Дигидроптеридиноны, способ их получения, промежуточные соединения

Номер патента: 13820

Опубликовано: 30.08.2010

Авторы: Крэмер Герд Ф., Гутшера Лудвиг, Аше Герт, Линц Гюнтер

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения дигидроптеридинонов общей формулы (I)

Рисунок 1

в которой R1, R2имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или необязательно замещенный C1-C6-алкил,

R3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный C1-C12-алкил или необязательно замещенный и/или соединенный мостиком C3-C12-циклоалкил,

R4 обозначает необязательно замещенную C1-C5-алкилоксигруппу,

L обозначает линкер, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный, необязательно соединенный мостиком C3-C12-циклоалкил,

n обозначает 0 или 1,

m обозначает 1,

R5 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный морфолинил, пиперидинил, пиперазинил,

отличающийся тем, что соединение формулы (II)

Рисунок 2

в которой R1-R3имеют указанные выше значения, а А обозначает уходящую группу,

подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

Рисунок 3

в которой R4, R5, L, m и n могут иметь указанные выше значения.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R5 представляет собой N-циклопропилметилпиперазинильный остаток.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что дигидроптеридиноны выбраны из группы, включающей следующие соединения общей формулы (I):

Рисунок 4

Рисунок 5

Рисунок 6

при этом в приведенной выше таблице каждое из сокращений X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 используется вместо соответствующего остатка R1, R2, R3, R4 и L-R5для обозначения положения, в котором он присоединен к остальной части молекулы, представленной приведенной перед таблицей общей формулой.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве конечного продукта получают соединение формулы

Рисунок 7

5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии кислых катализаторов.

6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве кислых катализаторов используют органические сульфоновые кислоты.

7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидон (ДМПУ), диметилсульфоксид, сульфолан, метанол, этанол, 1-пропанол, 1-бутанол, 1-пентанол, 2-пропанол, 2-бутанол, изомерный вторичный спирт пентана или гексана, третичный спирт бутана, пентана или гексана, ацетонитрил или 2-пропилнитрил.

8. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре в интервале от 18 до 180°С.

9. Соединение формулы

Рисунок 8

10. Соединение формулы

Рисунок 9

11. Соединение формулы

Рисунок 10

или его соли.

12. Соединение формулы

Рисунок 11

или его соли.

13. Соединение формулы

Рисунок 12

или его соли.

14. Соединение формулы

Рисунок 13

или его соли.

15. Соединение формулы

Рисунок 14

или его соли.

16. Соединение формулы

Рисунок 15

или его соли.

17. Соединение формулы

Рисунок 16

или его соли.

18. Соединение формулы

Рисунок 17

или его соли.


Текст

Смотреть все

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) В изобретении описан способ получения дигидроптеридинонов общей формулы (I) 013820 Настоящее изобретение относится к способу получения дигидроптеридинонов общей формулы (I) в которой остатки L, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют указанные в формуле изобретения и последующем описании значения. Предпосылки создания изобретения Производные птеридинонов известны из уровня техники в качестве действующих веществ с антипролиферативным действием. В WO 03/020722 описано применение производных дигидроптеридинонов для лечения опухолевых (онкологических) заболеваний, а также способ получения этих соединений. В основу настоящего изобретения была положена задача разработать усовершенствованный способ получения предлагаемых в изобретении дигидроптеридинонов. Подробное описание изобретения Указанная выше задача решается с помощью подробно описанного ниже способа синтеза дигидроптеридинонов, который по сравнению с известным из WO 03/020722 способом представляет собой конвергентный способ. Объектом изобретения является в соответствии с этим способ получения дигидроптеридинонов общей формулы (I) в которой R1, R2 имеют идентичные или различные значения и обозначают водород или необязательно замещенный C1-C6-алкил,R3 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный C1-C12 алкил или необязательно замещенный и/или соединенный мостиком C3-C12-циклоалкил,R4 обозначает необязательно замещенную C1-C5-алкилоксигруппу,L обозначает линкер, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный, необязательно соединенный мостиком C3-C12-циклоалкил,n обозначает 0 или 1,m обозначает 1,R5 обозначает остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный морфолинил, пиперидинил, пиперазинил,заключающийся в том, что соединение формулы (II) в которой R1-R3 имеют указанные выше значения, а А обозначает уходящую группу,подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) в которой R4, R5, L, m и n могут иметь указанные выше значения. В частном случае описанного выше способа получения дигидроптеридинонов общей формулы (I), в которой R5 обозначает морфолинильный или пиперазинильный остаток, который может быть одно- или двузамещен алкильной или циклоалкильной группой, предпочтительно обозначает циклопропилметил или диметил. В еще одном частном случае предложенного способа получают дигидроптеридиноны общей формулы (I), выбранные из группы, включающей следующие соединения общей формулы (I): при этом в приведенной выше таблице каждое из сокращений Х 1, Х 2, Х 3, Х 4 и Х 5 используется вместо соответствующего остатка R1, R2, R3, R4 и L-R5 для обозначения положения, в котором он присоединен к остальной части молекулы, представленной приведенной перед таблицей общей формулой. Предпочтительным конечным продуктом способа по настоящему изобретению является соединение формулы Следующими объектами настоящего изобретения являются соединения, используемые в предложенном способе получения дигидроптеридинонов общей формулы (I), а именно следующие ниже соединения. или его соли. В предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа реакцию проводят в присутствии кислых катализаторов, таких как неорганические и органические кислоты. В еще одном предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа в качестве кислых катализаторов используют органические сульфоновые кислоты, предпочтительно метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту или паратолуолсульфоновую кислоту. В особенно предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа кислый катализатор добавляют в количестве от 0,001 до 2 эквивалентов. При наличии в соединении формулы (I) одной или нескольких основных групп в остатке R5m-Ln для протонирования и тем самым для блокирования такой основной группы, соответственно таких основных групп в дополнение к каталитическому количеству кислоты добавляют еще один эквивалент кислоты или соответственно несколько эквивалентов кислоты. В этом случае при осуществлении предлагаемого в изобретении способа кислый катализатор наиболее предпочтительно добавлять в количестве, превышающем один эквивалент. В следующем, особенно предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа реакцию проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или N-метилпирролидинон, мочевины, такие как 1,3-диметил-3,4,5,6 тетрагидро-2(1 Н)-пиримидон (ДМПУ или диметилпропилмочевина), сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, сульфоны, такие как сульфолан, первичные спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол,1-бутанол или 1-пентанол, вторичные спирты, такие как 2-пропанол или 2-бутанол, изомерные вторичные спирты пентана или гексана, третичные спирты бутана, пентана или гексана, ацетонитрил и 2 пропилнитрил. Наиболее предпочтительны вторичные спирты, такие как 2-пропанол, 2-бутанол или 2 метил-4-пентанол. В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа реакцию проводят при температуре в интервале от 18 до 180 С, предпочтительно от 100 до 150 С. Химические превращения можно также проводить под давлением в низкокипящих растворителях или под воздействием СВЧ-излучения в качестве источника энергии. Последующую переработку реакционных смесей проводят традиционными методами, к которым относятся, например, одно- или многостадийная экстрактивная очистка или процессы осаждения и кристаллизации. Получаемые предлагаемым в изобретении способом соединения могут быть представлены в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотноаддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, таких, например, как кислотноаддитивные соли с галогенводородными кислотами, например, хлористо- или бромисто-водородной кислотой, или с органическими кислотами, например, щавелевой, фумаровой, дигликолевой или метансульфоновой кислотой. Под алкильными группами, в том числе алкильными группами, которые являются фрагментом других остатков, подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-12 атомами уг-4 013820 лерода, предпочтительно 1-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и додецил. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия "пропил", "бутил", "пентил", "гексил", "гептил", "октил","нонил", "децил" и "додецил" включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены оба изомерных остатка н-пропил и изопропил, в понятие "бутил" включены н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, а в понятие "пентил" включены изопентил и неопентил. В указанных выше алкильных группах один или несколько атомов водорода необязательно могут быть заменены на другие атомы и остатки. Так, например, эти алкильные группы могут быть замещены фтором. В некоторых случаях в алкильной группе могут быть заменены и все ее атомы водорода. Под алкильным мостиком подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-5 атомами углерода, например, метиленовый, этиленовый, пропиленовый,изопропиленовый, н-бутиленовый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый и другие мостики. Особенно предпочтительны метиленовый, этиленовый, пропиленовый и бутиленовый мостики. В указанных выше алкильных мостиках 1 или 2 С-атома необязательно могут быть заменены на один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу. Под алкенильными группами (в том числе и когда они являются фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 2-10 атомами углерода, предпочтительно 2-6 атомами углерода, наиболее предпочтительно 2-3 атомами углерода и по меньшей мере с одной двойной связью. В качестве примера таких групп можно назвать этенил, пропенил, бутенил, пентенил и другие. Если не указано иное, то в перечисленные выше понятия "пропенил", "бутенил" и другие включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие"бутенил" включены 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2 метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил и 1-этил-1-этенил. В указанных выше алкенильных группах один или несколько атомов водорода необязательно могут быть, если не указано иное, заменены на другие атомы и остатки. Так, например, эти алкенильные группы могут быть замещены атомами галогена, в частности фтора. В некоторых случаях в алкенильной группе могут быть заменены и все ее атомы водорода. Под алкинильными группами (в том числе и когда они являются фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкинильные группы с 2-10 атомами углерода и по меньшей мере с одной тройной связью, например этинил, пропаргил, бутинил, пентинил, гексинил и другие, предпочтительно этинил или пропинил. В указанных выше алкинильных группах один или несколько атомов водорода необязательно могут быть, если не указано иное, заменены на другие атомы и остатки. Так, например, эти алкинильные группы могут быть замещены атомом фтора. В некоторых случаях в алкинильной группе могут быть заменены и все ее атомы водорода. Термин "арил" обозначает ароматическую кольцевую систему с 6-14 атомами углерода, предпочтительно 6 или 10 атомами углерода, предпочтительно фенил, которая, если не указано иное, может нести,например, один или несколько следующих заместителей: ОН, NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2, галоген, предпочтительно фтор или хлор, C1-C10-алкил, предпочтительно C1-C5-алкил, более предпочтительноC1-C3-алкил, наиболее предпочтительно метил или этил, -O-C1-C3-алкил, предпочтительно -О-метил или-О-этил, -СООН, -СОО-C1-C4-алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, -CONH2. Под гетероарильными остатками, в которых до двух С-атомов заменены на один или два атома азота, подразумеваются, например, пиррол, пиразол, имидазол, триазол, пиридин, пиримидин, при этом каждое из указанных гетероарильных колец необязательно может быть также аннелировано с бензольным кольцом, предпочтительно с бензимидазолом, и эти гетероциклы, если не указано иное, могут нести, например, один или несколько следующих заместителей: F, Cl, Br, ОН, ОМе, метил, этил, CN, CONH2, NH2,необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный пиридил. Под циклоалкильными остатками подразумеваются циклоалкильные остатки с 3-12 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил,предпочтительно циклопропил, циклопентил или циклогексил, при этом каждый из указанных циклоалкильных остатков необязательно может также нести, например, один или несколько следующих заместителей: ОН, NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2 или галоген, предпочтительно фтор или хлор, C1-C10 алкил, более предпочтительно C1-C5-алкил, особенно предпочтительно C1-C3-алкил, наиболее предпочтительно метил или этил, -O-C1-C3-алкил, предпочтительно -О-метил или -О-этил, -СООН, -СОО-C1-C4 алкил, предпочтительно -СОО-метил или -СОО-этил, -CONH2. Наиболее предпочтительными заместителями циклоалкильных остатков являются =O, ОН, NH2, метил и F. Под циклоалкенильными остатками подразумеваются циклоалкильные остатки с 3-12 атомами углерода и по меньшей мере с одной двойной связью, например циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил, предпочтительно циклопропенил, циклопентенил или циклогексенил, при этом каждый из указанных циклоалкенильных остатков необязательно может также нести-5 013820 один или несколько заместителей. Символ "=О" обозначает присоединенный через двойную связь атом кислорода. Под гетероциклоалкильными остатками подразумеваются, если в определении заместителей не указано иное, 3-12-членные, предпочтительно 5-, 6- или 7-членные, насыщенные или ненасыщенные гетероциклы, которые могут содержать в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, например тетрагидрофуран, тетрагидрофуранон, -бутиролактон, -пиран, -пиран, диоксолан, тетрагидропиран, диоксан,дигидротиофен, тиолан, дитиолан, хлорин, хлоридин, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, тетразол, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазин, триазин, тетразин, морфолин,тиоморфолин, диазепан, оксазин, тетрагидрооксазинил, изотиазол и пиразолидин, предпочтительно морфолин, хлоридин, пиперидин и пиперазин, при этом гетероцикл необязательно может нести заместители,например C1-C4-алкил, предпочтительно метил, этил или пропил. Под полициклоалкильными остатками подразумеваются необязательно замещенные би-, три-, тетра- или пентациклические циклоалкильные остатки, например пинан, 2.2.2-октан, 2.2.1-гептан или адамантан. Под полициклоалкенильными остатками подразумеваются необязательно соединенные мостиком и/или замещенные 8-членные би-, три-, тетра- или пентациклические циклоалкенильные, предпочтительно бициклоалкенильные или трициклоалкенильные остатки по меньшей мере с одной двойной связью,например норборнен. Под спироалкильными остатками подразумеваются необязательно замещенные спироциклическиеC3-C12-алкильные остатки. Под галогеном в общем случае подразумевается фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор,хлор или бром, наиболее предпочтительно хлор. Под уходящей группой А подразумевается, например, фтор, хлор, бром, йод, метансульфонил,этансульфонил, трифторметансульфонил или паратолуолсульфонил, предпочтительно хлор. Промежуточные соединения формул (II) и (III) можно получать известными из литературы методами, например, аналогично описанным в WO 03/020722 методам синтеза. Промежуточное соединение формулы (III) в случае транс-диаминозамещенных циклогексанов можно также получать описанными ниже методами. Предлагаемым в изобретении и описанным выше способом получают, в частности, представленные ниже в табл. 1 соединения формулы (I). В приведенной ниже таблице каждое из сокращений X1, Х 2, Х 3, Х 4 и Х 5 используется вместо соответствующего остатка R1, R2, R3, R4 и L-R5 для обозначения положения, в котором он присоединен к остальной части молекулы, представленной приведенной перед таблицей общей формулой.

МПК / Метки

МПК: C07D 401/04

Метки: промежуточные, дигидроптеридиноны, способ, соединения, получения

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-13820-digidropteridinony-sposob-ih-polucheniya-promezhutochnye-soedineniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Дигидроптеридиноны, способ их получения, промежуточные соединения</a>

Похожие патенты