Алкинилпирролопиримидины и их применение в качестве ингибиторов hsp90

013522 Область техники Изобретение в целом относится к алкинилпирролопиримидинам и широкому спектру областей их применения, например, в качестве ингибиторов белка теплового шока HSP90 при лечении или профилактике заболеваний HSP90-опосредованных нарушений. Предпосылки создания изобретения Белки HSP90s представляют собой широко распространенные белки-шапероны, принимающие участие в укладке, активации и сборке целого ряда белков, в том числе основных белков, участвующих в трансдукции сигналов, контроле клеточного цикла и транскрипционном регулировании. Сообщалось,что белки-шапероны HSP90 связаны с важными сигнальными белками, такими как рецепторы стероидных гормонов и протеинкиназа, в том числе, например, Raf-1, EGFR, киназы семейства v-Src, Cdk4 иBiol. Chem., 1996, 271, 22030-4). Согласно другим исследованиям некоторые белки-ко-шапероны, например HSP70, p60/Hop/Sti1, Hip, Bag1, HSP40/Hdj2/Hsj1, иммунофилины, р 23 и р 50, могут способствовать осуществлению функций белка HSP90 (см., например, Caplan A. Trends in Cell Biol., 1999, 9, 262-68). На N-конце белка HSP90 находится карман связывания, который является высококонсервативным и слабо гомологичен участку связывания АТФ ДНК-гиразы (Stebbins С. et al., supra; Grenert J.P. et al. J.Biol. Chem., 1997, 272, 23843-50). Далее было показано, что и АТФ, и АДФ связываются с данным карманом с низким сродством и имеют низкую АТФ-азную активность (Proromou С. et al. Cell., 1997, 90, 6575; Panaretou В. et al. EMBO J., 1998, 17, 4829-36). Исследования in vitro и in vivo показали, что расположение в данном N-концевом кармане ансамицинов или других ингибиторов HSP90 влияет на функцииHSP90 и ингибирует укладку белка. Было показано, что при высоких концентрациях ансамицины и другие ингибиторы HSP90 препятствуют связыванию субстратов с белком HSP90 (Scheibel Т.Н. et al. Proc.al. Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 1996, 93, 14536-41; Sepp-Lorenzino et al. J. Biol Chem., 1995, 270, 1658016587). В любом случае происходит деградация субстрата в убиквитин-зависимом процессе под действием протеосомы (Schneider С.L., supra; Sepp-Lorenzino L. et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 16580-16587;Whitesell L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1994, 91, 8324-8328). Дестабилизация субстрата HSP90 в опухолевых и в нетрансформированных клетках происходит аналогичным образом и, как было показано, является особенно эффективной в случае субпопуляции сигнальных регуляторов, например Raf (Schulte T.W. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, 239, 655-9;Schulte T.W. et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 24585-8), внутриклеточных стероидных рецепторов (Segnitz В.; U. Gehring J. Biol. Chem., 1997, 272, 18694-18701; Smith D.F. et al. Mol. Cell. Biol., 1995, 15, 6804-12),v-Src (Whitesell L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1994, 91, 8324-8328), а также некоторых трансмембранных тирозинкиназ (Sepp-Lorenzino L. et al. J. Biol.Chem., 1995, 270, 16580-16587), таких как эпидермальный фактор роста (EGFR), рецептор Her2/Neu (Hartmann F. et al. Int. J. Cancer, 1997, 70, 221-9; MillerHSP90, приводит к селективному нарушению определенных регуляторных механизмов, вызывая блокировку роста на некоторых стадиях клеточного цикла (Muise-Heimericks R.С. et al. J. Biol. Chem., 1998,273, 29864-72) и апоптоз и/или дифференциацию клеток, подвергшихся такой обработке (Vasilevskaya A.et al. Cancer Res., 1999, 59, 3935-40). Таким образом, ингибиторы HSP90 весьма перспективны для лечения и/или профилактики многих видов онкологических заболеваний и пролиферативных нарушений, а также перспективны в качестве традиционных антибиотиков. Помимо противоопухолевой и антитуморогенной активности ингибиторы HSP90 проявляют активность в целом ряде процессов, включая их действие в качестве противовоспалительных средств, антимикробных веществ, препаратов для лечения аутоиммунных нарушений, инсульта, ишемической болезни, рассеянного склероза, сердечных нарушений, нарушений центральной нервной системы, а также в качестве препаратов, способствующих регенерации нервов (см., например, Rosen et al., WO 02/09696DeFranco et al., патент США 6174875. В литературе также имеются данные, частично воспроизводящие вышеизложенное, согласно которым ингибиторы HSP90 могут также оказаться полезными при лечении фиброгенных нарушений, среди которых можно назвать склеродермию, болезнь Вагнера, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит и фиброз легких. Strehlow, WO 02/02123 (PCT/US 01/20578). Модуляция белка HSP90, модуляторы, а также области их использования изложены в заявкахPCT/US 03/04283, 02/35938, 02/16287,02/06518, 98/09805, 00/09512, 01/09512, 01/23640, 01/46303, 01/46304, 02/06518, 02/29715, 02/35069,02/35938, 02/39993, 60/293,246, 60/371,668, 60/335,391, 60/128,593, 60/337,919, 60/340,762, 60/359,484 и 60/331,893. Недавно появились сообщения о производных пурина, в том числе пирролопиримидинах, прояв-1 013522 ляющих ингибирующую активность по отношению к белку HSP90, например, в PCT/US 02/35069; 02/36075. Патентная заявка США 10/945 851 и PCT/US 04/31248. Тем не менее, имеется необходимость получения новых более эффективных ингибиторов HSP90 класса пирролопиримидинов, которые удовлетворяли бы высоким биологическим и фармацевтическим требованиям, что позволило бы перейти к клиническим испытаниям указанных препаратов. Сущность изобретения Изобретение относится к алкинилпирроло[2,3-d]пиримидинам и родственным соединениям, проявляющим комплекс полезных свойств, например ингибирующие свойства по отношению к HSP90 и применению в терапии HSP90-зависимых заболеваний. Указанные соединения отличаются от известных пирролопиримидинов тем, что в качестве заместителя у атома углерода в положении 5 цикла (С-5) содержат алкин, например ацетилен, и проявляют более высокую ингибирующую активность по отношению к HSP90, чем исходные соединения. С одной стороны, изобретение включает алкинилпирроло[2,3-d]пиримидины, имеющие общую формулу (I)R3 выбран из замещенного C1-6 алкила, где заместители выбраны из ОР(O)(ОН)2 и -OR8, где R8 выбран из Н, C1-6 алкила, COR9, где R9 выбран из Н, C1-6 алкила, -NR10R10 и -OR11; где каждый R10 независимо выбран из водорода и C1-6 алкила или R10 и R10 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо атома N от 0 до 3 атомов в цикле являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О, S и N; R11 представляет собойR5 представляет собой 4-метокси-3,5 диметилпиридин-2-ил. К предмету данного изобретения относятся также фармацевтически приемлемые соли этих указанных соединений. С другой стороны, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы (I), либо их фармацевтически приемлемые соли, а также одно или несколько фармацевтических вспомогательных компонентов для применения при лечении или профилактике HSP90-зависимых заболеваний или состояний. Еще с одной стороны, изобретение относится к способам лечения HSP90-опосредованных нарушений либо состояний за счет введения фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество соединения, имеющего формулу (I), либо его фармацевтически приемлемой соли. Согласно одному из вариантов осуществления изобретение представляет собой способ лечения заболеваний, входящих в следующую группу: воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, инсульт, ишемическая болезнь; сердечные, неврологические, фиброгенные и пролиферативные нарушения; опухоли, лейкемии, новообразования, рак, карциномы, заболевания обмена веществ и злокачественные заболевания. Согласно другому варианту осуществления изобретение представляет собой способ лечения фиброгенных нарушений, таких как склеродермия, болезнь Вагнера, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит и фиброз легких. Согласно другому варианту осуществления изобретение представляет собой способ комбинированной терапии, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу (I), либо его фармацевтически приемлемой соли, а также не менее одного лечебного средства,выбранного из группы цитотоксических средств, ингибиторов ангиогенных факторов и антибластомных средств. Антибластомное средство может быть выбрано из группы, включающей алкилирующие агенты,антиметаболиты, эпидофиллотоксины, антибластомные ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные соединения платины, модификаторы биологической реакции и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные лечебные средства и факторы роста типа гематопоэтина. Изобретение также относится к применению соединений, имеющих формулу (I), в производстве медицинского препарата для терапии либо профилактики HSP90-зависимых заболеваний и состояний.-2 013522 Краткое описание чертежей Свойства и преимущества данного изобретения наглядно изложены в приведенном ниже подробном описании, которое содержит показательные примеры вариантов осуществления, где использованы принципы данного изобретения, а также сопроводительные чертежи, где на фиг. 1 приведен график изменения объема опухоли (мм 3) в зависимости от времени (дни) для животных, которым были введены соединения данного изобретения (и контрольных экземпляров), с использованием модели ксенотрансплантата карциномы желудка мышей N87, как описано в примере 70; на фиг. 2 - график изменения объема опухоли (мм 3) в зависимости от времени (дни) для животных,которым были введены соединения данного изобретения (и контрольных экземпляров), с использованием модели ксенотрансплантата карциномы коры надпочечников мышей NCI295, как описано в примере 71; на фиг. 3 - график изменения объема опухоли (мм 3) в зависимости от времени (дни) для животных,которым были введены соединения данного изобретения (и контрольных экземпляров), с использованием модели ксенотрансплантата меланомы мышей SK-MEL-28, как описано в примере 72; на фиг. 4 - график изменения объема опухоли (мм 3) в зависимости от времени (дни) для животных,которым были введены соединения данного изобретения (и контрольных экземпляров), с использованием модели ксенотрансплантата карциномы прямой кишки мышей НТ 29, как описано в примере 73; на фиг. 5 - данные вестерн-блот анализа клеток карциномы желудка N87 после лечения соединениями 2 и 23 при переменных концентрациях и моментах времени, как описано в примере 74. Подробное описание изобретения Хотя здесь описаны предпочтительные варианты осуществления данного изобретения, для специалиста в данной области очевидно, что такие варианты осуществления приводятся только в виде примеров. Специалист в данной области может составить многочисленные вариации и способы замещения, не отклоняясь от предмета изобретения. Следует иметь в виду, что при практическом применении изобретения могут использоваться различные альтернативы описанным здесь вариантам осуществления. Предполагается, что формула изобретения определяет его предмет и что методы и структуры, входящие в предмет изобретения, и их эквиваленты будут описаны в формуле изобретения. Определение "Фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения данного изобретения, которое при введении способно обеспечить, прямо или косвенно, поступление соединения данного изобретения либо его фармацевтически активного метаболита или остатка в организм пациента. Наиболее предпочтительными производными или пролекарствами являются такие, которые при введении в организм пациента повышают биодоступность соединения данного изобретения (например, за счет более эффективного всасывания в кровь после перорального введения) либо которые обеспечивают более эффективную доставку исходного вещества к биологическому отделу (например, в мозг или лимфатическую систему)."Фармацевтически приемлемая соль" может быть получена для любого соединения данного изобретения, которое содержит функциональную группу, способную образовывать соли, например кислотную или основную. Фармацевтически приемлемые соли могут быть производными как органических, так и неорганических кислот и оснований. Соединения данного изобретения, содержащие одну или более основную функциональную группу (например, амино- или алкиламиногруппу), образуют фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми органическими неорганическими кислотами. Указанные соли могут быть получены либо in situ в ходе конечного выделения и очистки соединения данного изобретения, либо специально проведенным взаимодействием очищенного соединения в форме основания с подходящей органической или неорганической кислотой с последующим выделением полученной соли. Примеры солей подходящих кислот включают соли: адипиновой, азотной, альгиновой, аспартовой, бензойной, бензолсульфоновой, бромисто-водородной, винной, гептановой, гексановой,2-гидроксиэтансульфоновой, глицерофосфорной, гликолевой, глюконовой, глюкогептановой, додецилсульфоновой, иодисто-водородной, камфорной, камфорсульфоновой, лимонной, малеиновой, малоновой,масляной, метансульфоновой, муравьиной, молочной, надсерной, 2-нафталинсульфоновой, никотиновой,пикриновой, пивалевой, пропионовой, пальмитиновой, пектиновой, салициловой, серной (бисульфаты,гемисульфаты и сульфаты), соляной, тиоциановой, толилсульфоновой, уксусной, ундекановой,3-фенилпропионовой, фосфорной, фумаровой, циклопентилпропионовой, щавелевой, этансульфоновой и янтарной. Другие кислоты, такие как щавелевая, не являясь сами фармацевтически приемлемыми, могут быть превращены в соли, которые служат промежуточными продуктами для приготовления соединений данного изобретения и их фармацевтически приемлемых солей - аддуктов с кислотами. См., например,Berge et al. "Pharmaceutical. Salts" (фармацевтические соли), Pharm. Sci., 1977, 66:1-19. Соединения данного изобретения, которые содержат одну или несколько кислотных функциональных групп, образуют фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. В данном случае выражение "фармацевтически приемлемые соли" означает малотоксичные, неорганические и органические соли - аддукты соединений данного изобретения с основаниями. Аналогично,соли могут быть получены как in situ в ходе выделения и очистки соединений, так и по реакции очищен-3 013522 ного соединения в кислотной форме с соответствующим основанием, например гидроксидом, карбонатом и бикарбонатом фармацевтически приемлемого катиона металла, катиона аммония, либо фармацевтически приемлемого органического первичного, вторичного или третичного амина. Примерами фармацевтически приемлемых катионов являются катионы щелочных и щелочно-земельных металлов - лития,натрия, калия, кальция, магния, алюминия и аналогичные. Показательными примерами оснований являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид холина, карбонат натрия, N+(алкил С 1-4)4 и аналогичные. Примерами органических аминов, пригодных для получения солей-аддуктов с основаниями,являются этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и аналогичные. Изобретение также предусматривает кватернизацию азотсодержащих основных групп указанных здесь соединений. При кватернизации могут быть получены как водо- так и маслорастворимые (или диспергируемые) продукты. См., например, Berge et al., supra. Следует учитывать, что упоминание какой-либо соли подразумевает также ее аддукты с растворителем и варианты кристаллической структуры - сольваты и полиморфные модификации. Сольваты могут содержать как стехиометрическое, так и нестехиометрическое количество растворителя и часто образуются в процессе кристаллизации из фармацевтически приемлемого растворителя, например воды, этилового спирта и аналогичных. Если в качестве растворителя выступает вода, образуются гидраты, в случае спирта - алкоголяты. Полиморфные модификации включают разные способы кристаллической упаковки при том же составе соединения. Полиморфным модификациям обычно соответствуют разные рентгенограммы, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, форма кристаллов, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Преобладание определенной кристаллической модификации зависит от различных факторов: растворителя для кристаллизации, скорости и температуры кристаллизации. Фармацевтически приемлемые пролекарства для соединения данного изобретения могут быть представлены (но не исчерпываются) сложными эфирами, карбонатами, тиокарбонатами, N-ацильными производными, N-ацилоксиалкильными производными, четвертичными производными третичных аминов, основаниями Манниха, основаниями Шиффа, конъюгатами аминокислот,сложными эфирами фосфорной кислоты, солями и сложными эфирами сульфокислот. Образование производных в молекуле соединений данного изобретения с целью получения "пролекарств" осуществляется (но не исчерпываются этим) как 2-аминозамещение. Специалисты в данной области имеют возможность осуществить такое замещение без излишних экспериментов. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области знаний. См., например, Design of Prodrugs (Разработка пролекарств), под. ред. Bundgaard A., Elsevier, 1985 и Method in Enzymology (Метод энзимологии),под. ред. Widder K. et al.; Academic, 1985, том. 42, p. 309-396; Bundgaard H. "Design and Application ofKrosgaard-Larsen and H. Bundgaard, 1991, гл. 5, с. 113-191 и Bundgaard H. Advanced Drug Delivery Review,1992, 8, 1-38. Термин "пролекарство" здесь относится (но не ограничивается) к следующим группам и сочетаниям групп, например бис-карбамат, либо сложный эфир карбамата с ацилоксиалкилом, либо карбамат и амин и т.д. Пролекарства на основе аминов Пролекарства на основе гидроксильных соединений могут быть представлены (но не исчерпываются) ацилоксиалкиловыми эфирами, алкоксикарбонилоксиалкиловыми эфирами, алкиловыми сложными эфирами, ариловыми сложными эфирами и сложными эфирами, содержащими дисульфиды. Термин "алкил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к замещенному или незамещенному монорадикальному остатку насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, имеющему в своем составе от 1 до 30 атомов углерода, предпочтительно от одного до двенадцати атомов углерода. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,изобутил, втор-бутил, трет-бутил, трет-амил, пентил, гексил, гептил, октил и аналогичные. Термин "циклоалкил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к циклическим алкильным монорадикалам, в том числе моно-, би- и трициклическим, а также высшим полициклическим алкильным радикалам, где каждый циклический фрагмент содержит от трех до приблизительно восьми атомов углерода. Примерами циклоалкильных радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопен-4 013522 тил, циклогексил и аналогичные. Термин "низший алкил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к алкилам, содержащим меньшее число углеродных атомов, например от одного до шести. Термин "алкенил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к замещенному или незамещенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему одну или более двойных связей углерод-углерод и содержащему от двух до приблизительно тридцати углеродных атомов, предпочтительно от двух до восемнадцати. Примерами алкенильных радикалов являются этенил,пропенил, бутенил, бутадиен-1,3-ил и аналогичные. Термин "циклоалкенил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к циклическим алкенильным радикалам, в том числе моно-, би- и трициклическим, а также высшим полициклическим алкенильным радикалам, где каждый циклический фрагмент содержит от трех до приблизительно восьми атомов углерода. Термин "низший алкенил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к алкенилам, содержащим от двух до шести углеродных атомов. Термин "алкинил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к замещенному или незамещенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему одну или более тройных связей углерод-углерод и содержащему от двух до приблизительно тридцати углеродных атомов, предпочтительно от двух до двенадцати, либо от двух до шести углеродных атомов, либо имеющему от двух до приблизительно четырех углеродных атомов. Примерами алкинильных радикалов являются этинил, проп-2-инил, бут-2-инил, бута-1,3-диинил и аналогичные. Термин "циклоалкинил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к циклическим алкинильным радикалам, в том числе моно-, би- и трициклическим, а также высшим полициклическим алкинильным радикалам, где каждый циклический фрагмент содержит от трех до приблизительно восьми атомов углерода. Термин "низший алкинил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к алкинилам, содержащим от двух до шести углеродных атомов. Термины "гетероалкил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, относятся к замещенным или незамещенным алкильным, алкенильным и алкинильным структурам, как описано выше, содержащим в цепи один или несколько атомов, отличных от углерода,например кислород, азот, серу, фосфор или их комбинации. Термины "низший гетероалкил", "низший гетероалкенил" и "низший гетероалкинил", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, относятся,соответственно, к гетероалкилу, гетероалкенилу и гетероалкинилу, имеющему от двух до приблизительно шести атомов углерода. Термин "алкилен", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к двухвалентному углеводородному остатку; так как остаток двухвалентен, он может связать две другие группы. Как правило, это относится к -(CH2)n, где n = 1-8, предпочтительно n = 1-4, хотя, если это указано, алкилен может иметь заместители, а также может иметь другую длину, и его свободные валентности необязательно расположены на противоположных концах цепи. Таким образом, группы -СН(Ме)- и -С(Ме)2- могут тоже быть названы алкиленами, равно как и циклическая группа, например циклопропан-1,1-диил. Если в алкилене присутствуют заместители, то они аналогичны перечисленным для алкильных групп. Термин "низший алкилен", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к алкиленовой группе с меньшим числом углеродных атомов, например от одного до шести. Термин "углеродная цепь", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает любой алкил,алкенил, алкинил или гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, который может быть линейным, циклическим или содержать комбинации таковых. Если цепь является частью мостика, который при этом содержит один или несколько циклов, входящих в основную цепь, то при расчете длины цепи "цепь" включает только те углеродные атомы, которые образуют верхнюю или нижнюю часть цикла, но не и то,и другое, а если верхняя и нижняя часть не совпадают по длине, то для расчета длины цепи берется более короткая. Если основная цепь содержит гетероатомы, они не считаются как часть углеродной цепи при определении ее длины. Термин "N-членный цикл", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает циклическую структуру, включая ароматические, гетероароматические, алициклические, гетероциклические, моноциклические, полициклические и конденсированные циклы. Термин "N-членный" показывает количество скелетных атомов, составляющих цикл. Например, пиррол, пирролидин, сукцинимид, малеимид, тетрагидрофуран и тиофен - пятичленные циклы; пиридин, пиран, морфолин, пиперазин, пиперидин и пиримидин - шестичленные циклы; фталимид, индол и индан - конденсированные девятичленные циклы. Термин "арил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает необязательно замещенный монорадикал - остаток ароматического углеводорода, содержащий от шести до приблизительно двадцати атомов в цикле, включая одиночные и конденсированные ароматические циклы. Радикал на основе конденсированной ароматической системы содержит от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл со свободной валентностью - ароматический, а остальные циклы могут быть ароматическими, гетероароматическими, а также алициклическими и гетероциклическими. Далее, термин арил включает одиночные и конденсированные ароматические циклы, содержащие от шести до приблизительно двенадцати-5 013522 углеродных атомов, а также от шести до десяти углеродных атомов. Не ограничивающими примерами арильных групп являются, фенил, нафтил, антрил, хризенил и бензопиренил. Термин "низший арил",употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает арил, имеющий от шести до приблизительно десяти скелетных атомов в цикле, например фенил и нафтил. Термин "гетероарил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает необязательно замещенный ароматический радикал, включающий от приблизительно пяти до приблизительно двадцати скелетных атомов в цикле, один или несколько из которых представляют собой гетероатомы, например кислород, азот, серу, селен или фосфор. Термин гетероарил подразумевает необязательно замещенный индивидуальный или конденсированный гетероарильный радикал, включающий по крайней мере один гетероатом (например, хинолин, бензотиазол). Конденсированный гетероарильный радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл со свободной валентностью - гетероароматический, а остальные циклы конденсированной системы могут быть ароматическими, гетероароматическими, а также алициклами или гетероциклами. Термин гетероарил включает также индивидуальные или конденсированные гетероарилы, содержащие от пяти до приблизительно двенадцати скелетных атомов в цикле, а также содержащие от пяти до приблизительно десяти скелетных атомов в цикле. Неограничивающими примерами гетероарилов являются фуранил, бензофуранил, хроменил, пиридил, пирролил, индолил, хинолинил, пиридил-N-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил,изоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, индолил, пуринил, индолизинил, тиенил и аналогичные, а также их оксиды. Термин "низший гетероарил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает гетероарил, содержащий от пяти до приблизительно десяти скелетных атомов в цикле, например пиридил, тиенил, пиримидил, пиразинил, пирролил или фуранил. Термины "алицикл" и "алициклическая группа", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях,означают необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный неароматический углеводородный цикл, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов. Термин алицикл включает индивидуальный или конденсированный алициклический радикал. Конденсированный алициклический радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл со свободной валентностью алициклический, а другие циклы в составе конденсированного алициклического радикала могут быть ароматическими, гетероароматическими, алициклическими и гетероциклическими. Термин алицикл также включает индивидуальные или конденсированные алициклические радикалы, содержащие от трех до приблизительно двенадцати углеродных атомов, а также содержащие от трех до приблизительно десяти углеродных атомов. Неограничивающими примерами алициклических радикалов являются циклопропильные, циклопропенильные, циклобутильные, циклопентильные, циклодецильные, циклододецильные,циклопентадиенильные, инданильные и циклооктатетраенильные системы. Термины "низший алициклический радикал" и "низший алицикл", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, относятся к алициклическим радикалам и группам, содержащим от трех до приблизительно десяти скелетных атомов углерода в цикле, например циклопропил, циклопропенил, циклобутил,циклопентил, декалинил и циклогексил. Термины "гетероциклический радикал" и "гетероцикл", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные неароматические циклические радикалы, содержащие от пяти до приблизительно двадцати атомов в цикле, из которых один или несколько атомов - гетероатомы, такие как кислород, азот, сера и фосфор. Термин гетероцикл включает индивидуальные или конденсированные гетероциклические радикалы. Конденсированный гетероциклический радикал может содержать от двух до четырех конденсированных циклов, где цикл со свободной валентностью является гетероциклом, а другие отдельные циклы в конденсированном гетероциклическом радикале могут быть ароматическими, гетероароматическими, а также алициклами либо гетероциклами. Термин гетероцикл также включает индивидуальные или конденсированные гетероциклические радикалы, содержащие от пяти до приблизительно двенадцати скелетных атомов в цикле, а также содержащие от пяти доприблизительно десяти скелетных атомов в цикле. Неограничивающими примерами гетероциклических радикалов являются тетрагидрофуранил, бензодиазепинил, тетрагидроиндазолил, дигидрохинолинил и аналогичные. Термины "низший гетероциклический радикал" и "низший гетероцикл", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают гетероциклическую систему, содержащую от пяти до приблизительно десяти скелетных атомов в цикле, например дигидропиранил, пирролидинил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил и аналогичные. Термин "алкиларил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает арильный радикал согласно приведенному выше определению, в котором хотя бы один Н атом замещен алкильным радикалом согласно приведенному выше определению, например толил, ксилил и аналогичные. Термины "арилалкил" и "аралкил", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают алкильный радикал согласно приведенному выше определению, в котором хотя бы один Н атом замещен арильным радикалом согласно приведенному выше определению, например бензил, 2-фенилэтил и ана-6 013522 логичные. Термин "гетероарилалкил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает алкильный радикал согласно приведенному выше определению, в котором хотя бы один Н атом замещен гетероарильным радикалом согласно приведенному выше определению, каждый радикал является необязательно замещенным. Термин "алкокси", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает алкилэфирный радикал алкил-О-, где термин алкил соответствует приведенному выше определению. Примерами алкоксирадикалов являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, третбутокси и аналогичные. Термин "низший алкокси", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает алкоксигруппу, содержащую от одного до приблизительно шести углеродных атомов. Термин "арилокси", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает арилэфирный радикал, где термин арил соответствует приведенному выше определению. Примерами арилоксирадикалов являются фенокси, тиенилокси и аналогичные. Термины "алкилтио" и "тиоалкил", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают алкилтиорадикалы, алкил-S-, где термин алкил соответствует приведенному определению. Термин "арилтио", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает арилтиогруппу,арил-S-, где термин арил соответствует приведенному определению. Термин "гетероарилтио", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу гетероарил-S-, где термин гетероарил соответствует приведенному определению. Термин "ацил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает радикал -C(O)R, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил или гетероарилалкил, где группы алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Термин "ацилокси", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает сложноэфирную группу -OC(O)R, где R - Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил или гетероарилалкил, где алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил или гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Термин "карбоксиэфир", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу-C(O)OR, где R - алкил, арил или арилалкил, где алкильная, арильная и арилалкильная группы могут быть необязательно замещенными. Термин "ВОС", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -С(O)O-третбутил. Термин "карбоксамидо", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу где R и R выбраны, независимо друг от друга, из группы, включающей Н, алкил, арил, гетероарил,алицикл, гетероцикл, арилалкил и гетероарилалкил, где группа алкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл или арилалкил может быть замещенной или незамещенной. Термины "тиоамид" и "тиоамидил",употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают группу где R и R, независимо друг от друга, выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил, гетероарил,алицикл, гетероцикл, арилалкил и гетероарилалкил, где группы алкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл или арилалкил могут быть необязательно замещенными. Термин "оксо", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу =O. Термин "галоген", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает атомы F, Cl, Br и I. Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналкинил" и "галогеналкокси", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксильные структуры, описанные выше, в которых в качестве заместителей присутствует один или более атом фтора, хлора, брома или йода или их сочетания. Термины "пергалогеналкил", "пергалогеналкокси" и "пергалогенацил", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают описанные выше алкильные, алкоксильные и ацильные радикалы, в которых все атомы Н замещены атомами фтора, хлора, брома или иода или их сочетаниями. Термины "низший пергалогеналкил", "низший пергалогеналкокси" и "низший пергалогенацил",употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают пергалогеналкильные, пергалогеналкоксильные и пергалогенацильные радикалы, как описано выше, содержащие от двух до приблизительно шести углеродных атомов. Термины "циклоалкил, арилалкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, алкил, алкинил, алкенил,галогеналкил и гетероалкил" включают необязательно замещенные циклоалкильные, арилалкильные,арильные, гетероарильные, алициклические, гетероциклические, алкильные, алкинильные, алкенильные,-7 013522 галогеналкильные и гетероалкильные группы. Термин "алкилсилил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает -NRR'R" где R, R' и R" - алкильные группы. Термин "низший алкилсилил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает -SiRR'R",где R, R' и R" - низшие алкилы. Термин "амино", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает -NH2. Термин "алкиламино", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NHR, гдеR - алкил. Термин "аминоалкил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу - алкилен-NH2,где алкилен соответствует приведенному выше определению. Термин "диалкиламино", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NRR',где R и R' - алкилы. Термин "арилалкиламино", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу-NRR', где R - алкил, a R' - арил. Термин "диариламино", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -NRR',где R и R' - арилы. Термин "гетероариламино", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу-NHR, где R - гетероарил. Термин "дигетероариламино", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу-NRR', где R и R' - гетероарилы. Термин "арилгетероариламино", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу NRR', где R - арил, a R' - гетероарил. Термин "карбамил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группы -NHC(O)OR и -OC(O)NHR, где R может быть представлен (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом,арилом, алициклом, гетероциклом, арилом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил,алкенил, алкинил, арил, алицикл, гетероцикл, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа(-SCH3) и изопропилтиогруппа (-SCH(CH3)2) и аналогичные. Термин "карбамидо", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу-NHC(O)NHR, где R может быть представлен (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом,арилом, алициклом, гетероциклом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил,алкинил, арил, алицикл, гетероцикл, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа (-SCH3),изопропилтиогруппа (-SCH(CH3)2) и аналогичные. Термин "тиокарбамидо", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу-NHC(S)NHR, где R может быть представлен (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом,арилом, алициклом, гетероциклом, арилом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил,алкенил, алкинил, алицикл, гетероцикл, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа(-SCH3), изопропилтиогруппа (-SCH(CH3)2) и аналогичные. Термин "гуанидинил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу-NHC(NH)NHR, где R может быть представлен (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом,арилом, алициклом, гетероциклом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил,алкинил, алицикл, гетероцикл, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа (-SCH3), изопропилтиогруппа (-SCH(CH3)2) и аналогичные. Термины "сульфид" и "тиоэфир", употребляемые здесь отдельно или в сочетаниях, означают атом серы, ковалентно связанный с двумя атомами; формальная степень окисления серы равна (II). Данные термины эквивалентны. Термин "тио", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -S-R, где R является (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, алициклом, гетероциклом, арилом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, алицикл, гетероцикл, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами тиогрупп являются метилтиогруппа (-SCH3), изопропилтиогруппа (-SCH(CH3)2) и аналогичные. Термин "сульфоксид", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает атом серы, ковалетно связанный с тремя атомами, по крайней мере один из которых кислород; формальная степень окисления серы равна (IV). Термин "сульфинил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает группу -S(O)-R,где R является (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алициклом, гетероциклом, гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, арил, алицикл, гетероцикл, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничи-8 013522 вающими примерами сульфинилгрупп являются метилсульфинил (-S(О)CH3) и аналогичные. Термин"сульфон", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, означает атом серы, коваленто связанный с четырьмя атомами, хотя бы два из которых являются атомами кислорода; формальная степень окисления атома серы равна (VI). Термин "сульфонил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к группам -S(O2)-R, гдеR является (но не ограничивается) алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, алициклом, гетероциклом, арилом,гетероарилом, арилалкилом и гетероарилалкилом, где алкил, алкенил, алкинил, арил, алицикл, гетероцикл,арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными. Неограничивающими примерами сульфонилгрупп являются метилсульфонил (-S(O2)CH3) и аналогичные. Термин "фосфин", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к атому фосфора,ковалентно связанному с тремя атомами углерода, где формальная степень окисления фосфора равна(III). Термин "фосфинил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к монорадикалу,производному фосфина, согласно приведенному выше определению. Термин "фосфонат", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к атому фосфора,ковалентно связанному с четырьмя атомами, три из которых - атомы кислорода, а один - атом углерода,где формальная степень окисления фосфора равна (V). Термин "фосфонил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к монорадикалу,производному фосфоната, согласно приведенному выше определению. Термин "фосфат", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к атому фосфора, ковалентно связанному с четырьмя атомами кислорода, где формальная степень окисления фосфора равна (V). Термин "фосфатидил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к монорадикалу,производному фосфата, согласно приведенному выше определению. Термин "фосфорамид", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к атому фосфора, ковалентно связанному с четырьмя атомами, три из которых - атомы азота, а один - атом кислорода,где формальная степень окисления фосфора равна (V). Термин "фосфорамидил", употребляемый здесь отдельно или в сочетаниях, относится к монорадикалу, производному фосфорамида, согласно приведенному выше определению. Термин "необязательно" означает, что условие или событие может иметь место, но может и не иметь места, и описание включает такие примеры, где условие или событие имеет место, и такие, где оно не имеет места. Например, "арил, необязательно моно- или дизамещенный алкилом" означает, что алкил может присутствовать, но необязательно присутствует, и может присутствовать либо один алкил, либо два, и в описании приведены случаи, где арил замещен одним или двумя алкилами, а также где арил не замещен алкилом. "Необязательно замещенные" группы могут быть как замещенными, так и незамещеными. Заместители в "необязательно замещенной" группе могут представлять собой, помимо прочего,одну или несколько групп, выбранных, независимо друг от друга, из следующих подгрупп: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил, низший алкоксил, низший арилоксил, амино, алкиламино, диалкиламино, диарилалкиламино, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, оксо, окса, ацил (-C(O)R), (-C(O, карбоксиэфир (-C(O)OR),карбоксамидо (-C(O)NH2), карбокси, ацилокси, -Н, галоген, -CN, -NO2, -N3, -SH, -ОН, -(O)СН 3, пергалогеналкил, пергалогеналкоксил, пергалогенацил, гуанидил, пиридинил, тиофен, фуранил, индол, индазол,сложный эфир, амид, фосфонат, фосфоновая кислота, фосфат, фосфорамид, сульфонат, сульфон, сульфат, сульфонамид, карбамат, карбамид, тиокарбамид, тиоамид и тиоалкил. Необязательно замещенные группы могут быть незамещенными (например, -СН 2 СН 3), полностью замещенными (например, CF2CF3), монозамещенными (например, -CH2CH2F) или замещенными в любой степени между полностью замещенным и монозамещенным (например, -CH2CF3). Термин "пиридин-1-окси" означает также "пиридин-N-окси". Выражение "гетероарильная группа содержит от 2 до 5 заместителей" подразумевает 1-оксипиридил либо N-оксипиридил, имеющий от 1 до 4 заместителей, т.е. атом кислорода в пиридин-N-оксиде считается заместителем. Некоторые из соединений данного изобретения могут иметь один или несколько хиральных центров и, следовательно, существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Предмет изобретения подразумевает все изомеры как таковые, а также смеси цис- и транс-изомеров, смеси диастереомеров и рацемические смеси энантиомеров (оптических изомеров). Далее с помощью хорошо известных методов различные формы могут быть разделены, так что некоторые варианты осуществления изобретения могут предполагать использование очищенных или обогащенных образцов данного энантиомера или диастереомера.-9 013522 Некоторые из соединений данного изобретения могут существовать в форме таутомеров. Предмет изобретения подразумевает все таутомеры. В качестве неограничивающего примера соединения формулы (I), где R0 = -SR8 или -OR8, a R8 = Н, могут существовать в виде следующих таутомерных форм: Выражение "фармакологическая композиция" означает смесь одного или нескольких соединений,описанных в данном документе, либо их фармацевтически приемлемых солей, содержащих дополнительные химические компоненты, такие как фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители. Задачей фармакологической композиции является обеспечение более эффективного введения соединения в организм. Выражение "фармацевтически приемлемый носитель" здесь означает фармацевтически приемлемый материал, состав или инертную среду, например жидкий или твердый наполнитель, разбавитель,растворитель или герметизирующий материал, участвующий в переносе или транспорте препарата от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в том отношении, что он должен быть совместим с другими компонентами и не должен причинять вред человеку. Примерами материалов, пригодных в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмал, например кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; (4) измельченная трагакантовая камедь; (5) ржаной солод;(6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как масло какао и свечной воск; (9) масла, например арахисовое, хлопковое, сафлоровое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; (10) гликоли, например пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, например глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, например этилолеат и этиллаурат; (13) агар-агар; (14) буферные вещества, например гидроксид магния или алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода;(21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтической промышленности. Физиологически приемлемый носитель не должен вызывать заметного раздражения организма и не должен нарушать биологическую активность и свойства вводимого вещества."Наполнитель" означает инертный компонент, который вводят в фармакологическую композицию для дальнейшего повышения эффективности введения вещества. Неограничивающими примерами таких наполнителей являются карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, различные виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоль."Фармацевтически эффективное количество" означает количество, которое способно вызвать терапевтическое и/или профилактическое действие. Доза вводимого соединения, соответствующего данному изобретению, для достижения терапевтического и/или профилактического действия, разумеется, определяется конкретными обстоятельствами, например конкретным вводимым соединением, способом приема, состоянием, подлежащим терапии, а также конкретным пациентом. Типовая суточная доза соединения данного изобретения (вводимая однократно или по частям) составляет приблизительно от 0,01 до 50-100 мг/кг массы тела. Предпочтительная суточная доза обычно находится в интервале приблизительно от 0,05 до 20 мг/кг, а идеальная доза - приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг. Необходимо определение таких факторов, как иммунный клиренс, период полувыведения и максимально переносимая доза (МПД),однако это может быть осуществлено любым специалистом в данной области с помощью стандартных методик. В некоторых вариантах осуществления метода предпочтительным терапевтическим эффектом является частичное ингибирование роста клеток, характерных для пролиферативных нарушений, например рака груди. Как правило, но не наверняка, терапевтическое действие снимет один или несколько симптомов, не связанных с ростом клеток или величиной клеточной массы. Терапевтическое действие может включать, например, один или несколько из следующих пунктов: 1) снижение количества клеток; 2) снижение размера клеток; 3) ингибирование (т.е. некоторое замедление, предпочтительно прекращение) инфильтрации клеток в периферические органы, например, в случае метастазирования; 3) ингибирование (т.е. некоторое замедление, предпочтительно прекращение) метастазирования опухолей; 4) ингибирование (частичное) роста клеток; 5) уменьшение одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием. Термин IC50 здесь означает количество, концентрацию или дозу определенного испытуемого вещества, при которых достигается 50%-ное ингибирование максимальной величины показателя в методе испытания, где этот показатель измеряется. В некоторых вариантах осуществления изобретения в качестве метода величина "IC50" для соединения данного изобретения может оказаться выше для нормальных клеток, чем для клеток с пролиферативным нарушением, например клеток рака молочной железы. Вели- 10013522 чина зависит от конкретного метода испытания. Под словом "стандарт" подразумеваются образцы позитивного и негативного контроля. При негативном контроле в отношении уровня экспрессии Her2 образец может содержать количество белка Her2,соответствующее нормальной клетке или может вообще не содержать белка Her2. Наоборот, при позитивном контроле белок Her2 присутствует, предпочтительно его количество коррелирует с избыточной экспрессией, которая наблюдается при пролиферативных нарушениях, например раке молочной железы. Образцы могут быть образцами как клеток, так и тканей, либо могут содержать очищенный лиганд (либо не содержать лиганда) в иммобилизованной или другой форме. В некоторых вариантах осуществления один или несколько контрольных образцов могут находиться в форме диагностических "щупов". Под понятием "селективный таргетинг" понимается воздействие, затрагивающее один тип клеток в большей степени, чем другой, например клеток с высоким уровнем Her2 в отличие от клеток с относительно низким или нормальным его уровнем. Соединения данного изобретения представляют собой алкинилпирроло[2,3-d]пиримидины, имеющие формулу (I), а также их полиморфные модификации, сольваты, сложные эфиры, таутомеры, диастереомеры, энантиомеры, фармацевтически приемлемые соли этих веществ и пролекарства, которые проявляют ингибирующее действие по отношению к HSP90, а также полезные свойства при лечении или профилактике HSP90-зависимых заболеваний,где R0 выбран из группы, включающей водород, галоген, низший алкил, -CN,-SR8, -OR8 и -NHR8;R3 выбран из группы, включающей водород, -CN, -С(O)ОН, -OR11, -SR11, -C(O)R9, -NR8R10, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалогеналкил, низший алкилсилил, арил, гетероарил, алицикл и гетероцикл, все необязательно замещенные, где арил, гетероарил, алицикл или гетероцикл - моно-, би- или трициклические;R8 и R10 вместе с N атомом, к которому они присоединены, могут в некоторых случаях представлять собой необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо указанного выше атома N от 0 до 3 атомов в цикле могут быть представлены гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О,S и N; возможные заместители в радикале R выбраны из группы, содержащей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -CN, -С(O)ОН, -NO2, -SR8, -OR8, -C(O)R9, -NR8R8, низший арил, гетероарил,алицикл, низший гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, диариламино, гетероариламино, дигетероариламино, арилгетероариламино, оксо, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, пергалогенацил, гуанидинил, пиридинил, тиофенил, фуранил, индолил, индазолил, фосфонил, фосфатидил, фосфорамидил, тио, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, карбамил,карбамидо, тиокарбамидо и тиоамидил, гдеR8 и R8 вместе с N атомом, к которому они присоединены, могут в некоторых случаях представлять собой необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо указанного выше атома N от 0 до 3 атомов в цикле могут быть представлены гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О, S и N;R4 выбран из группы, включающей необязательно замещенные низший алкилен -C(R12)2-, -C(O)-,-C(S)-, -S(O)- и -SO2-;R5 выбран из группы, включающей арил, гетероарил, алицикл и гетероцикл, где арильная группа содержит 2-5 заместителей; гетероарилльная группа содержит 2-5 заместителей; алициклическая группа содержит 3-5 заместителей; гетероциклическая группа содержит 3-5 заместителей; заместитель в R5 выбран из группы, содержащей галоген, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -CN, -C(O)OH, -NO2, -SR8, -OR8, -C(O)R9, -NR8R10, низший арил, низший гетероарил, низший алицикл, низший гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил, тиоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино,арилалкиламино, оксо, пергалогеналкил, пергалогеналкокси, пергалогенацил, гуанидинил, пиридинил,тиофенил, фуранил, индолил, индазолил, фосфонил, фосфатидил, фосфорамидил, тио, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, карбамил, карбамидо, тиокарбамидо и тиоамидил, где R8 и R10 вместе с N атомом, к которому они присоединены, могут в некоторых случаях представлять собой необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо указанного выше атома N от 0 до 3 атомов в цикле могут быть представлены гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О, S и N;R9 выбран из группы, включающей Н, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил, низший гетероарил, -NR10R10 и -OR11, где R10 и R10 вместе с N атомом, к которому они присоединены, могут в некоторых случаях представлять собой необязательно замещенный 3-7-членный цикл, где помимо указанного выше атома N от 0 до 3 атомов в цикле могут быть представлены гетероатомами,выбранными из группы, включающей атомы О, S и N;R12 выбран из группы, включающей водород и низший алкил. В некоторых вариантах осуществления R0 - водород, галоген или -CN. В других вариантах R0 - водород, низший алкил, -SR8 или -OR8. В других вариантах R0 - водород, -SR8, -OR8 или -NHR8. В других вариантах R0 -SR8 или -OR8. В других вариантах R0 - водород. В некоторых вариантах осуществления R1 - галоген или низший алкил. В других вариантах R1 - -OR11 или -SR11. В некоторых вариантах осуществления R1 - галоген, в некоторых вариантах осуществленияR1 - хлор или бром. В некоторых вариантах осуществления R1 - хлор. В некоторых вариантах осуществления R1 - бром. В некоторых вариантах осуществления R2 - -NH2 или -NHC(O)R9. В других вариантах R2 - -H-низший алкил, -NH-низший алкенил, -NH-низший алкинил, -NH-низший арил или -NH-низший гетероарил. В других вариантах R2 - -NHC(O)R9, где R9 - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил или низший гетероарил. В других вариантах R2 - -NH2. В других вариантах R2 - -NH(O)-трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления R3 - водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалогеналкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл, -CN или -C(O)R9, все необязательно замещенные. В других вариантах R3 - водород, низший алкил, арил, гетероарил, алицикл, гетероцикл или-C(O)R9, все необязательно замещенные. В других вариантах R3 - водород, низший алкил, арил, гетероарил или -C(O)R9, все необязательно замещенные, в других вариантах R3 - замещенный низший алкил, где заместитель в низшем алкиле выбран из группы, включающей низший алкил, -OR8, -C(O)R9 или -NR8R8. В других вариантах R3 - низший алкил, арил, гетероарил, -CN или -C(O)R9, все необязательно замещенные, в других вариантах R3 - водород. В других вариантах R3 - необязательно замещенный низший алкил. В других вариантах R3 - необязательно замещенный фенил или пиридинил. В других вариантахR3 - -(CH2)nOH, где n = 1-3. В других вариантах R3- -(CH2)mC(R12)2(CH2)nOH, где m = 0-2 и n = 1-2. В других вариантах R3 - -(CH2)nNR8R8, где n = 1-3, а каждый R8 - независимо водород или низший алкил, либо вся группа NR8R8 - необязательно замещенный фталимид или морфолин. В других вариантах R3 - -(CH2)nC(O)NR10R10,где n = 1-3, а каждый R10 - независимо водород или -C(O)R11, либо вся группа -NR10R10 - необязательно замещенный пиперазин. В других вариантах R3 - необязательно замещенный низший алкилсилил. В других вариантах, R3 - -CO2Et. В других вариантах R3 - -(CH2)nC(O)NR10R10, где n = 1-3, и каждый R10 - независимо водород или -C(O)R11. В других вариантах R3 - -(CH2)nC(O)NHC(O)O-трет-Bu. В некоторых вариантах осуществления R4 - необязательно замещенный низший алкилен, -С(O)-,-S(O)- или -SO2-. В других вариантах R4 - -СН 2-, -S(O)- или -SO2. В других вариантах R4 -CHR12-. В других вариантах R4 - -СН 2-. В некоторых вариантах осуществления арил, гетероарил, алицикл или гетероцикл в R5 - моноциклический или бициклический. В других вариантах R5 - замещенный арил или гетероарил, а заместители в указанном ариле или гетероариле выбраны из группы, включающей галоген, низший алкокси, низший алкил, тиоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино. В других вариантах R5 - замещенный арил или гетероарил, а заместители в ариле или гетероариле выбраны из группы, включающей галоген, низший алкокси и низший алкил. В некоторых вариантах осуществления R0 - водород, галоген, -SH, -ОН или -CN; R1 - галоген; a 2R - -NH2 или -NH-C(O)R9. В некоторых вариантах осуществления R1 - хлор или бром; R2- -NH2 или -NH-C(O)R9; a R3 - низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалогеналкил, низший арил или низший гетероарил, все необязательно замещенные группами -OR8, -NR8R8 или -C(O)R9. В некоторых вариантах осуществления R0 - водород, галоген или -CN; R2- -NH2 или -NH-C(O)R9; a 4-OR , -SR11, -NR8R8, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалогеналкил, низший арил или низший гетероарил, где R8 в R3 - водород, низший алкил, низший гетероалкил, низший арил или- 12013522 В некоторых вариантах осуществления R0 выбран из водорода, галогена или -CN; R1 - галоген;R4 - -CHR12-; a R5 - необязательно замещенный арил или гетероарил. В других вариантах R0 выбран из водорода, галогена и -CN; R1 - галоген; R2- -NH2; R3 выбран из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, все необязательно замещенные группами -OR8, -NR8R8 или -C(O)R9; R4 - -СН 2 и R5 - арил или гетероарил. В других вариантах R1 - хлор или бром; R2 - -NH2; a R5 - фенил, имеющий не менее трех заместителей. В других вариантах R1 - хлор или бром; R2 - -NH2; a R5 - пиридил, имеющий не менее двух заместителей. В других вариантах R - хлор или бром; R - -NH2; a R - 1-оксипиридил (N-оксипиридил), имеющий не менее двух заместителей. В некоторых выбранных вариантах осуществления R0 - водород; R1 - хлор или бром; R2 - -NH2 или-NHC(O)-трет-Bu; R3 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, арил, гетероарил, -CN,необязательно замещенный низший алкилсилил, -CO2Et, -(CH2)mC(CH3)nOH, где m = 0-2 и n = 1-2,-(CH2)nOH, где n = 1-3, и -(CH2)nNR8R10, где n = 1-3, R8 и R10 - независимо водород, низший алкил или вместе образуют пиперазин, фталимид или морфолин; R4 - -СН 2-; R5 - замещенный арил или гетероарил,а заместители в ариле или гетероариле выбраны из группы, включающей галоген, низший алкокси, низший алкил, тиоалкил, амино, алкиламино и диалкиламино. В некоторых выбранных вариантах осуществления R0 - водород; R1 - хлор или бром; R2- -NH2; R3 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, -(CH2)nOH, где n = 1-3, -(CH2)mC(CH3)nOH, гдеn = 1-3, R8 и R8 - независимо водород, низший алкил или вместе образуют необязательно замещенный фталимид или морфолин; R - -СН 2-; R5 - замещенный гетероарил, а заместители в указанном гетероариле независимо выбираются из группы, включающей низший алкокси и низший алкил. В некоторых выбранных вариантах осуществления R0 - водород; R1 - -хлор или бром; R2- -NH2; R3 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, -(CH2)nOH, где n = 1-3, -(CH2)mC(CH3)nOH, гдеm = 0-2, а n = 1-2, -(CH2)nC(O)NR10R10, где n = 1-3, а R10 и R10 - независимо водород или -C(O)Rn, или вместе образуют необязательно замещенный пиперазин; R4- -СН 2-; R5 - замещенный гетероарил, а заместители в указанном гетероариле независимо выбраны из группы, включающей низший алкокси и низший алкил. В некоторых выбранных вариантах осуществления R3 - замещенный низший алкил, а в некоторых других выбранных вариантах R3 - замещенный низший алкил, а заместители в указанном низшем алкиле - фосфонил или фосфатидил. 2- 13013522 Другие предпочтительные варианты включают следующие соединения: Необходимо иметь в виду, что любые из описанных вариантов осуществления могут быть скомбинированы друг с другом любым способом, если это целесообразно; специалисты в данной области могут оценить полезные способы комбинирования вариантов в рамках сущности изобретения. Неограничивающий перечень соединений данного изобретения, имеющих формулу (I), приведен в табл. 1. Таблица 1. Примеры соединений, имеющих формулу (I)