Пиперидинилзамещённые пирролидиноны в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1

Уоллэйс Оуэн Брендан, Сюй Яньпин, Йорк Джереми Шуленбург (US) Представитель: Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I) обладающие антагонистической активностью по отношению к 11HSD типа 1, а также способы приготовления подобных соединений. Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), a также способы применения данных соединений для лечения диабета, гипергликемии, ожирения, гипертензии,гиперлипидемии, метаболического синдрома и прочих состояний, связанных с нарушением активности 11HSD типа 1.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) 014719 По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США 60/796112, поданной 28 апреля 2006 г. Изобретение относится к соединениям-ингибиторам 11 гидроксистероид дегидрогеназы типа 1("11HSD1") и фармацевтическим композициям, их содержащим, а также к применению этих соединений и композиций для лечения человека или животного, а также к новым промежуточным продуктам,полезным для приготовления ингибиторов. Данные соединения являются мощными и селективными ингибиторами 11HSD1, в данном качестве они полезны для лечения нарушений, связанных с модуляцией 11HSD1, таких как диабет, метаболический синдром, когнитивные расстройства и т.п. Глюкокортикоиды, действующие в печени, жировой ткани и мышцах, представляют собой важные регуляторы метаболизма глюкозы, липидов и белка. Хронический избыток глюкокортикостероидов ассоциируют с резистентностью к инсулину, внутренним ожирением, гипертензией и дислипидемией, которые также представляют собой классические признаки метаболического синдрома. 11HSD1 катализирует конверсию инактивного кортизона в активный кортизол и вовлечена в процесс развития метаболического синдрома. Эксперименты на грызунах и данные по человеческому организму свидетельствуют о связи 11HSD1 с метаболическим синдромом. Это позволяет предположить, что лекарство, специфически ингибирующее 11HSD1 в организме пациентов, страдающих диабетом второго типа, будет снижать уровень глюкозы в крови, понижать глюконеогенез в печени, уменьшать общее ожирение, улучшать атерогенные липопротеиновые фенотипы, снижать кровяное давление и уменьшать резистентность к инсулину. Усиливается эффект инсулина в мышцах, и секреция инсулина из бета-клеток панкреатического островка может также увеличиться. Эксперименты на грызунах и данные по человеческому организму свидетельствуют о том, что избыток глюкокортикоидов ослабляет когнитивную функцию. Полученные недавно результаты показывают, что при инактивации 11HSD1 происходит улучшение функции памяти у человека и у мышей. Показано, что ингибитор 11HSD карбеноксолон улучшает когнитивную функцию у здоровых пожилых людей и у людей, страдающих диабетом второго типа, а инактивация 11HSD1 гена предотвращает возрастные нарушения у мышей. Недавние исследования показали,что при селективном ингибировании 11HSD1 при помощи фармацевтического средства улучшается сохранение информации в памяти у мышей. За последние годы появилось несколько публикаций, описывающих средства, ингибирующие 11HSD1. См. международную заявку WO 2004/056744, описывающую адамантил ацетамиды как ингибиторы 11HSD, международную заявку WO 2005/108360, описывающую производные пирролидин 2-она и пиперидин-2-она как ингибиторы 11HSD, а также международную заявку WO 2005/108361,описывающую производные адамантил пирролидин-2-она как ингибиторы 11HSD. Несмотря на существование ряда способов лечения заболеваний, опосредованных 11HSD1, все применяемые в настоящее время способы имеют ряд недостатков, включая недостаточную или неполную эффективность, неприемлемые побочные эффекты и противопоказания для определенных групп пациентов. Таким образом,существует необходимость в разработке усовершенствованных способов лечения с применением альтернативных или улучшенных фармацевтических средств, ингибирующих 11HSD1, и способов лечения болезней, при которых полезно ингибирование 11HSD1. Настоящее изобретение вносит вклад в решение этой проблемы, так как предлагает новый класс соединений, являющихся мощными и селективными ингибиторами 11HSD1. Настоящее изобретение описывает структуры отдельных соединений и их активность. Существует постоянная необходимость в разработке новых способов лечения диабета, метаболического синдрома и когнитивных расстройств - эти и другие задачи являются объектом настоящего изобретения. Настоящее изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль,где R0 представляет собой где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R0, в формуле (I);R4 представляет собой -ОН, -галоген, -циано, -(C1-C4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -(C1-С 6)алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SCF3, -С(О)О(C1C4)алкил, -O-CH2-C(O)NH2, -(С 3-С 8)циклоалкил, -O-фенил-C(O)O-(C1-C4)алкил, -СН 2-фенил, -NHSO2-(C1C4)алкил, -NHSO2-фенил(R21)(R21), -(C1-C4)алкил-C(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R10)(R11), где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R4, в формуле (I); где m равняется 1, 2 или 3; где n равняется 0, 1 или 2 и где в случае если n равняется 0, то "(СН 2)n" представляет собой связь;R5 представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(C1-C4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(C1-C4)алкил, -С(О)-(C1-C4)алкил, -О-(C1-C4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SO2-(C1-C4)алкил, -N(R8)(R8), -фенил(R21)(R21), -С(O)-NH-(С 3 С 6)циклоалкил, где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R5; где m равняется 1, 2 или 3;R8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),-С(О)-(С 3-C8)циклоалкил, -S(O2)-(С 3-C8)циклоалкил или -S(О 2)-(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) иR23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-C4)алкил или -С(О)О-(C1C4)алкил. Настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I), применимые в качестве мощных и селективных ингибиторов 11HSD1. Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Дополнительно настоящее изобретение предлагает способ лечения метаболического синдрома и связанных с ним нарушений, включающий этап введения в организм пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно одному примеру реализации настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше. В то время как полезными являются все соединения согласно настоящему изобретению, отдельные соединения особо интересны и предпочтительны. Ниже представлено перечисление нескольких групп предпочтительных соединений. Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой или его фармацевтически приемлемую соль,где R0 представляет собой где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R0, в формуле (I); где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R4, в формуле I; где m равняется 1, 2 или 3; где n равняется 0, 1 или 2 и где в случае если n равняется 0, то "(СН 2)n" представляет собой связь;R5 представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(C1-C4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(C1-C4)алкил, -С(О)-(C1-C4)алкил, -О-(C1-C4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SO2-(C1-C4)алкил, -N(R8)(R8), -фенил(R21)(R21), -С(О)-NH-(С 3 С 6)циклоалкил, где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R5; где m равняется 1, 2 или 3; где n равняется 0, 1 или 2 и где в случае если n равняется 0, то "(СН 2)n" представляет собой связь;R8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),-4 014719R20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) иR23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-C4)алкил или -С(О)О-(С 3 С 4)алкил. Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль,где R0 представляет собой где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенногоR4 представляет собой -ОН, -галоген, -циано, -(C1-C4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -(C1-C6)алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SCF3, -С(О)О(C1C4)алкил, -O-CH2-C(O)NH2, -(С 3-С 8)циклоалкил, -O-фенил-С(О)O-(C1-C4)алкил, -СН 2-фенил, -NHSO2-(C1C4)алкил, -NHSO2-фенил(R21)(R21), -(C1-C4)алкил-C(O)N(R10)(R11), где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенногоR8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C1-C6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),-С(О)-(С 3-С 8)циклоалкил или -S(O2)-(C1-C3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(С 1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген, или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена); аR23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 3)алкил или -С(О)О-(C1C4)алкил. Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль,где R0 представляет собой где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенногоR8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),-С(О)-(С 3-C8)циклоалкил или -S(O2)-(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) иR23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 3)алкил или -С(О)О-(C1C4)алкил.-7 014719 Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль,где R0 представляет собой где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенногоR8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),-С(О)-(С 3-С 8)циклоалкил или -S(O2)-(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) иR23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 3)алкил или -С(О)О-(C1C4)алкил. Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль,где R0 представляет собой где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенногоR8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),-С(О)-(С 3-C8)циклоалкил или -S(O2)-(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) иR23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(С 1-С 3)алкил или -С(О)О-(C1C4)алкил. Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль,где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенногоR8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),-С(О)-(С 3-C8)циклоалкил или -S(О 2)-(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) иR23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 3)алкил или -С(О)О-(C1C4)алкил. Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia)- 11014719 или его фармацевтически приемлемую соль,где R0 представляет собой где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенногоR8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),-С(О)-(С 3-С 8)циклоалкил или -S(О 2)-(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) иR23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 3)алкил или -С(О)О-(C1C4)алкил. Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia)- 12014719 или его фармацевтически приемлемую соль,где R0 представляет собой где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенногоR8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),-С(О)-(С 3-C8)циклоалкил или -S(O2)-(C1-С 3)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена). Предложены другие примеры реализации изобретения, причем каждый вышеописанный пример дополнительно ограничивается согласно следующим предпочтениям. В частности, каждое из нижеописанных предпочтений, независимо скомбинированное с любым из вышеописанных примеров реализации, и каждая отдельная комбинация представляют собой другой пример реализации, где переменный параметр, обозначенный в предпочтении, ограничен согласно предпочтению. Предпочтительные примеры реализации изобретения представлены структурной формулой Предпочтительно R0 представляет собой Предпочтительно R0 представляет собой 1 Предпочтительно R представляет собой -галоген. Предпочтительно R1 представляет собой -СН 3. Предпочтительно R1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно R1 представляет собой Предпочтительно R4 представляет собой ляет собой Предпочтительно R5 представляет собой галоген. Предпочтительно R5 представляет собой хлор или фтор. Предпочтительно R6 представляет собой -Н. Предпочтительно R6 представляет собой -галоген. Предпочтительно R6 представляет собой -(C1-C4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена). Предпочтительно R7 представляет собой -Н. Предпочтительно R7 представляет собой -галоген или-(C1-C4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена). Предпочтительно R7 представляет собой -галоген. Предпочтительно R7 представляет собой -(C1-C4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена). Предпочтительно R8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н. Предпочтительно R8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -(C1-C3)алкил. Предпочтительно R8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -СН 3. Предпочтительно R9 представляет собой -Н. Предпочтительно R9 представляет собой -галоген. Предпочтительно R7 представляет собой -фтор, a R9 представляет собой -фтор. Предпочтительным примером реализации являются соединения формулы метиловый эфир 4-(R)-3[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-оксопирролидин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты и метиламид 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2 оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Далее примером реализации настоящего изобретения являются описанные здесь новые процессы синтеза промежуточных продуктов, полезные для приготовления ингибиторов 11HSD1 согласно формуле (I) и описанным здесь примерам реализации. Далее примером реализации настоящего изобретения являются описанные здесь новые процессы синтеза промежуточных продуктов, полезные для приготовления метилового эфира 4-(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(4 трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-оксопирролидин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты и метиламида 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1 ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей. У пациентов с диабетом 2 типа часто развивается "резистентность к инсулину", проявляющаяся в нарушенном гомеостазе глюкозы и гипергликемии, ведущим к повышению заболеваемости и преждевременной смерти. Аномальный гомеостаз глюкозы связан с ожирением, гипертензией и нарушениями метаболизма липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. У пациентов с диабетом 2 типа повышается риск развития кардиоваскулярных осложнений, например атеросклероза, коронарной болезни сердца,удара, заболеваний периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, невропатии и ретинопатии. По- 15014719 этому при лечении и ведении пациента, страдающего сахарным диабетом, необходимо терапевтическое регулирование гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов, ожирения и гипертензии. У многих пациентов с резистентностью к инсулину с неразвившимся диабетом 2 типа повышен риск развития "синдрома X" или "метаболического синдрома". Метаболический синдром характеризуется резистентностью к инсулину наряду с абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, низким уровнем ЛПВП (липопротеидов высокой плотности), высоким уровнем ЛПОНП (липопротеидов очень низкой плотности), гипертензией, атеросклерозом, коронарной болезнью сердца и хронической почечной недостаточностью. Риск возникновения кардиоваскулярных нарушений у таких пациентов повышен независимо от того, развивается ли у них явный сахарный диабет. Благодаря способности ингибировать 11HSD1 соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения ряда состояний и нарушений, при которых ингибирование 11HSD1 представляется желательным. Данные нарушения и состояния определены здесь как "диабетические нарушения" и "нарушения, ассоциированные с метаболическим синдромом". Специалист в данной области может определить "диабетические нарушения" и "нарушения, ассоциированные с метаболическим синдромом",по участию 11HSD1 либо в патофизиологии нарушения, либо по гомеостатическому ответу на нарушение. Таким образом, данные соединения можно применять, например, для предотвращения, лечения или смягчения течения заболеваний, нарушений или связанных симптомов, или осложнений "диабетических нарушений" и "нарушений, ассоциированных с метаболическим синдромом"."Диабетические нарушения" и "нарушения, ассоциированные с метаболическим синдромом" включают без ограничения диабет, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипергликемию, гиперинсулинемию, прекращение деятельности бета-клеток, усиленную функцию бета-клеток при восстановлении ответной реакции первой фазы, пищевую гипергликемию, предотвращение апоптоза, нарушенную гликемию натощак (IFG), метаболический синдром, гипогликемию, гипер-/гипокалиемию, нормализацию уровней глюкагона, улучшение отношения LDL/HDL (липопротеинов низкой/высокой плотности), уменьшение потребления пищи между регулярными приемами пищи, расстройства питания, снижение массы тела, синдром поликистозных яичников (СПЯ), ожирение как последствие диабета, латентный аутоиммунный диабет взрослых (ЛАДВ), инсулит, трансплантацию островковых клеток поджелудочной железы, детский диабет, гестационный диабет, поздние диабетические осложнения, микро-/макроальбуминурию,нефропатию, ретинопатию, невропатию, диабетические язвы стопы, пониженную перистальтику кишечника, вызванную введением глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки, антидиарейные эффекты,повышение желудочной секреции, замедление кровотока, эректильную дисфункцию, глаукому, послеоперационный стресс, уменьшение повреждения ткани органов, вызванного реперфузией тока крови вследствие ишемии, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, удар, инфаркт миокарда, аритмию, преждевременную смертность, антиапоптоз, заживление ран, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, синдром X, гиперлипидемию, дислипидемию, гиперглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, артериосклероз, включая атеросклероз, глюкагономы, острый панкреатит,кардиоваскулярные заболевания, гипертензию, гиперкардию, желудочно-кишечные расстройства, ожирение, диабет как последствие ожирения, диабетическую дислипидемию и т.д. Таким образом, настоящее изобретение предлагает также способ лечения "диабетических нарушений" и "нарушений, ассоциированных с метаболическим синдромом", уменьшая или устраняя один или несколько нежелательных побочных эффектов, связанных с проводимым лечением. Кроме того, настоящее изобретение предлагает также соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, с целью применения для ингибирования активности 11HSD1; для ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11HSD1 в организме млекопитающего; для снижения уровня глюкозы в организме млекопитающего; для лечения заболевания, вызванного избыточной активностью 11HSD1; для лечения диабетических и других метаболических нарушений в организме млекопитающего; а также для лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и для заживления ран. Таким образом, способы согласно изобретению охватывают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы (I). Кроме того, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, ингибирующего активность 11HSD1; для приготовления лекарственного средства, ингибирующего клеточный ответ, опосредованный активностью 11HSD1 в организме млекопитающего; для приготовления лекарственного средства, снижающего уровень глюкозы в организме млекопитающего; для приготовления лекарственного средства, применяемого при лечении заболевания, вызванного избыточной активностью 11HSD1; для лечения диабетических и других метаболических нарушений в организме млекопитающего; а также для приготовления лекарственного средства, применяемого при предупреждении или лечении диабета, мета- 16014719 болического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара,невропатии и при осложненном заживлении ран. Настоящее изобретение предлагает, кроме того, способ лечения состояний, вызванных избыточной активностью 11HSD1 в организме млекопитающего; способ ингибирования активности 11HSD1 в организме млекопитающего; способ ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11HSD1 в организме млекопитающего; способ снижения уровня глюкозы в организме млекопитающего; способ лечения диабетических и других метаболических нарушений в организме млекопитающего; способ предотвращения развития или изменение диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и осложненного заживления ран; упомянутые способы включают этап введения в организм млекопитающего, нуждающегося в лечении, определенного количества соединения формулы (I), ингибирующего активность 11HSD1, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель,разбавитель или наполнитель. Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, адаптированный к применению для ингибирования активности 11HSD1; адаптированный к применению для ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11HSD1 в организме млекопитающего; адаптированный к применению для снижения уровня глюкозы в организме млекопитающего; адаптированный к применению для лечения диабетических и других метаболических нарушений в организме млекопитающего; а также адаптированный к применению для лечения и предотвращения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и при осложненном заживлении ран. Согласно следующему аспекту изобретения данные соединения вводят в комбинации с одним или несколькими активными веществами в любых приемлемых соотношениях. Подобные активные вещества, возможно, выбраны, например, из противодиабетических средств; средств, препятствующих ожирению; антигипертензивных средств; средств для лечения осложнений, возникающих из-за диабета или ассоциируемых с диабетом; средств для лечения осложнений и нарушений, возникающих из-за ожирения или ассоциируемых с ожирением. Нижеследующее перечисление представляет несколько групп подобных комбинаций. Следует понимать, что все упомянутые агенты можно комбинировать с другими упомянутыми агентами для создания дополнительных комбинаций. Таким образом, согласно следующему примеру реализации изобретения данные соединения можно вводить в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами. Приемлемые противодиабетические средства включают инсулин, аналоги инсулина и производные,подобные описанным в ЕР 792290 (Novo Nordisk A/S), например NВ 29-тетрадеканоил дез (В 30) человеческий инсулин, ЕР 214826 и ЕР 705275 (Novo Nordisk A/S), например AspB28 человеческий инсулин,US 5504188 (Eli Lilly), например LysB28 ProB29 человеческий инсулин, ЕР 368187 (Aventis), например Lantus, GLP-1 и производные GLP-1, подобные описанным в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), а также гипогликемические агенты, активные при пероральном применении. Перорально активные гипогликемические средства предпочтительно включают имидазолины,сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, средства, повышающие секрецию инсулина, такие как глимепирид, ингибиторы -глюкозидазы, агенты, воздействующие на АТФ-зависимые калиевые каналы -клеток, например открыватели (активаторы) калиевых каналов, подобные описанным в WO 97/26265, 99/03861 и 00/37474 (NovoNordisk A/S), или митиглинид или блокатор калиевых каналов, такой как BTS-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, подобные описанным в WO 99/01423 и 00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), антагонисты GLP-1, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы ПТФазы (протеинтирозинфосфатазы), ингибиторы печеночных ферментов, участвующие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолизиса, регуляторы поглощения глюкозы, активаторы глюкокиназы(Hoffman-La Roche), или же описанные в WO 03/00262, 03/00267 и 03/15774 (AstraZeneca), ингибиторыGSK-3 (гликогенсинтазакиназы-3), соединения, регулирующие метаболизм, например антилипидемические агенты, такие как ингибиторы HMG СоА (статины), соединения, понижающие всасывание пищи,PPAR (пероксисом пролифератор-активированный рецептор) лиганды, включая PPAR-альфа, PPARгамма и PPAR-дельта подтипы, и агонисты RXR (ретиноида X рецептора), такие как ALRT-268, LG-1268 или LG-1069. Согласно другому примеру реализации соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с инсулином или аналогом инсулина либо его производным, таким как NB29-тетрадеканоил дез (В 30) человеческий инсулин, AspB28 человеческий инсулин, LysB28 ProB29 человеческий инсулин, Lantus или смешанный состав, содержащий один или несколько из названных агентов.- 17014719 Согласно следующему примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как глибенкламид, глипизид, толбутамид, хлорпамидем, толазамид, глимеприд, гликазид и глибурид. Согласно другому примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например, таким как метформин. Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например репаглинидом или натеглинидом. Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с тиазолиндионом - сенсибилизатором к инсулину, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, исаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, CS-011/CI-1037 или Т 174, или соединениями, описанными в WO 97/41097, 97/41119, 97/41120, 00/41121 и 98/45292 (Dr. Reddy's ResearchFoundation). Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с сенсибилизатором к инсулину, например, таким как GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, ARН 039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516,или соединениями, описанными в WO 99/19313, 00/50414, 00/63191, 00/63192, 00/63193, такими как рагаглитазар (NN 622 или (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation), а также WO 00/23425, 00/23415,00/23451, 00/23445, 00/23417, 00/23416, 00/63153, 63196, 00/63209, 00/63190 и 00/63189 (Novo NordiskA/S). Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с ингибитором -глюкозидазы, таким как, например, воглибоз, эмиглитат, миглитол или акарбоза. Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с агентом, воздействующим на АТФ-зависимые калиевые каналы -клеток, таким как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, гликазид, BTS-67582 или репаглинид. Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с натеглинидом. Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с антилипидемическим или антигиперлипидемическим агентом, таким как, например, холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, питавастатин, розувастатин,пробукол, декстротироксин, фенофибрат или аторвастин. Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с соединениями, уменьшающими всасывание пищи. Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с одним или несколькими вышеупомянутыми соединениями, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, например с глибуридом; сульфонилмочевиной и акарбозой; наглинидом и метформином; репаглинидом и метформином, акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т.д. Общие термины, используемые в описании соединений, сохраняют свое общепринятое значение. Термины "(С 1-С 3)алкил", "(С 1-С 4)алкил" или "(С 1-С 6)алкил" здесь относятся к алифатическим группам с прямой или разветвленной цепью с обозначенным количеством атомов углерода в цепи, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Термин "(С 1 С 6)алкокси" относится к С 1-С 6 алкильной группе, присоединенной через кислород, включающей такие компоненты, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "(С 3-C8)циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу из 3-8 атомов углерода, обычно 3-7 атомов углерода. Примеры(С 3-С 8)циклоалкилов включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,циклогептил и т.п. Термины "необязательно замещенный" или "необязательный заместитель" здесь означают, что рассматриваемые группы являются либо незамещенными, либо содержат один или несколько определенных заместителей. Если рассматриваемые группы содержат более одного заместителя, то заместители могут быть как одинаковыми, так и различными. Далее термины "независимо", "независимо представляют собой" и "независимо выбраны" означают, что рассматриваемые группы могут быть как одинаковыми, так и различными. Некоторые из поясняемых здесь терминов, возможно, не один раз встречаются в описании структурной формулы, в таком случае, каждый из терминов поясняют независимо от других. Следует понимать, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяки и приматы, включая человека, представляют собой примеры в рамках термина "пациент". Предпочтительно пациентом является человек. Термин "пациент" включает сельскохозяйственных животных. Сельскохозяйственные животные представляют собой животных, выращиваемых для употребления в пищу. Жвачные животные, в том числе коровы, быки, нетели, волы, овцы, буйволы, бизоны, козы и антилопы, являются примерами сельскохозяйственных животных. Другие примеры сельскохозяйственных животных включают свиней, а- 18014719 также домашнюю птицу, например кур, уток, индеек и гусей. Пациент, получающий лечение, предпочтительно является млекопитающим, в частности человеком. Термины "лечение", "лечебный" и "лечить" здесь используются в общепринятом значении, т.е. медицинское воздействие и уход за пациентом с целью предотвращения заболевания, снижения риска развития определенного состояния или заболевания, подавления, сдерживания, облегчения, смягчения, замедления, остановки, задержки или обратного развития прогрессирования или степени тяжести заболевания или состояния, а также контроль и/или лечение текущих симптомов описанного здесь заболевания,нарушения или патологического состояния, включая смягчение или облегчение симптомов или осложнений, выздоровление или избавление от заболевания, нарушения или патологического состояния. Настоящий способ охватывает медицинское терапевтическое и/или профилактическое воздействие. Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения согласно настоящему изобретению, достаточное для смягчения симптомов описанных здесь различных патологических состояний. Конкретную дозу вводимого соединения согласно настоящему изобретению определяют с учетом обстоятельств частного случая, учитывая, например, специфику вводимого соединения, путь его введения в организм, состояние пациента и природу патологического состояния. Термин "композиция" обозначает фармацевтическую композицию и охватывает фармацевтические продукты, содержащие активный ингредиент(ы) формулы (I) и инертный ингредиент(ы) в качестве носителя. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают все композиции, приготовленные путем смешивания соединения согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем. Термин "приемлемый растворитель" относится ко всем растворителям или смесям растворителей,инертным по отношению к текущей реакции, в достаточной мере солюбилизирующий реагенты с образованием среды, в которой поддерживается желательная реакция. Термин "стандартная лекарственная форма" обозначает физически дискретные формы, приемлемые как единичные дозы для введения в организм таких субъектов, как человек или животное, причем каждая стандартная форма содержит определенное количество активного материала, рассчитанное для продуцирования желательного терапевтического эффекта, в сочетании с приемлемым фармацевтическим носителем. В соединениях согласно настоящему изобретению, возможно, присутствуют один или несколько хиральных центров, что делает возможным существование различных стереоизометрических конфигураций. Вследствие наличия данных хиральных центров соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или смеси энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смеси диастереомеров. Подобные рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси - чистые, частично очищенные или неочищенные попадают в рамки настоящего изобретения. Для всех представленных здесь примеров, там, где в молекуле существует хиральный центр (или центры) определенной конфигурации, стереохимия молекулы отражена в ее наименовании и структурной формуле. Если стереохимия не известна или не определена, стереохимия молекулы не отражена в ее наименовании и структурной формуле. Примеры реализации настоящего изобретения включают представленные здесь примеры; представленный пример может отражать одну из хиральных форм или конформаций или ее соль, однако другие примеры реализации изобретения включают все прочие стереоизомеры и конформации описанных соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли. Данные примеры реализации включают все выделенные изомеры, диастереомеры и/или конформационные изомеры данных структур, а также все смеси, содержащие более одной изомерной формы. Кроме того, если в молекуле имеется двойная связь, или частично насыщенная кольцевая система,или более одного центра асимметрии, или связь с ограниченным вращением, то возможно существование диастереомеров. Подразумевается, что все диастереомеры, разделенные, чистые или частично очищенные, или их смеси охвачены настоящим изобретением. Кроме того, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах; подразумевается, что в рамках настоящего изобретения находятся все таутомерные формы, в которых могут существовать данные соединения. Термин "энантиомерное обогащение" здесь относится к увеличению количества одного энантиомера по сравнению с другим. Теория энантиомерного избытка предлагает удобный способ количественного выражения энантиомерного избытка, или "ее" ("ЭИ"), вычисляемого при помощи следующего уравнения: где Е 1 представляет собой количество первого энантиомера, а Е 2 - количество второго энантиомера. Таким образом, если исходное соотношение двух энантиомеров равняется 50:50, как в рацемической смеси, а при энантиомерном обогащении конечное соотношение составило 70:30, то ЭИ по отношению к первому энантиомеру равняется 40%. В случае, если конечное соотношение составило 90:10, то ЭИ по отношению к первому энантиомеру равняется 80%. Предпочтительным является ЭИ, превышающее 90%,- 19014719 более предпочтительно ЭИ, превышающее 95%, особо предпочтительно ЭИ, превышающее 99%. Энантиомерное обогащение на стандартной аппаратуре с применением стандартных способов, таких как газовая хроматография или жидкостная хроматография высокого разрешения на хиральной колонке, легко проведет специалист в данной области. Выбор соответствующей хиральной колонки, элюента и условий для эффективного разделения энантиомерной пары осуществляет специалист в данной области. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) специалист в данной области может приготовить, используя стандартную аппаратуру и способы, описанные, например, в J. Jacques etSons, Inc., 1981, E.L. Eliel и S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds ("Стереохимия органических соединений"), (Wiley-Interscience 1994) и Европейской патентной заявкеЕР-А-838448, опубликованной 29 апреля 1998 г. Примеры способов разделения включают перекристаллизацию и хиральную хроматографию. Специалист в данной области может приготовить соединения формулы (I) различными способами,некоторые из которых иллюстрируют представленные ниже методики и схемы. Конкретная последовательность этапов синтеза соединений формулы (I) зависит от синтезируемого соединения, исходных соединений, относительной лабильности замещенных компонентов. Реагенты или исходные материалы доступны специалистам в данной области; в случае отсутствия в продаже их легко можно синтезировать стандартными способами, известными специалистам в данной области, а также согласно способам и схемам, представленным ниже. Следующие схемы, синтезы, примеры и методики представлены для пояснения практического применения настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящего изобретения. Для специалиста в данной области очевидно, что различные модификации находятся в рамках настоящего изобретения. Все упомянутые в заявке публикации являются индикативными для специалиста в области исследований, к которой относится настоящее изобретение. Оптимальное время проведения реакций согласно схемам, синтезам, примерам и методикам можно определить при помощи мониторинга течения реакции традиционными хроматографическими способами. Кроме того, предпочтительно проведение реакций согласно настоящему изобретению в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона, азота. Выбор растворителя не является критически важным,поскольку применяемый растворитель является инертным по отношению к текущей реакции и в достаточной мере солюбилизирующим реагентом с образованием среды, в которой поддерживается желательная реакция. Предпочтительно соединения выделяют и очищают перед использованием в последующих реакциях. Некоторые соединения могут кристаллизоваться из реакционного раствора во время их образования, затем их можно отделить фильтрованием, или же реакционный растворитель можно удалить экстракцией, отгонкой или декантацией. Промежуточные продукты и конечные продукты формулы (I) в дальнейшем по желанию можно очистить такими способами, как перекристаллизация или хроматография на твердом носителе, таком как силикагель или оксид алюминия. Для опытного специалиста в данной области очевидно, что не для всех заместителей приемлемы любые реакционные условия. Подобные соединения можно защитить или модифицировать в удобный для этой цели момент синтеза способами, хорошо известными специалистам в данной области. Термины и сокращения, используемые в представленных здесь схемах, способах синтеза, примерах и методиках, имеют общепринятое значение, если не указано иное. Например, следующие термины обозначают: "psi" - фунты на квадратный дюйм; "TLC" - тонкослойная хроматография; "HPLC" - жидкостная хроматография высокого давления; "Rf" - фактор удерживания; "Rt"- время удерживания; - сдвиг в миллионных долях относительно тетраметилсилана; "MS" - масс-спектрометрия; "наблюдаемая масса" [М+Н], если не указано иное. Обозначение "MS(APCi)" относится к химической ионизационной массспектрометрии атмосферного давления, "UV" относится к ультрафиолетовой спектрометрии, "1 Н NMR" относится к ядерно-магнитно-резонансной спектрометрии, "LCMS" относится к жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, "GC/MS" относится к газовой хроматографии/масс-спектрометрии, "IR" относится к инфракрасной спектрометрии, перечислены только максимумы поглощения для ИК-спектров, представляющие интерес (не все наблюдаемые максимумы). "RT" относится к комнатной температуре."Tf2O" - трифторметансульфоновый ангидрид, "TBSO" - трет-бутилдиметилсиланилокси, "OTf" - трифторметансульфонат, MeTi(Oi-Pr)3 - метилтитана триизопропоксид, "BBr3" - трибромид бора, "PBr3" трибромид фосфора, "Pd(PPh3)4" тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), "ОАс" - ацетат, "DME" - диметилэтан, "Et2O" - диэтиловый эфир, "(Pb3P)4Pd" - тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), "DMFDMA" N,N-диметилформамида диметилацеталь, "Et3N" - триэтиламин, "tBu" - трет-бутил, "DIPEA" - диизопропиламин, "EDC" - гидрохлорид (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, "НОАс" - уксусная кислота, "boc" - трет-бутоксикарбонил. В структурных формулах "Ph" - фенил, "Me" - метил, "Et" - этил,"Bn" - бензил, "МеОН" - метанол, "OTf" - трифторметансульфонат, "TIPSO" триизопропилсиланилокси,"TBSO" - трет-бутилдиметилсиланилокси. Представленные здесь примеры иллюстрируют настоящее изобретение и ни в коей мере не ограничивают настоящего изобретения. Наименования способов приготовления и примеры взяты из AutoNom 2.2 в ChemDraw Ultra, или AutoNom 2000 в MDL ISIS/Draw version 2.5 SP1 из MDL Information Systems, Inc., или представлены службой Chemical Abstracts Services. Спектрометр Varian INOVA 400 MHz используют для получения 1H ЯМР спектров в указанном растворителе. На аппаратуре Agilent НР 1100, оборудованной масс-спектрометром Mass Spectrometer(Agilent MSD SL), проводили исследования способом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии(LCMS). В качестве неподвижной фазы использовали Waters Xterra C18 (2,150 мм, 3,5 мкм); стандартный способ - градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиата аммония в течение 3,5 мин,затем выдерживание в 100% В в течение 0,5 мин при температуре колонки 50 С и со скоростью потока 1,0 мл/мин. Другой стандартный способ - градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиата аммония в течение 7,0 мин, затем выдерживание в 100% В в течение 1,0 мин при температуре колонки 50 С и скорости потока 1,0 мл/мин. Дополнительный MS-анализ при помощи Agilent MSD представляет собой стандартную процедуру поточно-инжекционного анализа (FIA), без колонки, поток - 0,5 мл/мин 80% МеОН с 6,5 мМ ацетата аммония в течение 30 с цикла. Схема А Согласно схеме А необязательно замещенный фенол (1) защищен (например, TBSCl), при этом образуется соединение 2, затем соединение 2 преобразуют в альдегид (3). Соединение 3 приводят во взаимодействие с соединением, содержащим защитную группу (Pg) и подвижную группу (Lg), в результате получают эфир - соединение 4. Pg, возможно, представляет собой -СН 3 или -СН 2-фенил, a Lg, возможно,представляет собой мезилат или галоген. Предпочтительно Lg-Pg соединение представляет собой I-СН 3 или Br-СН 2-фенил. Альдегид восстанавливают до спирта (5), затем преобразуют в соединение 6. Предпочтительно соединение 5 галогенируют взаимодействием с PBr3 с образованием 2-бромметил соединения. Способы введения и снятия защитных групп в соединениях с целью получения соединений формулы (I) и других соединениях хорошо известны специалистам в данной области и описаны в литературе- 21014719 На схеме В представлен стереоспецифический процесс синтеза промежуточного продукта - соединения 9. Соединение 7 получают ацилированием имеющегося в продаже (R)-4-бензилоксазолидин-2-она при взаимодействии с 4-пентеноилхлоридом. Далее полученное соединение алкилируют при взаимодействии с необязательно замещенным соединением 6 (см. схему А) с образованием соединения 8. Соединение 8 окисляют с образованием промежуточного продукта, альдегида - соединения 9, при взаимодействии с озоном и трифенилфосфином или тетроксидом осмия и окислителем, таким как метапериодат натрия. Схема С Приготовление 1. 2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид. Растворили 3,5-дихлорфенол (1 кг, 6,13 моль) в 3 л диметилформамида (DMF) и охладили до 0 С. Добавили имидазол (918,74 г, 6,75 моль), затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (1017,13 г, 6,75 моль). Нагрели смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Вылили в воду (6 л) и проэкстрагировали эфиром (4 л). Промыли органический слой водой 2 раза, 10% водным раствором хлорида лития, затем соляным раствором перед высушиванием над сульфатом натрия. Профильтровали и сконцентрировали под вакуумом, в результате получили трет-бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан (1700 г) в виде масла. Растворили трет-бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан (425 г, 1,5 моль) в 4 л безводного тетрагидрофурана и охладили до -68 С. Медленно добавили 1,1 экв. втор-бутиллития (103,1 г, 1,61 моль) при-68 С (1,75 ч). По окончании добавления перемешивали реакционную смесь при -70 С в течение 30 мин. Добавили диметилформамид (168,5 г, 2,3 моль) и перемешивали реакционную смесь при -70 С в течение 1 ч. Добавили 1 М водной соляной кислоты (3,5 л) и выдерживали реакционную смесь для нагревания до комнатной температуры. Вылили реакционную смесь в эфир (5 л), промыли водой и соляным раствором. Высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом до образования твердого вещества оранжевого цвета. Продукт растирали с холодным дихлорметаном и профильтровали; получили 250 г (80%) твердого вещества бледно-желтого цвета. Приготовление 2. 2,6-Дихлор-4-метоксибензальдегид. Смешали 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегид (120 г, 628,24 ммоль) и карбонат калия (173,65 г,1256,5 ммоль) в 900 мл диметилформамида и обработали йодметаном (107 г, 753,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Отфильтровали твердые вещества и вылили в 6 л воды. Отфильтровали твердые вещества, несколько раз промыли водой, высушили на воздухе,затем растворили в этилацетате. Промыли смесь водой, затем соляным раствором, затем высушили над сульфатом натрия. Профильтровали и сконцентрировали под вакуумом до объема 100 мл, в этой точке начинается выпадение осадка твердых веществ. Затем концентрат профильтровали, из фильтрата получили следующую порцию продукта. Промыли гексаном, объединили все твердые вещества, высушили под вакуумом, получили 112,3 г не совсем белого твердого вещества: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)10,41- 23014719 Приготовление 3. 2,6-Дихлор-4-бензилоксибензальдегид. Обработали смесь 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (250 г, 1,3 моль) и карбоната калия (361,8 г,2,62 моль) в 2 л диметилформамида бензилбромидом (268,64 г, 1,57 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Отфильтровали твердые вещества и вылили в 12 л воды. Отфильтровали твердые вещества, несколько раз промыли водой, высушили на воздухе, затем растворили в этилацетате. Высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом до объема 1,5 л. Перемешивали в течение ночи, затем профильтровали. Промыли твердые вещества минимальным количеством гексана и высушили под вакуумом. Сконцентрировали фильтрат под вакуумом, после растирания с гексаном получили вторую порцию продукта; объединили первую и вторую порции продукта, получили 245 г белых кристаллов. Повторили цикл, получили третью порцию продукта - 80 г порошкообразного вещества светло-коричневого цвета (88% общий выход): 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6)10,26 (с, 1 Н), 7,43 (м, 5 Н), 7,28 (с, 2 Н), 5,25 (с, 2 Н). Приготовление 4. (2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол. Приготовили суспензию 2,6-дихлор-4-метоксибензальдегида (112 г, 546 ммоль) в 1500 мл этанола,охладили на ледяной бане до 7 С. Добавили порциями боргидрид натрия (20,67, 546 ммоль) до получения раствора. Удалили ледяную баню и перемешивали смесь в течение 2 ч. Осторожно добавили реакционную смесь к насыщенному раствору хлорида аммония (4 л) и перемешивали до полного погашения. Проэкстрагировали дихлорметаном (31 л) и высушили объединенные органические экстракты над сульфатом натрия. Профильтровали смесь и высушили под вакуумом, получили 113 г твердого вещества светло-коричневого цвета: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)6,86 (с, 2 Н), 4,86 (с, 2 Н), 3,78 (с, 3 Н), 2,07 (с, 1 Н). Приготовление 5. (2,6-Дихлор-4-бензилоксифенил)метанол. Титульное соединение приготовили способом, в основном аналогичным способу приготовления 4. ЯМР (ДМСО-d6)7,38 (м, 4 Н), 7,33 (м, 1 Н), 7,12 (с, 2 Н), 5,14 (с, 2 Н), 5,05 (т, 1 Н), 4,59 (д, 2 Н). Приготовление 6. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензол. Растворили (2,6-дихлор-4-метоксифенил)метанол (113 г, 545,76 ммоль) в 1200 мл безводного THF и охладили до 0 в атмосфере азота. Добавили PBr3 (59,1 г, 218,3 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали при 0 С в течение 30 мин. Вылили в насыщенный водный раствор NaHCO3 и проэкстрагировали этилацетатом. Высушили и сконцентрировали под вакуумом, получили 129,4 г продукта в виде белесого твердого вещества. ЯМР (CDCl3)6,88 (с, 2 Н), 4,73 (с, 2 Н), 3,79 (с, 3 Н). Приготовление 7. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол. Титульное соединение приготовили способом, в основном аналогичным способу приготовления 6; выход 89%. ES MS (m/z): 347 (M+1). Приготовление 8. (R)-4-Бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он. Продували азотом 12-л 3-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, внутренним датчиком температуры/входом для N2 и капельной воронкой емкостью 1 л, в течение 20 мин,затем добавили (R)-4-бензил-2-оксазолидинон (250 г, 1,41 моль). Разбавили тетрагидрофураном (THF)(1,8 л) и охладили на бане со смесью сухой лед/ацетон до достижения внутренней температуры -74 С. Через трубку ввели 1,6 М гексанового раствора н-бутиллития (970 мл, 1,552 моль) в капельную воронку и добавили к раствору оксазолидинона; скорость добавления регулировали так, чтобы температура внутри смеси не превышала -65 С. По завершении добавления реагентов перемешивали смесь в течение 30 мин на охлаждающей бане. В капельную воронку поместили 4-пентеноилхлорид (175 мл, 1,585 моль) и по каплям добавили смесь к анионному раствору в течение 25 мин. Перемешивали реакционную смесь в течение 45 мин на охлаждающей бане. Затем убрали охлаждающую баню и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч; за это время температура смеси медленно сравнялась с комнатной. Смесь разбавили 1 N водным раствором соляной кислоты (1,5 л) и диэтиловым эфиром (1 л). Разделили слои, органическую фазу промыли водой (21 л), затем соляным раствором (1 л). Объединенные водные слои проэкстрагировали простым эфиром (1 л). Высушили объединенные органические фазы над безводным сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали до получения 390 г светло-коричневого масла. Данный продукт очистили хроматографией на силикагеле, в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат; получили 345 г (94,5%) прозрачного желтого масла. Приготовление 9. (R)-4-Бензил-3-[(S)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-он. Смесь (R)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (345 г, 1,33 моль) и ТГФ (1,8 л) перемешивали в 12-л 3-горлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, внутренним датчиком температуры/входом для N2 и капельной воронкой, в атмосфере азота и охладили до -75 С. Поместили 1 М LiHMDS (1,6 л) в капельную воронку и добавили к раствору; скорость добавления регулировали так,чтобы температура внутри смеси не превышала -60 С. По окончании добавления реагентов перемешивали смесь при -25 С в течение 30 мин, затем охладили смесь приблизительно до -60 С. По достижении указанной температуры порциями в течение 5 мин добавили твердый 2-бромметил-1,3-дихлор-5 бензилоксибензол. По окончании добавления реагента поместили реакционный сосуд на баню с ацетоном, температура бани -10 С и поддерживали внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 10 С в- 24014719 течение 1 ч. Охладили смесь до 0 С, затем погасили добавлением 2 л водной 1 N соляной кислоты. Смесь поместили в разделительную воронку емкостью 22 л и разбавили 2,5 л воды и 2 л эфира. Слои разделили и проэкстрагировали водный слой эфиром. Высушили объединенные органические фазы над безводным сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали до образования 800 г вязкого масла. Очистили хроматографией на силикагеле, элюент - смесь гексаны:этилацетат, получили 597 г, (86%) бесцветного масла. Приготовление 10. (R)-4-R)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегид. Охладили смесь (R)-4-бензил-3-[(S)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин 2-она (100 г, 190,68 ммоль) и дихлорметана (800 мл) до -74 С. Реакционную смесь продували озоном(выработка озона при помощи генератора озона А-113; режим - 75%), при помощи воздушного носителя со скоростью 5 CFM (кубических футов в минуту) до окрашивания раствора в голубой цвет (приблизительно 3 ч). Добавили трифенилфосфин (60 г, 228,8 ммоль), растворенный в 200 мл дихлорметана и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Раствор сконцентрировали под вакуумом и очистили хроматографией на силикагеле, градиентное элюирование смесью 20-50% этилацетат:гексаны; получили в результате 82,1 г (82%) продукта в виде белой пенки: MS (m/z): 526(46 мг, 0,18 ммоль). Добавили периодат натрия (1,17 г, 5,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением воды, затем смесь проэкстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли 1 N водным раствором тиосульфата натрия, затем соляным раствором. Высушили органический слой над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагеле; в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, сконцентрировали под вакуумом, получили 0,46 г (48%) желательного продукта. MS (m/z): 526 (М+). Приготовление 11. (R)-4-Бензил-3-[(S)-2-(4-метокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2 он. Смесь (R)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (5,0 г, 19,3 ммоль) и тетрагидрофурана(75 мл) перемешивали в круглодонной колбе емкостью 250 мл при -75 С. При помощи шприца в колбу ввели 2 М LDA (14,5 мл); скорость добавления регулировали так, чтобы температура внутри смеси не превышала -60 С. По завершении добавления реагента смесь перемешивали при -25 С в течение 30 мин,затем охладили приблизительно до -60 С. В момент достижения данной температуры добавили раствор 2-бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензола (1,16 г, 28,96 ммоль) в ТГФ (25 мл). По завершении добавления реагента реакционный сосуд оставили для медленного нагревания до 0 С и поддерживали температуру внутри реакционной смеси 0 С в течение 4 ч. Реакцию погасили добавлением 30 мл водного раствора 1 N соляной кислоты. Смесь поместили в разделительную воронку емкостью 500 мл и разбавили 100 мл воды и 100 мл эфира. Слои разделили, водный слой проэкстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали до образования густого масла. Очистили продукт хроматографией на силикагеле; в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат, в результате получили 6,65 г, (76%) масла бледно-желтого цвета. Приготовление 12. (R)-4-R)-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-метокси-2,6-дихлорбензил)-4 оксобутиральдегид. Смесь (R)-4-бензил-3-[(S)-2-(4-метокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (6,65 г,14,87 ммоль), тетрагидрофурана (140 мл) и воды (45 мл) обработали 2,5% тетроксидом осмия в третбутаноле (378 мл, 1,487 ммоль). Добавили периодат натрия (9,55 г, 44,63 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением воды и проэкстрагировали смесь с этилацетатом. Органическую фазу промыли водным раствором 1 N тиосульфата натрия, затем соляным раствором. Высушили органический слой над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагеле; в качестве элюента использовали смесь гексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, сконцентрировали под вакуумом; в результате получили 3,35 г (49%) желательного продукта. MS (m/z): 451 (М+). Приготовление 13. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Раствор (R)-4-R)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида (препарат 10) (4,0 г, 7,6 ммоль) и 4-амино-1N-Вос-пиперидина (1,5 г, 7,6 ммоль) в CH2Cl2(100 мл) обработали уксусной кислотой (0,4 мл, 7,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Обработали реакционную смесь триацетоксиборгидридом натрия(3,2 г, 15 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением воды и отделили органический слой. Промыли органический слой соляным раство- 25014719 ром, высушили над MgSO4, профильтровали и удалили растворитель. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагеле, в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат. После удаления растворителя получили 2,35 г (58%) желательного продукта. MS (m/e): 555 (M+Na+). Приготовление 14. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2 оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира 4-[(R)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1 ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 13) (2,2 г, 4,1 ммоль) в EtOAc (50 мл) обработали гидроксидом палладия-на-углероде (0,1 г). Через раствор пропускали водород и перемешивали реакционную смесь в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм). Профильтровали реакционную смесь через целит для отделения катализатора. Удалили растворитель, получили 1,6 г (87%) желательного продукта.MS (m/e): 441 (M-1). Приготовление 15. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-трифторметансульфонилоксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира 4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксопирролидин-1 ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 14) (1,5 г, 3,3 ммоль) в пиридине (15 мл) охладили до 0 С и привели во взаимодействие с трифторметансульфоновым ангидридом (0,8 мл, 4,9 ммоль). Реакционную смесь выдерживали для нагревания до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением 1 N HCl и проэкстрагировали смесь этилацетатом. Органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над MgSO4 и профильтровали. Растворитель удалили, получили 1,6 г (86%) желательного продукта. MS (m/e): 597 (M+Na+). Приготовление 16. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-метоксикарбонилбифенил-4 илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира 4-[3-(2,6-дихлор-4-трифторметансульфонилоксибензил)-2 оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 15) (0,5 г, 0,9 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,31 г, 1,7 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0)(0,1 г, 0,1 ммоль) в ДМЭ (5 мл) привели во взаимодействие с 2 М водным K2CO3 (1,3 мл), нагрели реакционную смесь до 80 С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охладили и погасили 1 NHCl. Водный слой проэкстрагировали EtOAc. Промыли органический слой соляным раствором, высушили над MgSO4 и профильтровали. Полученный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле, для элюирования чистого продукта использовали смесь гексаны:EtOAc. Растворитель удалили,получили 0,43 г (88%) желательного продукта. MS (m/e): 583 (M+Na+). Таблица 1: соединения, представленные в табл. 1, получали способами, в основном аналогичными приготовлению 16, с той разницей, что вместо 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты использовали реагент, представленный в колонке 3.(5 мл) обработали 1 N водным раствором LiOH (3,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением 1 N HCl, проэкстрагировали смесьEtOAc. Органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над MgSO4 и профильтровали. Растворитель удалили, в результате получили 0,37 г (96%) желательного продукта. MS (m/e): 569 (M+Na+). Приготовление 26. трет-Бутиловый эфир 4-(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1 карбонил)бифенил-4-илметил]-2-оксопирролидин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира 4-[(R)-3-(4'-карбокси-3,5-дихлорбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 25) (0,1 г, 0,18 ммоль), гидрохлорида 4-(трифторметил)пиперидина (42 мг, 0,22 ммоль), гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (42 мг, 0,22 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (73 мг, 0,22 ммоль) и 4-метилморфолина(0,08 мл, 0,73 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 1 N HCl и проэкстрагировали EtOAc. Органический слой промыли соляным раствором, высушили над MgSO4 и профильтровали. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагелевой колонке; в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат. Удалили растворитель, получили 0,10 г (80%) желательного продукта. MS (m/e): 582 (М-ВОС+). Таблица 2: соединения, представленные в табл. 2, получали способами, в основном аналогичными приготовлению 26, с той разницей, что вместо гидрохлорида 4-(трифторметил)пиперидина использовали реагент, представленный в колонке 3.