Хиральные бифосфиновые соединения, комплексы на их основе и способ получения хирального бифосфинового соединения

1 Предпосылки создания изобретения Данная заявка родственна U.S.S.N. 60/019590, содержание которой включено здесь в виде ссылки. Хиральные биосфины являются важным классом хиральных лиганд, которые используются для получения катализаторов для асимметричной гомогенной гидрогенизации, обменной гидрогенизации, гидросилирование, гидроборирование или гидроформилирование олефинов, кетонов, иминов, а также энантиоселективной изомеризации олефинов, соединения реагентов Гриньяна и органических галогенидов и арилирования олефинов, например, реакции Хека. Хорошее краткое изложение этих реакций содержится в R. Noyori, Asymmetric Catalysis inOjima, Catalytic Asymmetric Catalysis, VCH Publishers, 1994. Известные хиральные бифосфины представлены следующими классами: бифосфины, полученные из природных продуктов, таких как ДНОП или НОРФОС; бифосфины с хиральным Р, такие как ДИПАМФ; замещенными 1,2 би(фосфолано)бензольными лигандами (ДюФОС); аксиальные хиральные соединения соответственно замещенных бифенилов со стерическим торможением. Наиболее известными и наиболее применимыми для синтеза представителями последнего класса, в частности, и известных хиральных бифосфинов в основном являются БИНАП (BINAP) и ТолБИНАП (TolBINAP) следующей структуры: Асимметричные катализаторы на основе БИНАП часто дают большой избыток энантиомеров (ее) в ряде типов реакций. К сожалению,ряд субстратов или реакций дают в результате нежелательно низкий избыток (ее), то есть должны применяться более громоздкие классические решающие проблему методы. В данном изобретении описан новый набор бифосфиновых лиганд, которые являются соответственно замещенными циклофанами с плоскостной хиральностью. Данное изобретение охватывает энантиомеры псевдоортозамещенные циклофаны. В одном примере бифосфины данного изобретения образуют комплексы, используемые для синтеза хирального промежуточного соединения для лекарства для лечения СПИД-КРИКСИВАНА (торговое названиеMerckCo., Inc.). Хиральные бифосфины данного изобретения дают в качестве катализаторов желаемый высокий энантоимерный избыток в ряде асимметричных реакций. Краткое описание изобретения Данное изобретение представляет новые хиральные бифосфины, соответственно используемые в качестве катализаторов асимметричных реакций. БИНАП Бок Бок-БФФМ СКбз ЦОД ДИОП ДИФАМФ ДУФОС НОРФОС ПРОФОС СКЬЮФОС ТфО(2S,4S)-трет-Бутил-4-(дифенилфосфино)-2(дифенилфосфинометил)-2 пирролидинкарбоксилат Противоион, противоположно заряженный ион Бензилоксикарбонил 1,5-Циклооктадиен Детальное описание изобретения Псевдоортозамещенные хиральные бифосфины данного изобретения применимы для получения комплексов, которые действуют как катализаторы в ряде асимметричных реакций,включая асимметричную однородную гидрогенизацию, обменной гидрогенизации, гидросилилирование, гидроборирование или гидроформилирование олефинов, кетонов, иминов, а также энантиоселективной изомеризации олефинов, соединения реагентов Гриньяра и органических галогенидов и арилирования олефинов. Описаны также способы получения и использования хиральных бифосфинов и их комплексов. Данное изобретение охватывает соединения формулX1 и X2 связывают два R2P-замещенные бензола и независимо образуют 2-4-членную связывающую группу, состоящую из 2-4 атомов углерода и одного незамещенного или замещенного гетероатома, выбранного из О, S, SO,SO2 или Одно из воплощений данного изобретения ограничивается соединениями, в которых число атомов в связывающей группе X1 является таким же, как и число атомов в связывающей группе X2. Одним из предпочтительных воплощений является соединение 4,12-бис[дифенилфос 3 Данное изобретение также включает комплекс для катализа ряда асимметричных реакций. Комплекс данного изобретения представляет(BISPHOS) M Ln (БИФОС),где n является целым числом и равно 0, 1, 2, 3 или 4; М представляет Rh, Ir, Ru или Pd;L является лигандом, обратимо скоординированным для замены субстратом; БИФОС является соединением формул где R представляет C1-4-алкил, С 3-6-циклоалкил или арил, незамещенный или замещенный -F,-СН 3, -СF3 или СН 3 О-; иX1 и X2 связывают два R2P-замещенных бензола и независимо образуют 2-4-членные связывающие группы, состоящие из 2-4 атомов углерода и одного незамещенного или замещенного гетероатома, выбранного из О, S, SO,SO2 или Одно из воплощений данного изобретения ограничивается комплексом, в котором лиганд представляет собой где m представляет целое число и равно 1,2, 3 или 4; n представляет целое число и равно 0,1, 2, 3 или 4; и R4, R5, R6 и R7 независимо представляют Н, C1-4-алкил;(д) простой эфир формулы R1OR2 или циклический эфир формулы где р является целым числом и равно 2, 3,4 или 5;(з) этилен. Другое воплощение данного изобретения ограничивается комплексом, в котором число атомов в связывающей группе X1 БИСФОС является таким же, что и число атомов в связывающей группе X2 БИСФОС. Другое воплощение данного изобретения ограничивается комплексом, в котором М представляет Rh или Ir, n равно 1, a L является циклооктадиеном. Еще одно воплощение данного изобретения ограничивается комплексом следующего строения Еще одно осуществление данного изобретения ограничивается комплексом следующего строения Другое воплощение данного изобретения ограничивается комплексом где М представляет Rh или Ir. В еще одном воплощении данного изобретения ограничивается комплексом где М представляет Rh или Ir. Другое воплощение данного изобретения ограничивается комплексом Еще одно воплощение данного изобретения ограничено комплексом где R10 представляет CF3 или СН 3. Другое осуществление данного изобретения ограничивается комплексом В еще одном аспекте данное изобретение частично или полностью представляет энантиометрически чистое соединение формулы предпочтительно, полностью энантиометрически чистое соединение формулы Еще одним воплощением данного изобретения является способ получения хирального бифосфинового соединения (S)-40 где R представляет C1-4-алкил, С 3-6 циклоалкил или арил, незамещенный или замещенный -F, -СН 3, -СF3 или СН 3 О-; включающий стадии(а) воздействия на рацемическое фосфинильное соединение 41 с помощью разрешающего вещества для получения хирального (S)-41; и(б) восстановления хирального (S)-41 с получением хирального бифосфинового соединения (S)-40 Кроме того, опытному специалисту ясно,что этот процесс может также использоваться для получения (R)-хирального энантиомера Предпочтительно, разрешающим веществом, используемым в этом процессе, является дибензоил-L-винная кислота, а каждый R является фенилом. Для комплексов данного изобретения подходит широкий ряд лиганд. Подходит любой лиганд, который обратимо координирует и может быть заменен субстратом, включая растворитель для реакционной смеси. Соответствующие лиганды включают, но не ограничиваются ими, диены, такие как циклооктадиен или норборнадиен, низшие спирты, простые эфиры,циклические простые эфиры, биэфиры, биспирты и простые олефины, такие как этилен. Один из предпочтительных лиганд является циклооктадиеном. Металл М выбирается из Rh, Ir, Ru или Pd. Комплексы, образованные по данному изобретению, включают хиральный бифосфин,металл (М) выбирается из Rh, Ir, Ru или Pd,один или более лиганд, и необязательно, проти воион (C ). Соответствующие противоионы являются не нуклеофилами и включают, но неPF6 . Понятно, что любая формула для комплекса в данном изобретении включает, если это нужно, противоион. Чтобы проиллюстрировать использование хиральных бифосфинов и их комплексов, заявители представляют синтез хирального промежуточного соединения для синтеза известного эффективного ингибитора протеаз ВИЧ, КРИКСИВАНА, соединение J в примерах ниже. Псевдоортозамещенные бифосфины данного изобретения являются катализаторами в ряде известных реакций, включая, но не ограничиваясь ими. 1. Хиральную гидрогенизацию енамидных структур, например, 7 2. Хиральную гидрогенизацию не енамидных структур, например, 3. Асимметричную гидрогенизацию при изохинолиновом синтезе, например, 4. Асимметричную гидрогенизацию в ненасыщенных спиртах, например, и 13. Асимметричное алкилирование, например, 14. Аминирование арилгалогенидов (реакция Хартвига-Бюхвальда) 5. Асимметричную гидрогенизацию при нехелатирующем замещении, например, 6. Гидрогенизацию кетонов, например, 7. Двойную гидрогенизацию 1,3- и 1,2 кетонов, например, 8. Энантиоселективную олефинов, например, изомеризацию 9. Асимметричную гидрогенизацию иминов, например, 10. Асимметричное гидроборирование, например, 11. Асимметричную циклизацию олефиновых альдегидов, например, 12. Арилирование олефинов, например, Получение Хотя бифосфин, имеющий в основе [2.2] парациклофановую систему, дает превосходные асимметрические катализаторы, для некоторых субстратов требуются по разному сконструированные комбинации металл/ лиганд, чтобы достичь высокого превращения при высоком ее(изб). Замечательным свойством[2,2]парациклофановой системы является ее высокая стойкость, усиленная тесной близостью 2 бензольных колец, и возможно ввести некоторую эластичность в эти системы путем увеличения размера кольца с [2,2] до систем [2,3], [3,3],[3,4], [4,4] и [2,4]. Хотя увеличенный размер кольца в этих системах дает возможность некоторой конформационной эластичности, замещенные бензольные кольца все еще не способны вращаться, так что обсуждаемые материалы являются конфигурационно стабильными. Кроме того, введение гетероатомов в мостик может привести к желаемым эффектам, таким как повышенная растворимость и различная полярность. В нижеследующем описывается подход к синтезу этих циклофанов с увеличенным кольцом. Бифосфины с плоскостной хиральностью В этом изобретении описан новый класс симметричных относительно С-2 бифосфиновых лиганд с общим строением I. Это - парациклофан с углеродными мостиками и/или мостиками с гетероатомами. Парациклофаны [2,2],[2,3], [3,3], [3,4], [2,4] и [4,4] - все конфигурационно стабильны. Самый легкий подход к этим системам через коммерчески доступный [2,2] парациклофан II, который бромируется с получением четырех изомерных дибромидов [см. Reich andCram; J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3527.] (Схема 1). Псевдо-параизомер 4 кристаллизуется из гексанов, тогда как желаемый псевдоортоизомер IV получают с помощью хроматографии маточных жидкостей. Схема 1 Включение дифенилфосфиногрупп достигается одним из трех путей: на схеме 2 показана прямая замена Вr дифенилфосфиногруппой. Хотя эти пути высокоэффективны, легкость окисления V в условиях реакции делает этот подход менее привлекательным. Схема 2 Схема 5 (ниже) представляет предпочтительный путь. На схеме 5 после низкотемпературного литиирования с помощью BuLi, трансметаллирование с помощью МgВr2 приводит к получению реактива Гриньяра. Альтернативно реактив Гриньяра может быть получен непосредственно из Мg и чистого псевдо-ортодибромида IV. Реактив Гриньяра затем приводят в реакцию с дифенилфосфорилхлоридом с получением бифосфиноксида IX. Альтернативно, трансметаллирование до реактива Гриньяра может быть исключено путем непосредственного использования билитиевого соединения с добавлением дополнительных веществ в конце, например, тетраметилэтилендиамина. На последней стадии фосфиноксид может быть восстановлен до фосфина при использовании стандартных условий, например, с помощью НSiСl3 или LiAlH4. Оптическое разделение может быть выполнено одним из трех путей: при простейшем разделении хроматография псевдоортодибромида IV на хиральной стационарной фазе дает оптически чистый псевдоорто 001377 10 дибромид. Например, энантиомеры IV легко разделяются на кристаллической триацетатцеллюлозе с использованием EtOH в качестве элюента. Одинаково хорошее разделение получают с использованием коммерческих колонокChiracell и Chiralpak. Последующее прямое введение дифенилфосфиногруппы или двустадийное введение путем первоначального введения дифенилфосфиноксидной группы с последующим восстановлением, что таким образом дает оптически чистый бифосфиновый лиганд V. Альтернативно, получают рацемический бифосфиноксид IX. Это вещество может быть разделено путем образования комплексов включения с хиральными веществами, например,бензоилвинной кислотой или N-бензилхинхонидиниевыми солями. Разделяемый фосфиноксид отделяется от разделяющего вещества и получается в оптически чистом виде. Восстановление фосфиноксида выполняется рядом путей, например, НSiСl3 с Et3H или, предпочтительно, одним HSiCl3. В третьих, оптически чистый псевдоортодибромид может быть получен из рацемического материала при использовании кинетического разделения. Так, реакция рацемического материала с первичным амином и натрий-третбутоксидом, катализируемая хиральным Pdбифосфиновым комплексом, приводит к преимущественной реакции одного из энантиомеров, оставляя неиспользованным оптически чистый IV. Особенно привлекательный Pd катализатор получается с хиральным лигандом V. С этим лигандом один из энантиомеров IV реагирует 3-5 раз также быстро, как и с другими, оставляя неиспользованный оптически чистый IV. Добавление соли таллия повышает эту хиральную разрешающую способность до очень практичной 10-15-кратной степени различия. Чтобы определить эффективность бифосфинового лиганда при катализируемой родием реакции гидрогенизации синтезировали комплекс VI (схема 3). Схема 3 Когда VI добавляют к метанольному раствору -ациламиноциннамовой кислоты VII и подают водород при 1000 фунт/дюйм 2, (6,89.106 н/м 2; 682,18 атм) получается производное фенилаланина VIII (схема 4). Схема 4 11 Гидрогенизация предкатализатора VI в метаноле приводит к потере циклооктадиенового лиганда с получением VIa Образование катализатора VIa перед добавлением субстрата делает возможным выполнение гидрогенизации при пониженных температурах, таких низких, как примерно -45 С Простой гидролиз бромидов с помощью одного из NaOAc/HOAc с последующим воздействием основания или использованием солей серебра прямо приводит к получению соответствующих спиртов, которые могут быть легко разделены на силикагеле (схема 8). Схема 8 Из-за лабильности V была предпринята попытка разделения через более устойчивый бифосфиноксид IX. Воздействие на би-реагент Гриньяра Ph2POCl давало IX (схема 5). Схема 5 представляет предпочтительный путь: Схема 5 Смесь рац-IX разделяют, используя комплексы включения с хиральными веществами,например, бензоилвинную кислоту или солей Nбензилхинхонидиния. Разделенный фосфиноксид выделяют из разделяющего вещества и получают оптически чистую форму. Восстановление фосфиноксида выполняется рядом путей,например, НSiСl3 с Et3N или, предпочтительно,одним HSiCl3. Бромирование мостика в радикальных условиях приводит к получению соединений XI и Простое изменение стехиометрии при бромировании и с использованием 2 эквивалентов Вr2 приводит к получению смеси бибромированных продуктов XIII и XIV, которые снова трудно разделить (схема 7). Последующие реакции выполняют с энантиомерно чистыми диастереомерами XV-XVIII,и они состоят из следующей последовательности классических реакций. Они показаны в качестве примера только для соединения XIX на схеме 9, но эта последовательность реакций сохраняется и для всех подобных производных спиртов. Схема 9 Первоначально спирт окисляют в соответствующий кетон с использованием условийSwern или ряда окислителей на основе металлов, таких как пиридиния дихромат или тетрапропиламмония перрутената. Кетон затем под 13 вергают расширению кольца с использованием одного из диазометана и триметилсилилдиазометана или условий Демьянова после первоначального добавления к кетону или нитрометана или цианида и его восстановления до аминометильной группы. Получающийся в результате кетон с расширенным кольцом затем восстанавливается до соответствующей метиленовой группы. Это лучше всего осуществляется с использованием модификации Хуанг-Минлон классического восстановления Вольф-Кишнер(ДМСО, калий-трет-бутоксид, гидразин) или условий восстановления Клемменсона (Zn, разбавленная НСl). Получающийся в результате[2,3]парациклофан является хиральным, но не симметричным относительно С 2. Восстановление двух кетонов, полученных из бибромидов со схемы 3, дает такую же С 2 симметричную[3,3] систему для обоих исходных материалов,так что по причинам целесообразности смесь бибромидов может быть осуществлена через эту последовательность расширения кольца без разделения какой-либо из диастереометрических смесей, которые образуются во время последовательности реакций. Как и перед этим фосфиноксиды прямо восстанавливаются до фосфинов с помощью SiHCl3/Et3N и получающиеся в результате бифосфины перечислены в схеме 10. Схема 10 Энантиомеры со схемы 5 затем используются для получения активных Rh, Ir, Ru или Pd катализаторов, которые описаны для [2,2] парациклофанбифосфина в примере 6, или использующихся процедур, подобных описанным в литературе для известных бифосфинов. Подводя итог, последовательность классических реакций дает возможность получения[2,3] и [3,3]парациклофанбифосфинов из легко доступных энантиометрически чистого [2,2] парациклофанбифосфиноксида. Опытному специалисту легко увидеть, что та же самая стратегия синтеза, состоящая из радикального бромирования мостика с последующим гидролизом бромида до спирта, окислением спирта до кетона, расширением кольца, и восстановление кетона до метиленовой группы дает [2,4]парациклофан, когда [2,3]парациклофан используется в качестве исходного материала, и [3,4]парациклофаны, когда исходным материалом для последовательности расширения кольца является [3,3]парациклофан. Возможно дополнитель 001377 14 ное аналогичное расширение кольца для получения [4,4]системы, но дополнительное расширение кольца приводит к системам, которые конфигурационно стабильны только при низких температурах и поэтому их практическое использование ограничено (схема 11). Схема 11 Полезная исходная информация по простым незамещенным системам найдена в J. Am.Chem. Soc. 88, 3513 (1966) и J. Am. Chem. Soc. 88, 3667 (1966). Применение этих методов для получения разделенных энантиометрически чистых фосфиноксидов является новым и приводит к получению семейства хиральных бифосфинов, которые применимы для получения катализаторов для асимметрических каталитических реакций. Несимметричные относительно С 2 хиральные бифосфины: альтернативный синтез Альтернативное, методически простое получение хирального, но не длиннее С 2 симметричного [2,4]парациклофанбифосфина также начинается с [2,2]парациклофанбифосфиноксида XXX. Расширение кольца незамещенного[2,2]парациклофана до [2,4]парациклофана описано в J. Am. Chem. Soc. 89, 3078 (1967). Так,нагревание Х до примерно 200 С в диметилфумарате или диметилмалеате приводит к чистому образованию расширенной кольцевой системы в виде смеси XX и XXI. Поскольку энантиометрически чистый Х превращается в рацемат во время этого расширения кольца, при синтезе используется рацемический X, и необходимо разделение для XX или XXI (схема 12). Схема 12 15 Схема 12 легко завершается путем гидролиза сложного эфира до кислоты и кислоты затем разделяют классическим методом с помощью хирального амина. Для этой цели подходят фенетиламин и бруцин. Альтернативно, энантиомеры можно разделить на колонке для хиральной хроматографии. После разделения различные химические превращения соседних карбоксиметоксигрупп приводят к получению хиральных, но не С 2 симметричных предшественников бифосфиновых катализаторов. Например, приведение во взаимодействие кислоты с тетраацетатом свинца и хлоридом лития дает бихлорид XXII, а дегалогенирование затем приводит к получению незамещенного метиленового мостика. См., например, J. Am. Chem. Soc. 89, 3078 (1967) и схему 13: Схема 13 16 Разделение полученного рацемата выполняется путем образования комплекса включения с дибензоилтартратом или путем хроматографии на хиральной среде. Затем разделенные фосфиноксиды восстанавливают, используя стандартные условия (HSiCl3, Et3N) и полученные оптически чистые бифосфины XXV затем используются для получения асимметрических катализаторов с Rh, Ru, Ir и Pd (схема 15). Схема 15 Использование тетраацетата свинца в присутствии кислорода приводит к получению олефина XXIII. См., например, Org. React. 1972, 19,279 и схему 14: Схема 14 Окисление известного бис-тиа[3,3]парациклофана XXVI с помощью H2O2/Na2WO4 приводит к получению соответствующего сульфона. Последующее применение последовательности синтеза, описанной выше, включая катализируемое кислотой Льюиса бромирование кольца, образование билитиевого соединения и трансметаллирование до реактива Гриньяра,реакцию с Ph2POCl, разделение на энантиомеры и восстановление фосфиноксидов до фосфинов дает в результате энантиометрически чистоеXVII. См. схему 16. Эти последние могут использоваться для получения катализаторов для асимметричной трансформации с Rh, Ru, Ir и Последующее восстановление фосфиноксидов до фосфина с помощью SiHCl3/Et3N приводит к образованию хиральных фосфинов, которые используются для получения Rh, Ru, Ir иPd катализаторов. Хиральные бифосфины с гетероатомными заместителями Включение гетероатомов в мостики в дополнение к чистым С мостикам в бифосфинпарациклофанах, описанных выше, приводит к улучшенной растворимости, полярности и незначительному изменению в предпочтительной конформации системы. Так, С 2 симметричный биокса[3,3]парациклофанбифосфин XXV получают путем бромирования известного незамещенного биокса[3,3]парациклофана с помощью катализатора, кислоты Льюиса (FеВr3) и Вr2, и полученную в результате смесь бромированных соединений с кольцевым строением разделяют путем хроматографии на SiO2 и Аl2 О 3. Хроматография дает чистую фракцию псевдоортодибромида XXIV, который трансформируется в бифосфиноксид, как описано выше для Когда любая переменная (например, арил,X1, X2, R и т.д.) встречается более чем один раз в любой составляющей или в формуле I, ее определение является независимым от ее определения в каждом другом присутствии. К тому же сочетания заместителей и/или переменных допустимы, только если такие сочетания дают в результате стабильные соединения. Так как он используется здесь, за исключением отмеченного особо, подразумевается,что термин "алкил" включает насыщенные алифатические углеводородные группы с прямой и разветвленной цепью, имеющие определенное число атомов углерода (Me представляет метил,Et представляет этил, Рr представляет пропил, 17 Вu представляет бутил). Как он использован здесь, с исключениями, которые указаны, "арил" предназначен для обозначения фенила (Ph) или нафтила. Соединения данного изобретения могут иметь асимметричные центры и встречаются в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных диастереомеров или энантиомеров,причем все изомерные формы включаются в данное изобретение. Если конкретно не представлено иначе, данный энантиомер также обозначает энантиомер такого соединения или пары. К тому же комбинации растворителей, заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации дают в результате стабильные соединения. Типичные экспериментальные методы с использованием нового процесса представлены в деталях ниже. Эти методики являются только примерами, но не ограничениями нового процесса этого изобретения. Пример 1 Густую взвесь 2 в 40 мл диметилового эфира триэтиленгликоля нагревали до 210 С в течение 18 ч. После охлаждения твердые вещества отфильтровывали и снова проводили через вышеописанные условия. После охлаждения твердые вещества отфильтровывали снова с получением псевдопарадибромида 2 (900 мг). Маточные жидкости от обеих реакций объединяли и растворитель удаляли путем дистилляции. Фильтрование через слой силикагеля давало псевдоортодибромид 3 в виде белого твердого вещества (6,70 г, 64%). Пример 3 Бром (15,5 г) добавляли к перемешиваемой суспензии порошка железа в метиленхлориде(300 мл). Через один час добавляли [2,2]парациклофан (37,6 г) и метиленхлорид (800 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. По каплям в течение 3 ч добавляли остаток брома (42,8 г) и нагревание продолжали в течение еще 4 ч. Реакционную смесь промывали 10% водным раствором бисульфита(2 х 150 мл), насыщенным раствором соли (1 х 150 мл) и сушили (MgSO4). Выпаривание растворителя давало не совсем белое твердое вещество (55,0 г; 83%, смесь четырех дибромидов). Твердое вещество растворяли в горячем хлороформе (500 мл) и добавляли диэтиловый эфир(300 мл). Твердые вещества отфильтровывали с получением псевдопарадибромида 2. После охлаждения до 0 С получали второй выход псевдо-пара-дибромида 2 и объединяли с представленным выше (общий выход 15,2 г, 23%). Маточные жидкости концентрировали, нагревали в гексанах и фильтровали. Гексановые маточные жидкости концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле. Псевдоортодибромид 3 получали в виде белого твердого вещества (8,3 г, 70% чистоты по ЖХ). Данные ЯМР для 2 и 3 находятся в согласии с литературными данными.(высушенный на ситах 3 А) Дифенилфосфиния хлорид Магния бромид-диэтилэтерата Трет-Бутиллитий по каплям в течение одного часа добавляли к раствору 3 в тетрагидрофуране при -78 С. Через 30 мин дополнительно добавляли магния бромиддиэтилэтерат и реакционной смеси позволяли дойти до комнатной температуры. Добавляли дифенилфосфиния хлорид и через еще два часа реакционную смесь выливали в 2N НСl (100 мл). Кислоту экстрагировали метиленхлоридом (3 х 100 мл), органические слои объединяли, сушили (МgSO4) и растворитель выпаривали. Полученное твердое вещество нагревали в этилацетате/гексанах(2:3), охлаждали и фильтровали с получением 4 в виде белого твердого вещества (5,0 г, 90%). Пример 4 Псевдоортобис(дифенилфосфинил)-[2,2] парациклофан 4 Дибензоил-L-винной кислоты моногидрат Этилацетат Хлороформ Горячий раствор моногидрата дибензоилL-винной кислоты в этилацетате медленно добавляли к раствору 4 в хлороформе при 60 С. Примерно одну треть растворителя удаляли и раствор охлаждали до комнатной температуры. Через 18 ч твердое вещество отфильтровывали,растворяли в хлороформе (100 мл), промывали 1N водным раствором гидроксида натрия (3 х 100 мл), сушили (MgSO4) и растворитель выпаривали с получением 4 в виде белого твердого вещества (380 мг; 76%; 100% изб., (ее), причем избыток энантиомера определяли с помощью суперкритической жидкостной хроматографии Родиевый кат. 6 добавляли к дегазированному раствору (-ацетамидоциннамовой кислоты 7 в метаноле, и реакционную смесь гидрогенизировали в течение 18 ч при комнатной температуре. Избыток энантиомера продукта определяли путем суперкритической жидкостной хроматографии с использованием хиральной Трихлорсилан добавляли к густой суспензии 4 в ацетонитриле и реакционную смесь нагревали до 150 С в течение 5 ч. Добавляли 20% водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и продукт экстрагировали в хлороформ (3 х 50 мл). После осушения (MgSO4) растворитель выпаривали с получением псевдоортобис(дифенилфосфино)-[2,2]парациклофана 5 в виде белого твердого вещества (140 мг; 82%). Пример 6 Родиевый кат. 6 добавляли к дегазированному раствору -ацетамидакриловой кислоты 9 в метаноле и реакционную смесь дегидрогенизировали при 40 фунт/дюйм 2 (2,76105 н/м 2, 2,73 атм) в течение 18 ч при комнатной температуре. Избыток энантиомера продукта определяли путем дериватизации соответствующего метилового сложного эфира 12: метанол удаляли под пониженным давлением и добавляли раствор диазометана ( 0,6 М в Et2O). Через 15 мин диэтиловый эфир удаляли и избыток энантиомера определяли с помощью газовой хроматографии,используя колонку Chiracil-Val III (изотермальный 105 С; поток 10 см/с; отношение разделения 140:1). (ее) иэ = 95%; 1H ЯМР: в согласии с литературными данными. Пример 9 Дихлорметан добавляли к 5 и бис(1,5 циклооктадиен)-родий(I)-трифторметансульфонату и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Дихлорметан удаляли и добавляли трет-бутилметиловый эфир. Оранжевое твердое вещество 6 отфильтровывали и сушили в атмосфере азота (80 мг; 87%). Пример 7 Родиевый кат. 6 добавляли к дегазированному раствору метил-2-ацетамидакрилата 11 в метаноле и реакционную смесь гидрогенизировали при атмосферном давлении в течение 2 ч при комнатной температуре. Избыток энантиомера продукта определяли путем газовой хроматографии с использованием колонки ChiracilVal III (изотермальный 105 С; поток 10 см/с; отношение разделения 140:1). (ее) иэ. = 99,8%; 1(а) Предкатализатор 6 восстанавливали при 23 С перед добавлением субстрата при(б) Предкатализатор 6 смешивали с субстратом перед добавлением Н 2 при 23 С.(S)-ФАНЕФОС и бис(2-метилаллил)циклоокта-1,5-диенрутений (II) загружали в пробирку Шленка и растворяли в дегазированном ацетоне. Добавляли трифторуксусную кислоту и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Растворитель удаляли, из остатка делали густую суспензию в гексане и фильтровали с получением (S)-ФАНЕФОСА-рутений-бис-трифторацетата в виде светло-коричневого твердого вещества (280 мг, 74%). Пример 12(S)-ФАНЕФОС и бис(2-метилаллил)циклоокта-1,5-диенрутений (II) загружали в пробирку Шленка и растворяли в дегазированном ацетоне. Добавляли раствор НВr и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли и полученное светлокоричневое вещество сразу же использовали в реакциях гидрогенизации.HBr и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Растворитель удаляли и полученное светло-коричневое вещество сразу же использовали в реакциях гидрогенизации. Пример 14 50 psi = 3,45105 н/м 2 = 3,41 атм Общая процедура: Субстрат (2,2 ммоль) растворяли в МеОН/ воде (2 мл; 10:1) и раствор дегазировали с помощью трех циклов замораживания/вакуумирования/продувки. Раствор загружали в пробирку Фишера-Портера и добавляли рутениевый катализатор. В сосуде после трех циклов вакуумирования/продувки водородом создавали давление в 50 фунт/дюйм 2 (3,45105 н/м 2 = 3,41 атм) и взбалтывали в течение 24 ч. Превращение определялось при помощи 1H ЯМР и составляло 100% в каждом случае. К раствору 1,014 г (2,77 ммоль) рац-3 в 12 мл полностью дегазированного толуола в атмосфере азота в пробирке Шленка добавляли 1,06 г (11 ммоль) NaOtBu с последующим добавлением 1,39 г (4 ммоль) Тl (РF6), 48 мг (0,083 ммоль) (S)-[2,2]ФАНЕФОСа и 29 мг (0,028 ммоль) Pd2dba3CHCl3. Смесь нагревали до 50 С в течение 10 мин и тогда добавляли 0,61 мл (5,5 ммоль) BnNH2. Реакционную смесь перемешивали при 50 С в течение 10 ч и реакцию останавливали добавлением 5 мл МеОН и 50 млEtOAc. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через слой SiO2 для удаления солей Тl (высокотоксичных). Фильтрат обрабатывали стандартным путем и остающееся 3 выделяли путем хроматографии на SiO2 в виде белого порошка (0,214 г, 42% выход). Определено,что иэ (ее) составляет 93% (R)-3 при использовании системы для суперкритической жидкостной хроматографии Hewlett Packard с колонкойChiralcel OD-H. Условия разделения: 300 бар СО 2 с градиентом модификатора МеОН: 4 мин при 4%, затем постепенного повышения до 36% в течение 32 мин, скорость потока 1 мл/мин. Время удерживания (R)-3: 22,6 мин, (S)-3: 25,5 мин. Полную конфигурацию (R)-3 и (S)-3 установлена путем корреляции с бифосфиноксидом[2,2]ФАНЕФОСА, полную конфигурацию которого определяли с помощью рентгенокристаллографии в виде комплекса с дибензоил-Dвинной кислотой. Условия реакции 24 Все реакции протекали в пробирке Шленка в атмосфере N2 с катализатором, полученным из 1 моль% Pd2dba3CHCl3 и 3 моль % бифосфина,в тщательно дегазированном толуоле при 50 С при концентрации 0,2 М. Во всех реакциях использовались 2 экв. BnNH2 (за исключением в) и 3 экв. NaOtBu (за исключением д). Дополнительно добавляли к г 2 экв. СН 3 (СН 2)17NМе 3 Вr,и 2 экв. TlPF6 к е. Реакции оценивали количественно, используя ВЭЖХ интеграцию реакционной смеси, содержащей 1-метилнафталин в качестве внутреннего стандарта. Разделение псевдоортодибром[2,2]парациклофана (3) Рац-Псевдоортодибром[2,2]парациклофан 3 (400 мг) растворяли в этаноле и загружали на колонку (100 мм диаметром х 300 мм длиной),предварительно набитой триацетатцеллюлозой(поры 15-25 мкм) в качестве адсорбента. Колонку элюировали этанолом и собирали 150 мл фракции. Разделение контролировали с помощью суперкритической газовой хроматографии,используя колонку Chiracel OD-(H). Фракции выпаривали с получением энантиометрически чистого R и S псевдоортодибром[2,2]парациклофана 3, 180 мг и 160 мг соответственно. Пример 16 Было предпринято получение соединений,аналогичных [2,2]ФАНЕФОСУ таким же образом, что и получение [2,2]ФАНЕФОСА. Синтез начинали с оптически чистого псевдо-ортодибромида с последующим металлированием с помощью BuLi и необязательного металлирования до реактива Гриньяра с помощью МgВr2 с последующим гашением с помощью R2POCl. Последующее восстановление приводило к получению бифосфинового лиганда. Альтернативно, лиганды получали из рацемического псевдоортодибромида, следуя тому же порядку синтеза и производя разделение на стадии фосфиноксида. Были получены следующие лиганды:R 4-метилфенил 4-метоксифенил 4-фторфенил 3,5-бис-(трифторметил)фенил 3,5-диметилфенил 3,5-диметил-4-метоксифенил циклогексил изопропил Соединения были получены с выходом 7586%. К раствору 13 в EtOH добавляли Pd/C. Реакционную смесь гидрогенизировали в качалке Парра при 40C и 35 С в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывали и осадок на фильтре промывали 100 мл EtOH. Растворитель меняли на EtOAc ( 100 мл) и при внесении затравки осаждался 14 в виде белых кристаллов (17,3 г,73% выход). 13 С ЯМР (CDCl3): 165,1, 155,7,130,0, 129,8, 81,3, 50,5, 41,5, 40,5, 29,2, 28,3. Пример 8 26 К густой суспензии 16 (18,59 г, 0,059 моль) в 120 мл изопропилацетата добавляли Вос 2O (20 мл, 0,12 моль) и диизопропилэтиламин (1 мл). При нагревании с обратным холодильником реакционная смесь превращалась в гомогенную и ее нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали и подвергали хроматографии (SiO2, EtOAc/гексан 50/50) с получением 17 в виде масла (24/5 г,100%). Кристаллизация из циклогексана/изопропилацетата 10/1 давала 17 в виде белого твердого вещества. Анал. Вычислено для С 22 Н 31N3O5: С 63,29; Н 7,48; N 10,06. Найдено: С 63,30; Н 7,40; N 9,94. Т.пл. 99-100 С. Пример 21 Через густую суспензию 14 (18,58 г, 0,066 моль) в 200 мл EtOAc пропускали избыток газообразного НСl при 10-15 С. Полученную в результате густую суспензию выдерживали в течение ночи при 20 С и фильтровали. Фильтрат промывали EtOAc и гексаном и сушили в потоке N2 с получением 152 НСl (16,42 г, 98%). Пример 19 Густую суспензию 152 НСl (12,09 г; 0,047 моль) в 160 мл EtOAc дегазировали в потоке N2 и охлаждали до 5 С. Добавляли Et3N (16,5 мл,0,12 моль) и N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (12,35 г, 0,05 моль) и реакционную смесь перемешивали при 22 С в течение ночи. Реакционную смесь промывали Н 2O, 5% лимонной кислотой, 5% NаНСО 3 и насыщенным раствором соли. После высушивания (MgSO4) органическую фазу фильтровали через слой SiO2 и выпаривали. Кристаллизация из Катализатор 6 добавляли к дегазированному раствору 17 в метаноле и реакционную смесь гидрогенизировали при давлении 40 фунт/ дюйм 2 (2,76105 н/м 2, 2,73 атм) в течение 18 ч при 40 С в аппарате для гидрогенизации Парра. Избыток энантиомера продукта определяли путем суперкритической жидкостной хроматографии. 65% иэ. 1 Н ЯМР 18 находилась в соответствии с литературными данными. Пример 22 К раствору 18 в МеОН добавляли катализатор Pearlman. Раствор гидрогенизировали при давлении 40 фунт/дюйм 2 (2,76105 н/м 2, 2,73 атм) и 22 С. ТСХ (EtOAc/гекс 50/50) показала завершение реакции. Катализатор удаляли путем фильтрования и фильтрат выпаривали. Добавляли циклогексан (5 мл) и масло растворяли с помощью нагревания. При охлаждении осаждался 19 и его отфильтровывали с получением после высушивания 0,7 г (99%) 19 в виде белого порошка, [альфа]589 = 22 (с=0,2, МеОН), т.пл. 107 С; 13 С ЯМР (CDCl) 170,1; 154,5; 79,8; 58,7; 50,6; 46,6; 43,6; 43,4; 28,6; 28,3. Пример 23 А. Превращение инденоксида в цис-1 амино-2-инданол. Материалы Инденоксид Ацетонитрил Граммы или мл 1 мл 10 мл К одному мл инденоксида (8,33 ммоль),растворенному в 10 мл ацетонитрила, добавляли 0,15 мл воды (8,33 ммоль). Смесь охлаждали до 0-5 С на ледяной бане. По каплям добавляли концентрированную серную кислоту, в то же время поддерживая температуру всей массы на уровне ниже 10 С. Когда вся кислота была добавлена, температуре давали повыситься до 2025 С. Прозрачный раствор выдерживали в течение 30 мин. К этой смеси добавляли 2 мл воды и раствор нагревали в течение 30 мин. Когда метилоксазолин полностью превращался в цисаминоинданол, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 5N раствор КОН (3 мл, 15 ммоль). Это составляет 90% теоретического количества по серной кислоте. Раствор оставался кислым по лакмусу. Если рН поднимается выше, происходит 2 реацилирование и выход аминоинданола снижается. Белое твердое вещество (K2SO4) удаляли путем фильтрования. При перемешивании добавляли смолуDowex 15 мл (увлажненную ацетонитрилом). Перемешанную смолу выдерживали в течение 15 мин и отбирали образец для ЖХ (разб.х 50). Когда пик на ЖХ для аминоинданола исчезал,смолу собирали путем фильтрования, промывали ацетонитрилом и затем метанолом. Влажную смолу обрабатывали раствором 50 мл 1N NН 3 в метаноле и густую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смолу снова собирали фильтрованием и метанол/NH3 сохраняли. Добавляли другую загрузку 1N NH3/MeOH (20 мл) и смолу снова взбалтывали. После удаления смолы растворы аминоинданола в метанол/NН 3 объединяли и концентрировали для удаления NH3. Анализ конечного раствора в МеОН выявлял 1,0 г(81% выход) цис-1-амино-2-инданола, готового для разделяющего винную кислоту средства. Б. Получение рацемического инденоксида. Инден (95%, 122 мл) растворяли в метаноле (812 мл) и ацетонитриле (348 мл) и затем фильтровали. Фильтрат разбавляли 0,05 М двухосновным фосфатом натрия (116 мл), затем доводили до рН 10,5 с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия. Водный раствор перекиси водорода (35%, 105 мл) разбавляли водой(53 мл) и добавляли в течение 3 ч, в то же время поддерживая температуру на уровне 25 С, а внутренний рН на 10,5 с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия (всего 120 мл). Через 6 ч добавляли 1 М водный раствор метабисульфита натрия (26 мл), в то же время,поддерживая рН выше 8,3 путем добавления 1 М 28 водного раствора NaOH (39 мл). Добавляли воду (700 мл) и смесь экстрагировали с помощью метиленхлорида (580 мл и 300 мл). Объединенные органические экстракты, содержащие инденоксид (117 г) концентрировали до объема в 600 мл. В. Получение (1S,2R)-инденоксида. Субстрат, (1S,2R)-инденоксид получали по методу, описанному D.J.O'Donnell, et al., J. Organic Chemistry, 43, 4540 (1978), включенного сюда для этих целей в виде ссылки. Г. Получение цис-1-амино-2-инданола. Инденоксид (117 г), разбавленный до общего объема 600 мл в метиленхлориде, разбавляли ацетонитрилом (600 мл) и охлаждали до -20 С. Затем добавляли метансульфоновую кислоту (114 мл). Смесь нагревали до 25 С и выдерживали в течение 2 ч. Добавляли воду(600 мл) и смесь нагревали до 45 С в течение 5 ч. Органическую фазу отделяли и водную фазу дополнительно нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч с концентрированием до примерно 200 г/л. Раствор доводили до рН 12,5 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия, затем охлаждали до 5 С и фильтровали, сушили под пониженным давлением с получением цис-1-амино-2-инданола. Д. Получение 1S-амино-2R-инданола.(1S,2R)-инденоксид (85% иэ.) (250 г, 0,185 моль) растворяли в хлорбензоле (300 мл) и гептане (1200 мл) и медленно добавляли к раствору метансульфоновой кислоты (250 мл, 0,375 моль) в ацетонитриле (1250 мл) при температуре менее примерно -10 С. Реакционную смесь нагревали до 22 С и выдерживали в течение 1 ч. К смеси добавляли воду и концентрировали путем дистилляции до тех пор, пока внутренняя температура не достигнет 100 С. Реакционную смесь нагревали до 100 С в течение 2-3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли хлорбензол (1000 мл), смесь перемешивали, органическую фазу отделяли. Оставшуюся водную фазу, содержащую 1S-амино,2Rинданол (85% иэ, 165 г, 60%) доводили до рН 12 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия и продукт собирали фильтрованием и сушили под пониженным давлением при 40 С с получением 1S-амино, 2R-инданола (85% иэ,160 г). Е. Получение 1S-амино-2R-инданола(1S,2R)-инденоксид (85% иэ), (250 г, 0,185 моль) растворяли в хлорбензоле (300 мл) и гептанах (1200 мл) и медленно добавляли к раствору дымящей серной кислоты (21% SО 3, 184 мл) в ацетонитриле (1250 мл) при температуре менее примерно -10 С. Реакционную смесь нагревали до 22 С и выдерживали в течение 1 ч. К смеси добавляли воду и концентрировали путем дистилляции до тех пор, пока внутренняя температура не достигала 100 С. Реакционную смесь нагревали до 100 С в течение 2-3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добав 29 ляли хлорбензол (1000 мл), смесь перемешивали, органическую фазу отделяли. Оставшуюся водную фазу, содержащую 1S-амино,2Rинданол (85% иэ, 205 г, 74%), разбавляли равным объемом ацетонитрила. Показатель рН доводили до 12,5 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия и органическую фазу отделяли. Оставшуюся водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ацетонитрила. Объединенный ацетонитрильный экстракт концентрировали под пониженным давлением с получением 1S-амино-2R-инданола (85% иэ,205 г). Альтернативно, оставшуюся водную фазу,содержащую 1S-амино-2R-инданол (85% иэ, 205 г, 74%) разбавляли равным объемом бутанола и рН доводили до 12,5 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали хлорбензолом. Добавляли L-винную кислоту и воду удаляли путем дистилляции, чтобы выкристаллизовалась соль винной кислоты и аминоинданола. Ж. Использование бензонитрила. Инденоксид (5 г) растворяли в бензонитриле (50 мл) при 25 С и добавляли серную кислоту (98%, 2,25 мл). Смесь разбавляли 5 М водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и экстрагировали метиленхлоридом. Органические экстракты концентрировали под пониженным давлением с получением 5,03 г оксазолина. З. Отделение цис-1-амино-2-инданола. Цис-1-амино-2-инданол (100 г) растворяли в метаноле (1500 мл) и добавляли раствор Lвинной кислоты (110 г) в метаноле (1500 мл). Смесь нагревали до 60 С и охлаждали до 20 С,фильтровали и сушили под пониженным давлением с получением соли 1S-амино,2R-инданола и L-винной кислоты в виде метанольного сольвата (88 г). И. Получение 1S-Амино-2R-инданола. Метанольного сольвата соли 1S-амино,2Rинданола и L-винной кислоты растворяли в воде(180 мл) и нагревали до 55-60 С. Раствор осветляли фильтрованием и рН доводили до 12,5 с помощью 50% водного раствора гидроксида натрия. Смесь охлаждали до 0-5 С в течение 2 ч, затем выдерживали при этой температуре в течение 1 ч, фильтровали, промывали холодной водой и сушили под пониженным давлением при 40 С с получением 1S-амино,2R-инданола Материалы Мол. вес Граммы или мл 1,2-Индандиол 150 300 мг Ацетонитрил 41 2,5 мл Вода 18 0,04 мл Серная кислота 98 0,22 мл 5 N КОН 57 1,6 мл К 300 мг индандиола, растворенного в 3 мл ацетонитрила, содержащего 0,04 мл воды, по каплям при 0-10 С добавляли концентрированную Н 2SO4 объемом 0,22 мл. После завершения добавления ледяную баню удаляли и загрузку нагревали до комнатной температуры. После 30-минутного выдерживания из прозрачного раствора отбирали образец для Iс исследования(разв.х 500). Когда весь гликоль израсходовался,раствор дополнительно обрабатывали водой и нагревали до кипения в колбе с обратным холодильником на паровой бане для гидролиза оксазолина. Когда Iс анализ показывал полный гидролиз, добавляли 1,6 мл 5 N КОН для нейтрализации серной кислоты. Сульфат калия отфильтровывали из раствора. Фильтрат исследовали на цисаминоинданол, и он содержал 196 мг (66% от теоретического, что также на 75% корректируется по непрореагировавшему исходному материалу). Раствор пропускали через 10 мл Dowex 50 х 4 (Н+). Выход с колонки проверяли на продукт. Весь аминоинданол адсорбировался. После промывания смолы метанолом продукт элюировали 1 М раствором NH3 (сухой). Аммонизированный метанол концентрировали для удаления NH3 и исследовали конечный раствор аминоинданола, готового для разделения (175 мг, или 59% от теоретического, без коррекции на не прореагировавший гликоль). Л. Получение инданольных реагентов. Соединения -транс-2-бром-3-инданола получали методами S.M. Sutter et al., J. Am.(+)-транс-2-бром-1-инданола и цис- и транс-1,2 индандиолы получали методами М. Imuta et al.,J. Оrg. Chem., 43, 4540 (1978). М. Получение цис-1-амино-2-инданола из транс-2-бром-1-инданола. Транс-2-бром-1-инданол (10 г, 46,9 ммоль,разбавленный в 100 мл ацетонитрила, содержащего 0,8 мл воды) охлаждали до -5 С и добавляли концентрированную серную кислоту (5,2 мл). Смесь выдерживали в течение 1 ч, затем добавляли 5 М водный раствор гидроксида калия, чтобы довести рН до 11. Реакционную смесь фильтровали, удаляя соли - сульфаты калия. Водный ацетонитрильный фильтрат доводили до рН менее 2 с помощью серной кислоты и нагревали до 80-100 С, удаляя ацетонитрил путем дистилляции с получением водного раствора цис-аминоинданола. Раствор концентрировали до объема 20 мл, затем доводили до рН 12,5 с помощью гидроксида калия. Выпадали кристаллы продукта, его отфильтровывали и сушили под пониженным давлением с получением цис-1-амино-2-инданола (4,25 г). Н. Получение цис-1S-амино-2R-инданола из цис-(1S,2R)-индандиола. Цис-(1S,2R)-инданоил (1 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл), охлаждали до 0 С и добавляли концентрированную серную кислоту(1,0 мл). Смесь выдерживали в течение 40 мин с подогревом до 20 С. Добавляли воду (0,8 мл) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляли водный 5 М раствор гидроксида калия (1,6 мл), чтобы довести рН до более 11 и полученное твердое вещество (сульфат калия) удаляли фильтрованием с получением водного раствора цис-1S-амино-2Rинданола (0,79 г, 66% выход). О. Получение цис-1-амино-2-инданола из транс-1,2-индандиола. Транс-1,2-индандиол (1,5 г) растворяли в ацетонитриле (25 мл) охлаждали до 0 С и добавляли концентрированную серную кислоту(1,1 мл). Смесь постепенно нагревали до 20 С и выдерживали до 3 ч. Добавляли воду (2 мл) и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. Добавляли водный раствор гидроксида натрия, чтобы довести рН до 12. Получающееся твердое вещество удаляли фильтрованием с получением водного ацетонитрильного раствора цис-1-амино-2-инданола (1,02 г,63% выход). П. Получение цис-1-амино-2-инданола из цис-1,2-индандиола. Цис-1,2-индандиол (1,0 г) растворяли в ацетонитриле (20 мл), охлаждали до -40C и добавляли дымящую серную кислоту (21% SО 3,0,8 мл). Смесь выдерживали в течение 1 ч с постепенным нагреванием до 0 С. Добавляли воду и смесь нагревали до 80 С в течение 1 ч с получением водного раствора цис-1-амино-2 инданола. Пример 24 Получение ацетонида 22(99,7% вес. 99,9 % площади,99,5% иэ) Карбоната натрия моногидрат Диэтоксиметан (ДЭМ) 3-Фенилпропионилхлорид (23) Метансульфоновая кислота Густую суспензионную смесь, состоящую из (-)-цис-1-аминоиндан-2-ола (20, 900 г, 6,02 моль) в 40 л ДЭМ и водного раствора карбоната натрия (760 г, 6,13 моль, Nа 2 СО 3 Н 2O в 6,4 л воды), в 100 л реакторе с четырьмя входными отверстиями, оборудованном термопарным пробником, механической мешалкой, адаптером для ввода азота и барботером, нагревали до 4647 С и выдерживали в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали до 46-47 С и выдерживали в течение 15 мин, чтобы гарантировать растворение твердых веществ. Водная фаза имела рН 11,5. Добавляли чистый 3 фенилпропионилхлорид 23 (1,05 кг, 6,23 моль) в течение 2 ч при температуре от 47 до 59 С. Внутренняя температура повышалась с 47 до 59 С во время добавления 23; в процессе добавления хлорангидрида кислоты из раствора выкристаллизовывался гидроксиамид 21. После завершения добавления реакционную смесь выдерживали при 59 С в течение 0,5 ч и затем нагревали до 72 С, чтобы обеспечить растворение твердых веществ. Температуру повышали до 72 С, чтобы растворить гидроксиамид, так чтобы можно было получить гомогенный образец для исследования путем ВЭЖХ и упростить разделение фракций фаз. Развитие (ход) реакции контролировали путем анализа с помощью ВЭЖХ: 60:40 ацетонитрил/5,0 мМ каждого КН 2 РO4 и K2HPO4. Примерное время удерживания: время удерживания(мин) 4,1 6,3 12,5 После завершения добавления хлорангидрида кислоты и выдерживания в течение 0,5 часа при 72 С исследование реакционной смеси с помощью ВЭЖХ показало 0,6% площади 20,0,2% площади побочного продукта, амида сложного эфира и 98,7% площади гидроксиамида. Гидроксиамид 21 не был достаточно отделен при выделении ацетонида 22. Водную фазу отделяли и органическую фазу дважды промывали 4,5 л воды. Промытую органическую фазу концентрировали и сушили путем атмосферной азеотропной дистилляции. Первоначальный объем 40 л концентрировали до 27 л. Все 16 л свежего ДЭМ загружали в перегонный аппарат и загруженную партию концентрировали при 88 - 89 С до 40 л. Высушенную густую ДЭМ суспензию гидроксиамида 21 обрабатывали 1,28 л 2 метоксипропена с последующим воздействием 18,6 г МСК при 30 С. Добавление МСК в отсутствие 2-метоксипропена приводило к образованию сложного эфира амина. Эта примесь снова превращается в гидроксиамид 21 во время основной обработки в конце образования ацетонида. рН 1,0 мл образца, разбавленного 1,0 мл воды, как установлено, был равен 2,8-3,0. Полученную смесь выдерживали при 39 - 40 С в течение 3 ч. Образование ацетонида контролировали с помощью анализа путем ВЭЖХ, применяя те же самые условия, которые описаны выше в этом примере. Примерное время удерживания: время удерживания 4,1 6,9 9,0 12,5 Смесь выдерживали при 38-40 С до тех пор пока 21 не составит 0,4 А%. Типичный профиль ВЭЖХ в % площади под кривой является следующим: 0,4% площади гидроксиламид 21, 96,9% площади ацетонид 22, 0,2% площади побочный продукт, амид сложного эфира, 1,1% площади примесь, метиленкеталь. Реакционную смесь охлаждали до 24 С и гасили 10,8 л 5% водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяли и органическую фазу дважды промывали 10,8 л воды. рН промывных вод был равен 7,6. Если рН был слишком низким, ацетонидная группа могла снова гидролизоваться с получением гидроксиламида 21. Промытую органическую фазу (34,2 л) концентрировали путем атмосферной дистилляции при 78-80 С до конечного объема 3,5 л. Концентрацию ацетонида делали равной 525 г/л, чтобы свести к минимуму потери при выделении. Горячему раствору 22 в ДЭМ давали остыть до 57 С, в него вводили затравку 0,5 г 22 и охлаждали далее до 0 С и выдерживали в течение 0,5 ч. Материал загрузки начинал кристаллизоваться из раствора между 53 и 55 С. Продукт выделяли путем фильтрования и влажный осадок на фильтре промывали холодным (0 С) ДЭМ (300 мл). Промытый осадок сушили под пониженным давлением (26" Нg) при 30 С с получением 1,74 кг ацетонида 22 (90%, 99,5% площади по ВЭЖХ). Пример 25 Получение ацетонида 22 из соли (20 винная(44,3 вес.% свободного основания 22) Моногидрат карбоната натрия Диэтоксиметан (ДЭМ) 3-Фенилпропионилхлорид (23) Метансульфоновая кислота (МСК) 2-Метоксипропен (95 по ГХ) 5% Водный раствор NаНСО 3 Вода Густую суспензию, состоящую из метанольного сольвата соли (-)20 винная кислота 34 в 2,0 л (ДЭМ) и водного раствора карбоната натрия (63,8 г, 514 ммоль, Na2 СО 3 Н 2O в 316 мл воды) в 5,0 л реакторе с четырьмя входными отверстиями, оборудованном термопарным пробником, механической мешалкой и адаптером для ввода азота и барботером, нагревали до 50 С. Нагревание реакционной смеси до 60 С не давало полного растворения всех твердых веществ. Добавляли чистый 3-фенилпропионилхлорид 23 (52,7 г, 312 ммоль) в течение 30 мин при 50 С и смесь выдерживали при 50 С в течение 15 мин. Ход реакции контролировали с помощью анализа ВЭЖХ: 60:40 ацетонитрил/5,0 мМ каждого, KH2PO4 и K2HPO4, 1,0 мл/мин. Примерное время удерживания: время удерживания (мин) 4,1 6,3 12,5 После завершения добавления хлорангидрида кислоты и 15 мин выдерживания при 50 С исследование ВЭЖХ суспензионной смеси показало 0,1% площади для 21. После этого момента реакционную смесь нагревали до 75 С. Температуру повышали до 75 С для растворения гидроксиамида 21 в ДЭМ и упрощения разделения фаз. Водную фазу отделяли и органическую фазу дважды промывали водой(250 мл). Тартрат натрия удалялся с водной фазой. Первая водная фракция имела рН 8,98. рН двух промывных вод был равен 9,1 и 8,1, соответственно. Промытую органическую фазу концентрировали и сушили путем атмосферной дистилляции. Собирали примерно 1,0 л дистиллята и в сосуд для дистилляции загружали 750 мл свежего ДЭМ. Атмосферную дистилляцию продолжали до тех пор, пока не собирали еще 350 мл дистиллята. Раствор KF имел концентрацию 93 мг/мл. Высушенный ДЭМ раствор охлаждали до 30 С и обрабатывали 63 мл 2-метоксипропена с последующим воздействием 0,95 г МСК. рН 1 мл образца, разбавленного 1,0 мл воды был равен 3,2. Реакционную смесь выдерживали при 35-42 С в течение 2 ч. Образование ацетонида контролировали с помощью анализа ВЭЖХ, применяя те же самые условия, которые описаны выше в этом примере. Примерное время удерживания: такое же, что и вышеприведенное. Смесь выдерживали при 38-40 С до тех пор, пока содержание 21 не становилось 0,7 % пл. Типичный профиль % площади для ВЭЖХ является следующим: 0,4% площади гидроксиамид, 96,9% пл. ацетонид 22, 0,2% пл. побочного продукта амида сложного эфира, 1,1% пл. примеси метиленкеталя. Реакционную смесь охлаждали до 20 С, фильтровали для удаления появившейся мути и гасили 520 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали 500 мл воды. рН промывной воды равен 7,4. Промытую органи 35 ческую фазу (2,0 л) концентрировали путем атмосферной дистилляции при 78 - 80 С до конечного объема 1,0 л. Концентрация ацетонида при разделении сохранялась на уровне 525 г/л для сведения к минимуму потерь при разделении. Горячему ДЭМ раствору 22 давали остыть до 50-52 С, в него вводили затравку из 100 мг продукта и дополнительно охлаждали до 5 С и выдерживали в течение 20 мин. Материал в загрузке начинал кристаллизоваться из раствора при 50 С. Продукт отделяли путем фильтрования и влажный осадок на фильтре промывали холодным (0 С) ДЭМ (2 х 40 мл). Промытый осадок сушили под пониженным давлением (26" Нg) при 30 С с получением 83,3 г ацетонида 22 Смесь (-)-цис-1-аминоиндан-2-ола 20 (80 г,535 ммоль) в 1,2 л ИПАЦ и 560 мл воды приводили во взаимодействие с 23 (90,8 г, 539 ммоль),в то же время рН поддерживали в интервале 8,010,5 при 70-72 С с помощью 5 N гидроксида натрия (116 мл, 580 ммоль). Ход реакции контролировали с помощью анализа ВЭЖХ: 60:40 ацетонитрил/5,0 мМ каждого из КН 2 РO4 и К 2 НРO4. Примерное время удерживания: время удерживания (мин) 4,1 6,3 12,5 В конце реакции водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой (400 мл) при 72-73C. рН водной фазы и промывной воды составлял 8,1 и 7,9, соответственно. Влажную фазу ИПАЦ сушили с помощью атмосферной дистилляции. Загружали количество ИПАЦ,равное в общем 3,0 л, чтобы снизить КФ в загрузке до 100 мг/л. Конечный объем составляет 1,60 л. Полученную густую суспензию гидроксиамида 21 в ИПАЦ приводили во взаимодействие с 2-метоксипропеном (119 мл, 1,24 моль) с последующим воздействием МСК (1,1 мл, 3,2 моль %) при 35-38C в течение 4,5 ч. Образование ацетонида контролировали с помощью анализа ВЭЖХ, применяя те же самые условия, которые описаны выше. Смесь выдерживали при 38-40 С до тех пор, пока % площади 21 не становился равным 0,4. Реакционную 36 смесь фильтровали для удаления мутного осадка и фильтрат гасили холодным раствором бикарбоната натрия (950 мл) в течение 15 мин. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали водой (400 мл). Раствор бикарбоната натрия охлаждали до 0-5 С. рН водной фазы и промывных вод, как было обнаружено, равнялся 7,5 и 7,9, соответственно. Проводили атмосферную дистилляцию, и в то же время растворитель меняли с ИПАЦ на метилциклогексан. Первоначальный объем перед атмосферным концентрированием составлял 1,65 л. Чтобы завершить замену растворителя с ИПАЦ на метилциклогексан добавляли общее количество метилциклогексана, равное 1,5 л. Температура в загрузке в конце замены растворителя составляла 101 С и конечный объем загрузки был равен 900 мл. Массу загрузки нагревали до 65-70 С, чтобы гарантировать растворение твердых веществ,затем охлаждали до 55 С, вводили затравку продукта и охлаждали до 0 С. Смесь выдерживали при 0 С в течение 15 мин и продукт отделяли фильтрованием и промывали холодным метилциклогексаном (200 мл). Промытый осадок сушили под пониженным давлением (26" Нg) при 30 С с получением 151 г ацетонида 22(99,1 вес.%) Аллилбромид [120,98] ЛДЗ (FMS 9404) 1,32 М в ТГФ Лимонная кислота [192,1] ТГФ, высушенный фильтрованием Вода 0,3 М H2SO4 6% NаНСО 3 ИПАЦ Кристаллический ацетонид 22 (200 г, 0,622 моль, 99,1 вес.%) растворяли в 1,25 л высушенного фильтрованием ТГФ (КФ = 11 мг/л) в атмосфере азота при 25 С при механическом перемешивании. Полученный КФ раствора на этот момент был равен 40 мг/л. Раствор подвергали трем поочередным циклам вакуумирования/продувки азотом для тщательного освобождения раствора от растворенного кислорода. К ТГФ раствору добавляли аллилбромид. Полученный KF был равен 75 мг/л. Обычное полное превращение (99,5%) получали с уровнями KF раствора перед введением ЛДЗ, равными 200 мг/л с 10% избытком основания присутствующим при этой процедуре. Раствор затем охлаждали до -20 С. Раствор гексаметилдизилазида лития (ЛДЗ, 1,32 М) в ТГФ добавляли к раствору аллилбромида/22 с такой скоростью, 37 чтобы поддерживать температуру реакции на уровне -20 С. Добавление ЛДЗ занимало 30 мин. Смесь выдерживали при (-15) - (-20)С и прекращали, когда превращение составляло 99%. Анализ реакционной смеси проводили с помощью ВЭЖХ. Примерное время удерживания: побочный продукт гидроксиацетонида = 5,3 мин, этилбензол =5,6 мин, ацетонид 22 = 6,6 мин; аллилацетонид 23 = 11,8 мин; эпи-23 = 13,3 мин. Через 1 ч в реакционной смеси достигалось 99,5% превращение. Реакцию останавливали путем добавления раствора лимонной кислоты(35,7 г, 0,186 моль) в 186 мл ТГФ. Смесь выдерживали при 15 С в течение 30 мин после добавления лимонной кислоты. Смесь концентрировали при пониженном давлении (примерно 28" Нg) до примерно 30% первоначального объема при поддержании температуры в емкости на уровне 11-15 С и сборе 900 мл дистиллята в охлаждаемом сухим льдом сепараторе. Затем растворитель заменяли, используя в целом 2,7 л изопропилацетата (ИПАЦ) при продолжении дистилляции при пониженном давлении. Замену растворителя прекращали, когда оставалось 1 моль % ТГФ по 1H ЯМР (см. аналитический отчет по методу ГХ) . Максимальная температура во время дистилляции не должна превышать 35 С. Смесь-сырец в ИПАЦ промывали 1,05 л дистиллированной воды, 1,18 л 0,3 М серной кислоты и 1,18 л 6% водного раствора бикарбоната натрия. Объем органической фазы после промываний был равен 1,86 л. рН смеси после трех промываний водой был равен 6,5, 1,3 и 8,5, соответственно. Анализ смеси путем ВЭЖХ в этот момент показал 9394% количественный выход для 23. Отношение желаемого 23: эпи-23 составляло 96:4 по ВЭЖХ(те же условия, что и выше). ГХ анализ в этот момент показал, что побочный продукт, гексаметилдизилазан был полностью удален при обработке. Пример 28 К раствору аллиламида 23 в ИПАЦ с предыдущей стадии при 25 С добавляли раствор 36,6 г бикарбоната натрия в 1,03 л дистиллированной воды и двухфазную смесь охлаждали до 5 С. Добавляли твердый N-хлорсукцинимид(141,2 г, 1,06 моль). После добавления NCS не происходило выделения тепла. К этой смеси 38 добавляли водный раствор иодида натрия (158,6 г, 1,06 моль) при поддержании температуры реакционной смеси на уровне 6-11 С. Добавление занимало 30 мин, и смесь становилась темной. Смесь нагревали до 25 С и выдерживали при энергичном перемешивании. Ход реакции контролировали с помощью ВЭЖХ: та же самая система, что и выше, примерное время удерживания: иодгидрины 24, эпи-24, бис-эпи-24 =8,1 мин; аллиламид 23 = 11,8 мин. Анализ смеси путем ВЭЖХ через 2,25 ч показал 99,5% превращения. Примерное отношение диастереомеров 24:эпи-24:бис-эпи-24 в неочищенной смеси составляет грубо 94:2:4 в тот момент, когда на этой системе может быть получено разделение компонентов. Встряхивание прекращали и слои разделялись. К органической фазе добавляли водный раствор сульфита натрия (80 г, 0,635 моль в 400 мл) в течение 10-15 мин. Температура смеси после добавления сульфита натрия поднимается до 26-29 С. Смесь перемешивали в течение 40 мин при 25 С. Раствор по существу обесцвечивается после промывания сульфитом. Слои разделяли; KF органической фазы в этот момент был равен 25 г/л. Объем органической фазы составлял 1,97 л. Количественный анализ смеси путем ВЭЖХ (та же самая система, что и выше) показал в этот момент 86% общий количественный выход иодгидрина 24 (скорректированный на соэлюирование диастереомеров). Пример 29n-PrOH Раствор иодгидрина 24 концентрировали под пониженным давлением (28" Нg) до азеотропно сухой массы. Всего собирали 700 мл дистиллята при поддержании температуры массы на уровне 22-28 С. Дистиллят заменяли 500 мл ИПАЦ (KF = 275 мг/л). Раствор охлаждали до 26 С и за 10 мин срок добавляли 25% раствор NaOMe/MeOH(168,1 г). После добавления метоксида натрия температура снижалась до 24 С. Смесь становилась более темной и на короткий срок образовывалось смолообразное твердое вещество, которое снова растворялось. Смесь выдерживали в течение 1 ч при 25 С. Анализ реакционной смеси проводили с помощью ВЭЖХ (те же самые условия, что и выше), примерное время удерживания: эпоксид эпи-25 = 6,5 мин, эпоксид 25,бис-эпи-25 = 7,1 мин, иодгидрин 24 = 8,1 мин. Анализ ВЭЖХ показал 99% превращение иодгидрина в эпоксид. После еще 40 мин добавляли 39 метанольного раствора 4,1 г метоксида натрия. Через 20 мин анализ ВЭЖХ показал 99,5% превращение. Реакцию прекращали путем добавления 366 мл воды при температуре 25 С, реакционную смесь недолго перемешивали (10 мин) и слои разделяли. Впоследствии было обнаружено, что продленное выдерживание реакционной смеси и встряхивание с промывной водой/отстаивание давало существенную обратную реакцию до иодгидрина в этих условиях на экспериментальной установке. Эта проблема особенно остра в промывных водах. Чтобы устранить эту проблему реакцию проводили при 15 С. После того, как достигалось 99% превращения (через 1 ч после добавления NaOMe),смесь разбавляли ИПАц (40% объема загрузки) и сначала промывали увеличенным объемом воды (732 мл) при 20 С. Более низкие температуры и более концентрированные смеси могут приводить к предварительному осаждению 25 при промываниях. Сроки перемешивания/отстаивания оставались минимальными (10 мин/30 мин, соответственно). Таким образом,обратная реакция могла быть ограничена до 1%. Неочищенные смеси, содержащие (97:3) эпоксид 25/иодгидрин 24 были доработаны при выделении с получением эпоксидного продукта,содержащего 0,6% иодгидрина. Эпоксидный продукт, содержащий этот уровень иодгидрина проводился далее без осложнений. Органическую фазу промывали 3% водным раствором сульфата натрия (2 х 750 мл). Объем органической фазы после промываний составлял 1,98 л. рН трех промывных вод был равен 10,7, 9,4 и 8,6, соответственно. Анализ ВЭЖХ показал 86% общий количественный выход эпоксида 25 в этот момент (скорректирован для 4% соэлюирования бис-эпи-25). Раствор эпоксида 25 в ИПАц концентрировали при пониженном давлении(28" Нg) до объема примерно 600 мл при поддержании массы загрузки при 15-22 С. Растворитель заменяли на n-РrОН путем добавления 750 мл n-РrОН при концентрировании под пониженным давлением до объема в сосуде, равного примерно 500 мл, поддерживая температуру массы загрузки на уровне 30 С. Температура 35 С во время концентрирования/замены растворителя может давать н-пропиловый простой эфир как побочный продукт разложения,получающийся из эпоксида 25. Анализ состава растворителя с помощью 1 Н ЯМР показал 1 мол.% оставшегося ИПАц. Густую суспензию охлаждали до -10 С в течение часа и выдерживали в течение 45 мин. Твердые вещества отфильтровывали и промывали 125 мл холодногоnРrОН. Продукт сушили в вакуумируемой сушильной печи при 25 С с получением 188,5 г эпоксида 25 (98,9 % пл., 97,6 вес.%, 0,8 вес.% эпи-25, 79,3% общий выход из 22). Нормальная фазовая ВЭЖХ (см. аналитический исследовательский меморандум для процедуры) показала 40 отсутствие бис-эпи-25 в выделенных твердых веществах. Пример 30 Получение предпоследнего соединения 27 Твердый 2(S)-трет-бутилкарбоксамид-4 трет-бутоксикарбонил-пиперазин 3 (159 г, 557 ммоль) и эпоксид 25 (200 г, 530 моль) добавляли в 2 л трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, конденсатором для кипячения с обратным холодильником, обогревающим кожухом, покрытой тефлоном термопарой и вводом для азота. Добавляли метанол (756 мл) и полученную суспензию нагревали до температуры кипения. Через 40 мин получали гомогенный раствор. Внутренняя температура во время кипячения с обратным холодильником была равна 64-65 С. Ход реакции контролировали с помощью анализа ВЭЖХ: 60:40 ацетонитрил/10 мМ (КН 2 РO4/К 2 НРO4). Примерное время удерживания: Время удерживания (мин) 4,8 6,6 8,2 8,9 15,2 Смесь поддерживали при температуре кипения с обратным холодильником до тех пор,пока содержание эпоксида 25 не становилось равным 1,2-1,5% площади по анализу ВЭЖХ. Продукт соединения в этот момент составлял примерно 94-95% пл. При завершении метиловый эфир 28 присутствовал в количестве 1,01,5% площади. Обычный срок для достижения этого превращения был равен 24-26 ч при кипении с обратным холодильником. Смесь охлаждали до -5 С и непосредственно через метанольный раствор пропускали безводный газообразный НСl (194 г, 5,32 моль,10 экв.) в атмосфере азота при поддержании температуры между 5-8 С в течение 2-3 ч. После того, как добавление было завершено, смесь выдерживали между 5 и 8 С в течение 1-3 ч. На этом этапе наблюдалось выделение газа (двуокись углерода и изобутилен). Ход реакции контролировали с помощью анализа ВЭЖХ: те же самые условия, что и выше. Примерное время удерживания: Время удерживания (мин) 6,0 7,0 11,9 15,1 16,5 25,0 Идентичность Бок-промежуточное соединение 29 цис-Аминоинданол 30 Предпоследнее соединение 27 Продукт соединения 26 Лактон 31 Промежуточное соединение Ацетонида 32 Смесь охлаждали до (-10) - (-15)С. Эту смесь затем медленно добавляли в 5 литровую колбу, оборудованную механической мешалкой,содержащую холодный перемешиваемый раствор деионизированной воды (700 мл) и метанола (300 мл) при 0-2 С; рН погашаемой смеси поддерживали между 8,5-9,0 путем добавления 23 вес. % водного раствора NaOH (дающего высоко экзотермическую реакцию) при поддержании температуры в интервале между 10-20 С. Окончательный рН в загрузке был равен 9,0-9,5. Смесь экстрагировали изопропилацетатом(3,0 л). Смесь встряхивали и слои разделяли. Извлеченную водную фазу повторно экстрагировали изопропилацетатом (1,0 л). Исследование ВЭЖХ давало выход 27 в изопропилацетате в этот момент, равный 94%. Объединенную органическую фазу (5,0 л) концентрировали под пониженным давлением(24-25" Нg) до объема, равного примерно 1,12 л при температуре в массе загрузки, равной 3040 С. Температура в сосуде во время смены растворителя может повышаться до 40C без отрицательного действия на выход или разложения. Этот раствор неочищенного 27 затем непосредственно использовали на следующей стадии с получением соединения J. Пример 31 Получение моногидрата Смесь выдерживали при 5 С-8 С до тех пор, пока содержание промежуточного Боксоединения не становилось равным 0,5% пл. по анализу ВЭЖХ. В этот момент предпоследнее соединение 27 представляло примерно 9293% пл., 30 представлял 1,0% пл. и 31 представлял 0,6% пл. по анализу ВЭЖХ. Деблокирование завершалось через 4 ч при 5 С. Охлаждение и прекращение реакции сразу же после завершения ограничивает разложение 27 до 30 и 31 в условиях гидролиза. Предпоследнее соединение 27 Бикарбонат калия Вода Пиколилхлорид Изопропилацетат Изопропилацетатный раствор предпоследнего соединения (4,96 л; 52,5 г/л предпоследнего соединения) концентрировали под пониженным давлением до объема 1,18 л (260 г, 499 ммоль). Температуру в загрузке поддерживали между 35-44 С при сохранении пониженного давления на уровне 25"Нg. Содержание метанола было менее 1,0 об.%. Полученную суспензию обрабатывали водным раствором бикарбоната калия (152 г в 630 мл воды, 1,59 моль, 3,0 экв.) и нагревали до 60 С. Затем в течение 4 ч добавляли водный раствор пиколилхлорида (93,8 г в 94 мл воды; 572 ммоль, 1,14 экв.). В загрузку вносили затравку моногидрата соединения J после внесения 75% загрузки пиколилхлорида. Температура в массе загрузки находилась в интервале между 60 и 65 С. В конце добавления суспензионную смесь выдерживали в течение 20 ч при температуре 60- 65 С. Реакция завершалась, когда предпоследнее соединение представляло 1,0% пл. по анализу ВЭЖХ. Уровень пиколилхлорида находился между 0,5-0,8% площади. Массу загрузки затем разбавляли 2,5 л изопропилацетата и 1,34 л воды и нагревали до 78 С. Слои разделяли и органическую фазу промывали горячей водой (3 х 1,34 л) при 78 С. Горячая промывная вода удаляла бисалкилированное соединение J, и уровень снижался до 0,1% пл. по анализу ВЭЖХ. Органическую фазу медленно охлаждали до 75 С и вносили затравку моногидрата соединения J (8,0 г) и затем охлаждали далее до 4 С в течение 2 ч. Смесь фильтровали, чтобы собрать продукт и влажный осадок промывали холодным изопропилацетатом (2 х 335 мл). Влажный осадок сушили под пониженным давлением (28" Нg, 22 С) с получением 273 г моногидрата соединения J при выходе выделения из эпоксида 79%. Пример 32 Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 34N2 и суспензию охлаждали до 2 С. Добавляли оксалилхлорид, поддерживая температуру между 5 и 8 С. Добавление завершали через 5 ч. Во время экзотермического добавления выделялись СО и СО 2. НСl, который образовывался, оставался большей частью в растворе. Присутствовал осадок, который, возможно, представлял соль НСl и хлорангидрида пиразиновой кислоты. Анализ образования хлорангидрида кислоты проводили путем гашения безводного образца реакционной 44 смеси трет-бутиламином. При завершении оставалось 0,7% кислоты 33. Анализ на завершение образования хлорангидрида кислоты является важным, так как неполная реакция приводит к образованию бистрет-бутилоксамидной примеси. Реакцию можно контролировать с помощью ВЭЖХ: колонка 25 см Dupont ZorbaxRXC8 при потоке 1 мл/мин и определении при 250 нм; линейный градиент от 98% 0,1% водного раствора Н 3 РO4 и 2% СН 3 СN до 50% водного раствора Н 3 РO4 и 50% СН 3 СN через 30 мин. Время удерживания: кислоты 33 = 10,7 мин,амида 34 = 28,1 мин. Реакционную смесь выдерживали при 5 С в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждали до 0 С и добавляли трет-бутиламин с такой скоростью, чтобы сохранить внутреннюю температуру ниже 20 С. Добавление требовало срока в 6 ч, так как реакция очень экзотермична. Небольшая часть образовавшегося трет-бутиламмония гидрохлорида выпадала из реакционной смеси в виде пушистого белого твердого вещества. Смесь выдерживали при 18 С в течение еще 30 мин. Осажденные соли аммония удаляли фильтрованием. Осадок на фильтре промывали 12 л EtOAc. Объединенные органические фазы промывали 6 л 3% NaHCO3 и 2 х 2 л насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу обрабатывали 200 г угля Darco G60 и фильтровали через Solka Flok и осадок промывали 4 л EtOAc. Обработка углем эффективно удаляла некоторое пурпурное окрашивание продукта. Раствор 34 в EtOAc концентрировали при 10 мбар до 25% первоначального объема. Добавляли 30 л 1-пропанола и дистилляцию продолжали до тех пор, пока конечный объем не достигал 20 л. В этот момент содержание EtOAc было ниже предела определения при 1 Н ЯМР (1%). Внутренняя температура при этой смене растворителя была 30 С. Раствор 3 в 1 пропаноле/ЕtOАс был стабилен при кипячении с обратным холодильником при атмосферном давлении в течение нескольких дней. Выпаривание образца давало желтоватокоричневое твердое вещество т.пл. 87-88 С. 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3, м.д.) 161,8, 146,8, 145,0,143,8, 142,1, 51,0, 28,5. Поскольку в предшествующем описании изложены принципы данного изобретения с примерами, представленными в целях иллюстрации, будет понятно, что на практике это изобретение охватывает все обычные изменения,адаптации и модификации, которые входят в объем следующей формулы изобретения, и его эквиваленты. где R представляет C1-4-алкил, С 3-6-циклоалкил или арил, незамещенный или замещенный -F, СН 3, -СF3 или СН 3 О-; и Х 1 и Х 2 связывают два R2 Р-замещенные бензола и независимо образуют 2-4-членную связывающую группу, состоящую из 2-4 атомов углерода и одного незамещенного или замещенного гетероатома, выбранных из О, S, SO,SO2 или 2. Соединение по п.1, в котором число атомов в связи X1 является таким же, как и число атомов в связи X2. 3. Соединение по п.2 формулы(БИФОС)МLn, где n является целым числом и равно 0, 1, 2, 3 или 4; М представляет Rh, Ir, Ru или Pd;L является лигандом, обратимо скоординированным для замены субстратом; БИФОС является соединением формул где m представляет целое число и равно 1, 2, 3 или 4; n представляет целое число и равно 0, 1,2, 3 или 4; и R4, R5, R6 и R7 независимо представляют Н, C1-4-алкил;(д) простой эфир формулы R1OR2 или циклический эфир формулы где р является целым числом и равно 2, 3, 4 или 5;(з) этилен. 7. Комплекс по п.5 или 6, где число атомов в связи Х 1 БИФОС является таким же, что и число атомов в связи X2 БИФОС. 8. Комплекс по п.7, в котором М представляет Rh или Ir, n равно 1, a L представляет циклооктадиен. 9. Комплекс по п.5 или 6 структуры где R представляет C1-4-алкил, С 3-6-циклоалкил или арил, незамещенный или замещенный -F,-СН 3, -СF3 или СН 3 О-; иX1 и X2 связывают два R2 Р-замещенных бензола и независимо образуют 2-4-членные связывающие группы, состоящие из 2-4 атомов углерода и до одного незамещенного или замещенного гетероатома, выбранного из О, S, SO,SO2 или 6. Комплекс по п.5, в котором лиганд представляет собой 48 17.Способ получения хирального бифосфинового соединения (S)-40 или (R)-40 где М представляет Rh или Ir. 13. Комплекс по п.5 или 6 структуры где R представляет C1-4-алкил, С 3-6-циклоалкил или арил, незамещенный или замещенный -F,-СН 3, -СF3 или СН 3 О-, отличающийся тем, что включает следующие стадии:(а) воздействуют на рацемическое фосфинильное соединение 41 16. Частично или полностью энантиометрически чистое соединение формулыc помощью разделяющего вещества для получения хирального (S)-41 или (R-41); и(S)-41 или (R-41). 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что разделяющим веществом является дибензоил-Lвинная кислота, а каждый R представляет собой фенил.