Соединения с сульфамидной группой и содержащие эти соединения фармацевтические композиции

006432 Настоящее изобретение относится к соединениям, обеспечивающим в качестве пролекарств и/или носителей возможность абсорбции биологически активного вещества эритроцитами и/или возможность связывания биологически активного вещества с эритроцитами. В основу изобретения была положена задача предложить активные вещества, такие как присутствующие в организме вещества, природные вещества и синтетические вещества, обладающие терапевтически ценными свойствами, придав им способность для целенаправленного перорального применения с достижением уже при первом введении высокой эффективности (англ. "first pass effect", "эффект первого прохождения"), соответственно решающим образом повысить их пероральную активность. Указанную задачу удается решить благодаря тому, что необязательно замещенную сульфамидную группу встраивают в виде своего рода "анкера" ("крепежного элемента") в активное вещество, обеспечивая таким образом возможность абсорбции последнего эритроцитами, соответственно его связывания с эритроцитами. Иными словами, настоящее изобретение относится к соединениям, которые в качестве пролекарств и/или носителей позволяют абсорбировать активное вещество эритроцитами и/или связывать активное вещество с эритроцитами, при этом абсорбция соединений эритроцитами и/или связывание соединений с эритроцитами достигаются благодаря наличию группы -SO2NR1R2, где R1 и R2 обозначают независимо друг от друга атом водорода, ацильную группу, алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, цианогруппу или гидроксигруппу. Предпочтительно один из радикалов R1 и R2 обозначает атом водорода, особенно предпочтительным значением обоих радикалов R1 и R2 является атом водорода.N-однозамещенные, соответственно N,N-двузамещенные соединения по изобретению могут иметь один либо два N-алкильных, N-алкенильных, N-циклоалкильных, N-ацильных или N-арильных заместителя, каждый из которых содержит предпочтительно до 10 атомов углерода. R1 и/или R2 обозначают прежде всего алкильную или ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. В качестве примера можно назвать метильную, этильную, пропильную и изопропильную группу или соответствующие ацильные производные. Примерами арильной группы являются фенильная и толильная группы, а в качестве циклоалкильной группы можно назвать среди прочих циклопентильную или циклогексильную группу. С большой долей уверенности можно утверждать, что если оба радикала R1 и R2 имеют значения,отличные от водорода, при пероральном введении происходит их отщепление и замена на атом водорода и, таким образом, абсорбцию эритроцитами, соответственно связывание с эритроцитами обеспечивает в этом случае не группа -SO2NR1R2, а группа -SO2NH2. На фиг. 1 показана диаграмма, иллюстрирующая различное распределение активности трития у 14 С на эритроцитах и плазме после перорального введения 17-гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-3 -ил-(N-ацетил)сульфамата (J1045, 14 С-меченный ацильный заместитель и 3 Н-меченный стероидный скелет). Как видно на диаграмме, 14 С-меченный ацильный заместитель сульфаматной группы после перорального введения более не присутствует в крови. Кроме того, полученные данные показывают, что соединения по изобретению накапливаются преимущественно в местах нахождения эритроцитов, а не в плазме. Таким образом, образование предпочтительной согласно изобретению сульфамидной группы может происходить также только в организме из N-однозамещенных, соответственно N,N-двузамещенных сульфамидных групп, например из N-ацилсульфамидов. Под пролекарством в контексте настоящего описания имеется в виду само практически не обладающее биологической активностью лекарственное вещество, которое становится собственно активным веществом лишь в организме в результате соответствующих химических превращений. В дополнение к действию активного вещества пролекарство может проявлять и иные фармакологические эффекты. В тех случаях, когда эти эффекты в основном или полностью удовлетворяют соответствующим требованиям терапии, предлагаемые соединения следует как таковые рассматривать также в качестве активного вещества, а не только в качестве пролекарства ("носителя"). Абсорбция соединений эритроцитами и/или связывание соединений с эритроцитами происходит с помощью гемоглобина, мембранных белков и/или карбоангидразы, т.е. карбоангидразы I (hCAI) и II(hCAII). Благодаря абсорбции соединений эритроцитами и/или связыванию соединений с эритроцитами происходит накопление активного вещества в эритроцитах (так называемый эффект депо), в результате чего значительная часть присутствующего в организме активного вещества сконцентрирована в эритроцитах. Согласно изобретению под понятием "эффект депо" подразумевается такая степень накопления соединения (соответственно активного вещества) в эритроцитах, которая в 10-1000 раз, предпочтительно в 20-1000 раз и особенно предпочтительно в 30-1000 раз превышает этот показатель в уровне плазмы, при этом данный показатель определяют после разделения эритроцитов и плазмы центрифугированием и выявления концентрации соединения по изобретению в эритроцитах и плазме. Для эстрадиолсульфамата(J 995) было установлено, что вышеназванный показатель в любой момент времени составляет 98:2. В принципе соединения согласно изобретению могут представлять собой соединения, которые проявляют свое действие в эритроцитах. Предпочтительно эти соединения и/или содержащееся в их составе-1 006432 активное вещество предотвращают в этом случае поражение эритроцитов паразитами, которое, например при малярии, является важным аспектом болезни. Предпочтительно соединения имеют следующую структуру: активное вещество-[спейсер]n-SO2NR1R2,где n обозначает число 0 или 1, R1 и R2 имеют указанные выше значения, а активное вещество в его свободном виде содержит по меньшей мере одну функциональную группу, при этом предпочтительно по меньшей мере один из радикалов R1 и R2 обозначает атом водорода, но особенно предпочтительно атом водорода является значением обоих радикалов R1 и R2. Если соединения действуют в качестве пролекарства, то требуемый терапевтический эффект достигается за счет высвобождения, прежде всего путем гидролитического расщепления, содержащегося в пролекарстве активного вещества и/или его метаболитов. Касательно J 995 было установлено, что это соединение сохраняет устойчивость в эритроцитах, и активное вещество высвобождается из пролекарства только после проникновения в плазму или в ткани. Если n равно 0, то функциональная группа представляет собой предпочтительно группу -ОН, образующую с группой -SO2NH2 группу -O-SO2NH2; группу =O, которую переводят в группу =N-OH, соответственно =N-NH2 и которая с группой -SO2NH2 образует группу =N-O-SO2NH2, соответственно =NNH-SO2NH2; группу -NHR, образующую с группой -SO2NH2 группу -NR-SO2NH2, при этом R обозначает атом водорода или алкильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода, или NR представляет собой часть гетероциклической системы, как это имеет место, например, в случае мелатонина или в некоторых из приведенных далее противомалярийных средств; или группу -SH, образующую с группой-SO2NH2, группу -S-SO2NH2. Если n равно 1, то функциональная группа представляет собой предпочтительно группу -СООН либо группу, дериватизованную из этой группы, такую как сложноэфирная группа, которая вместе со спейсером и с группой -SO2NH2 образует группу -С(O)-спейсер-SO2NН 2, при этом спейсер представляет собой в данном случае группу -A-B-(O)s, где s обозначает число 0 или 1, А обозначает S, О или NR3, где R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода либо ацильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода, а В выбран из группы, включающей алкиленовую группу, ариленовую группу, алкиленариленовую группу и алкиленариленалкиленовую группу,необязательно замещенные. Согласно другому варианту, где n также равно 1, функциональная группа предпочтительно может представлять собой группу -YH, которая вместе со спейсером и с группой -SO2NH2 образует группу -Yспейсер-SO2NН 2, при этом Y обозначает S, О или NR4, где R4 представляет собой атом водорода, ацильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода либо алкильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода или NR4 является частью гетероциклической системы, при этом спейсер представляет собой группу где t и р обозначают число 0 или 1, а Е выбран из группы, включающей алкиленовую группу, ариленовую группу, алкиленариленовую группу и алкиленариленалкиленовую группу, необязательно замещенные, или спейсер представляет собой группу где n и q обозначают число 0 или 1, R5 и R6 обозначают независимо друг от друга атом водорода или алкильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода, a D обозначает ариленовую группу, прежде всего фениленовую группу, или спейсер представляет собой группу где r и v обозначают число 0 или 1, a m обозначает число в пределах от 1 до 15. В целях упрощения структура предлагаемых в изобретении соединений поясняется на примере группы -SO2NH2, однако, все пояснения касательно этой группы справедливы также для группы -SO2NR1R2. Активным веществом может служить в принципе любое активное вещество, содержащее по меньшей мере одну из вышеназванных функциональных групп и связанное этой группой, необязательно с помощью спейсера, с группой -SO2NR1R2. Активное вещество выбирают предпочтительно из группы, включающей андрогены, анаболики, антиандрогены, эстрогены, гестагены, глюкокортикоиды, амебоциды, антидиуретики, антигонадотропины,средства для лечения язв, нейрофармацевтические средства, антагонисты дофаминового рецептора, дофамин, апоморфин, мелатонин и белки, такие как GnRH (от английского (Gonadotropin Releasing Hor-2 006432mone = гонадотропин-рилизинг-гормон), а также другие белки, обладающие регуляторной активностью по отношению к гипоталамусу. Предпочтителен в качестве активного вещества андроген, такой как тестостерон, где функциональной группой является 17-гидроксигруппа или 3-карбонильная группа андрогена. Предпочтителен в качестве активного вещества эстроген, такой как эстрадиол, эстриол или эстрон,где функциональной группой является 3-, 16- либо 17-гидроксигруппа или 17-карбонильная группа. Предпочтителен в качестве активного вещества гестаген, такой как норэтистерон, диеногест, дроспиренон или левоногестрел, где функциональной группой является 17-гидроксигруппа или 3 карбонильная группа. Наиболее предпочтительным активным веществом является противомалярийной средство, такое как Arteether, Artemether, артесунат, хлорохин, памахин, примахин, пиретамин, мефлохин, прогуанил,хинхонидин, цинхонин, гидроксихлорохин, пириметамин, а также хинин или производное хинина, такое как хинина бисульфат, хинина карбонат, хинина дигидробромид, хинина дигидрохлорид, хинина этилкарбонат, хинина формиат, хинина глюконат, хинина гидроиодид, хинина гидрохлорид, хинина салицилат или хинина сульфат. Соединения (пролекарства) придают лекарственным веществам в дополнение к их фармакодинамическим свойствам способность накапливаться (обогащаться) в красных кровяных тельцах (ККТ, эритроцитах). Эта отличительная особенность обеспечивает важные в терапевтическом отношении свойства,соответственно преимущества, заключающиеся в следующем. 1. Благодаря описанной модификации вообще впервые создана возможность для целенаправленного перорального применения, соответственно принципиального улучшения пероральной активности присутствующих в организме веществ, природных веществ и синтетических веществ с терапевтически ценными свойствами при достижении высокой эффективности уже при первом введении ("эффект первого прохождения"). Абсорбция соединений по изобретению эритроцитами предотвращает их экстракцию из крови во время (первого) прохождения через печень и тем самым их замещение на другие вещества и выведение из организма. 2. Предлагаемая в изобретении модификация приводит к снижению нежелательных эффектов в печени, обусловленных этими веществами, по сравнению с незамещенным исходным веществом. 3. Фактор накопления в эритроцитах, превышающего во много раз этот показатель в плазме, можно направленно использовать особенно в тех случаях, когда именно действие в эритроцитах является целью терапии. Такой подход можно реализовать при поражении эритроцитов паразитами, как это имеет место,например, при малярии. 4. Возможность терапевтического использования почти всех имеющихся в организме гормонов,веществ-медиаторов и многих активных веществ ограничена по причине их слишком быстрого замещения на другие вещества и элиминирования. В отличие от этого модификация по изобретению благодаря образованию в эритроцитах депо позволяет решающим образом увеличить продолжительность пребывания активного вещества в организме. Кроме того, удается избежать его чрезмерного повышения в уровне плазмы вскоре после введения. Это следует также рассматривать как преимущество, особенно при использовании всех тех субстанций, которые проявляют свое действие в центральной и периферической нервной системе, а также воздействуют на кровеносные сосуды. 5. В настоящем изобретении описываются также пролекарства. Эти пролекарства связываются с эритроцитами. Требуемый терапевтический эффект достигается благодаря высвобождению (гидролитическим путем) активного вещества из пролекарства. Предлагаемые в изобретении соединения могут применяться в принципе и для чрескожного введения, ингаляции или инъекции, однако, наиболее ценные в терапевтическом отношении свойства, соответственно преимущества пролекарств по изобретению проявляются прежде всего при пероральном применении. Успех фармакотерапии зависит в решающей степени, как очевидно, от фармакодинамических и фармакокинетических свойств применяемых терапевтических средств. Равным образом решающую роль в достижении положительных результатов терапии играет и форма используемого лекарственного средства, поскольку она оказывает главное влияние на применимость принципа действия, определяемого врачом или пациентом, равно как и на "согласие" пациента с таким подходом. С уверенностью можно утверждать, что пероральная форма терапии в большей степени соответствует "согласию" пациента (т.е. отвечает его пожеланиям), чем любая другая форма введения. Одной из причин преимущественного выбора в пользу перорального введения являются, во-первых,простота применения этой формы терапии, и во-вторых, хорошая возможность регулировать ее соответствующим образом. Другую существенную причину, влияющую на выбор в пользу перорального введения, следует усматривать в том, что он обусловлен нашими привычками принимать пищу, жидкость и различные деликатесы через рот. Другие методы введения могут в отличие от этой формы терапии восприниматься с болевыми ощущениями или, по меньшей мере, не вполне естественными, что отрицательно сказывается особенно в случаях применения лекарственных средств пролонгированного действия.-3 006432 На фиг. 1 показано общее распределение радиоактивности 3 Н/14C-J 1045 в сравнении с 3H-J 995 после одноразового перорального введения; на фиг. 2 поясняется принцип согласно изобретению на примере J 995; на фиг. 3 показан химический синтез присоединяемого эстрадиолсульфамата (J 1242) и иммобилизация этого лиганда; на фиг. 4 и 5 показаны результаты анализа полученной аффинной хроматографией фракции методом вестерн-блоттинга. Функциональные группы Функциональной группой может быть в принципе любая группа, с помощью которой, необязательно с использованием спейсера, можно вводить группу -SO2NR1R2. Как указывалось выше, предлагаемые в изобретении соединения имеют предпочтительно следующую структуру: активное вещество-[спейсер]n-SO2NН 2,где n обозначает число 0 или 1, а активное вещество в его свободном виде содержит функциональную группу. Если n равно 0, то функциональная группа представляет собой предпочтительно группу -ОН, образующую с группой -SO2NH2 группу -O-SO2NH2; группу =O, которую переводят в группу =N-OH, соответственно =N-NH2 и которая с группой -SO2NH2 образует группу =N-O-SO2NH2, соответственно =NNH-SO2NH2; группу -NHR, образующую с группой -SO2NH2 группу -NR-SO2NH2, при этом R обозначает атом водорода или алкильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода, или NR представляет собой часть гетероциклической системы, или группу -SH, образующую с группой -SO2NH2 группу -SSO2NH2. Если n равно 1, то функциональная группа может представлять собой группу -СООН (либо группу,дериватизованную из этой группы, такую как сложноэфирная группа), которая вместе со спейсером и с группой -SO2NH2 образует группу -С(O)-спейсер-SO2NH2. Согласно другому варианту, где n также равно 1, функциональная группа может представлять собой группу -YH, которая вместе со спейсером и с группой -SO2NН 2 образует группу -Y-спейсер-SO2NH2,при этом Y обозначает S, О или NR4, где R4 представляет собой атом водорода либо алкильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода, или NR4 является частью гетероциклической системы. Активные вещества Активным веществом может служить в принципе любое активное вещество, которое содержит соответствующую функциональную группу и которое этой группой, необязательно с помощью спейсера,может быть связано с группой -SO2NR1R2. Предлагаемый в изобретении принцип наиболее пригоден для реализации в тех случаях, когда используют присутствующие в организме вещества, природные вещества и синтетические вещества с терапевтически ценными свойствами, достигая при этом высокой эффективности уже при первом введении. Благодаря описанной модификации вообще впервые создана возможность для целенаправленного перорального применения указанных веществ, соответственно для принципиального повышения их пероральной активности. Предлагаемый в изобретении принцип пригоден для осуществления, в первую очередь, при использовании следующих классов активных веществ, соответственно активных веществ, к которым относятся- гормоны, которые можно представить приведенной ниже основной структурной сеткой (скелетом) и которые содержат в молекуле по меньшей мере одну функциональную группу, предпочтительно одну из вышеназванных функциональных групп, с которой может быть связана группа -SO2NR1R2 Анаболики, соответственно андрогены, содержащие предпочтительно в положении 3 либо 17 группу НО- или С=O, при этом в качестве примеров анаболиков можно назвать нандролон, ментенолон и тренболон (функциональная группа С=O или ОН), а также прастерон (функциональная группа С=O или ОН), а в качестве андрогенов можно назвать среди прочих местеролон, дигидроэпиандростерон и тестостерон (функциональная группа С=O или ОН),- антиандрогены, такие как Casodex (функциональная группа ОН) и ципротерон, соответственно ципротерона ацетат (функциональная группа ОН, С=O),- гестагены, содержащие предпочтительно в положении 3 либо 17 группу НО-, соответственно С=O,при этом в качестве примеров можно назвать диеногест, левоноргестрел, гидроксипрогестерон, норэтистерон, а также гестагены, являющиеся производными этинилэстрадиола или 17-гидроксипрогестерона-4 006432 либо 19-нортестостерона (функциональная группа 17-ОН, 3-С=O), и дроспиренон (функциональная группа С=O),- эстрогены, предпочтительно содержащие в качестве функциональной группы 3-, 16- либо 17 гидроксигруппу и/или 17-карбонильную группу, такие как эстрадиол, эстриол или эстрон (функциональная группа ОН-группа, С=O-группа),- глюкокортикоиды, такие как кортизон, дексаметазон и преднизолон (функциональная группа ОН,С=O),- амебоциды, такие как метронидазол, хлортетрациклин, окситетрациклин, демециклин и тетрациклин (функциональная группа ОН), а также хлорохин (функциональная группа NH),- антидиуретики, такие как вазопрессин, десмопрессин, фелипрессин, липрессин, орнипрессин и телипрессин (функциональная группа NH),- антигонадотропины, такие как даназол и пароксипропион (функциональная группа ОН),- средства для лечения язв, такие как простагландин и мизопростол (функциональная группа ОН),- агонисты дофаминового рецептора, такие как допексамин, лизурид и перголид (функциональная группа ОН и/или NH), а также дофамин (функциональная группа ОН),- нейрофармацевтические средства и противораковые средства,- белки, такие как GnRH, а также другие белки, обладающие регуляторной активностью по отношению к гипоталамусу,- противомалярийные средства, такие как Arteether, Artemether, артемизинин, артесунат (функциональная группа ОН, С=O), хлорохин, памахин, примахин, пирэтамин (функциональная группа NH), мефлохин (функциональная группа NH, ОН), прогуанил (функциональная группа C=NH), хинхонидин, цинхонин (функциональная группа ОН), гидроксихлорохин (функциональная группа ОН, NH), пириметамин(функциональная группа NH), а также хинин и производные хинина, такие как хинина бисульфат, хинина карбонат, хинина дигидробромид, хинина дигидрохлорид, хинина этилкарбонат, хинина формиат,хинина глюконат, хинина гидроиодид, хинина гидрохлорид, хинина салицилат или хинина сульфат(функциональная группа ОН). Спейсер Под понятием "спейсер" в контексте настоящего описания подразумеваются углеродная цепь и/или одна либо несколько арильных групп, расположенных между группой -SO2NHR и функциональной группой активного вещества. По соображениям биодоступности и возможности перемещения через мембраны соединения по изобретению предпочтительно имеют молекулярную массу менее 600. Если функциональной группой является группа -СООН, то спейсер представляет собой предпочтительно группу -A-B-(O)s, где s обозначает число 0 или 1, А обозначает S, О или NR3, где R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода либо ацильную группу предпочтительно с 1 -4 атомами углерода, а В выбран из группы, включающей алкиленовую группу,ариленовую группу, алкиленариленовую группу и алкиленариленалкиленовую группу, необязательно замещенные. Если функциональной группой является группа -YH, то спейсер представляет собой предпочтительно группу где t и р обозначают число 0 или 1, а Е выбран из группы, включающей алкиленовую группу, ариленовую группу, алкиленариленовую группу и алкиленариленалкиленовую группу, необязательно замещенные, или спейсер представляет собой группу где n и q обозначают число 0 или 1, R5 и R6 обозначают независимо друг от друга атом водорода или алкильную группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода, a D обозначает ариленовую группу, прежде всего фениленовую группу, которая необязательно может быть замещена, или спейсер представляет собой группу где r и v обозначают число 0 или 1, a m обозначает число в пределах от 1 до 15. Под алкиленовой группой согласно изобретению подразумевается разветвленная либо прямоцепочечная, содержащая от 1 (соответственно 2) до 20, предпочтительно от 1 (соответственно 2) до 10 атомов-5 006432 углерода алкиленовая группа, которая необязательно может быть замещена. Заместитель или заместители могут быть выбраны из С 1-С 4 алкильных групп, С 1-С 4 алкоксигрупп, С 1-С 4 ацильных групп, атомов галогена, таких как атомы фтора, хлора, брома либо иода, гидроксигруппы или карбонильной группы. Примерами алкиленовой группы являются метиленовая, этиленовая, пропиленовая, бутиленовая, пентиленовая, гексиленовая, гептиленовая, октиленовая, нониленовая, дециленовая и ундециленовая группы,которые могут быть разветвленными либо прямоцепочечными и необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями из числа вышеназванных. Понятие "алкиленовая группа" включает согласно изобретению также разветвленную либо прямоцепочечную алкениленовую группу и алкиниленовую группу, которая содержит от 2 (соответственно 3) до 20, предпочтительно от 2 (соответственно 3) до 10 атомов углерода, и может быть необязательно замещена вышеназванными заместителями. В качестве примеров алкениленовой, соответственно алкиниленовой группы можно назвать соответствующим образом измененные примеры, указанные выше для алкиленовой группы, при этом возможно наличие одной или нескольких двойных, соответственно тройных связей (вплоть до четырех). Понятие "алкиленовая группа" включает согласно изобретению также циклоалкиленовую группу с 5-20, предпочтительно 5-10 атомами углерода, которая необязательно может быть замещена. В качестве примера можно назвать циклопентиленовую или циклогексиленовую группу. Под ариленовой группой согласно изобретению имеется в виду ариленовая группа с 6-20 атомами углерода, которая необязательно может быть замещена. Заместитель или заместители могут быть выбраны из группы, включающей атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома либо иода, гидроксильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, С 1-С 4 алкоксигруппу, С 1-С 4 ацильную группу или С 1 С 4 алкильную группу. Примерами ариленовой группы являются фениленовая группа, галогенфениленовая группа, гидроксифениленовая группа и нафтиленовая группа, предпочтительна из них фениленовая группа. Под ариленовой группой согласно изобретению имеется в виду также гетероариленовая группа с 520 атомами углерода, при этом от 1 до 3 атомов углерода могут быть заменены на атом серы, атом кислорода или атом азота. В качестве примеров гетероариленовой группы можно назвать группы: дериваты пиридинового, фуранового, тиофенового, пиррольного, имидазольного, пиразинового, пиримидинового или пиридазинового цикла. Под алкиленариленовой группой согласно изобретению подразумевается разветвленная либо прямоцепочечная алкиленовая группа с 1-14 атомами углерода, связанная с ариленовой группой, содержащей 6-19 атомов углерода. Для обеих этих групп справедливы, за исключением числа атомов углерода,те же пояснения, что и приведенные выше для алкиленовой группы, соответственно ариленовой группы. В качестве примера алкиленариленовой группы можно назвать бензилиденовую группу или замещенную бензилиденовую группу, в которой один либо оба атома водорода метиленовой группы заменены на C1 С 4 алкильную группу. Под алкиленариленалкиленовой группой согласно изобретению подразумевается разветвленная либо прямоцепочечная алкиленовая группа с 1-13 атомами углерода, связанная с содержащей 6-18 атомов углерода ариленовой группой, которая в свою очередь связана с прямоцепочечной или разветвленной алкиленовой группой, содержащей 1-13 атомов углерода. Для обоих видов этих групп справедливы, за исключением числа атомов углерода, те же пояснения, что и приведенные выше для алкиленовой группы, соответственно ариленовой группы. Предпочтительной является группа где f и i обозначают число 0 или 1, g и h обозначают число в пределах 1-5, a R7 и R8 независимо друг от друга обозначают атом водорода или С 1-С 4 алкильную группу. Примерами алкильной группы с 1-4 атомами углерода являются метильная, этильная, пропильная,изопропильная, бутильная и трет-бутильная группа. Примерами алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси- и трет-бутилоксигруппа. Примерами С 1-С 4 ацильной группы являются ацетильная группа, пропионильная группа и бутирильная группа. Под атомом галогена в контексте настоящего описания имеется в виду атом фтора, хлора, брома либо иода.-6 006432 Фармацевтические композиции Объектом изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в своем составе по меньшей мере одно из предлагаемых соединений совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или носителями. Лекарственные средства согласно изобретению получают по обычной технологии с использованием обычных твердых либо жидких носителей и/или разбавителей и общепринятых для таких целей вспомогательных веществ в соответствии с предусматриваемой методикой введения и в соответствующей дозировке. Предпочтительную лекарственную форму, предназначенную, как это предусматривается в изобретении, для перорального применения, изготавливают в виде таблеток, филмтаблеток, драже, капсул, пилюль, порошков, растворов или суспензий, а также в форме депо. Лекарственные формы в виде таблеток можно изготавливать, например, смешением активного вещества с известными вспомогательными веществами, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, со связующими, такими как крахмал или желатин, с веществами, придающими скользкость, такими как стеарат магния или тальк. Таблетки могут состоять из нескольких слоев или могут иметь насечку. Драже могут изготавливаться нанесением на получаемую аналогично таблеткам сердцевину оболочки с использованием в этих целях обычных средств, таких, например, как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана и сахар. Оболочка драже может при этом также состоять из нескольких слоев, для формирования которых можно применять, например, указанные выше вспомогательные вещества. Раствор или суспензии, содержащие активное вещество по изобретению, для улучшения вкусовых ощущений можно смешивать с соответствующими вкусовыми добавками, такими как сахарин, цикламат или сахар, и/или с ароматизаторами, такими как ванилин или апельсиновый экстракт. Кроме того, к ним можно примешивать способствующие суспендированию вспомогательные вещества, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или консерванты, такие как n-гидроксибензойная кислота. Капсулы можно изготавливать путем смешения лекарственного средства с носителями, такими как лактоза или сорбит, которые затем инкапсулируют. Суппозитории предпочтительно изготавливать смешением активного вещества с соответствующими носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоли, либо их производными. Благодаря эффекту депо обеспечивается высокая пероральная биодоступность активного вещества,что позволяет, во-первых, применять сульфамат в низких дозировках и, во-вторых, увеличивать временные интервалы между приемами препарата. Иными словами, дозировка предлагаемых в изобретении соединений в случае их применения в качестве пролекарства может быть при пероральном введении намного ниже, чем при введении содержащегося в пролекарстве активного вещества как такового, и активное вещество можно вводить через более длительные промежутки времени. Так, например, в отношенииJ 995 было установлено, что отдельную унифицированную дозу в 20-300 мкг эстрогенсульфамата можно назначать для разового приема через 1-3 дня, дозу в 0,5-5,0 мг эстрогенсульфамата - через 5-10 дней, а дозу в 2,0-20 мг эстрогенсульфамата - через 20-40 дней. Используемые в изобретении соединения, активные вещества и спейсеры являются коммерчески доступными продуктами или могут быть получены с помощью методов, известных из литературы [см.,например, S. Schwarz и др., Steroids 61 (1996), с. 710-717; Pharmazie 30 (1975), с. 17 и далее, WO 96/05216,WO 97/14712, WO 93/05064, DE-A 1203042, Appel, Senkpiel, Chem. Ber. 92 (1959), cc. 1102-1104, G.Weiss, G. Schulze, Justus Liebigs Ann. Chem. 729 (1969), сс. 40-51, M.J. Reed и др., Pharm. Sci. (1996), сс. 11-16, U.G. Sahm и др., Pharm. Sci. (1996), сс. 17-20]. Преимущества предлагаемого в изобретении принципа Эстрогенсульфаматы представляют собой пролекарства эстрогенов и проявляют после перорального введения отличные от эстрогенов фармакокинетические свойства, сравнимые с кинетикой, которую достигают при чрескожном введении. После перорального введения эстрадиолсульфамат ресорбируется желудочно-кишечным трактом и поглощается эритроцитами, соответственно связывается с эритроцитами. Благодаря поглощению эритроцитами, соответственно благодаря связыванию с эритроцитами, предотвращается экстракция сульфамата из крови при (первом) прохождении через печень и тем самым его замена на другие вещества и выведение из организма, вследствие чего эстрадиолсульфамат проявляет, в частности, пониженную эстрогенную активность по отношению к печени. Накопление эстрадиолсульфамата в эритроцитах во много раз превышает (соотношение 98:2) этот показатель его концентрации в плазме, при этом имеет место эффект депо, в результате чего создается возможность медленного высвобождения эстрадиолсульфамата в периферических тканях и в тканях-мишенях (см. фиг. 2). Это, с одной стороны, обеспечивает большую продолжительность нахождения эстрадиолсульфамата в организме, а с другой стороны, удается избежать образования его слишком высокого уровня в плазме. Отличительными особенностями эстрадиолсульфамата являются следующие: а) абсорбция пролекарства эритроцитами, соответственно связывание пролекарства с эритроцитами,-7 006432 б) накопление пролекарства в эритроцитах, превышающее во много раз его концентрацию в плазме(эффект депо), и в) постепенное высвобождение активного вещества из депо. Указанные особенности обеспечивают следующие преимущества:- максимально равномерное распределение активного вещества и сохраняющийся длительное время его уровень в крови благодаря эффекту депо,- высокая пероральная биодоступность активного вещества, что позволяет, во-первых, применять сульфамат в низких дозировках и, во-вторых, увеличивать временные интервалы между приемами,- уменьшение необходимости учитывать индивидуальные различия в уровне крови, а также- снижение эстрогенного действия на печень. Исследование специфического белка-носителя эстрадиолсульфамата в эритроцитах На фиг. 3 показан химический синтез присоединяемого эстрадиолсульфамата (J 1242), описанный уS. Schwarz и др. в Steroids 64 (1999), сс. 460-471. После иммобилизации производного эстрадиолсульфамата на материале колонки (Е-АН-сефароза) белки и лизаты эритроцитов разделяли на колонке. Белок, ответственный за связывание эстрадиолсульфамата в эритроцитах, адсорбировали на поверхности аффинно-хроматографической колонки. После промывки и элюирования оставшегося на колонке белка ацетатным буфером элюат анализировали методом вестерн-блоттинга (см. фиг. 4 и 5). Результаты анализа показали, что эстрадиолсульфамат в эритроцитах связывается с карбоангидразой II (hCAII). Аффинная хроматография подтверждает факт специфического связывания белковых компонентов эритроцитов, при этом данный результат не исключает возможности связывания эстрадиолсульфамата и субстанций по изобретению с другими белками в эритроцитах, при условии, что сродство этих белков к J 1242 уступает сродству к hCA II. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, которое в качестве пролекарства обеспечивает возможность абсорбции активного вещества эритроцитами и/или связывания активного вещества с эритроцитами, при том, что соединение имеет следующую структуру: Активное вещество-[спейсер]-SO2NR1R2,1 2 где R и R независимо друг от друга обозначают атом водорода, ацильную группу, С 1-С 6 алкильную группу, С 3-С 7 циклоалкильную группу, арильную группу, такую как фенил или толил, цианогруппу или гидроксигруппу, и в которой активное вещество в его свободной форме может содержать функциональную группу. 2. Соединение по п.1, где одна из групп R1 и R2 обозначает атом водорода. 3. Соединение по п.2, где R1 и R2 обозначают атом водорода. 4. Соединение по пп.1-3, в котором активное вещество представляет собой противомалярийное средство, такое как Arteether, Artemether, артесунат, хлорохин, памахин, примахин, пиретамин, мефлохин, прогуанил, хинхонидин, цинхонин, гидроксихлорохин, пириметамин, хинин или производное хинина, такое как хинина бисульфат, хинина карбонат, хинина дигидробромид, хинина дигидрохлорид, хинина этилкарбонат, хинина формиат, хинина глюконат, хинина гидроиодид, хинина гидрохлорид, хинина салицилат или хинина сульфат. 5. Соединение по п.1, где функциональная группа представляет собой группу -СООН, которая вместе со спейсером и с группой -SO2NH2 образует группу -С(O)-спейсер-SO2NН 2. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где спейсер представляет собой группу -A-B-(O)s-, в которой s обозначает число 0 или 1, А обозначает S, О или NR3, где R3 представляет собой атом водорода, C1 С 6 алкильную группу или ацильную группу, а В выбран из группы, включающей С 1-С 20 алкиленовую группу, С 6-С 20 ариленовую группу, С 1-С 14 алкилен-С 6-С 19 ариленовую группу и C1-С 13 алкилен-С 6 С 18 арилен-С 1-С 13 алкиленовую группу, которые необязательно замещены. 7. Соединение по п.3, где функциональная группа представляет собой группу -YH, образующую вместе со спейсером и с группой -SO2NH2 группу -Y-спейсер-SО 2NН 2, в которой Y обозначает S, О илиNR4, где R4 представляет собой атом водорода, C1-С 6 алкильную группу либо ацильную группу или NR4 является частью гетероциклической системы. 8. Соединение по п.7, где спейсер представляет собой группу в которой t и р обозначают число 0 или 1, а Е выбран из группы, включающей алкиленовую группу, ариленовую группу, алкиленариленовую группу и алкиленариленалкиленовую группу, число атомов углерода у которых определено в п.6 и которые необязательно замещены. 9. Соединение по п.7, где спейсер представляет собой группу в которой q и n обозначают число 0 или 1, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают атом водорода или C1-С 6 алкильную группу, a D представляет собой ариленовую группу, прежде всего фениленовую группу, которая необязательно может быть замещена. 10. Соединение по п.5, где спейсер представляет собой группу в которой r и v обозначают число 0 или 1, a m обозначает число в пределах от 1 до 15. 11. Соединение по любому из пп.8-10, где функциональная группа представляет собой группу -ОН. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где активное вещество выбрано из группы, включающей андрогены, анаболики, антиандрогены, эстрогены, гестагены, глюкокортикоиды, амебоциды, антидиуретики, антигонадотропины, средства для лечения язв, нейрофармацевтические средства, антагонисты дофаминового рецептора, дофамин, апоморфин, мелатонин и пептиды, такие как GnRH, а также другие пептиды, обладающие регуляторной активностью по отношению к гипоталамусу. 13. Соединение по п.12, где активным веществом является андроген, а функциональная группа представляет собой 17-гидроксигруппу или 3-карбонильную группу андрогена. 14. Соединение по п.13, где андроген представляет собой тестостерон. 15. Соединение по п.12, где активным веществом является эстроген, а функциональная группа представляет собой 3-, 16- либо 17-гидроксигруппу или 17-карбонильную группу. 16. Соединение по п.15, где активное вещество выбрано из группы, включающей эстрадиол, эстриол и эстрон. 17. Соединение по п.12, где активным веществом является гестаген, а функциональная группа представляет собой 17-гидроксигруппу или 3-карбонильную группу. 18. Соединение по п.17, где активное вещество выбрано из группы, включающей норэтистерон,диеногест, дроспиренон и левоноргестрел. 19. Применение соединения, представляющего собой пролекарство, обеспечивающее возможность абсорбции активного вещества эритроцитами, при том, что соединение имеет следующую структуру: Активное вещество-[спейсер]n-SO2NR1R2,где где n обозначает число 0 или 1, а R1 и R2 независимо друг от друга обозначают атом водорода, ацильную группу, C1-С 6 алкильную группу, С 3-С 7 циклоалкильную группу, арильную группу, такую как фенил или толил, цианогруппу или гидроксигруппу, и в которой активное вещество в его свободной форме содержит функциональную группу, для получения медикамента с эффектом депо.