, влияющих на клеточный рост и адгезию. Например, сверхэкспрессияPAK4 в фибробластах приводит к морфологическим изменениям, которые являются характерными для онкогенной трансформации через индукцию независимого от заякоривания роста и ингибирование апоптоза (Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276:14414-14419 (2001); Qu et al., Mol. Cell. Biol. 21: 3523-2533 (2001. Совсем недавно также показали, что: PAK4 часто сверхэкспрессируется в человеческих опухолевых клеточных линиях различного тканевого происхождения; экспрессия активного PAK4 мутанта имеет трансформирующий потенциал, приводящий к независимому от заякоривания росту клеточной линииNIH3T3; и киназа-неактивная PAK4 эффективно блокирует трансформацию активированной Ras и ингибирует независимый от заякоривания рост клеток рака ободочной кишки НСТ 116. Эти данные строго указывают на то, что PAK4 вовлечена в онкогенную трансформацию, и подразумевают, что активацияPAK4 требуется для Ras-управляемого, независимого от заякоривания роста человеческих раковых клеток (Smeal, et al, J. Biol. Chem. 277, 550-558 (2002. В настоящей заявке показана эффективность in vivo соединения, которое ингибирует киназный домен PAK4, у мышей с имплантированной опухолью. Поэтому PAK4, по-видимому, является привлекательной мишенью для разработки терапевтических агентов, эффективных для лечения расстройств, вовлекающих аномальный клеточный рост, особенно рак. Что касается других ссылок из уровня техники, см. публикацию заявки на патент США 2003/0171357 и РСТ публикацию WO02/12242.-1 015513 Краткое описание сущности изобретения В первом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы IR1 представляет собой этил, трет-бутил, R, -L-(С 3-С 12 циклоалкил), -L-фенил и -L-(ненасыщенный неароматический С 3-С 12 карбоциклил); каждый из R2 и R3 независимо представляет собой С 1-С 8 алкил;R6 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из групп -(С 3-С 7 циклоалкилен)- и -(3-7 членный гетероциклилен)-; R6 возможно дополнительно замещен C1-С 3 алкилом;R7 выбран из фенила и С 10-С 12 арила;R8 представляет собой -(С 1-С 6 алкилен)m-NRpRq, где каждый из Rp и Rq независимо представляет собой Н или C1-С 6 алкил, или Rp и Rq, вместе в атомом азота, к которому присоединены Rp и Rq, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного гетероциклила;R9 выбран из групп C1-С 6 алкил, фенил, -(L1)-фенил, С 10-С 12 арил, -(L1)-(С 10-С 12 арил), С 3-С 12 циклоалкил, -(L1)-(С 3-С 12 циклоалкил), С 4-С 12 ненасыщенный неароматический карбоциклил, -(L1)-(С 4-С 12 ненасыщенный неароматический карбоциклил), 5-12-членный гетероарил и -(L1)-(5-12-членный гетероарил);R10 представляет собой C1-С 6 алкил, и R10 возможно дополнительно замещен -ОН, при условии, что когда R4 представляет собой -B-CH(R10)R9, В представляет собой NH или СН 2, и R9 представляет собой незамещенный -СН 3 или незамещенный фенил, R10 не является незамещенным СН 3; каждый R независимо выбран из группы, состоящей из метила, н-пропила, изопропила, н-бутила,втор-бутила, изобутила, С 5-С 8 алкила, групп -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 3-С 12 циклоалкил), -(С 1-С 3 алкилен)mфенил, -(С 1-С 3 алкилен)m-(5-12-членный гетероарил), -(С 1-С 3 алкилен)m-(3-12-членный гетероциклил),-(С 1-С 3 алкилен)m-(ненасыщенный неароматический С 3-С 12 карбоциклил), -(С 1-С 3 алкилен)m-ORa и -(C1-С 3 алкилен)m-SRa; где указанный С 3-С 12 циклоалкил, указанный фенил, указанный 3-12-членный гетероциклил и указанный 5-12-членный гетероарил независимо возможно дополнительно замещены 1-3 группами, выбранными из -F, C1-С 3 алкила и С 1 -С 3 перфторалкила; каждый Ra независимо представляет собой Н, С 1-С 8 алкил или фенил; каждый Rt независимо представляет собой Н или C1-С 3 алкил; каждый из R1 и R9 независимо возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными изOR , CN и галогенида; каждый L независимо представляет собой двухвалентный радикал, представляющий собой -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 3-С 7 циклоалкилен)-; каждый L1 независимо представляет собой двухвалентный радикал, представляющий собой -(C1-С 3 алкилен)-; и каждый m независимо равен 0 или 1; где гетероарил относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; гетероциклил относится к моноциклической или полициклической группе, где 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; или его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительными являются соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,где R2 представляет собой метил, и R3 представляет собой метил. Наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из групп С 1-С 8 алкил, -(С 1-С 3 алкилен)m-фенил, -(С 3-С 7 циклоалкилен)фенил, -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 3-С 12 циклоалкил), -(С 3-С 7 циклоалкилен)-(С 3-С 12 циклоалкил),-(С 1-С 3 алкилен)m-(ненасыщенный неароматический С 3-С 12 карбоциклил),-(С 3-С 7 циклоалкилен)-(ненасыщенный неароматический С 3-С 12 карбоциклил),-(С 1-С 3 алкилен)m-(5-10-членный гетероарил) и -(С 1-С 3 алкилен)m-(3-10-членный гетероциклил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из C1-С 3 алкила, F и С 1-С 3 перфторалкила. Также наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, состоящей из групп С 1-С 3 алкил, С 3-С 8 циклоалкил, фенил, -(С 1-С 3 алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, -пиридинил, -(С 1-С 3 алкилен)пиридинил, -пиримидинил, -(С 1-С 3 алкилен)пиримидинил, тиофенил, -(С 1-С 3 алкилен)тиофенил,-2 015513 пиразолил, -(С 1-С 3 алкилен)пиразолил, тетрагидрофуранил, -(С 1-С 3 алкилен)тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил,-(С 1-С 3 алкилен)тетрагидропиранил, морфолинил, -(С 1-С 3 алкилен)морфолинил, имидазолил, -(С 1 С 3 алкилен)имидазолил, тиазолил, -(С 1-С 3 алкилен)тиазолил, изотиазолил, -(С 1-С 3 алкилен)изотиазолил,оксазолил, -(С 1-С 3 алкилен)оксазолил, изоксазолил, -(С 1-С 3 алкилен)изоксазолил, бензотиофенил,-(С 1-С 3 алкилен)бензотиофенил, бензотиазолил, -(С 1-С 3 алкилен)бензотиазолил, дигидробензофуранил, -(С 1-С 3 алкилен)дигидробензофуранил, пиразинил и -(С 1-С 3 алкилен)пиразинил, где R1 возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из F, С 1-С 3 алкила и С 1-С 3 перфторалкила. Во втором воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы IIR1 выбран из группы, состоящей из групп С 1-С 8 алкил, -(С 1-С 3 алкилен)m-фенил, -(С 3-С 5 циклоалкилен)фенил, -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 3-С 10 циклоалкил), -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 5-С 10 циклоалкенил), -(С 1-С 3 алкилен)m-(3-10-членный гетероциклил) и -(С 1-С 3 алкилен)m-(5-12-членный гетероарил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, гидроксил, C1-С 6 алкил, C1-С 6 перфторалкил и -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 1-С 6 алкоксил); каждый из R2 и R3 независимо представляет собой С 1-С 3 алкил;R6 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из циклопропилена, циклобутилена,циклопентилена и группы -(3-6-членный гетероциклилен)-, R6 возможно дополнительно замещен С 1 С 3 алкилом;R7 представляет собой фенил; каждый m независимо равен 0 или 1; где гетероарил относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; гетероциклил относится к моноциклической или полициклической группе, где 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; или его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительными являются соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль,где R2 представляет собой метил; R3 представляет собой метил; В представляет собой -О-, -NH- или-СН 2-; R1 выбран из группы, состоящей из групп С 1-С 8 алкил, фенил, -(С 1-С 3 алкилен)фенил,-(циклопропилен)фенил, С 3-С 10 циклоалкил, -(С 1-С 3 алкилен)-(С 3-С 10 циклоалкил), 3-10-членный гетероциклил, -(С 1-С 3 алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С 1-С 3 алкилен)-(5-12 членный гетероарил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из F, Cl, гидроксила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 перфторалкила и группы -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 1-С 6 алкоксил). Наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 представляет собой незамещенный циклопропилен. Также наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где R6 представляет собой циклопропилен, замещенный С 1-С 3 алкилом. В третьем воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы IIIR1 выбран из групп С 1-С 3 алкил, -(С 1-С 3 алкилен)m-фенил, -(С 3-С 5 циклоалкилен)фенил, -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 3-С 10 циклоалкил), -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 5-С 10 циклоалкенил), -(С 1-С 3 алкилен)m-(3-10-членный гетероциклил) и -(С 1-С 3 алкилен)m-(5-12-членный гетероарил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, гидроксил, C1-С 6 алкил, C1-С 6 перфторалкил и -(С 1 С 3 алкилен)m-(С 1-С 6 алкоксил); каждый из R2 и R3 независимо представляет собой С 1-С 3 алкил;R8 представляет собой -(С 1-С 6 алкилен)m-NRpRq, где каждый из Rp и Rq независимо представляет собой Н, С 1-С 3 алкил, или Rp и Rq, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо,выбранное из 3-7-членного гетероциклила;R9 выбран из групп C1-С 6 алкил, фенил, -(С 1-С 3 алкилен)фенил, С 10-С 12 арил, С 3-С 12 циклоалкил, -(С 1-3 015513 С 3 алкилен)-(С 3-С 12 циклоалкил), С 4-С 12 ненасыщенный неароматический карбоциклил, -(С 1-С 3 алкилен)(С 4-С 12 ненасыщенный неароматический карбоциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С 1-С 3 алкилен)-(5-12 членный гетероарил), и каждый R независимо возможно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из галогенида, C1-С 6 алкила, С 1-С 6 перфторалкила, -ОН, C1-С 6 алкокси и CN; и каждый m независимо равен 0 или 1; где гетероарил относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S; гетероциклил относится к моноциклической или полициклической группе, где 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; или его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительными являются соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой метил; R3 представляет собой метил; В представляет собой -О-, -NH- или-СН 2-; R1 выбран из группы, состоящей из С 1-С 3 алкила, фенила, групп -(С 1-С 3 алкилен)фенил,-(циклопропилен)фенил, С 3-С 10 циклоалкил, -(С 1-С 3 алкилен)-(С 3-С 10 циклоалкил), 3-10-членный гетероциклил, -(С 1-С 3 алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(С 1-С 3 алкилен)-(5-12 членный гетероарил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из F, Cl, гидроксила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 перфторалкила и группы -(С 1-С 3 алкилен)m-(С 1-С 6 алкоксил). Более предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой -(С 1-С 6 алкилен)m-NRpRq, где каждый из Rp и Rq независимо представляет собой Н или C1-С 3 алкил. Наиболее предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы(III) или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 выбран из -СН 2-N-(СН 3)2, -CH2-NH-CH3 и -CH2NH2. Также более предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 представляет собой -(С 1-С 6 алкилен)m-NRpRq, и Rp и Rq, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил. Кроме того, более предпочтительными являются вышеуказанное соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 выбран из группы, состоящей из С 1-С 8 алкила, фенила, группы -(С 1-С 3 алкилен)фенил, 5-6-членного гетероарила и 3-7-членного циклоалкила, и R9 возможно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из F, Cl, C1-С 6 алкила, C1-С 6 перфторалкила, -ОН, C1-С 6 алкокси и CN. В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль. В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль. В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль. В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль.-6 015513 В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция,содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающий введение данному млекопитающему соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложен способ ингибирования протеинкиназы PAK4, включающий приведение киназы PAK4 в контакт с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 показано, что соединение по настоящему изобретению продемонстрировало ингибирование опухолевого роста in vivo и замедление опухолевою роста ксенотрансплантатов колоректальной карциномы НСТ 116 человека в бестимусных мышах. Подробное описание В 1-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами каждый из R2 и R3 независимо представляет собой C1-С 6 алкил. Более конкретно, каждый из R2 и R3 независимо представляет собой C1-С 3 алкил. Еще более конкретно, R представляет собой метил, и R3 представляет собой метил. В 2-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, R1 выбран из групп -(C1 С 3 алкилен)m-фенил и -L-фенил, и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными изORa, CN и галогенида. Более конкретно, R1 представляет собой фенил, возможно замещенный 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. В 3-ем конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, R1 выбран из групп -(C1 С 3 алкилен)m-(С 3-С 12 циклоалкил) и -L-(С 3-С 12 циклоалкил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. Более конкретно, R1 представляет собой С 3 С 12 циклоалкил, возможно дополнительно замещенный 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. Еще более конкретно, R1 выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и R возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. В 4-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, R1 выбран из группы -(C1 С 3 алкилен)m-(5-10-членный гетероарил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. Более конкретно, R1 выбран из 5-10-членного гетероарила, возможно дополнительно замещенного 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. Еще более конкретно, R1 выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. В 5-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, R1 выбран из группы -(C1 С 3 алкилен)m-(3-10-членный гетероциклил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. Более конкретно, R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил,возможно дополнительно замещенный 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. Еще более конкретно, R1 выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. В 6-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, R1 выбран из групп -(C1 С 3 алкилен)т-(ненасыщенный неароматический С 3-С 12 карбоциклил) и -L-(ненасыщенный неароматический С 3-С 12 карбоциклил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. Более конкретно, R1 представляет собой ненасыщенный неароматический С 3 С 12 карбоциклил, возможно дополнительно замещенный 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. В 7-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, R1 выбран из C1-С 8 алкила, и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. В 8-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, R1 выбран из групп C1-С 8 алкил,-C1-С 3 алкилен)m-фенил, -(С 3-С 5 циклоалкилен)фенил, -(C1-С 3 алкилен)m-(5-6- членный гетероарил), -(C1-С 3 алкилен)m-(С 3-С 10 циклоалкил), -(C1-С 3 алкилен)m-(С 5-С 10 циклоалкенил) и -(C1-С 3 алкилен)m-(3-8-членный гетероциклил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из ORa, CN и галогенида. В 9-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом один, R1 выбран из групп C1-С 8 алкил,фенил, -(C1-С 3 алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, пиридинил, -(C1-С 3 алкилен)пиридинил, тиофе-7 015513 нил, тиазолил, имидазолил, -циклопропил, -циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил,тетрагидропиранил, морфолинил, и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными изORa, CN и галогенида. В 10-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами со второго по девятый, R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, CN, ОН и ORd, где каждый Rd независимо представляет собой C1-С 3 алкил. Более конкретно, R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из C1-С 3 алкоксила. В 11-ом конкретном аспекте первого воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами со второго по десятый, R4 представляет собой -OR -R7. В 12-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, R4 представляет собой-NH-R6-R7. В 13-ом конкретном аспекте первого воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами в частности, конкретными аспектами с 2 по 10, R4 представляет собой-CH(Rt)-R6-R7 где Rt представляет собой Н или C1-С 3 алкил. Более предпочтительно R4 представляет собой -CH2-R6-R7. В 14-ом конкретном аспекте первого воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом с 11 по 13, R6 представляет собой (3-7-членный гетероциклилен)-, и R6 возможно замещен. Более предпочтительно, R6 выбран из азиридинила, азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, и R6 возможно дополнительно замещен. Еще более предпочтительно, R6 возможно дополнительно замещен C1-С 3 алкилом. И еще более предпочтительно, R6 выбран из незамещенного азиридинила, незамещенного азетидинила, незамещенного пирролидинила и незамещенного пиперидинила. В 15-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 11 по 13, R6 выбран из-циклопропилен-, -циклобутилен- и -циклопентилен-, и R6 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, R6 представляет собой -циклопропилен-, возможно дополнительно замещенный C1-С 3 алкилом. Еще более конкретно, R6 представляет собой незамещенный циклопропилен. В 16-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 11 по 15, R7 представляет собой фенил. В 17-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, R4 выбран из -OCH(R8)-R9. В 18-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, R4 представляет собой-В-(C1-С 3 алкилен)-СН(R8)-R9, где В представляет собой -О-, -NRt- или -CH(Rt)- и Rt представляет собой Н или C1-С 3 алкил. Более предпочтительно Rt представляет собой Н. В 19-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, R4 выбран из-N(Rt)CH(R8)R9, где Rt представляет собой Н или C1-С 3 алкил. В 20-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 10, R4 выбран из -CH(Rt)CH(R8)-R9, где Rt представляет собой Н или C1-С 3 алкил. В 21-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, особенно конкретным аспектом 18, 19 или 20, R6 представляет собой Н. В 22-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 21, R8 представляет собой -(С 1-С 6 алкилен)m-NRpR4, где каждый из Rp и Rq независимо представляет собой Н или C1-С 3 алкил. Более конкретно, R8 выбран из -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3 и -CH2-NH2. В 23-ем конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 21, R8 представляет собой-(С 1-С 6 алкилен)m-NRpRq, где Rp и Rq, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из 3-7-членного гетероциклила. В 24-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 23, R9 представляет собой фенил, и R9 возможно дополнительно замещен. В 25-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противо-8 015513 речащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 23, R9 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, и R9 возможно дополнительно замещен. Более предпочтительно R9 представляет собой пиридинил, и R9 возможно дополнительно замещен. В 26-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 23, R9 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, и R9 возможно дополнительно замещен. В 27-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 23, R9 представляет собой С 5-С 7 циклоалкил и R9 возможно дополнительно замещен. В 28-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 17 по 27, R9 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из групп галогенид, гидроксил, CN и C1-С 6 алкоксил. Более конкретно R9 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из -F и C1-С 3 алкоксила. В 29-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 10 и конкретными аспектами с 24 по 28, R4 представляет собой -O-(C1-С 3 алкилен)m-CH(R10)R9. Более конкретно, R4 представляет собой -O-CH(R10)R9. Еще более конкретно, R10 выбран из группы C1-С 6 алкил и R10 возможно дополнительно замещен. В 30-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 10 и конкретными аспектами с 24 по 28, R4 представляет собой -NRt-(С 1-С 3 алкилен)m-CH(R10)R9. Более конкретно, R4 представляет собой -NRt-CH(R10)R9. Еще более конкретно, Rt представляет собой Н. И еще более конкретно, R10 выбран из группы C1-С 6 алкил, и R10 возможно дополнительно замещен. В 31-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 10 и конкретными аспектами с 24 по 28, R4 представляет собой -CHRt-(С 1-С 3 алкилен)m-СН(R10)9. Более конкретно, R4 представляет собой -CHRt-CH(R10)R9. Еще более конкретно, Rt представляет собой Н. И еще более конкретно, R10 выбран из группы C1-С 6 алкил, и R10 возможно дополнительно замещен. В 32-ом конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами R2 представляет собой метил; R3 представляет собой метил; R1 выбран из группы, состоящей из групп С 1-С 8 алкил, -(C1-С 3 алкилен)m-фенил, -(С 3-С 7 циклоалкилен)фенил,-(C1-С 3 алкилен)m-(С 3-С 12 циклоалкил),-(С 3-С 7 циклоалкилен)-(С 3-С 12 циклоалкил),-(C1-С 3 алкилен)m(ненасыщенный неароматический С 3-С 12 карбоциклил), -(С 3-С 7 циклоалкилен)-(ненасыщенный неароматический С 3-С 12 карбоциклил), -(С 1-С 3 алкилен)m-(5-10-членный гетероарил) и -(С 1-С 3 алкилен)m-(3-10 членный гетероциклил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из группы,состоящей из C1-С 3 алкила, F и C1-С 3 перфторалкила. В 33-ем конкретном аспекте первого воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами R2 представляет собой метил; R3 представляет собой метил; R1 выбран из группы, состоящей из групп C1-С 8 алкил, С 3-С 8 циклоалкил, фенил, -(C1-С 3 алкилен)фенил,-(циклопропилен)фенил, -пиридинил, -(C1-С 3 алкилен)пиридинил, -пиримидинил, -(C1-С 3 алкилен)пиримидинил, -тиофенил, -(C1-С 3 алкилен)тиофенил, пиразолил, -(C1-С 3 алкилен)пиразолил, тетрагидрофуранил, -(C1-С 3 алкилен)тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, -(C1-С 3 алкилен)тетрагидропиранил, морфолинил, -(C1-С 3 алкилен)морфолинил, имидазолил, -(C1-С 3 алкилен)имидазолил, тиазолил, -(C1-С 3 алкилен)тиазолил, изотиазолил, -(C1-С 3 алкилен)изотиазолил, оксазолил, -(C1-С 3 алкилен)оксазолил, изоксазолил, -(C1-С 3 алкилен)изоксазолил, бензотиофенил, -(C1-С 3 алкилен)бензотиофенил, бензотиазолил, -(C1-С 3 алкилен)бензотиазолил, дигидробензофуранил, -(C1-С 3 алкилен)дигидробензофуранил, пиразинил и -(C1 С 3 алкилен)пиразинил, где R1 возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из F, C1-С 3 алкила и C1-С 3 перфторалкила. В 1-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -О-. В 2-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, В представляет собой -NRt-. Более конкретно, Rt представляет собой Н. Также более конкретно, Rt представляет собой C1-С 3 алкил. В 3-ем конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -CHRt-. Более конкретно, Rt представляет собой Н. Также более конкретно, Rt представляет собой C1-С 3 алкил. В 4-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 3, R2 представляет собой метил и R3 представляет собой метил. В 5-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой-9 015513 В 6-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой фенил, и R1 возможно дополнительно замещен. В 7-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой-(C1-С 3 алкилен)фенил, и R1 возможно дополнительно замещен. В 8-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, где R1 представляет собой -(С 3-С 5 циклоалкилен)фенил, и R1 возможно дополнительно замещен. В 9-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой 510-членный гетероарил, и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 5-10-членный гетероарил выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 10-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами., в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой (C1-С 3 алкилен)-(5-10-членный гетероарил), и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 510-членный гетероарил выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 11-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности, конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой (C1-С 3 алкилен)-(С 3-С 10 циклоалкил), и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно С 3 С 10 циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 12-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой С 3-С 10 циклоалкил, и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, С 3-С 10 циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 13-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой (C1-С 3 алкилен)-(С 5-С 10 циклоалкенил), и R1 возможно дополнительно замещен. В 14-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой С 5-С 10 циклоалкенил, и R1 возможно дополнительно замещен. В 15-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой-(C1-С 3 алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно,3-10-членный гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 16-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 4, R1 представляет собой 310-членный гетероциклил, и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 3-10-членный гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 17-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 16, R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из галогенида, C1-С 3 алкила, C1-С 3 перфторалкила, -ОН и C1 С 3 алкокси. В 18-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 17, R6 представляет собой циклопропилен, возможно дополнительно замещенный. Более предпочтительно R6 представляет собой незамещенный циклопропилен. В 19-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 17, R6 представляет собой циклобутилен, возможно замещенный. Более предпочтительно R6 представляет собой незамещенный циклобутилен. В 20-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 17, R6 представляет собой (3-6-членный гетероциклилен)-, и R6 возможно замещен. Более предпочтительно R6 выбран из азиридинила, азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, и R6 возможно дополнительно замещен. Еще более предпочтительно, R6 возможно дополнительно замещен C1-С 3 алкилом. И еще более предпочтительно R6 выбран из незамещенного азиридинила, незамещенного азетидинила, незамещенного пирролидинила и- 10015513 незамещенного пиперидинила. В 21-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 2 по 17, R6 представляет собой циклопентилен, и R6 возможно замещен. Более предпочтительно R6 представляет собой незамещенный циклопентилен. В 22-ом конкретном аспекте второго воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, R2 представляет собой метил; R3 представляет собой метил; В представляет собой -О-, -NH- или -СН 2-; R1 выбран из группы, состоящей из групп C1-С 8 алкил, фенил, -(C1 С 3 алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, С 3-С 10 циклоалкил, -(C1-С 3 алкилен)-(С 3-С 10 циклоалкил), 3-10 членный гетероциклил, -(C1-С 3 алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(C1 С 3 алкилен)-(5-12-членный гетероарил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из F, Cl, гидроксила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 перфторалкила и группы -(C1-С 3 алкилен)m-(С 1-С 6 алкоксил). Предпочтительно, R6 представляет собой незамещенный циклопропилен или циклопропилен, замещенный C1-С 3 алкилом. В 1-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -О-. В 2-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -NRt-. Более конкретно, Rt представляет собой Н. Также более конкретно, Rt представляет собой C1-С 3 алкил. В 3-ем конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами В представляет собой -CHRt-. Более конкретно, Rt представляет собой Н. Также более конкретно, Rt представляет собой C1-С 3 алкил. В 4-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 3, R2 представляет собой метил, и R3 представляет собой метил. В 5-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собойC1-С 8 алкил, и R1 возможно дополнительно замещен. В 6-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой фенил, и R1 возможно дополнительно замещен. В 7-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой-(C1-С 3 алкилен)фенил, и R1 возможно дополнительно замещен. В 8-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой-(С 3-С 5 циклоалкилен)фенил, и R1 возможно дополнительно замещен. В 9-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой 510-членный гетероарил, и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 5-10-членный гетероарил выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и R возможно дополнительно замещен. В 10-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой-(С 1-С 3 алкилен)-(5-10-членный гетероарил), и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 510-членный гетероарил выбран из пиридинила, тиофенила, тиазолила и имидазолила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 11 -ом конкретном аспекте третьего воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой-(C1-С 3 алкилен)-(С 3-С 10 циклоалкил), и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, С 3 С 10 циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 12-ом конкретном аспекте третьего воплощения, и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой С 3-С 10 циклоалкил, и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, С 3-С 10 циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 13-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой-(C1-С 3 алкилен)-(С 5-С 10 циклоалкенил), и R1 возможно дополнительно замещен. В 14-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой С 5-С 10 циклоалкенил, и R1 возможно дополнительно замещен.- 11015513 В 15-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой-(C1-С 3 алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно,3-10-членный гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 16-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 4, R1 представляет собой 3-10-членный гетероциклил, и R1 возможно дополнительно замещен. Более конкретно, 3-10-членный гетероциклил выбран из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и морфолинила, и R1 возможно дополнительно замещен. В 17-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 5 по 16, R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из галогенида, C1-С 3 алкила, C1-С 3 перфторалкила, -ОН иC1-С 3 алкокси. В 18-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 17, R8 представляет собой-(С 1-С 6 алкилен)m-NRpRq, где каждый из Rp и Rq независимо представляет собой Н, C1-С 3 алкил. Более конкретно, R8 выбран из -CH2-N-(CH3)2, -CH2-NH-CH3 и -CH2-NH2. В 19-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 17, R8 представляет собой-(С 1-С 6 алкилен)m-NRpRq, и Rp и Rq, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7 членный гетероциклил. В 20-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, R9 представляет собой фенил, и R9 возможно дополнительно замещен. В 21-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, R9 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, и R9 возможно дополнительно замещен. Более предпочтительно R9 представляет собой пиридинил, и R9 возможно дополнительно замещен. В 22-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, R9 представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, и R9 возможно дополнительно замещен. В 23-ем конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, R9 представляет собой С 3-С 7 циклоалкил, и R9 возможно дополнительно замещен. Более предпочтительно R9 представляет собой циклогексил, и R9 возможно дополнительно замещен. В 24-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, R9 представляет собой-(C1-С 3 алкилен)фенил, и R9 возможно дополнительно замещен. Более предпочтительно R9 представляет собой -СН 2-фенил, и R9 возможно дополнительно замещен. В 25-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, R9 представляет собой-(C1-С 3 алкилен)-(5-12-членный гетероарил), и R9 возможно дополнительно замещен. В 26-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, R9 представляет собой-(C1-С 3 алкилен)-(С 3-С 12 циклоалкил), и R9 возможно дополнительно замещен. В 27-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 19, R9 выбран из C1 С 6 алкила, и R9 возможно дополнительно замещен. В 28-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 20 по 27, R9 возможно дополнительно замещен 1-6 группами, выбранными из галогенида, гидроксила, -CN, C1-С 6 алкила, C1 С 6 перфторалкила и C1-С 6 алкоксила. В 29-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 28, соединение имеет стереохимию соединения формулы IIIa: В 30-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, в частности конкретными аспектами с 1 по 28, соединение имеет энантиомерное обогащение энантиомерного изомера формулы IIIa более чем 80%. Предпочтительно соединение имеет энантиомерное обогащение энантиомерного изомера формулы IIIa более чем 90%. Еще более предпочтительно соединение имеет энантиомерное обогащение энантиомерного изомера формулыIIIa более чем 95%. В 31-ом конкретном аспекте третьего воплощения и в комбинации с любыми другими не противоречащими конкретными аспектами, R2 представляет собой метил; R3 представляет собой метил; В представляет собой -О-, -NH- или -СН 2-; R1 выбран из группы, состоящей из групп С 1-С 8 алкил, фенил, -(C1 С 3 алкилен)фенил, -(циклопропилен)фенил, С 3-С 10 циклоалкил, -(C1-С 3 алкилен)-(С 3-С 10 циклоалкил), 3-10 членный гетероциклил, -(C1-С 3 алкилен)-(3-10-членный гетероциклил), 5-12-членный гетероарил и -(C1 С 3 алкилен)-(5-12-членный гетероарил), и R1 возможно дополнительно замещен 1-2 группами, выбранными из F, Cl, гидроксила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 перфторалкила и группы -(C1-С 3 алкилен)m-(С 1-С 6 алкоксил). Предпочтительно, R8 представляет собой -(С 1-С 6 алкилен)m-NRpRq, где каждый из Rp и Rq независимо представляет собой Н или C1-С 3 алкил. Еще более предпочтительно R8 выбран из -СН 2-N-(СН 3)2, -CH2NH-CH3 и -CH2-NH2. Также предпочтительно R8 представляет собой -(С 1-С 6 алкилен)m-NRpRq, и Rp и Rq,вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный гетероциклил. Также предпочтительно R9 выбран из группы, состоящей из С 1-С 8 алкила, фенила, группы -(С 1-С 3 алкилен)фенил, 5-6 членного гетероарила и 3-7-членного циклоалкила, и R9 возможно дополнительно замещен 1-6 группами,выбранный из F, Cl, C1-С 6 алкила, C1-С 6 перфторалкила, -ОН, C1-С 6 алкокси и CN. Также в настоящем изобретении раскрыто и предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль. В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция,содержащая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Также в настоящем изобретении раскрыт способ лечения болезненного состояния у млекопитающего, опосредованного протеинкиназной активностью, включающий введение млекопитающему терапевтически допустимого количества соединения, соли, гидрата или сольвата по изобретению. В частности,болезненное состояние млекопитающего представляет собой опухолевый рост или аномальную клеточную пролиферацию. Также в настоящем изобретении раскрыт способ модулирования активности протеинкиназы, включающий приведение данной протеинкиназы в контакт с эффективным количеством соединения или фармацевтически приемлемой соли, сольвата по изобретению. В частности, протеинкиназа представляет собой протеинкиназу PAK4. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции,содержащие любые соединения, описанные в данной заявке, и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры таких композиций описаны ниже. Кроме того, в настоящем изобретении раскрыт способ лечения аномального клеточного роста у- 13015513 млекопитающего, включая человека, включающий введение данному млекопитающему любого соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая, но не ограничиваясь этим, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи,меланому кожи или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, ректальный рак, рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиев труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы,рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечноклеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более указанных выше видов рака. В некоторых воплощениях указанный аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но не ограничиваясь этим, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз. В некоторых случаях данный способ дополнительно включает введение млекопитающему количества одного или более веществ, выбранных из противоопухолевых агентов, антиангиогенных агентов,ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов, количества которых вместе являются эффективными в лечении указанного аномального клеточного роста. Такие вещества включают в себя вещества, раскрытые в публикации РСТWO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 и WO 00/38786, описания которых включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Примеры противоопухолевых агентов включают в себя ингибиторы митоза, например производные алкалоида барвинка, такие как винбластин, винорелбин, виндезин и винкристин; колхины (colchines) аллокохин (allochochine), галихондрин (halichondrine), N-бензоилтриметилметиловый эфир колхициновой кислоты, доластатин 10, маитанзин, ризоксин, таксаны, такие как таксол (паклитаксел), доцетаксел (таксотер), 2'-N-[3-(диметиламино)пропил]глутарамат (производное таксола), тиоколхицин, тритилцистеин,тенипозид, метотрексат, азатиоприн, фторурацил, цитозин-арабинозид, 2'2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин), адриамицин и митамицин. Алкилирующие агенты, например цисплатин, карбоплатин, оксиплатин, ипроплатин, этиловый эфир N-ацетил-DL-саркозил-L-лейцина (Asaley или Asalex), 1,4 циклогексадиен-1,4-дикарбаминовую кислоту, 2,5-бис(1-азиридинил)-3,6-диоксо-, диэтиловый эфир(mustard), тероксирон, тетраплатин, тиотепа, триэтиленмеламин, урацила азотистый иприт, бис(3 мезилоксипропил)амина гидрохлорид, митомицин, нитрозомочевинные агенты, такие как циклогексилхлорэтилнитрозомочевина, метилциклогексил-хлорэтилнитрозомочевина, 1-(2-хлорэтил)-3-(2,6-диоксо 3-пиперидил)-1-нитрозомочевина, бис(2-хлорэтил)нитрозомочевина, прокарбазин, дакарбазин, соединения, родственные азотистому иприту, такие как мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосамид, мелфалан,хлорамбуцил, эстрамустина натрия фосфат, стрптозоин и темозоламид. Антиметаболиты ДНК, например 5-фторурацил, цитозин-арабинозид, гидроксимочевина, 2-[(3 гидрокси-2-пиринодинил)метилен]гидразинкарботиоамид, дезоксифторуридин, 5-гидрокси-2-формилпиридина тиосемикарбазон, альфа-2'дезокси-6-тиогуанозин, афидиколина глицинат, 5-азадезоксицитидин, бета-тиогуанин дезоксирибозид,циклоцитидин, гуаназол, инозин гликодиальдегид, макбецин II, пиразолимидазол, кладрибин, пентостатин, тиогуанин, меркаптопурин, блеомицин, 2-хлордезоксиаденозин, ингибиторы тимидилатсинтазы,такие как ралтитрексед и пеметрексед динатрия, клофарабин, флоксуридин и флударабин. Антиметаболиты ДНК/РНК, например, L-аланозин, 5-азацитидин, ацивицин, аминоптерин и их производные, такие как N-[2-хлор-5-(2,4-диамино-5-метил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-L-аспарагиновая кислота,N-[4-(2,4-диамино-5-этил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-L-аспарагиновая кислота, N-[2-хлор-4(2,4-диаминоптеридинил)метил]амино]бензоил]-L-аспарагиновая кислота, растворимый антифол Бейкера (Baker's antifol), дихлораллил лаусон (lawsone), брехинар, фтораф, дигидро-5-азацитидин, метотрексат, N-(фосфоноацетил)-L-аспарагиновой кислоты тетранатриевая соль, пиразофуран, триметрексат,пликамицин, актиномицин D, криптофицин и аналоги, такие как криптофицин-52, или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на Европейский патент 239362, такой какN-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глутаминовая кислота; ингибиторы факторов роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалирующие антибиотики,например адриамицин и блеомицин; белки, например интерферон; и антигормоны, например антиэстрогены, такие как Nolvadex (тамоксифен), или, например, антиандрогены, такие как Casodex (4'-циано 3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое совместное лечение может быть осуществлено путем одновременного, последовательного или раздельного дозиро- 14015513 вания индивидуальных компонентов данного способа лечения. Антиангиогенные агенты включают в себя ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа 2),ингибиторы ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9) и ингибиторы СОХ-II (циклооксигеназа II). Примеры полезных ингибиторов СОХ-II включают в себя CELEBREX (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в WO 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), WO 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), заявке на Европейский патент 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), заявке на Европейский патент 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), WO 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), WO 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), публикации Европейского патента 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), Международной заявке РСТPCT/IB98/01113(поданной 21 июля 1998 г.), заявке на Европейский патент 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.),заявке на патент Великобритании 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке США 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (опубликованном 26 января 1999 г.),патенте США 5861510 (опубликованном 19 января 1999 г.) и публикации Европейского патента 780386(опубликованной 25 июня 1997 г.), которые все включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, которые имеют небольшую активность в отношении ингибирования ММР-1 или не имеют такой активности. Более предпочтительными являются ингибиторы, которые селективно ингибируют ММР-2 и/или ММР-9 относительно других матриксных металлопротеиназ (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6,ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Примеры ингибиторов ММР включают в себя AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 и следующие соединения: 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовую кислоту; 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид;(2R,3R)-1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2 карбоновой кислоты гидроксиамид; 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовую кислоту; 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4 ил)амино]пропионовую кислоту; 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид; 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты гидроксиамид; 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты гидроксиамид и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают в себя агенты, которые могут ингибировать EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) ответы, такие как антитела к EGFR, антитела кEGF, и молекулы, которые представляют собой ингибиторы EGFR; ингибиторы VEGF (сосудистый эндогелиальный фактор роста); и ингибиторы рецептора erbB2, такие как органические молекулы или антитела, которые связываются с рецептором erbB2, например, HERCEPTIN (Genentech, Inc. of South San- 15015513 США 5747498 (опубликованном 5 мая 1998 г.). EGFR-ингибирующие агенты включают в себя, но не ограничиваются этим, моноклональные антитела С 225 и анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporatedof New York, New York, США), соединения ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim),MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, США) и OLX-103 (MerckCo. of Whitehouse Station,New Jersey, США), VRCTC-310 (Ventech Research) и EGF слитый токсин (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts). Ингибиторы VEGF, например SU-5416 и SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California,США), также можно объединять или совместно вводить с композицией. Ингибиторы VEGF описаны,например, в WO 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.), Международной заявке РСТ PCT/IB99/00797WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), которые все включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Другие примеры некоторых конкретных ингибиторов VEGF представляют собой IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, США); анти VEGF моноклональное антитело бевацизумаб (Genentech, Inc. of South San Francisco, California); и ангиозим - синтетический рибозим от Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California). Ингибиторы рецептора ErbB2, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), и моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, США) и 2 В-1 (Chiron), можно вводить в комбинации с композицией. Такие ингибиторы erbB2 включают в себя ингибиторы, описанные в WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.), WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), патенте США 5587458 (опубликованном 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (опубликованном 2 марта 1999 г.), каждый из которых включен в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы рецептора ErbB2, полезные в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке США 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной заявке США 60/117346, поданной 27 января 1999 г., которые обе включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Другие антипролиферативные агенты, которые могут быть использованы, включают в себя ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы PDGFr, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующих заявках на патент США: 09/221946 (поданной 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (поданной 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (поданной 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (поданной 31 марта 2000 г.); 09/202796 (поданной 22 мая 1997 г.); 09/384339 (поданной 26 августа 1999 г.); и 09/383755 (поданной 26 августа 1999 г.); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (поданной 30 ноября 1999 г.); 60/170119(поданной 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (поданной 21 января 2000 г.); 60/168217 (поданной 30 ноября 1999 г.) и 60/200834 (поданной 1 мая 2000 г.). Каждая из вышеупомянутых заявок на патент и предварительных заявок на патент включена в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Композиции по изобретению также могут быть использованы с другими агентами, полезными в лечении аномального клеточного роста или рака, включая, но не ограничиваясь этим, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела к CTLA4 (антиген-4 цитотоксических лимфоцитов), и другие агенты, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные агенты,такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы. Специфические антитела к CTLA4, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 г.), которая включена в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Если не указано иначе, то следующие термины, используемые в описании изобретения и формуле изобретения, имеют значения, рассматриваемые ниже. Переменные, определенные в этом разделе, такие как R, X, n и тому подобные, даны для информации лишь в пределах этого раздела, и не предполагается,что они имеют исключительное значение, поскольку могут быть использованы за пределами этого раздела с определениями. Кроме того, многие из групп, определенных в данном описании, могут быть возможно замещены. Перечень в этом разделе определений типичных заместителей является примерным и не предназначен для ограничения заместителей, определенных где-либо в другом месте в пределах данного описания изобретения и формулы изобретения., когда он включен в химическую структуру Как использовано в данном описании, символ, представляет собой точку присоедизаместителя, означает, что атом, к которому присоединен- 16015513 нения данного заместителя в некотором положении на другой молекуле. Например, X в гипотетической молекуле СН 3 СН 2-Х может быть определен как X, представляющий собой В этом случае расположение присоединенной к произвольно пронумерованному положению С-1, означает, что С-1 фенильного кольца присоединен к метиленовому углероду. и при использовании вместе в одной молекуле без дополнительного укаСимволы зания иным способом, например химического названия или сопровождающего описания, указывают прои символ сто на относительную стереохимию транс- или цис-, где это применимо. Символ используемые вместе или раздельно, в комбинации с изображением их абсолютной стереохимии, например, указанием "S" или "R" в соответствующей химической структуре или сопровождающем химическом названии, указывают на абсолютную стереохимию соответствующего хирального центра. Когда дирадикал обозначают, например, как -О-СН 2- или -(С 1-С 3 алкилен)-NH-, то понимают, что каждый конец данного дирадикала может в равной степени связываться с другой группировкой. Например, если K определяют как A-L-B, и L представляет собой дирадикал, выбранный из -О-СН 2- и -(C1-С 3 алкилен)-, то понимают, что K выбран, следовательно, из А-О-СН 2-В, A-CH2-O-B и А-(C1-С 3 алкилен)-В. А и В в данном описании относятся к разным органическим группировкам."Алифатический" относится к прямоцепочечным, разветвленным или циклическим C1-С 12 углеводородам, которые являются полностью насыщенными или которые содержат один или более участков ненасыщенности, но которые не являются ароматическими. Примеры алифатических групп включают в себя линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил и т.д. Алифатическая группа может быть возможно замещена 1-6 заместителями. Подходящие заместители на алифатической группе включают в себя: 3-12-членный гетероциклил, С 6-С 10 арил, 5-12-членный гетероарил, галогенид, -NO2, NH2, NR2, -CN,-COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, где R представляет собой Н, C1-С 10 алкил, 3-10-членный гетероциклил, С 6-С 10 арил, 5-12-членный гетероарил."С 1-С 12 алкил" относится к прямоцепочечному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 12 атомов углерода. C1-С 12 алкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на C1-С 12 алкильной группе включают в себя, но не ограничиваются этим, 3-12-членный гетероциклил, С 6-С 10 арил, 5-12-членный гетероарил, галогенид, -NO2, -NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2,-SO2NR2, где каждый R независимо представляет собой -Н, C1-С 10 алкил, 3-12-членный гетероциклил, С 6 С 10 арил, 5-12-членный гетероарил. Примеры C1-С 12 алкильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и тому подобное, включая их замещенные формы. Кроме того,термин "алкил" относится к прямоцепочечному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу из 1-20 атомов углерода, или 1-12 атомов углерода, или 1-8 атомов углерода, или 1-6 атомов углерода, или 1-4 атомов углерода. "Низший алкил" относится, в частности, к алкильной группе, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители на алкильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для C1-С 12 алкильной группы."Циклоалкил" относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 3 до 20 атомов углерода. Циклоалкильная группа может быть моноциклической и, где допустимо, может быть бициклической или полициклической. Циклоалкильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на циклоалкильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для алкильной группы. Примеры циклоалкильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил,циклооктил, ноборнил, адамантил и тому подобное, включая их замещенные формы."Неароматический карбоциклил" относится к 3-12-членной углеродной моноциклической кольцевой группе, углеродной бициклической или полициклической кольцевой системной группе, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью конъюгированной пи-электронной системы. Примеры, без ограничения, неароматического карбоциклила представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексадиенил, адамантанил, циклогептил, циклогептатриенил и тому подобное. Неароматический карбоциклил может быть замещенным или незамещенным. Типичные заместительные группы аналогичны заместителям алкильной группы, как они определены в данном описании. Иллюстративные примеры неароматического карбоциклила получены, но не ограничивается этим, из следующего."Ненасыщенный неароматический карбоциклил" или "неароматический ненасыщенный карбоциклил" оба относятся к неароматическому карбоциклилу, как определено в данном описании, который содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь или одну углерод-углеродную тройную связь."С 2-С 12 алкенил" относится к прямоцепочечному или разветвленному ненасыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 12 атомов углерода. С 2-С 12 алкенильная группа может иметь один или более участков ненасыщенности (т.е. одну или более углерод-углеродных двойных связей). В случае,когда С 2-С 12 алкенил имеет более чем одну углерод-углеродную двойную связь, данные углеродуглеродные двойные связи могут быть конъюгированными или неконъюгированными. С 2 С 12 алкенильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на С 2-С 12 алкенильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С 1-С 12 алкильной группы. Примеры С 2-С 12 алкенила включают в себя, но не ограничиваются этим, этенилил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изо-бутенил и тому подобное, включая их замещенные формы. Кроме того, термин "алкенил" относится к прямоцепочечному или разветвленному ненасыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 2 до 20 атомов углерода, или от 2 до 12 атомов углерода, или от 2 до 8 атомов углерода, или от 2 до 6 атомов углерода, или от 2 до 4 атомов углерода. Алкенильная группа может иметь один или более участков ненасыщенности (т.е. одну или более углеродуглеродных двойных связей). В случае, когда алкенильная группа имеет более чем одну углеродуглеродную двойную связь, данные углерод-углеродные двойные связи могут быть конъюгированными или неконъюгированными. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Подходящие заместители на алкенильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С 1 С 12 алкильной группы."Алкоксиалкил" относится к алкилу, как определено в данном описании, который замещен по меньшей мере одной алкоксигруппой, как определено в данном описании. "С 2-С 6 алкилалкокси" относится к алкилалкокси, где общее количество атомов углерода алкила и его алкокси-заместителей составляет от 2 до 6."Алкиламино" относится к -NRpRq, где каждый из Rp и Rq независимо представляет собой Н, С 1 С 12 алкил, С 2-С 12 алкенил, С 2-С 12 алкинил, С 3-С 12 циклоалкил, (С 1-С 6 алкилен)-(С 3-С 12 циклоалкил), при условии, что Rp и Rq оба не являются Н. "Моноалкиламино" относится к алкиламиногруппе, как определено в данном описании, где один из Rp и Rq представляет собой Н. "Диалкиламино" относится к алкиламиногруппе, как определено в данном описании, где ни один из Rp и Rq не является Н. "С 1-12 алкиламино" относится к алкиламиногруппе, которая содержит от 1 до 10 атомов углерода."С 2-С 12 алкинил" относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу,имеющему 2-12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. В случае,когда С 2-С 12 алкинил имеет более чем одну углерод-углеродную двойную связь, данные углеродуглеродные двойные связи могут быть конъюгированными или неконъюгированными. С 2 С 12 алкинильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на С 2-С 12 алкинильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С 1-С 12 алкильной группы. Примеры С 2-С 12 алкинила включают в себя, но не ограничиваются этим, этинил,1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и тому подобное, включая их замещенные формы. Кроме того, термин "алкинил" относится к прямоцепочечному или разветвленному углеводородному радикалу из 2-20 атомов углерода, или 2-12 атомов углерода, или 2-8 атомов углерода, или 2-6 атомов углерода,или 2-4 атомов углерода, и имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинил может быть замещенным или незамещенным. Подходящие заместители на алкинильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С 1-С 12 алкильной группы."С 6-С 10 арил" относится к углеродному моноциклическому кольцу или полициклическоу кольцу из 6-10 атомов углерода, имеющему полностью конъюгированную пи-электронную систему. С 6- 18015513 С 10 арильная группа может быть возможно замещена по меньшей мере одним заместителем. Подходящие заместители на С 6-С 10 арильной группе являются такими же, как и заместители, описанные для С 1 С 12 алкильной группы. Примеры С 6-С 10 арила включают в себя, но не ограничиваются этим, фенил и нафтил. Кроме того, термин "арил" относится к углеродному моноциклическому кольцу или полициклическому кольцу из 6-20 атомов углерода, имеющему полностью конъюгированную пи-электронную систему. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры арила включают в себя, но не ограничиваются этим, антраценил, фенантренил и периленил."Гетероарил" относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе из 5-12 кольцевых атомов, содержащей один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S,причем оставшиеся кольцевые атомы представляют собой С и, кроме того, имеют полностью конъюгированную пи-электронную систему. Примеры, без ограничения, незамещенных гетероарильных групп представляют собой пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин,хинолин, изохинолин, пурин, тетразол, триазин и карбазол. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Типичные заместители включают в себя С 1-12 алифатический, 3-10-членный гетероциклил, 6-10-членный арил, галогенид, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR,-OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, где R представляет собой С 1-10 алифатический, 3-10 членный гетероциклил, С 6-10 арил, 5-10-членный гетероарил."Фармацевтически приемлемый гетероарил" представляет собой гетероарил, который является достаточно стабильным для присоединения к соединению по изобретению, приготовления в форме фармацевтической композиции и последующего введения пациенту, нуждающемуся в этом. Примеры типичных моноциклических гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим:- 19015513 Примеры бициклических гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим:"Гетероалициклический" или "гетероциклил" относится к моноциклической или полициклической группе, имеющей от 3 до 12 кольцевых атомов, где от 1 до 4 кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S. "Гетероалициклический" или "гетероциклил" может иметь также одну или более двойных связей. Однако "гетероалициклический" или "гетероциклил" не имеет полностью конъюгированной пи-электронной системы. "Гетероалициклический" или "гетероциклил" может быть замещенным или незамещенным. Типичные заместители включают в себя, но не ограничиваются этим,С 1-С 12 алифатический, 6-10-членный арил, 6-10-членный арил, галогенид, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR,-COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, где R представляет собой C1-С 10 алкил, 3-10- 20015513 членный гетероциклил, С 6-С 10 арил, 5-10-членный гетероарил. Примеры насыщенных гетероциклильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим: Примеры частично ненасыщенных гетероциклильных групп включают в себя, но не ограничиваются этим:"Дирадикал" относится к группе, которая имеет две открытых валентности и дополнительно связана с двумя другими группами. Примерами дирадикалов являются, но не ограничиваются этим, -СН 2-, -О-. Когда "ен" добавляют после "ил" в конце любого из ранее определенных терминов для образования нового термина, этот новый термин относится к дирадикалу, образованному путем удаления одного атома водорода из первоначального термина, из которого происходит этот новый термин. Например, алкилен относится к дирадикальной группе, образованной путем удаления одного атома водорода из алкильной группы, и "метилен" относится к двухвалентному радикалу -СН 2-, полученному в результате удаления одного атома водорода из метила. Дополнительные примеры таких дирадикалов включают в себя, но не ограничиваются этим: алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, фенилен, гетероциклилен, гетероарилен и (неароматический ненасыщенный карбоциклилен), которые происходят соответственно из алкенила,алкинила, циклоалкила, фенила, гетероциклила, гетероарила и (неароматического ненасыщенного карбоциклила). Например, "циклопропитен" относится как к так и к Например, "С 1-С 2 алкилен" относится ко всем следующим группам: -СН 2-, -СН(СН 3)- и -СН 2-СН 2-."Перфторалкил" относится к алкильной группе, в которой все ее атомы водорода заменены атомами фтора."Возможный" или "возможно" означает, что впоследствии описанное событие или условие может,но не обязательно, происходить, и что описание включает в себя случаи, когда данное событие или условие происходит, и случаи, при которых оно не происходит. Например, "гетероциклильная группа, возможно замещенная алкильной группой" означает, что алкил может, но не обязательно, присутствовать, и описание включает в себя ситуации, когда гетероциклильная группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклильная группа не замещена алкильной группой. Когда группа "возможно замещена" или "возможно дополнительно замещена" некоторыми заместителями, это означает, что атомы водорода этой группы, за исключением случаев, когда группа сама по себе является водородом, где это допустимо, замещены некоторыми заместителями. Например, такое определение группы "R представляет собой Н, C1-С 3 алкил и фенил, и R возможно дополнительно замещен 1-3 группами, выбранными из -F, оксо и C1-С 3 перфторалкила", подразумевает, что R представляет собой 1) Н (когда R представляет собой Н, R не может быть дополнительно замещен); 2) C1-С 3 алкил,возможно дополнительно замещенный 1-3 группами, выбранными из -F, оксо и C1-С 3 перфторалкила; и 3) фенил, возможно дополнительно замещенный 1-3 группами, выбранными из -F и C1-С 3 перфторалкила. Возможное замещение оксо не используется, когда R представляет собой фенил, так как ни один атом фенильной группы не имеет двух атомов водорода, подлежащих замещению оксо, т.е. связь =O."Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более соединений, описанных в данной заявке, или его(их) физиологически/фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам или пролекарствам, с другими химическими компонентами, такими как физиологически/ фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Цель фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчить введение соединения в организм. Как использовано в данном описании, "физиологически/фармацевтически приемлемый носитель" относится к носителю или разбавителю, который не вызывает существенного раздражения в организме и не отменяет биологическую активность и свойства вводимого соединения."Фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к инертному веществу, добавляемому в фармацевтическую композицию для дополнительного облегчения введения соединения. Примеры эксципиентов, без ограничения, включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства родительского соединения. Такие соли включают в себя:(1) соли присоединения кислот, которые могут быть получены путем взаимодействия свободного основания родительского соединения с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота и тому подобное, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (D)- или(L)-яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и тому подобное; или(2) соли, образующиеся при замещении кислотного протона, присутствующего в родительском соединении, либо ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координирует с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамйн, N-метилглюкамин и тому подобное."Модуляция" или "модулирование" относится к изменению каталитической активности RTK, CTK и STK. В частности, модулирование относится к активации каталитической активности RTK, CTK иSTK, предпочтительно активации или ингибированию каталитической активности RTK, CTK и STK, в зависимости от концентрации соединения или соли, которые воздействуют на RTK, СТК или STK, или,более предпочтительно, ингибированию каталитической активности RTK, CTK и STK."Каталитическая активность" относится к скорости фосфорилирования тирозина под влиянием,прямым или опосредованным, RTK и/или CTK, или фосфорилирования серина и треонина под влиянием,прямым или опосредованным, STK."Приведение в контакт" относится к сближению соединения по настоящему изобретению и PKмишени таким образом, что данное соединение может влиять на каталитическую активность PK либо непосредственно, т.е. путем взаимодействия с самой киназой, либо опосредованно, т.е. путем взаимодействия с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность данной киназы. Такое "приведение в контакт" может осуществляться "in vitro" т.е. в пробирке, чашке Петри или тому подобном. В пробирке приведение в контакт может вовлекать только соединение и интересующую PK, или оно может вовлекать целые клетки. Клетки также могут поддерживаться или выращиваться в чашках для клеточных культур и приводиться в контакт с соединением в данном окружении. В этом контексте способность конкретного соединения влиять на связанное с PK расстройство, т.е. IC50 (средняя ингибирующая концентрация) соединения может быть определена перед применением соединений in vivo с более сложны- 22015513 ми живыми организмами. Для клеток, находящихся вне организма, имеются и хорошо известны специалистам в данной области многочисленные способы приведения PK в контакт с соединениями, включая,но не ограничиваясь этим, прямую микроинъекцию в клетки и многочисленные методы с трансмембранными носителями."In vitro" относится к методикам, осуществляемым в искусственном окружении, таком как, например, без ограничения, в пробирке или культуральной среде.PK" все относятся к состоянию, отличающемуся несоответствующей, т.е. меньшей или, что более обычно, избыточной каталитической активностью PK, где конкретная PK может представлять собой RTK,СТК или STK. Несоответствующая каталитическая активность может возникать в результате либо: (1) экспрессии PK в клетках, которые в норме не экспрессируют PK, (2) повышенной экспрессии PK, приводящей к нежелательной клеточной пролиферации, дифференцировке и/или росту, либо (3) пониженной экспрессии PK, приводящей к нежелательному снижению клеточной пролиферации, дифференцировки и/или роста. Сверхактивность PK относится либо к амплификации гена, кодирующего конкретную PK,либо к продуцированию уровня активности PK, который может коррелировать с расстройством клеточной пролиферации, дифференцировки и/или роста (т.е. когда уровень PK увеличивается, тогда увеличивается тяжесть одного или более симптомов клеточного расстройства). Меньшая активность является конечно, противоположной, где тяжесть одного или более симптомов клеточного расстройства увеличивается, когда уровень активности PK снижается. Термины "лечить", "проводить лечение" и "лечение" относятся к способу облегчения или отменыPK-опосредованного клеточного расстройства и/или его сопутствующих симптомов. Что касается конкретно рака, то эти термины просто означают, что ожидаемая продолжительность жизни индивидуума,пораженного раком, будет увеличиваться, или что один или более симптомов данного заболевания будут уменьшаться."Организм" относится к любому живому существу, содержащему по меньшей мере одну клетку. Живой организм может быть как простым, как, например, одна эукариотическая клетка, так и сложным,как млекопитающее, включая человека."Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству вводимого соединения,которое будет ослаблять в некоторой степени один или более симптомов расстройства, которое лечат. Что касается лечения рака, то терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое имеет по меньшей мере один из следующих эффектов:(4) уменьшение в некоторой степени (или предпочтительно устранение) одного или более симптомов, ассоциированных с раком."Мониторинг" означает наблюдение или определение эффекта от приведения соединения в контакт с клеткой, экспрессирующей конкретную PK. Наблюдаемый или определяемый эффект может представлять собой изменение клеточного фенотипа, каталитической активности PK или изменение взаимодействия PK с природным связывающим партнером. Методики наблюдения или определения таких эффектов хорошо известны в данной области. Данный эффект выбран из изменения или отсутствия изменения клеточного фенотипа, изменения или отсутствия изменения каталитической активности указанной протеинкиназы или изменения или отсутствия изменения взаимодействия указанной протеинкиназы с природным связывающим партнером в конечном аспекте данного изобретения."Клеточный фенотип" относится к внешнему виду клетки или ткани, или биологической функции данной клетки или ткани. Примеры клеточного фенотипа, без ограничения, включают размер клетки,клеточный рост, клеточную пролиферацию, клеточную дифференцировку, клеточное выживание, апоптоз и поглощение и использование питательных веществ. Такие фенотипические характеристики измеряются методами, хорошо известными в данной области.PK в клетке. Природные связывающие партнеры могут играть роль в передаче сигнала в PKопосредованном процессе сигнальной трансдукции. Изменение взаимодействия природного связывающего партнера с PK может проявляться в виде повышенной или пониженной концентрации комплексаPK/природного связывающего партнера и, как результат, в наблюдаемом изменении способности PK опосредовать сигнальную трансдукцию. Соединения формул I, II, III и IIIa могут быть получены согласно путям синтеза, изображенным на схеме 1 и схеме 2. На схеме 1 и схеме 2 и в описании: "ВОС", "Boc" или "boc" означает N-трет- 23015513 бутоксикарбонил, DCM означает CH2Cl2, DIPEA (также известный как основание Хюнига) означает диизопропилэтиламин, DMA означает диметиламин, "DMF" означает диметилформамид, "ДМСО" означает диметилсульфоксид, Et означает -СН 2 СН 3, "MTBE" означает метил-трет-бутиловый эфир, NMP означает 1-метил-2-пирролидинон, TEA означает триэтиламин, TFA означает трифторуксусную кислоту, THF означает тетрагидрофуран. Хотя схемы 1 и 2 и описание относятся к соединению I, схемы 1 и 2 и описание в равной степени применимы и к соединениям II, III и IIIa. Схема 1 На схеме 1 проиллюстрирован синтез промежуточного соединения I(a), используемого для получения соединений формулы I. Аминогруппу замещенной аминокислоты I(а) алкилируют с получением соединения I(b). Это можно типично осуществить путем обработки соединения I(a) алкилирующим агентом в присутствии основания. Активированная электрофильная группировка с двойной связью представляет собой обычно используемый алкилирующий реагент. Типичным реакционным условием алкилирования I(a) с помощью активированной электрофильной группировки с двойной связью является обработка I(a) активированной группировкой с двойной связью в присутствии сильного основания. Последующая водная обработка дает соединение I(b). Аминогруппу соединения I(b) затем защищают boc-группой с получением соединения I(c). Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения I(b) Вос-агентом в присутствии основания. Типичным условием является обработка соединения I(b) с помощью (Вос)2 О в присутствии Me4NOH в MeCN в качестве растворителя. Карбоновокислотную группу соединения I(c) затем превращают в метиловый сложный эфир соединения I(d). Типичным условием превращения карбоновокислотной группы в метиловую сложноэфирную группу является обработка I(c) метилйодидом в DMF в присутствии основания. Соединение I(d) затем подвергают внутримолекулярной альдольной конденсации с получением соединения I(е). Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения I(d) сильным основанием в апротонном растворителе. Типичным условием является обработка соединения I(d) трет-BuOK в толуоле. Последующая водная обработка дает соединениеI(е). Соединение I(е) затем подвергают 2+3 циклизации с гидразиновой группировкой с образованием соединения I(f). Типичным условием циклизации является нагревание с обратным холодильником соединения I(е) с гидразином и уксусной кислотой в EtOH. Атом азота свободного основания пиразола соединения I(f) затем ацилируют с получением соединения I(g). Типичным условием ацилирования является обработка соединения I(f) хлорэтилкарбонатом в THF. Более подробные условия синтеза для соединения I(g) на схеме 1 можно найти в публикации заявки на патент США 2003/0171357 и публикации РСТ WO 02/12242, описания которых включены в данную заявку посредством ссылки. На схеме 2 проиллюстрированы два пути, посредством которых соединения формулы I могут быть получены из промежуточного соединения I(g). В первом пути на схеме 2 соединение I(g) подвергают нуклеофильной реакции с электрофильной группировкой R1. Эта нуклеофильная реакция может представлять собой ацилирование, алкилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование или одну из многих других реакций, которые осуществляются с аминной функциональной группой. Типичным условием реакции ацилирования является обработка соединения I(g) ацилирующим агентом,таким как R1-COCl, в присутствии основания, такого как 2 эквивалента DIPEA, в растворителе, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают в диапазоне от 0 С до комнатной температуры в течение 12 ч. Последующая водная обработка дает соединение I(h). Вос-группу на пиррольном азоте соединения I(h) затем удаляют с получением соединения I(I). Это типично может быть осуществлено путем обработки I(h) сильной кислотой. Типичным реакционным условием является обработка соединения I(h) 4 н. HCl в диоксане и DCM. Последующая водная обработка дает соединение I(i). Пиррольный NH соединения I(i) затем ацилируют с получением хлорформиата I(j). Это типично может быть осуществлено с использованием фосгена, трифосгена или другого эквивалента. Типичным реакционным условием является обработка I(i) 2 эквивалентами трифосгена в DCM при 0 С в течение четырех часов. Последующая мягкая щелочная обработка насыщенным NaHCO3 и очистка дает соединение I(j). Соединение I(j) затем обрабатывают нуклеофильной группировкой R1. Нуклеофил может представлять собой спиртовую,аминную или одну из многих других функциональных групп, которые могут реагировать с хлорформиатом I(j). Типичная реакция включает обработку I(j) нуклеофилом, таким как 1,5 эквивалента спирта в присутствии 2 эквивалентов основания, такого как K2CO3, в растворителе, таком как DME. Реакционную смесь нагревают до 80 С в течение восьми часов, и растворитель удаляют. Альтернативно, I(j) может быть обработан 1,5 эквивалентами амина в присутствии 1 эквивалента основания, такого как DIPEA, в растворителе, таком как THF. Последующая обработка в протонном растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как TEA, с последующей очисткой дают соединение формулы I. Альтернативно, соединение I(i) может быть затем подвергнуто нуклеофильной реакции с электрофилом R4 с получением соединения I(k). Нуклеофильная реакция, осуществляемая для этой трансформации, может представлять собой алкилирование, ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование. Реакцию ацилирования I(i) с получением I(k) осуществляют путем обработки соединенияI(i) ацилирующим реагентом в присутствии основания. Типичное реакционное условие состоит в смешивании соединения I(i) с избытком основания, такого как DIPEA, в DCM и добавления полученного раствора к изоцианату при 0 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, и последующая водная обработка дает соединение I(k). Этиловую сложноэфирную защитную группу на пиразольном азоте соединения I(k) удаляют с получением соединения формулы I. Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения I(k) основанием. Типичное реакционное условие состоит в нагревании соединения I(k) с обратным холодильником в диоксане и DCM в присутствии 2-3 эквивалентов LiOH. После- 25015513 дующая водная обработка дает соединение формулы I. Во втором пути на схеме 2 Вос-группу на пиррольном азоте удаляют с получением соединения I(I). Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения I(g) сильной кислотой. Типичным реакционным условием является обработка соединения I(g) 4 н. HCl в диоксане и DCM. Последующая водная обработка дает соединение I(I). Соединение I(I) затем может быть подвергнуто нуклеофильной реакции с электрофилом R4 с получением соединения I(m). Поскольку группа -NH2, присоединенная к пиразолу в соединении I(I), является менее реакционноспособной, чем пиррольный азот I(I), трансформация I(I) в I(m) может быть осуществлена без защиты пиразольной группы -NH2 соединения I(I). Нуклеофильная реакция, осуществляемая для этой трансформации, может представлять собой алкилирование, ацилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование. Для достижения реакционной селективности предпочтительными являются относительно мягкие реакционные условия. Реакцию ацилирования I(I) с получением I(m) осуществляют путем обработки соединения I(I) ацилирующим реагентом в присутствии основания. Типичное реакционное условие состоит в смешивании соединения I(I) с избытком основания, такого как DIPEA, в DCM и добавления полученного раствора к изоцианату при 0 С. Реакционную смесь выдерживают при 0 С в течение примерно двух часов, и последующая водная обработка дает соединение I(m). Соединение I(m) затем подвергают нуклеофильной реакции с электрофильной группировкой R1. Эта нуклеофильная реакция может представлять собой ацилирование, алкилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование или одну из многих других реакций, которые осуществляются по аминной функциональной группе. Типичным реакционным условием ацилирования является обработка соединения I(m) ацилирующим агентом, таким как R1-NCO, В присутствии основания, такого как 2 эквивалента DIPEA, в растворителе, таком как дихлорметан, в течение 2 ч. Альтернативно, I(m) может быть обработан ацилирующим агентом, таким как R1-COOR, где R представляет собой активирующую группу, такую как пара-нитрофенил, в присутствии основания, такого как 2 эквивалента DIPEA, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан. Последующая водная обработка дает соединение I(n). Этиловую сложноэфирную защитную группу на пиразольном азоте соединения I(n) удаляют типично с помощью основания с получением свободного основания соединения I. Типичное реакционное условие состоит в смешивании соединения I(n) с TEA в протонном растворителе, таком как метанол, с последующей очисткой для получения соединения формулы I. Альтернативно, этиловую сложноэфирную защитную группу на пиразольном азоте соединения I(m) удаляют с получением свободного основания соединения I(o). Это типично может быть осуществлено путем обработки соединения I(m) основанием. Типичное реакционное условие состоит в нагревании соединения I(m) с обратным холодильником в диоксане и DCM в присутствии 2-3 эквивалентов LiOH. Последующая водная обработка дает соединение I(o). Соединение I(o) затем подвергают нуклеофильной реакции с электрофильной группировкой R1. Эта нуклеофильная реакция может представлять собой ацилирование, алкилирование, сульфонилирование, восстановительное аминирование или одну из многих других реакций, которые осуществляются по аминной функциональной группе. Типичным реакционным условием ацилирования является обработка соединения I(o) ацилирующим агентом, таким как R1-COCl,В присутствии основания, такого как 2 эквивалента DIPEA, в растворителе, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают в течение четырех часов, и в результате последующей водной обработки и очистки получают соединение формулы I. Если не указано иначе, то все ссылки в данном описании на соединения по изобретению включают в себя ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы, и на сольваты, гидраты и комплексы их солей,включая полиморфы, стереоизомеры и их варианты, меченые изотопами. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли присоединения кислот и оснований(включая двойные соли). Подходящие соли присоединения кислот образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают в себя соли ацетат, аспартат, бензоат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат,оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат,тартрат, гозилат и трифторацетат. Следует понимать, что когда в настоящем изобретении раскрыта конкретная соль свободного основания соединения В или конкретная соль свободной кислоты соединения А, тогда в пределах настоящего изобретения также находится соответствующее свободное основание соединения В или соответствующая свободная кислота соединения А. Обработка соли свободного основания соединения В небольшим количеством водного K2CO3 с последующей экстракцией водного раствора большим количеством органического растворителя обычно дает свободное основание соединения В с хорошим выходом. Если свободное основание соединения В является сильно растворимым в воде, то рекомендуют использовать соответствующий органический растворитель для растворения соли с последующим добавлением твердогоK2CO3. Последующая фильтрация или хроматография обычно дает свободное основание соединения В.- 26015513 Свободная кислота соединения А. может быть получена из его соли похожими способами. Подходящие соли оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают в себя соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина,глицина, лизина, магния, меглюмина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Для обзора подходящих солей см. "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть легко получена путем смешивания вместе растворов соединения и желательной кислоты или основания, при необходимости. Соль можно осаждать из раствора и собирать фильтрацией или можно извлекать путем выпаривания растворителя Степень ионизации в соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной. Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах. Термин "сольват" использован в данной заявке для описания молекулярного комплекса,содержащего соединение по изобретению и одну или более фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например, этанола. Термин "гидрат" используют, когда растворитель представляет собой воду. Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают в себя гидраты и сольваты, где растворитель кристаллизации может быть замещен изотопом, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Также в объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включений лекарственного средства/носителя, где, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и носитель присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов см. J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975),описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Также в объем изобретения входят полиморфы, пролекарства и изомеры (включающие оптические,геометрические и таутомерные изомеры) соединений по изобретению. Производные соединений по изобретению, которые сами по себе могут иметь небольшую фармакологическую активность или не иметь ее вовсе, могут, при введении пациенту, превращаться в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются"пролекарствами". Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в "Pro-drugsas Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E В Roche, American Pharmaceutical Association), описания которых включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области в качестве "прогруппировок", как описано,например, в "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Некоторые примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают в себя:(1) когда соединение содержит карбоновокислотную функциональную группу (-СООН), ее сложный эфир, например, замещение водорода (С 1-С 8)алкилом;(2) когда соединение содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), ее простой эфир, например, замещение водорода (С 1-С 6)алканоилоксиметилом; и(3) когда соединение содержит первичную или вторичную функциональную группу амино (-NH2 или -NHR, где RН), ее амид, например, замещение одного или обоих атомов водорода (С 1-С 10)алканоилом. Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с упомянутыми выше примерами и примеры других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках. В заключение, некоторые соединения по изобретению сами по себе могут действовать в качестве пролекарств других соединений по изобретению. Соединения по изобретению, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Когда соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, тогда возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Когда соединение содержит, например, кето- или оксимную группу или ароматическую группировку, тогда может встречаться таутомерная изомерия ("таутомерия"). Одно соединение может демонстрировать более чем один тип изомерии. В объем изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по изобретению, включая соединения, демонстрирующие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более таких изомеров. Также включены соли присоединения кислот или оснований,где противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемическим, на- 27015513 пример, DL-тартрат или DL-аргинин. Цис/транс-изомеры могут быть разделены стандартными методами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией. Стандартные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают в себя хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группировку, кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и один или оба диастереоизомера превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области. Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, типично HPLC, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, типично гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, типично от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, типично 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь. Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области; см., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley,New York, 1994), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Изобретение также включает в себя меченные радиоактивными изотопами соединения по изобретению, где один или более атомов заменены атомом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают в себя изотопы водорода, такие как 2 Н и 3 Н, углерода, такие как 11 С, 13 С и 14 С, хлора, такой как 36Cl, фтора, такой как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17 О и 18 О, фосфора, такой как 32 Р, и серы, такой как 35S. Некоторые меченные изотопами соединения по изобретению,например соединения, включающие радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий 3 Н и углерод-14 14 С особенно полезны для этой цели в связи с легкостью их включения и легкими способами определения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий 2 Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведения in vivo или сниженные дозовые потребности, и поэтому может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замещение позитрон-излучающих изотопов, таких как 11 С, 18F, 15 О и 13N, может быть полезным в PET (позитронно-эмиссионная томография) исследованиях анализа занятости рецептора субстратом. Меченные радиоактивными изотопами соединения по изобретению, как правило, могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в данной заявке, с использованием соответствующего меченного радиоактивным изотопом реагента вместо немеченного реагента, используемого иначе. Фармацевтически приемлемые сольваты согласно изобретению включают в себя сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов, или их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердых прессованных масс, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сушка сублимацией, сушка распылением или сушка выпариванием. Для этой цели могут быть использованы микроволновая или радиочастотная сушка. Соединения можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или более другими соединениями по изобретению, или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). Как правило, они будут вводиться в виде препарата в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин "эксципиент" используют в данной заявке для описания любого другого ингредиента, чем соединение(я) по изобретению. Выбор эксципиента будет в большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их приготовления будут совершенно очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.- 28015513 Пероральное введение Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может вовлекать глотание, чтобы соединение прошло в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, с помощью которых соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости. Препараты, подходящие для перорального введения, включают в себя твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, содержащие твердые частицы, жидкости или порошки, лепешки (в том числе наполненные жидкостью), жвачки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки (включая мукоадгезивные), овули, спреи и жидкие препараты. Жидкие препараты включают в себя суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты могут быть использованы в виде наполнителей в мягких или твердых капсулах и типично включают в себя носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие препараты также могут быть получены путем растворения твердого вещества, например из саше. Соединения по изобретению также могут быть использованы в быстро растворяющихся, быстро распадающихся лекарственных формах, таких как формы, описанные Liang и Chen в Expert Opinion inTherapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Для таблетированных лекарственных форм, зависимых от дозы, лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. Кроме лекарственного средства, таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают в себя натрия крахмала гликолат, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель будет составлять от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы. Связующие вещества обычно используют для придания когезивных свойств таблетированному препарату. Подходящие связующие вещества включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат,безводный и тому подобное), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дикальцийфосфата дигидрат. Таблетки также могут возможно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Когда присутствуют поверхностно-активные агенты, обычно они находятся в количествах от 0,2 до 5 мас.% таблетки и скользящие вещества типично составляют от 0,2 до 1 мас.% таблетки. Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно присутствуют в количествах от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% таблетки. Другие стандартные ингредиенты включают в себя антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вкусомаскирующие агенты. Примерные таблетки содержат вплоть до примерно 80 мас.% лекарственного средства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего вещества, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества. Таблет-смеси могут быть спрессованы непосредственно или с помощью роллера с образованием таблетки. Альтернативно, таблет-смеси или порции смесей могут быть подвергнуты влажной, сухой грануляции или грануляции из расплава, застыванию из расплава или экструзии перед таблетированием. Конечный препарат может включать один или более слоев и может иметь покрытие или не иметь покрытия; или может быть инкапсулирован. Приготовление таблеток обсуждается подробно в "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", byH. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х), описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Твердые препараты для перорального введения могут быть приготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение. Подходящие препараты с модифицированным высвобождением описаны в патенте США 6106864. Детали других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы, можно найти в Verma et al, Pharmaceutical Technology On- 29