Способ получения опиоидных модуляторов

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПИОИДНЫХ МОДУЛЯТОРОВ Настоящее изобретение относится к новым способам получения опиоидных модуляторов (агонистов и антагонистов) и промежуточных продуктов, используемых при их синтезе. Опиоидные модуляторы используют для лечения и профилактики боли и желудочно-кишечных расстройств. 014366 Перекрестная ссылка на родственные заявки Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 60/661784, поданной 14 марта 2005 года, которая включается здесь ссылкой во всей своей полноте. Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение нацелено на новый способ получения опиоидных модуляторов (агонистов и антагонистов) и промежуточных продуктов, используемых при их синтезе. Опиоидные модуляторы применимы для лечения и профилактики таких нарушений, как боль, висцеральная боль, включая послеоперационную боль, желудочно-кишечные расстройства, включая диарейные синдромы, нарушения перистальтики, включая послеоперационную непроходимость кишечника, запор, синдром раздраженного кишечника и воспалительную болезнь кишечника. Уровень техники Настоящее изобретение относится к получению новых модуляторов опиоидного рецептора и промежуточных продуктов, используемых для их синтеза. Более конкретно, настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (III) где все переменные являются такими, как определено далее, описанные в заявке на патент США 10/400006, поданной 26 марта 2003 года и опубликованной в виде публикации патента США US-20040010014-А 1 26 сентября 2004 года, которая настоящим включается ссылкой. Известные способы получения описанных здесь соединений формулы (III) и соединений формулы(I) требуют использования диметилтирозина, который является дорогим и, таким образом, неподходящим для крупномасштабного синтеза. Таким образом, остается необходимость в способе получения соединений формулы (I) и соединений формулы (III), которые подходят для крупномасштабного синтеза. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) представляет собой C6-10 арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фуригде ла, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила,пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила; каждый R41P независимо выбран из С 1-6 алкила, C1-6 алкокси или фтора;Rj и Rk, каждый независимо, выбраны из водорода или С 1-4 алкила; альтернативно, Rj и Rk вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или семичленный гетероцикл;Pg1 представляет собой азотзащитную группу; включающий превращение соединения формулы (X), где XP выбран из ОН, CN, -CO2H, -C(O)-Cl или -С(О)-ОС 1P 4 алкила и где Y выбран из Br, Cl или I, с получением соответствующего соединения формулы (XII) взаимодействие соединения формулы (XII) с подходяще замещенным соединением формулы(XVIII), в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура,с получением соответствующего соединения формулы (XIX) взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода, в присутствии катализатора, в растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получением соответствующего соединения формулы (XX) взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (I). Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) представляет собой C6-10 арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фуригде ла, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила,пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила; каждый R41P независимо выбран из C1-6 алкила, C1-6 алкокси или фтора;Rj и Rk, каждый независимо, выбраны из водорода или С 1-4 алкила; альтернативно, Rj и Rk вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или семичленный гетероцикл;Pg1 представляет собой азотзащитную группу; включающий взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода, в присутствии катализатора, в растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получени-2 014366 ем соответствующего соединения формулы (XX) взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (I). Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (Ia) превращение соединения формулы (Ха), где XP выбран из ОН, CN, -CO2H, -C(O)-Cl или -С(О)-ОС 1P 4 алкила и где Y выбран из Br, Cl или I, с получением соответствующего соединения формулы (XIIa) взаимодействие соединения формулы (XIIa) с подходяще замещенным соединением формулы(XVIIIa), в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получением соответствующего соединения формулы (XIXa) взаимодействие соединения формулы (XIXa) с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, в присутствии подходящего хирального катализатора при температуре больше чем примерно комнатная температура, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа) взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (Ia).-3 014366 Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (Ia) взаимодействие соединения формулы (XIXa) с газообразным водородом, при давлении, достаточном для гидрирования, в присутствии подходящего хирального катализатора при температуре больше чем примерно комнатная температура, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (ХХа) взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (Ia). Дополнительно настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы Дополнительно настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы Дополнительно настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III) представляет собой C6-10 арил или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фуригде ла, тиенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила,пиразинила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензофурила, бензотиенила, бензимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила; каждый R41P независимо выбран из С 1-6 алкила, C1-6 алкокси или фтора;Rj и Rk, каждый независимо, выбраны из водорода или С 1-4 алкила; альтернативно, RJ и Rk вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или семичленный гетероцикл;X выбран из группы, состоящей из О, S, N(R14) и -(CR15R16)m-,где m равно целому числу от 0 до 2, иR14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С 1-4 алкила и арила, при условии, что только один из R15 и R16 может являться С 1-4 алкилом или арилом; и общий размер основного кольца цикла, содержащего X, не будет превышать восьмичленное кольцо;R23 представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, арила, ариламино, гетероариламино, гидрокси, арилокси, гетероарилокси,остатка аминокислоты, такого как -С(О)-NH-CH(-R40)-С(О)-NH2, и C1-6 алкила (где указанный алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, гидроксикарбонила,С 1-4 алкоксикарбонила, аминокарбонила, амино, арила, (С 1-4)алкиламинокарбонила, ди(С 1-4)алкиламинокарбонила, гетероариламино, гетероарилокси, арил(C1-4)алкокси и гетероарила);R40 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкоксикарбонила, C1-6 алкилкарбониламино, диС 1-6 алкилкарбониламино, арил(C1-6)алкила, гетероарил(C1-6)алкила,арила и гетероарила; где, когда R1 представляет собой бензимидазол, указанный бензимидазол необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С 1-4 алкила,гидрокси, гидроксикарбонила и арила, при условии, что, когда R1 представляет собой бензимидазол, r, s и р равны 0, n равно 0 или 1, L представляет собой О и R3, R4, R9, R12 и R13 - все представляют собой водород,не является (4-ОН)фенилом или (4-ОН-2,6-диМе)фенилом;R2 представляет собой двухвалентный радикал -СН 2-СН 2-, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и фенилметила, или выбран из группы двухвалентных радикалов формулы где указанные радикалы -СН 2-СН 2-, b-1 и b-2 необязательно замещены одним-тремя заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, нитро,амино, циано, трифторметила и арила; и радикал b-3 является незамещенным;R3 и R4, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, арила и гетероарила, при условии, что только один из R3 и R4 может являться C1-6 алкилом, арилом или гетероарилом;R5 и R6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, арила и гетероарила, при условии, что только один из R5 и R6 может являться C1-6 алкилом, арилом или гетероарилом;n и r равны целым числам от 0 до 2;R12 и R13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, формила,C1-6 алкилкарбонила, C1-6 алкоксикарбонила, C1-6 алкилкарбониламино, диС 1-6 алкилкарбониламино,арил(C1-6)алкила, гетероарил(C1-6)алкила, арила и гетероарила, где, когда R12 и R13 выбраны из C1-6 алкила,R12 и R13 могут быть необязательно объединены с и его фармацевтически приемлемых энантиомеров, диастереомеров и солей; превращение соединения формулы (X), где XP выбран из ОН, CN, -CO2H, -C(O)-Cl или -C(O)-OC1P 4 алкила и где Y выбран из Br, Cl или I, с получением соответствующего соединения формулы (XII) взаимодействие соединения формулы (XII) с подходяще замещенным соединением формулы(XVIII), где Pg1 представляет собой азотзащитную группу, в присутствии палладиевого катализатора, в присутствии органического или неорганического основания, в органическом растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получением соответствующего соединения формулы (XIX) взаимодействие соединения формулы (XIX) с водородом или источником водорода, в присутствии катализатора, в растворителе при температуре больше чем примерно комнатная температура с получением соответствующего соединения формулы (XX) взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием, в органическом растворителе, с получением соответствующего соединения формулы (I) взаимодействие соединения формулы (I) с получением соответствующего соединения формулы(III). Дополнительно настоящее изобретение относится к продукту, полученному по любому из способов, описанных в настоящем изобретении. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и продукт, полученный по описанному здесь способу. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешением продукта, полученного по описанному здесь способу, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ-6 014366 получения фармацевтической композиции, включающий смешение продукта, полученного по описанному здесь способу, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения являются способы лечения или профилактики расстройства, опосредованного по меньшей мере одним опиоидным рецептором, предпочтительноилиопиоидным рецептором, выбранного из группы, состоящей из боли и желудочно-кишечных расстройств, у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества любого соединения или любой фармацевтической композиции, приготовленных, как описано выше. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I) где Pg1,RJ, RK и R41P являются такими, как описано в настоящем изобретении. Соединения формулы (I) применимы при получении модуляторов опиоидных рецепторов - соединений формулы (II) и соединений формулы (III). Далее настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (Ia), определенного в настоящем описании, применимого в качестве промежуточного продукта при синтезе модуляторов опиоидных рецепторов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений, в которых кольцо является незамещенным. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо замещено одной R41P группой, которая присоединена во 2- или 6-положении. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений,в которых кольцо замещено двумя R41P группами, которые присоединены в 2- и 6-положениях. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (Ic) где R41Q выбран из метила, этила, метокси, этокси или фтора и где RJ, RK и Pg1 являются такими, как определено в настоящем описании. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (Ib) представляет собой фенил, RJ и RK, каждый, пред-7 014366 ставляют собой водород, фенильное кольцо дополнительно замещено двумя R41P группами, каждая из которых представляет собой метил, и Pg1 представляет собой Boc), также известного как 2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (Ia) Далее настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (XIX) В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (XIXb) Предпочтительно настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы Соединения формулы (XIX) применимы в качестве промежуточных продуктов, используемых при синтезе соединений формулы (III). Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где представляет собой C6-10 арил. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где представляет собой фенил. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, гдеR41P выбран из C1-3 алкила, C1-6 алкокси или фтора. Варианты осуществления настоящего изобретения далее включают способы получения соединений, где R41P выбран из C1-3 алкила или C1-6 алкокси. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где R41P выбран из метила, этила, метокси, этокси или фтора. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, где R41P выбран из метила или метокси. Варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (I), где стереоцентр, обозначенный , как показано ниже-8 014366 находится в S-конфигурации. В другом варианте осуществления предлагаются способы получения соединений формулы (I), где стереоцентр, обозначенныйв соединении формулы (I), находится вR-конфигурации. Далее настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (III)RJ, RK, R41P, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R12, R13, n и r являются такими, как определено в нагде стоящем описании. Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами опиоидного рецептора, применимыми при лечении расстройств, опосредуемых по меньшей мере одним опиоидным рецептором, включая, но не ограничиваясь этим, боль и желудочно-кишечные расстройства. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно X представляет собой -(CR15R16)m-. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно m равно целому числу от 1 до 2. Более предпочтительно m равно 1. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно R15 и R16, каждый, представляют собой водород. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно R1 представляет собой а-1. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно А-В представляет собой N-C. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно R22 представляет собой водород. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно R23 представляет собой фенил. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно R2 выбран из группы, состоящей из -СН 2 СН 2- и b-1. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно R3 представляет собой водород. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно R4 представляет собой водород. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно n равно целому числу от 0 до 1. Более предпочтительно n равно 1. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно r равно 0. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно R12 выбран из группы, состоящей из водорода и метила. Более предпочтительно R12 представляет собой водород. Далее варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (III), где предпочтительно R13 выбран из группы, состоящей из водорода и метила. Более предпочтительно R13 представляет собой водород. Дальнейшие варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений, в которых заместители для одной или нескольких переменных, определенных в настоящем описании (т.е.RJ, RK, R41P, Pg1 и т.д.), независимо выбраны, чтобы представлять собой любой индивидуальный заместитель или любое подмножество заместителей, выбранных из полного списка, определенного в настоящем описании. Двухвалентные заместители, нарисованные или названные здесь, прочитывают в основной структуре слева направо. Термины, используемые в описании изобретения, являются обычно используемыми и известны специалистам в данной области. Однако термины, которые могли иметь другие значения, определены ниже. Данные определения употребляют для терминов по мере того, как они используются на всем протяжении описания, если это не ограничивается иным образом в конкретных случаях, либо индивидуально, либо в виде части более крупной группы. Если не указано иным образом, термин "алкил" относится к насыщенной прямой или разветвленной-9 014366 цепи, состоящей исключительно из 1-8 атомов углерода, замещенных водородами, или из смеси замещенных водородом и замещенных фтором атомов углерода, где может содержаться 1-3 атома фтора на каждом атоме углерода, при условии, что общее число атомов фтора не превышает 3, а общее число атомов углерода не превышает 8; предпочтительно из 1-6 замещенных водородом атомов углерода или смеси замещенных водородов и замещенных фтором атомов углерода, где может содержаться 1-3 атома фтора на каждом атоме углерода, при условии, что общее число атомов фтора не превышает 3, а общее число атомов углерода не превышает 6; и наиболее предпочтительно из 1-4 замещенных водородом атомов углерода или смеси замещенных водородов и замещенных фтором атомов углерода, где может содержаться 1-3 атома фтора на каждом атоме углерода, при условии, что общее число атомов фтора не превышает 3, а общее число атомов углерода не превышает 4. Термин "алкокси" относится к -О-алкилу,где алкил такой, как определено выше. Термин "гидроксиалкил" относится к радикалам, в которых алкильная цепь оканчивается гидроксирадикалом формулы НО-алкил, где алкил такой, как определено выше. Алкильные цепи необязательно замещены внутри алкильной цепи или на концевом атоме углерода. Термин "гетероцикл" относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, имеющему пять или шесть членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом N, О или S, и которое необязательно содержит дополнительные N, О или S атомы; к насыщенному или частично ненасыщенному бициклическому кольцу, имеющему девять или десять членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом N, О или S, и которое необязательно содержит дополнительные N, О или S атомы. Примеры включают, но не ограничиваются этим, пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил. Термин "арил" относится к фенильной или нафтильной группе. Термин "гетероарил" относится к ароматической моноциклической кольцевой системе, содержащей пять или шесть членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом N, О или S, и которая необязательно содержит дополнительные N, О или S атомы; к ароматическому бициклическому кольцу, имеющему девять или десять членов, из которых по меньшей мере один член представляет собой атом N, О или S, и которое необязательно содержит дополнительные N, О или S атомы. Примеры включают, но не ограничиваются этим, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, индазолил,бензо[b]тиенил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил. Когда термины "арил" и "гетероарил" используют по отдельности или в виде части замещающего члена (например, арилокси, гетероарилокси и т.д.), указанный арил или гетероарил может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена,гидрокси, циано, С 1-6 алкила, C1-6 алкокси и нитро; кроме того, арил или гетероарил также может быть необязательно замещен одной фенильной группой (которая может быть необязательно замещена однимтремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано,C1-6 алкила, C1-6 алкокси и нитро), где заместители на арильной или гетероарильной группе не указаны иным образом. Всякий раз, когда термины "алкил", "арил" или "гетероарил" или любой их префиксный корень оказываются в названии заместителя (например, гетероарил(C1-6)алкил), их следует интерпретировать как включающий ограничения, данные выше для "алкила", "арила" или "гетероарила". Указанные числа атомов углерода (например, C1-6) следует независимо относить к количеству атомов углерода в алкильной или циклоалкильной части молекулы или к алкильной части более крупного заместителя, в котором алкил появляется как его префиксный корень. Термин "галоген" будет включать йод, бром, хлор и фтор. Когда соединения по данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Необходимо понимать, что все такие их изомеры и смеси охватываются объемом настоящего изобретения. Более того,некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что как таковые они включаются в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и также подразумевается, что такие сольваты охватываются объемом данного изобретения."Независимо" выбранный заместитель относится к группе заместителей, где заместители могут различаться. Поэтому указанные числа атомов углерода (например, C1-8) следует независимо относить к количеству атомов углерода в алкильной или циклоалкильной части молекулы или в алкильной части более крупного заместителя, в котором алкил появляется в виде его префиксного корня. Имеется в виду, что определение любого заместителя или переменной при конкретном расположении в молекуле является независимым от их определений в другом месте в данной молекуле. Понятно,что заместители и образцы замещения на соединениях по данному изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области, чтобы предоставить соединения, которые являются химически стойки- 10014366 ми и которые можно легко синтезировать методами, известными из уровня техники, также как методами,изложенными в настоящем описании. Согласно стандартной номенклатуре, используемой на всем протяжении данного описания, сначала описывается концевая часть обозначаемой боковой цепи, после чего следует соседняя функциональность по направлению к точке присоединения. Таким образом, например, заместитель "фенилС 1-6 алкиламинокарбонилС 1-6 алкил" относится к группе формулы- 11014366 Используемый здесь термин "боль" будет включать центрально-опосредованную боль, периферически-опосредованную боль, боль, связанную с повреждением структурных или мягких тканей, боль, связанную с воспалением, боль, связанную с прогрессирующей болезнью, невропатическую боль, острую боль и хроническую боль. Кроме того, термин "хроническая боль" будет включать невропатические болевые состояния, диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию, постинсультные болевые синдромы, кластерную головную боль или мигрень. Используемый здесь термин "желудочно-кишечное расстройство" будет включать диарейные синдромы, нарушения перистальтики, такие как синдром раздраженного кишечника с преобладанием диареи, синдром раздраженного кишечника с преобладанием запора, перемежающийся синдром раздраженного кишечника, послеоперационную непроходимость кишечника, запор и воспалительное заболевание кишечника. Кроме того, термин "воспалительное заболевание кишечника" будет включать язвенный колит и болезнь Крона. Используемый здесь термин "субъект" относится к животному, предпочтительно млекопитающему,наиболее предпочтительно человеку, который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" означает, что количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе животного или человека, которой добиваются исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой врач-консультант, которая включает облегчение симптомов лечимого заболевания или расстройства. Подразумевается, что используемый здесь термин "композиция" охватывает продукт, содержащий заданные ингредиенты в заданных количествах, а также любой продукт, который является результатом,прямо или косвенно, комбинации заданных ингредиентов в заданных количествах. Чтобы обеспечить более сжатое описание, некоторые количественные выражения, данные здесь, не квалифицируются термином "примерно". Понятно, что независимо от того, используется ли термин"примерно" недвусмысленно или нет, подразумевается, что каждое количество, данное здесь, относится к действительному данному значению, а также, как имеется в виду, относится к приближению к такому данному значению, которое было бы обоснованно предположено, исходя из опыта специалиста в данной области, включая приближения вследствие экспериментальных условий и/или условий измерения для такого данного значения. Используемый здесь, если не указано иным образом, термин "апротонный растворитель" будет обозначать любой растворитель, который не дает протон. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются этим, ДМФА, диоксан, ТГФ, ацетонитрил, пиридин, дихлорэтан, дихлорметан, МТБЭ, толуол и аналогичные. Специалист в данной области поймет, что, когда реакционную стадию настоящего изобретения можно осуществить в различных растворителях или системах растворителей, указанную реакционную стадию также можно осуществить в смеси подходящих растворителей или систем растворителей. Когда способы получения соединений по данному изобретению дают смесь стереоизомеров, данные изомеры можно разделить обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры можно получить энантиоспецифическим синтезом или разделением. Соединения, например, можно разделить на их энантиомеры стандартными методами, таким как образование диастереомерных пар солеобразованием с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-d-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-l-винная кислота с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить образованием диастереомерных сложных эфиров или амидов, после чего следует хроматографическое разделение и удаление хирального вспомогательного средства. Альтернативно, соединения можно разделить, используя хиральную ВЭЖХ колонку. В течение любого способа получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой рассматриваемой молекуле. Этого можно добиться посредством традиционных защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 и T.W.GreenP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, 1991. Защитные группы можно удалить на удобной последующей стадии, используя методы, известные из уровня техники. Используемый здесь, если не указано иным образом, термин "защитная группа для азота" будет обозначать группу, которую можно присоединить к атому азота для защиты указанного атома азота от участия в реакции и которую можно легко удалить последующей реакцией. Подходящие защитные группы для азота включают, но не ограничиваются этим, карбаматы - группы формулы -C(O)O-R, где R представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН 2=СН-СН 2- и аналогичное; амиды - группы формулы -C(O)-R', где R' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и аналогичное; производные N-сульфонила - группы формулы -SO2-R", где R" представляет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил, 2,3,6-триметил-4-метоксибензол и аналогичное. Другие подходящие защитные группы для азота можно найти в текстах, таких как T.W.- 12014366 Для использования в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I), как в общих чертах показано на схеме 1 ниже. Стадия 1. Получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -ОН, a Y выбран из Br или Cl или получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -ОС(О)-C1-4 алкил, a Y выбран из Br, Cl или I- 13014366 или получение соединений формулы (XII), где X представляет собой -CN, а Y выбран из Br, Cl или Стадия 2. Получение соединения формулы (XIX) Стадия 3. Получение соединений формулы (XX) Стадия 4. Получение соединения формулы (I) Схема 1 Стадия 1, в которой X представляет собой ОН, a Y выбран из Br или Cl. Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X),в котором XP представляет собой ОН и в котором YP представляет собой Br или Cl, предпочтительно YP представляет собой Br, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты,N-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 и аналогичное, необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XI). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XI) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас 2 О в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi,A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272) и соответствующе замещенным амином, с соединением формулы NRJRK (соединением формулы (XIV или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(OAc)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как DPPP, DPPF, P(Ph)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ,диоксан и аналогичный, предпочтительно ДМФА, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120 С, получая соответствующее соединение формулы (XII). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XI) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас 2 О в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi,G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан,- 14014366 ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XIII). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами,или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как(XIV) или источником аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XII). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XI) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ac2O в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi,G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан,ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XIII). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с подходящим источником хлора,таким как тионилхлорид, PCl3, PCl5, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ и аналогичный, предпочтительно при температуре больше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 35 до 60 С, получая соответствующее соединение формулы (XV). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XV) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами,или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно с хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное, или с количеством соединения формулы (XIV) или источника аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XII). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с C1-4 алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как TEA,DIPEA, пиридин и аналогичное, предпочтительно при температуре меньшей, чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 0 С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XVI), где А 1 представляет собой соответствующий C1-4 алкил, предпочтительно метил. Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVI) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительноNH4OH, в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(OAc)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как DPPP, DPPF, P(Ph)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XII). Специалист в данной области далее поймет, что можно осуществить взаимодействие соединения формулы (XI) согласно известным методам, получая соответствующее соединение формулы (X), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил или CN. Стадия 1, где X представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP представляет собой Br, Cl или I. Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X),где XP представляет собой -C(O)-OC1-4 алкил, a YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходяще замещенным соединением формулы (XIV),известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, при температуре, превышающей комнатную температуру, предпочтительно примерно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы(XII). Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X),где XP представляет собой -C(O)-OC1-4 алкил, a YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходяще замещенным соединением формулы (XIV),известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH, HMDS, газо- 15014366 образный аммиак и аналогичный, в присутствии активирующего агента, такого как триметилалюминий,триизопропилалюминий и аналогичный, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, ДХМ и аналогичный, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 0 С до температуры флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XII). Альтернативно, подходяще замещенное соединение формулы (X), где XP представляет собой-С(О)-ОС 1-4 алкил, a YP выбран из Br, Cl или I, известное соединение или соединение, полученное известными методами, подвергают гидролизу согласно известным методам, например, осуществляя взаимодействие с основанием, таким как NaOH, LiOH, KOH и аналогичное, или осуществляя взаимодействие с кислотой, такой как HCl, H2SO4 и аналогичная, предпочтительно осуществляют взаимодействие соединения формулы (X) с кислотой при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120 С, более предпочтительно при температуре примерно 100 С, получая соответствующее соединение формулы (XIII). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами,или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким какHMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно HMDS, в присутствии связующего агента, такого как EDCl, НОВТ, РуВор, PyBrop и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества соединения формулы (XIV) или источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания,предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XII). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (X), где XP представляет собой-С(О)-ОС 1-4 алкил, а YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ac2O в сочетании сHCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XIII). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с подходящим источником хлора,таким как тионилхлорид, PCl3, PCl5, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ и аналогичный, предпочтительно при температуре больше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 35 до 60 С, получая соответствующее соединение формулы (XV). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XV) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами,или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества соединения формулы (XIV) или источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XII). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (X), где XP представляет собой-С(О)-ОС 1-4 алкил, a YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас 2 О в сочетании сHCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XIII). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIII) с C1-4 алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как TEA,DIPEA, пиридин и аналогичное, предпочтительно при температуре меньшей, чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре примерно 0 С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы(XVI), где А 1 представляет собой соответствующий С 1-4 алкил, предпочтительно метил. Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVI) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами,или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким какPd(PPh3)4 и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XII). Стадия 1, где X представляет собой -CN и где YP представляет собой Br, Cl или I. Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X),где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения,полученного известными методами, с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами (например, как описано в Parris C.L.,Org. Syn. Coll. (1973), 5, p. 73; Lin S., Synthesis (April, 1978) p. 330; Murahashi S., Takeshi Naota Т. and Eiichiro Saito E., JACS (1986) 108 (24), р. 7846), получая соответствующее соединение формулы (XII). Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X),где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения,полученного известными методами, с кислотой, такой как концентрированная серная кислота и аналогичная, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XVI). Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (X),где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения,полученного известными методами, с неорганическим основанием, таким как NaOH, KOH и аналогичное, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XVI). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVI) согласно известным методам, например алкилируя в присутствии основания, получая соответствующее соединение формулы (XII). Стадия 2. Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XII) с подходяще замещенным соединением формулы (XVII), в котором Pg1 представляет подходящую азотзащитную группу, такую как Boc, Cbz,Fmoc, ацетил и аналогичная, предпочтительно Pg1 представляет Boc, известным соединением или соединением, полученным известными методами в присутствии палладиевого катализатора, такого какPd(PPh3)4 и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как дициклогексилметиламин, Na2CO3, K2CO3, TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное, предпочтительно TEA, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан и аналогичный, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120 С, получая соответствующее соединение формулы (XIX). Стадия 3. Соединение формулы (XIX) гидрируют известными методами, например осуществляя взаимодействие с водородом или источником водорода (таким как циклогексадиен и аналогичный), в присутствии катализатора, такого как оксид платины, палладий на угле, никель, ClRh(PPh3)3, RuCl2 и аналогичный,предпочтительно палладия на угле, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и аналогичный, предпочтительно в метаноле, при температуре больше чем комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120 С, получая соответствующее соединение формулы (XX). Специалист в данной области поймет, что необязательно можно осуществить взаимодействие соединения формулы (XIX) в присутствии хирального катализатора, получая соответствующее соединение формулы (XX), в котором один стереоизомер присутствует в энантиомерном избытке. Стадия 4. Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XX) с водным основанием, таким как NaOH,LiOH, KOH и аналогичное, в органическом растворителе, таком как метанол, ТГФ, этанол и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (I). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (Ic). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соедипредставляет собой фенил, RJ и RK, кажнения формулы (Ib), соединения формулы (I), в котором дый, представляют собой водород, фенильное кольцо дополнительно замещено двумя R41P группами,каждая из которых представляет собой метил, и Pg1 представляет собой Boc, также известного как 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота, как описано в схеме 1 выше. Далее настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (Ia), как в общих чертах показано в схеме 2 ниже. Стадия 1 а. Получение соединения формулы (XIIa), в котором X представляет собой -ОН a Y выбран или получение соединения формулы (XIIa), в котором X представляет собой -ОС(О)-С 1-4 алкил, a Y выбран из Br, Cl или I или получение соединения формулы (XIIa), в котором X представляет собой -CN, a Y выбран из Br,Cl или I Стадия 2 а. Получение соединения формулы (XIXa) Стадия 3a. Получение соединения формулы (ХХа) Стадия 4 а. Получение соединения формулы (Ia) Стадия 1 а, где X представляет собой -ОН, a Y выбран из Br или Cl. Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы(Ха), в котором XP представляет собой ОН и в котором YP представляет собой Br или Cl, предпочтительно YP представляет собой Br, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты,N-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 и аналогичное, предпочтительно пиридина,необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIa) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ac2O в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi,A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272) и с подходящим источником аммиака, таким какPdCl2, Pd2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с лигандом, таким как DPPP, DPPF, Р(Ph)3 и аналогичный,или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно ДМФА, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120 С, получая соответствующее соединение формулы (XIIa). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIa) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ac2O в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi,G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан,ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XIIIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIIIa) с подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно HMDS, в присутствии связующего агента, такого как EDCl, НОВТ, РуВор, PyBrop и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XIIa). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIa) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ac2O, в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi,G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан,ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XIIIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIIIa) с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, PCl3, PCl5, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ и аналогичный, предпочтительно при температуре больше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 35 до 60 С, получая соответствующее соединение формулы (XVa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVa) с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA,DIPEA, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XIIa). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIa) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ac2O в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi,G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан,ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при тем- 20014366 пературе в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XIIIa). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIIIa) с C1-4 алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как TEA,DIPEA, пиридин и аналогичное, предпочтительно при температуре меньше, чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре примерно 0 С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы(XVIa), где А 1 представляет собой соответствующий С 1-4 алкил, предпочтительно метил. Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVIa) с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно NH4OH, в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(OAc)2 и аналогичный, в сочетании с лигандом, таким как DPPP, DPPF, Р(Ph)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы(XIIa). Специалист в данной области далее поймет, что можно осуществить взаимодействие соединения формулы (XIa) согласно известным методам, получая соответствующее соединение формулы (Ха), гдеXP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил или CN. Стадия 1 а, где X представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP представляет собой Br, Cl или I. Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха),где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил, а YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH,HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, при температуре, превышающей комнатную температуру,предпочтительно примерно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XIIa). Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха),где XP представляет собой -C(O)-OC1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH,HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, в присутствии активирующего агента, такого как триметилалюминий, триизопропилалюминий и аналогичный, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, ДХМ и аналогичный, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 0 С до температуры флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XIIa). Альтернативно, известными методами осуществляют гидролиз подходяще замещенного соединения формулы (Ха), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, например взаимодействием с основанием, таким как NaOH, LiOH, KOH и аналогичное, или взаимодействием с кислотой, такой как HCl, H2SO4 и аналогичная, предпочтительно осуществляют взаимодействие соединения формулы (Ха) с кислотой при температуре, превышающей примерно комнатную температуру, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120 С, предпочтительно при температуре примерно 100 С, получая соответствующее соединение формулы (XIIIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIIIa) с подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно HMDS, в присутствии связующего агента, такого как EDCl, НОВТ, РуВор, PyBrop и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XIIa). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (Ха), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ас 2 О в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 42694272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XIIIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIIIa) с подходящим источником хлора, таким как тионилхлорид, PCl3, PCl5, оксалилхлорид, оксалилхлорид в ДМФА и аналогичный, в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ и аналогичный, предпочтительно при температуре больше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 35 до 60 С, получая соответствующее соединение формулы (XVa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVa) с подходящим источником аммиака, таким как хлорид аммония, NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно хлоридом аммония, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA,- 21014366DIPEA, пиридин и аналогичное, или в присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XIIa). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (Ха), где XP представляет собой -С(О)-ОС 1-4 алкил и где YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения, полученного известными методами, с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ac2O в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi, A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 42694272), в присутствии неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан, ТГФ и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы (XIIIa). Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIIIa) с С 1-4 алкилхлорформиатом, предпочтительно метилхлорформиатом, в присутствии органического основания, такого как TEA,DIPEA, пиридин и аналогичное, предпочтительно при температуре меньше чем примерно комнатная температура, более предпочтительно при температуре примерно 0 С, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы(XVIa), где А 1 представляет собой соответствующий C1-4 алкил, предпочтительно метил. Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVIa) с подходящим источником аммиака, таким как NH4OH, HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно NH4OH, в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с лигандом, таким как DPPP, DPPF, Р(Ph)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и аналогичный, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 80 С, получая соответствующее соединение формулы(XIIa). Стадия 1 а, где X представляет собой -CN и где YP представляет собой Br, Cl или I. Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха),где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения,полученного известными методами, с кислотой, такой как концентрированная серная кислота и аналогичная, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно примерно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XVIa). Альтернативно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (Ха),где XP представляет собой CN и где YP выбран из Br, Cl или I, известного соединения или соединения,полученного известными методами, с неорганическим основанием, таким как NaOH, KOH и аналогичное, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно примерно при температуре флегмообразования, получая соответствующее соединение формулы (XVIa). Предпочтительно осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы(Ха), известного соединения или соединения, полученного известными методами, с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, N-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 и аналогичное, предпочтительно пиридина, необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIa) с оксидом углерода или источником оксида углерода, таким как Ac2O в сочетании с HCOONa (см., например, S. Cacchi, G. Fabrizi,A. Goggiamani, Org. Lett. (2003), 5(23), p. 4269-4272) и с подходящим источником аммиака, таким какHMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIa) с оксидом углерода и HMDS в присутствии палладиевого катализатора, такого какPdCl2, Pd2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как DPPP, DPPF, Р(Ph)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и аналогичный, предпочтительно в присутствии PdCl2 в сочетании с DPPP, при температуре в диапазоне примерно от 50 до 160 С, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120 С, более предпочтительно при температуре примерно 100 С в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно в ДМФА, получая соответствующее соединение формулы (XIIa). Стадия 2 а. Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIIa) с подходяще замещенным соединением формулы (XVIIIa), известным соединением или соединением, полученным известными методами, в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 и аналогичный, предпочтительно Pd2(dba)3, и предпочтительно в присутствии фосфорного лиганда, такого как Р(о-толуол)3, Р(Ph)3,Р(трет-бутил)3, DPPE и аналогичный, предпочтительно Р(о-толуола)3, или в присутствии комплекса палладий:лиганд, такого как Pd(PPh3)4 и аналогичного, в присутствии органического или неорганического основания, такого как дициклогексилметиламин, Na2CO3, K2CO3, TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное,- 22014366 предпочтительно TEA, в органическом растворителе, таком как ДМФА, диоксан и аналогичный, предпочтительно в ДМФА, при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120 С, предпочтительно примерно при 120 С, получая соответствующее соединение формулы (XIXa). Стадия 3a. Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIXa) с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, предпочтительно при давлении, превышающем примерно 500 фунт/кв. дюйм, более предпочтительно при давлении, превышающем примерно 800 фунт/кв. дюйм,еще более предпочтительно при давлении примерно 1000 фунт/кв. дюйм, в присутствии подходящего хирального катализатора, такого как [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4-, [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+SO2CF3- и аналогичный, когда хиральный катализатор предпочтительно присутствует в количестве, превышающем примерно 0,01 экв., более предпочтительно в количестве примерно 0,04 экв., при температуре больше чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 100 С, более предпочтительно при температуре примерно 60 С, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и аналогичный, предпочтительно в метаноле, предпочтительно не под вакуумом, получая соответствующее соединение формулы (ХХа), в котором S-энантиомер присутствует в энантиомерном избытке, превышающем примерно 80%, предпочтительно в энантиомерном избытке,превышающем примерно 90%, более предпочтительно в энантиомерном избытке, превышающем примерно 95%, более предпочтительно в энантиомерном избытке, превышающем примерно 98%, наиболее предпочтительно в энантиомерном избытке, превышающем примерно 99%. Специалист в данной области поймет, что если хиральный катализатор чувствителен к кислороду,то реакционный сосуд для гидрирования продувают инертным газом, таким как аргон, азот и аналогичный, до загрузки в сосуд реагентов катализатора, чувствительных к кислороду, и газообразного водорода. Специалист в данной области поймет, что необязательно можно осуществить взаимодействие соединения формулы (XIXa) с получением соответствующего рацемического соединения формулы (XXb),как в основных чертах показано на схеме ниже гидрированием соединения формулы (XIXa) известными методами, например взаимодействием с водородом или источником водорода (таким как циклогексадиен и аналогичный), в присутствии катализатора, такого как оксид платины, палладий на угле, никель, ClRh(PPh3)3, RuCl2 и аналогичный, предпочтительно палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и аналогичный, в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ, этилацетат и аналогичный, предпочтительно в метаноле, при температуре больше чем комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от 60 до 120 С. Предпочтительно для получения соединения формулы (Ib) осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIXa) с газообразным водородом при давлении, достаточном для гидрирования, предпочтительно при давлении больше, чем примерно 40 фунт./кв. дюйм, более предпочтительно при давлении примерно 51 фунт./кв. дюйм, в растворителе, таком как метанол, этанол, ТГФ и аналогичный, предпочтительно в метаноле, предпочтительно примерно при комнатной температуре, получая соответствующее соединение формулы (XXb). Затем осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXb) в соответствии со способом, описанным в стадии 4 а ниже, получая соответствующее соединение формулы (Ib). Стадия 4 а. Осуществляют взаимодействие соединения формулы (ХХа) с водным основанием, таким как NaOH,LiOH, KOH и аналогичное, предпочтительно с LiOH, в органическом растворителе, таком как метанол,ТГФ, этанол и аналогичный, предпочтительно в ТГФ, получая соответствующее соединение формулы(Ia). Далее настоящее соединение относится к способам получения соединений формулы (III). Далее можно осуществить взаимодействие соединений формулы (I), полученных согласно любому из способов, раскрытых в настоящем описании, согласно известным способам, например, как описано в заявке на патент США 10/400006, поданной 26 марта 2003 года и опубликованной как публикация патента США US-2004-0010014-А 1 26 сентября 2004 года, получая соответствующие соединения формулы (III), как показано на схеме 3 ниже. Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы (I) с подходяще замещенным соединением формулы (XXX), известным соединением или соединением, полученным известными методами (например, согласно схеме A-G в заявке на патент США 10/400006,поданной 26 марта 2003 года и опубликованной как публикация патента США US-2004-0010014-А 1, 26 сентября 2004), при стандартных условиях пептидного присоединения, например в присутствии связующего агента, такого как EDC, РуВор и аналогичный, также в присутствии связующей добавки, такой как НОВТ и аналогичной, получая соответствующее соединение формулы (III). Далее настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (XIX). Более конкретно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIX), приведенному на схеме 4. Схема 4 Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы(XIII), где YP выбран из Br или Cl, с формилирующим агентом, таким как ДМФА, HC(O)-N(CH3)(OCH3) и аналогичный, в присутствии основания, такого как н-бутил литий, NaH и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, при температуре меньше, чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от -130 до 0 С, более предпочтительно примерно при -100 С, получая соответствующее соединение формулы (XXI). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXI) с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами,или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как(XIV) или источника аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXII). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXII) с подходяще выбранным соединением формулы (XXIII), известным соединением или соединением, полученным известными методами,в присутствии основания, такого как DBU, трет-бутоксид калия, NaH и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно примерно при комнатной темпера- 24014366 туре, получая соответствующее соединение формулы (XIX). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIX), приведенному на схеме 5. Схема 5 Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы(XXIV), известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходяще замещенным соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным известными методами, или, когда RJ и RK, каждый, представляют собой водород, с подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно с HMDS, в присутствии связующего агента, такого как EDCl, НОВТ, РуВор, PyBrop и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное, или с количеством соединения формулы (XIV) или источника аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ,диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соединение формулы (XXV). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXV) с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, N-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 и аналогичное, необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXVI). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXVI) с оксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(ОАс)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как DPPP, DPPF, P(Ph)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд,такого как Pd(PPh3)4 и аналогичный, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA,пиридин и аналогичное, в присутствии (алкил)3SiH, в органическом растворителе, таком как ДМФА,ТГФ, диоксан и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXVII). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXVII) с подходяще выбранным соединением формулы (XXIII), известным соединением или соединением, полученным известными методами, в присутствии основания, такого как DBU, трет-бутоксид калия, NaH и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно примерно при комнатной температуре, получая соответствующее соединение формулы (XIX). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (XIX). Более конкретно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIXa), приведенному на схеме 6. Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы(XIIIa), где YP выбран из Br или Cl, с формилирующим агентом, таким как ДМФА, HC(O)-N(CH3)(OCH3) и аналогичный, в присутствии основания, такого как н-бутил литий, NaH и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, при температуре меньше, чем примерно комнатная температура, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно от -130 до 0 С, более предпочтительно примерно при -100 С, получая соответствующее соединение формулы (XXIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXIa) с подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно с HMDS, в присутствии связующего агента, такого как EDCl, НОВТ, РуВор, PyBrop и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное, или с количеством источником аммиака, достаточным, чтобы действовать в качестве основания, предпочтительно превышающим примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXIIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXIIa) с подходяще выбранным соединением формулы (XXIIIa), в котором Pg1 представляет подходящую азотзащитную группу, такую какBoc, Cbz и аналогичную, известным соединением или соединением, полученным известными методами,в присутствии основания, такого как DBU, трет-бутоксид калия, NaH и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно примерно при комнатной температуре, получая соответствующее соединение формулы (XIXb). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (XIXa), приведенному на схеме 7. Схема 7 Соответственно, осуществляют взаимодействие подходяще замещенного соединения формулы(XXIVa), известного соединения или соединения, полученного известными методами, с подходящим источником аммиака, таким как HMDS, газообразный аммиак и аналогичный, предпочтительно с HMDS,в присутствии связующего агента, такого как EDCl, НОВТ, РуВор, PyBrop и аналогичный, предпочтительно в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и аналогичное, или в- 26014366 присутствии количества источника аммиака, достаточного, чтобы действовать в качестве основания,предпочтительно превышающего примерно 2 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФА и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXVa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXVa) с трифторметансульфонирующим агентом, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, N-фенилтрифторметансульфонимид и аналогичный, в присутствии органического или неорганического основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K3PO4, K2CO3 и аналогичное, необязательно в органическом растворителе, таком как ДХМ, хлороформ, ТГФ и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXVIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXVIa) с оксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, такого как PdCl2, Pd2(OAc)2 и аналогичный, в сочетании с подходящим лигандом, таким как DPPP, DPPF, Р(Ph)3 и аналогичный, или в присутствии комплекса палладий:лиганд,такого как Pd(PPh3)4 и аналогичный, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA,пиридин и аналогичное, в присутствии (алкил)3SiH, в органическом растворителе, таком как ДМФА,ТГФ, диоксан и аналогичный, получая соответствующее соединение формулы (XXVIIa). Далее осуществляют взаимодействие соединения формулы (XXVIIa) с подходяще выбранным соединением формулы (XXIIIa), в котором Pg1 представляет подходящую азотзащитную группу, такую какBoc, Cbz и аналогичную, известным соединением или соединением, полученным известными методами,в присутствии основания, такого как DBU, трет-бутоксид калия, NaH и аналогичное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и аналогичный, предпочтительно примерно при комнатной температуре, получая соответствующее соединение формулы (XIXb). Настоящее изобретение далее включает фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений, полученных по любому из способов, описанных здесь, с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений, полученных по описанному здесь изобретению, можно получить, тщательно перемешивая соединение или соединения с фармацевтическим носителем согласно обычным фармацевтическим методикам составления рецептур. Носитель может принимать разнообразные формы в зависимости от желаемого маршрута введения (например, орального, парентерального). Так, для жидких оральных рецептур, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматические вещества, консерванты, стабилизаторы, красители и аналогичное, для твердых оральных рецептур, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, скользящие вещества, связующие вещества, вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, и аналогичное. Твердые оральные препараты также можно покрыть веществами, такими как сахара, или кишечнорастворимым покрытием с тем, чтобы модулировать основной участок поглощения. Для парентерального введения носитель обычно будет состоять из стерильной воды, а для увеличения растворимости или сохранности можно добавить другие ингредиенты. Суспензии или растворы для инъекций также можно приготовить, используя водные носители вместе с соответствующими добавками. Оптимальные дозы, которые следует вводить, могут быть легко определены специалистами в данной области, и они будут различаться в зависимости от конкретного используемого соединения, режима введения, эффективности препарата, режима введения и течения болезни. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, которого лечат, включая возраст пациента, массу, диету и время введения,будут приводить к необходимости корректировки дозировок. Следующие ниже примеры изложены для содействия пониманию изобретения, и они не имеют намерения ограничивать изобретение, и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих изобретение, изложенное в формуле изобретения, которая следует после этого. В примерах, которые следуют, некоторые продукты синтеза перечисляются в виде выделенного остатка. Специалист в данной области поймет, что термин "остаток" не ограничивает физическое состояние, в котором продукт был выделен, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и аналогичное. Стадия А. 4-Бром-3,5-диметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. К охлажденному (0 С) раствору 4-бром-3,5-диметилфенола (3,05 г, 15,2 ммоль) в пиридине (8 мл) по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,0 г, 17,7 ммоль). После завершения добавления полученную в результате смесь перемешивали при 0 С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили, добавляя воду, и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты последовательно промывали водой, 2 N HCl (2 раза), насыщенным солевым раствором и затем сушили над MgSO4. Фильтрование и выпаривание до сухого состояния дало соединение 1b в виде бесцветного маслянистого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):2,45 (6 Н, с), 7,00 (2 Н, с). Стадия В. 4-Бром-3,5-диметилбензойная кислота. В раствор соединения 1b (6,57 г, 19,7 ммоль) в ДМФА (65 мл) добавляли K2CO3 (13,1 г, 94,7 ммоль),Pd(OAc)2 (0,44 г, 1,97 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2,29 г, 4,14 ммоль). Полученную в результате смесь барботировали газообразным СО в течение 10 мин и нагревали до 60 С в течение 7,5 ч с баллоном СО(газ). Охлажденную смесь распределяли между водным NaHCO3 и этилацетатом и фильтровали. Водную фазу отделяли, подкисляли водным 6 N HCl, экстрагировали этилацетатом и затем сушили над Na2SO4. Фильтрование и концентрирование фильтрата дали неочищенное соединение 1 с в виде коричневого остатка, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия С, метод А. 4-Бром-3,5-диметилбензамид. В суспензию соединения 1 с в ДХМ (40 мл) добавляли SOCl2 (3,1 мл, 42ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления растворителя испарением остаток растворяли в ДХМ (40 мл) и затем добавляли гидроксид аммония (28% NH3 в воде, 2,8 мл). Реакционную смесь нагревали при 50 С в течение 2 ч и концентрировали. Остаток разбавляли H2O, экстрагировали этилацетатом и органическую часть сушили над Na2SO4. После фильтрования и выпаривания остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат), получая соединение 1d в виде грязно-белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CD3CN):2,45 (6 Н, с), 5,94 (1 Н, ушир.с), 6,71 (1 Н, ушир.с), 7,57 (2 Н, с). МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 228,0 (100%) (М+1). Стадия С, метод В. 4-Бром-3,5-диметилбензамид. Смесь соединения lb (3,33 г, 10 ммоль), PdCl2 (0,053 г, 0,3 ммоль), гексаметилдисилазана (HMDS,8,4 мл, 40 ммоль) и DPPP (0,12 г, 0,3 ммоль) барботировали газообразным СО в течение 5 мин и затем перемешивали в СО баллоне при 80 С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли МеОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, разбавляли 2 N H2SO4 (200 мл) и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт этилацетата промывали насыщенным водным NaHCO3, насыщенным солевым раствором и затем сушили над Na2SO4. Фильтрование и выпаривание полученного в результате фильтрата дали остаток, который очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат), получая соединение 1d в виде белого твердого вещества. Стадия D. Метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламиноакриловой кислоты. К суспензии метилового эфира N-Вос-серина (соединение 1 е, 2,19 г, 10 ммоль) и EDCl (2,01 г,- 28014366 10,5 ммоль) в ДХМ (70 мл) добавляли CuCl (1,04 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. После удаления растворителя остаток разбавляли этилацетатом,последовательно промывали водой, насыщенным солевым раствором и затем сушили над MgSO4. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат:гексан 1:4), получая соединение 1f в виде бесцветного маслянистого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):1,49 (9 Н, с), 3,83 (3H, с), 5,73 (1 Н, д, J=1,5 Гц), 6,16 (1 Н, с), 7,02 (1 Н, с). Стадия Е. Метиловый эфир(Z)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)акриловой кислоты. Колбу, в которую загрузили соединение 1d (0,46 г, 2,0 ммоль), соединение 1f (0,80 г, 4,0 ммоль),три-о-толилфосфин (0,098 г, 0,32 ммоль) и ДМФА (8 мл), продували N2(газ) 3 раза. После добавления трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,074 г, 0,08 ммоль) и TEA (0,31 мл, 2,2 моль) реакционную смесь нагревали при 110 С в течение 24 ч. В этот момент реакционную смесь погасили, добавляя воду, и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 N HCl, насыщенным воднымNaHCO3, насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO4. Смесь концентрировали до остатка,который очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: от смеси этилацетат:гексан 1:1 до этилацетата), получая соединение 1g в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CD3OD):1,36 (9 Н, с), 2,26 (6 Н, с), 3,83 (3H, с), 7,10 (1 Н, с), 7,56 (2 Н, с); 13 С ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6):17,6, 25,7, 50,2, 78,7, 124,9, 126,4, 128,3, 131,2, 135,2, 135,5, 152,8,164,3, 169,6; МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 349,1 (38%) (М+1). Стадия F. Метиловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовой кислоты. В реактор, загруженный раствором соединения 1g (0,56 г, 1,6 ммоль) в дегазированном МеОН(80 мл), добавляли [Rh(cod)(R,R-DIPAMP)]+BF4- под потоком аргона. Реактор герметизировали и наполняли Н 2, перемешивали при 60 С и 1000 фунт/кв. дюйм Н 2 в течение 14 дней. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: этилацетат:гексан 1:1), получая соединение 1h в виде белого твердого вещества. ее: 99%; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):1,36 (9 Н, с), 2,39 (6 Н, с), 3,11 (2 Н, J=7,2 Гц), 3,65 (3H, с), 4,53-4,56 (1 Н,м), 5,12 (1 Н, д, J=8,7 Гц), 5,65 (1 Н, ушир.с), 6,09 (1 Н, ушир.с), 7,46 (2 Н, с); МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 250,9 (100) (М-Вос)+. Стадия G. (S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота. В охлажденный на ледяной бане раствор соединения 1h (0,22 г, 0,63 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) добавляли водный раствор LiOH (1 N, 3,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0 С. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и водную фазу нейтрализовали охлажденной водной 1 NHCl при 0 С и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над Na2SO4 в течение ночи. Фильтрование и выпаривание фильтрата до сухого состояния дали соединение 1j в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):1,30 (9 Н, с), 2,32 (6 Н, с), 2,95(1 Н, дд, J=8,8, 13,9 Гц), 3,10 (1 Н, дд,J=6,2, 14,0 Гц), 4,02-4,12 (1 Н, м), 7,18-7,23 (2 Н, м), 7,48 (2 Н, с), 7,80 (1 Н, с); МС (ЭР+) (относительная интенсивность): 236,9 (6) (М-Вос)+. Пример 2. Рацемическая 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионовая кислота. Стадия А. Рацемический метиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионовой кислоты. В реактор, загруженный раствором соединения 1g (0,68 г, 1,95 ммоль) в МеОН (80 мл), добавляли 10% Pd-C (0,5 г). Реактор присоединяли к гидрогенизатору и встряхивали при давлении H2 51 фунт/кв. дюйм в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали до сухого со- 29