8-метокси-9н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-дионы и родственные соединения в качестве противоинфекционных средств

013244 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к 8-метокси-9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-дионам и родственным соединениям, где заместитель в положении 7 обычно является присоединенным по азоту гетероциклоалкилом или гетероциклоалкенилом, которые обладают противомикробной активностью. Некоторые соединения по данному изобретению обладают сильной противобактериальной, противопротозойной или противогрибковой активностью. Конкретные соединения, предоставляемые по изобретению,являются также сильными и/или селективными ингибиторами прокариотного синтеза ДНК и прокариотной репродукции. Изобретение относится к противомикробным композициям, включающим фармацевтические композиции, содержащие один или несколько носителей, разбавителей или эксципиентов. Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 8-метокси-9 Н-изотиазоло[5,4b]хинолин-3,4-дион или родственное соединение в качестве единственного активного средства, или содержащего 8-метокси-9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-дион или родственное соединение в комбинации с одним или несколькими другими активными средствами, например одним или несколькими другими противомикробными или противогрибковыми средствами. Изобретение относится к способам лечения или профилактики микробных инфекций у животных путем введения эффективного количества замещенного в положении 7 9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона или родственного соединения животным, страдающим микробной инфекцией или восприимчивым к такой инфекции. Изобретение относится к способам ингибирования роста микробов и понижения их выживаемости путем применения эффективного количества замещенных в положении 7 9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-дионов или родственных соединений. Уровень техники Противомикробные соединения представляют собой соединения, способные разрушать микроорганизмы, такие как бактерии, простейшие микоплазма и дрожжи, или подавлять их рост или репродукцию. Механизмы действия противомикробных соединений различны. Однако, как правило, считается, что они действуют по одному или нескольким из следующих путей: ингибирование синтеза или регенерация клеточных оболочек, изменение проницаемости клеточных оболочек, ингибирование синтеза белков или ингибирование синтеза нуклеиновых кислот. Например, бета-лактамные противобактериальные средства ингибируют важные пенициллинсвязывающие белки (PBPs) в бактериях, которые ответственны за синтез клеточных оболочек. Хинолоны действуют, по меньшей мере частично, ингибируя синтез ДНК, таким образом не допуская репликации клеток. Многочисленные попытки получить усовершенствованные противомикробные препараты дают неопределенные результаты. Действительно, создано незначительное число противомикробных препаратов, которые на самом деле подходят для применения в клинике с точки зрения их спектра противомикробной активности, отсутствия резистентности микроорганизмов и фармакологии. Существует постоянная потребность в противомикробных препаратах широкого спектра действия и особая потребность в противомикробных препаратах, эффективных против резистентных микробов. Патогенные бактерии, как известно, приобретают резистентность через несколько различных механизмов, включающих инактивацию антибиотика бактериальными ферментами (например, беталактамазами, которые гидролизуют пенициллин и цефалоспорины); удаление антибиотика с помощью выкачивающих помп (насосов); модификацию мишени антибиотика через мутацию и генетическую рекомбинацию (например, резистентность к пенициллину у Neiserria gonorrhea); и приобретение легко трансплантируемого гена из внешнего источника для создания резистентной мишени (например, резистентность к метициллину у Staphylococcus aureus). Существует некоторые грамположительные патогены, такие как резистентный к ванкомицину Enterococcus faecium, которые резистентны практически ко всем коммерчески доступным антибиотикам. Резистентные организмы, которые обращают на себя внимание, включают Staphylococcus aureus,резистентный к метициллину и ванкомицину, Streptococcus pneumoniae, резистентный к пенициллину,энтерококк, резистентный к ванкомицину, Е. coli, резистентный к фторхинолону, аэробные грамотрицательные палочки, резистентные к цефалоспорину, и Pseudomonas aeruginosa, резистентный к имипенему. Указанные организмы являются существенными причинами внутрибольничных инфекций и безусловно связаны с увеличением заболеваемости и смертности. Риск инфицирования указанными патогенами особенно высок для все возрастающего количества пожилых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Следовательно, в медицине существует большая неудовлетворенная потребность в разработке новых противомикробных средств. В последние годы стали более распространенными, особенно в условиях лечебных учреждений и больниц, инфекции резистентного к метициллину Staphylococcus aureus(MRSA). В некоторых районах Соединенных Штатов до 60% стафилококковых инфекций можно отнести к резистентным к метициллину штаммам. Некоторые штаммы MRSA в настоящее время резистентны как к ванкомицину, так и к гентамицину, лекарственным средствам, когда-то рассматриваемым как последняя защита против стафилококковых инфекций. Таким образом, существует чрезвычайно неотложная потребность в лекарственных средствах, эффективных против штаммов MRSA. Полезность изотиазолохинолинов в качестве фармацевтических агентов обсуждается в литературе. Например, в патенте US 5087621 Пинол и сотр. рассматривают применение в качестве медицинских бак-1 013244 терицидов изотиазолохинолинов, включающих Также рассматривается применение производных изотиазолохинолина в качестве ингибиторов продуцирования TNF, например компанией Sankyo Co., Ltd в JP 1010149, который включает следующее соединение: В WO 98/26768 компания Bayer Aktiengesellschaft рассматривает соединения, содержащие бицикло[3.3.0]окт-7-ил, применимые для лечения инфекций Н. pylori, включающие изотиазолохинолины общей структуры, показанной ниже, где Y может быть атомом серы, соединенным с карбоксамидной группой для образования 5-членного кольца В JP 01193275 фирма Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. рассматривает применение в качестве противобактериальных средств изотиазолохинолинов, включающих следующее карбаматсодержащее соединение Компания Abbott Laboratories рассматривает применение изотиазолохинолинов в качестве противоопухолевых средств в патенте US 5071848 и применение трициклических хинолонов в качестве противобактериальных средств - в патенте US 4767762. Соединения, предлагаемые компанией Abbott, содержат водород, галоген или низший алкил в качестве заместителей в положениях 6 и 8 изотиазолохинолинового скелета. Настоящее изобретение удовлетворяет потребность в лекарственных средствах, эффективных против MRSA штаммов бактерий и обеспечивает дополнительные преимущества, раскрываемые в настоящем документе. Сущность изобретения Изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II (показанным ниже) и включает 8 метокси-9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-дионы и родственные соединения формул I и II, которые обладают противомикробной активностью. Изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II,которые обладают сильной и/или селективной противобактериальной, или противопротозойной, или противогрибковой активностью. Изобретение также относится к композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы I или формулы II или соль, сольват или пролекарство, как например,ацилированное пролекарство такого соединения, и один или несколько носителей, эксципиентов или разбавителей.-2 013244 Изобретение, кроме того, включает способы лечения и профилактики микробных инфекций, особенно бактериальных и протозойных инфекций, путем введения эффективного количества соединения формулы I или формулы II животным, страдающим от микробной инфекции или восприимчивым к ней. Микробные инфекции включают бактериальные инфекции, например инфекции Е. coli, стафилококковые инфекции, в том числе резистентные к метициллину инфекции Staphylococcus aureus, инфекции Salmonella, и протозойные инфекции, например инфекции Chlamydia. Изобретение конкретно включает способы лечения и профилактики микробных инфекций у млекопитающих, включая человека, но также охватывает способы лечения и профилактики микробных инфекций у других животных, включая рыб,птиц, рептилий и земноводных. Способы лечения включают введение соединения формулы I или формулы II в качестве единственного активного агента или введение соединения формулы I или формулы II в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, такими как противобактериальные, противогрибковые, противовирусные средства, интерферон или другой модулятор иммунной системы, ингибитор выкачивающих помп, ингибитор бета-лактамазы, противовоспалительный агент или еще одно соединение формулы I или формулы II. Изобретение относится также к способам ингибирования роста и понижения выживаемости микробов путем применения эффективного количества 8-метокси-9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона или родственного соединения. Изобретение включает, например, способы ингибирования роста и понижения выживаемости микробов на медицинских инструментах или на поверхностях, используемых для приготовления пищи, путем применения композиции, содержащей соединение формулы I или формулы II. Таким образом, изобретение включает соединения формулы I и формулы II и их фармацевтически приемлемые соли, представленные в разделе Подробное описание, и включает некоторые предпочтительные соединения формул А и В(С 2 С 6 гетероциклоалкил)С 0-С 4 карбогидрил, каждый из которых замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, С 1-С 4 алкила, С 1-С 4 алкокси, С 1-С 2 галогеналкила,С 1-С 2 галогеналкокси, моно- и ди(С 1-С 8 алкил)амино, С 2-С 4 алканоила, С 1-С 4 алкилтио, =NOR10, =NR10,-O(C=O)R10, -(C=O)NR10R11, -O(C=O)NR10R11, -(C=O)OR10, -(C=O)NR10OR11, -NR10(C=O)R11,-NR10(C=O)OR11, -NR10(CO)NR11R12, -NR10(C=S)NR11R12, -NR10NR11R12, -SO3R10, -(S=O)OR10, -SO2R13,-SO2NR10R11 и -NR10SO2R13, где R10, R11 и R12 независимо представляют собой водород, С 1-С 4 алкил или арил и R13 представляет собой С 1-С 4 алкил или арил.R3 представляет собой водород, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алканоил, моно- или ди(С 1-С 6 алкил)карбамат или С 1-С 6 алкилсульфонат, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, С 1-С 4 алкокси, моно- и ди(С 1-С 6 алкил)амино, С 1-С 2 галогеналкила и С 1-С 2 галогеналкокси.R5 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро или -NHNH2 или R5 представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, моно- или ди(С 1-С 4 алкил)амино, моно-, ди- или три(С 1 С 4 алкил)гидразинил, С 2-С 4 алканоил, C1-С 4 алкиловый сложный эфир, С 1-С 2 галогеналкил или С 1 С 2 галогеналкокси, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, галогена, оксо, С 1-С 4 алкокси, С 1-С 2 галогеналкил, С 1-С 2 галогеналкокси и моно- и ди(С 1 С 4 алкил)амино.R7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, которая содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N,О и S; или R7 представляет собой присоединенную по азоту С 1-С 4 алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6-членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О иS, или замещенную гетероциклоалкильной группой, содержащей 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; или R7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалке-3 013244 нильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и образует часть бициклической системы с 3-8 членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом в конденсированной или спироориентации; или R7 представляет собой присоединенную по азоту 6-членную гетероциклоалкильную группу,включающую 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О и S и метиленовый или этиленовый мостик. Каждый из R7 замещен 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (b), где(b) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС 1-С 4 алкил, аминоС 1-С 4 алкил, С 1-С 6 алкилтио,С 2-С 6 алканоил, моно- или ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, (С 3 С 7 циклоалкил)аминоС 0-С 4 алкил,(С 3-С 7 циклоалкил)(С 1-С 4 алкил)аминоС 0-С 4 алкил,(гетероциклоалкил)С 0-С 4 алкил или (арил)С 0-С 4 алкил, где каждый из (b), кроме оксо и циано, замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, С 1 С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила, С 1-С 4 алкокси, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, C1 С 2 галогеналкила и С 1-С 2 галогеналкокси.R9 представляет собой С 1-С 8 алкил, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил или фенил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро,-СООН, -CONH2, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила, С 1-С 4 алкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0 С 4 алкила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкокси, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, С 1-С 2 галогеналкила, С 1 С 2 галогеналкокси и С 2-С 4 алканоила. Подробное описание изобретения Описание химии и химическая терминология До начала изложения изобретения в деталях может быть полезно дать определения некоторых терминов, используемых в настоящей заявке. Соединения по настоящему изобретению, как правило, описывают, используя стандартную номенклатуру. В некоторых ситуациях соединения формулы I и формулы II могут содержать один или несколько асимметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и т.п., например асимметрические атомы углерода, так что соединения могут существовать в стереоизомерных формах. Такие соединения могут представлять собой, например, рацематы или оптически активные формы. Что касается соединений с двумя или более асимметрическими элементами, такие соединения могут, кроме того,быть смесями диастереомеров. В отношении соединений, содержащих асимметрические центры, следует понимать, что изобретением охватываются все оптические изомеры и их смеси. Кроме того, соединения с двойными связями углерод-углерод могут существовать в Z- и Е-формах, и все изомерные формы включены в объем настоящего изобретения. В указанных ситуациях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом, синтезом из оптически активных предшественников или разделением рацематов. Разделение рацематов также можно осуществлять обычными методами, таким как кристаллизация в присутствии агента для оптического расщепления или хроматография с применением, например, хиральной ВЭЖХ-колонки. Когда соединение существует в различных таутомерных формах, изобретение не ограничено какимлибо одним конкретным таутомером, а включает все таутомерные формы. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, имеющихся в представленных в нем соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но различные массовые числа. В качестве распространенных примеров, отметим, что изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 11 С, 13 С и 14 С. Некоторые соединения описываются в настоящей заявке общей формулой, которая включает варьируемые фрагменты, например, A1, R2, R3, R5, R6, R7, A8 и R9. Если не указано иное, каждый варьируемый фрагмент в такой формуле определен независимо от других варьируемых фрагментов. Так, указание, что группа замещена, например 0-2 R, означает, что данная группа может быть замещена не одной группойR (до двух групп), а R при этом независимо выбрана из установленных определением R. Комбинации заместителей и/или варьируемых фрагментов допустимы только в том случае, если такие комбинации дают в результате стабильные соединения. Когда группа замещена оксозаместителем, карбонильная связь заменяет два атома водорода при атоме углерода. Оксозаместитель в ароматической группе или гетероароматической группе нарушает ароматический характер такой группы, например пиридин, замещенный оксогруппой, представляет собой пиридон. Термин замещенный, используемый в настоящем документе, означает, что один атом или несколько атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещен(ы) выбранной(ыми) группой(ами) из определенного указанного набора при условии, что не превышается нормальная валентность обозначенного атома. Когда заместитель представляет собой оксогруппу (т.е.=0), тогда при атоме замещаются 2 атома водорода.-4 013244 Комбинации заместителей и/или варьируемых фрагментов допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям или интермедиатам, полезным для синтеза. Подразумевается, что выражение стабильное соединение (или стабильная структура) обозначает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраниться при выделении из реакционной смеси и последующем приготовлении эффективного терапевтического средства. Если не указано иное, заместители называют в основной - остовной структуре. Например, следует понимать, что когда (циклоалкил)алкил указывают в качестве возможного заместителя, место присоединения этого заместителя к основной структуре находится в алкильной части. Исключение в наименовании заместителей в кольце имеет место, когда в заместителе изображен дефис ("-") или двойная связь ("="), которые не находятся между двумя буквами или символами. В таком случае символ дефиса или двойной связи используется для обозначения места присоединения заместителя. Например, группа -CONH2 присоединена по атому углерода. В данном документе подразумевается, что термин алкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы, разветвленные и линейные, содержащие известное число атомов углерода. Так,термин C1-С 6 алкил, используемый в настоящей заявке, включает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Когда здесь используют С 0-Cnалкильную группу, соединенную еще с одной группой,например (арил)С 0-С 4 алкил, указанная группа, в данном случае арил, или непосредственно связана одинарной ковалентной связью (С 0), или присоединена через алкильную цепочку, содержащую определенное число атомов углерода, в данном случае от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил, но не ограничиваются перечисленным. Термин алкенил, используемый в данном документе, обозначает разветвленную или линейную углеводородную цепь, содержащую одну или несколько двойных связей углерод-углерод, которые могут находиться в любом стабильном месте цепи. Примеры алкенильных групп включают этенил и пропенил. Термин алкинил, используемый здесь, обозначает разветвленную или линейную углеводородную цепь, содержащую одну или несколько тройных связей углерод-углерод, которые могут находиться в любом стабильном месте цепи, такую как этинил и пропинил. Термин "алкокси" обозначает алкильную группу, определенную выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных посредством кислородного мостика. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3 пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси, но не ограничиваются ими. Группа алкоксиалкил представляет собой алкоксигруппу, определенную выше, присоединенную через е атом кислорода к алкильному мостику, где место присоединения к замещенной группе находится в алкильной группе. Термином "алканоил" обозначают алкильную группу, определенную выше, присоединенную через кето (-(С=О)-) мостик. Алканоильные группы содержат указанное число атомов углерода, причем атом углерода кетогруппы включен в число атомов углерода. Например, С 2 алканоильная группа представляет собой ацетильную группу формулы СН 3(С=О)-. Термины моно- или ди(алкил)амино и моно- и ди(алкил)амино, используемые в настоящей заявке, обозначают вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы такие, как определено выше, и содержат указанное число атомов углерода. Местом присоединения алкиламиногруппы является атом азота. Примеры моно- и ди(алкил)аминогрупп включают этиламино, диметиламино и метилпропиламино. Моно- или ди(С 3-С 6 алкил)(С 0-С 4 алкил)аминогруппа представляет собой алкиламинозаместитель, в котором первая алкильная группа выбрана из С 3-С 6 алкила и вторая алкильная группа выбрана из С 0-С 4 алкила, где С 0 указывает на отсутствие второй алкильной группы, т.е. моно-С 3 С 6 алкиламино. Термин моно- или ди(алкил)карбамат обозначает 1 или 2 независимо выбранные алкильные группы, определенные выше, присоединенные через карбаматную группировку (-O(C=O)NRR), где R обозначает алкильные группы. Моноалкилкарбамат группы имеют формулу (-O(C=O)NHR). Термин алкиловый сложный эфир обозначает алкильную группу, определенную выше, присоединенную через сложноэфирную группировку. Сложноэфирная группировка может быть любой ориентации, например, группой формулы -О(С=О)алкил или группой формулы-(С=О)Оалкил. Термин моно-, ди- или три(алкил)гидразинил обозначает от 1 до 3 независимо выбранных алкильных групп, как определено выше, соединенных одинарной связью со связью азот-азот. По меньшей мере одна из алкильных групп присоединена к терминальному атому азота (атому азота, не связанному с основной структурой). Когда используют термин моно- или ди(алкил)гидразинил, алкилзамещенным является только терминальный атом азота. Примеры алкилгидразинильных групп включают 2-бутил-1 гидразинил, 2-бутил-2-метил-1-гидразинил и 1,2-диметил-2-пропил-1-гидразинил. Термин алкилсульфонат обозначает алкильную группу, как определено выше, присоединенную через сульфонатную группировку (например, группу -S(=О)2 О-алкил). Термин алкилтио обозначает алкильную группу, такую, как определено выше, присоединенную через связь с атомом серы, т.е. группу формулы алкил-S-. Примеры включают этилтио и пентилтио.-5 013244 Термин аминоалкил, используемый в данной заявке, обозначает алкильную группу, определенную выше, замещенную по меньшей мере одним аминозаместителем. Аналогично термин гидроксиалкил обозначает алкильную группу, определенную выше, замещенную по меньшей мере одним гидроксильным заместителем. В некоторых примерах алкильная группа аминоалкильной или гидроксиалкильной группы может быть дополнительно замещена. Термин арил используют в данной заявке для обозначения ароматических групп, содержащих в ароматическом кольце или кольцах только атомы углерода. Типичные арильные группы содержат 1-3 изолированных, конденсированных или связанных одинарной связью (pendant) кольца и от 6 до 18 кольцевых атомов, не включающих гетероатомы. Когда указано, такие арильные группы могут быть дополнительно замещены углеродными и неуглеродными атомами или группами. Такое замещение может включать конденсирование с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и образует, например, 3,4 метилендиоксифенильную группу. Арильные группы включают, например, фенил, нафтил, как 1-нафтил,так и 2-нафтил, и бифенил. В группах, обозначаемых термином (арил)алкил, арил и алкил такие, как определено выше, и место присоединения находится на алкильной группе. Указанный термин включает в себя бензил, фенилэтил и пиперонил, но не ограничивается ими. Подобным образом в группах, обозначаемых термином(арил)карбогидрил, арил и карбогидрил такие, как определено выше, и место присоединения находится на карбогидрильной группе, например, фенилпропен-1-ильная группа. Аналогично в группах, обозначаемых термином (арил)алкокси, арил и алкокси такие, как определено выше, и присоединение происходит через атом кислорода алкоксигруппы; если алкокси представляет собой С 0 алкокси, арил присоединен через кислородный мостик. Термин карбогидрил, используемый в настоящем документе, включает как углеводородные разветвленные и линейные группы, которые являются насыщенными или ненасыщенными, содержащими установленное число атомов углерода. Когда C0-Cnкарбогидрил используют в данном документе в сочетании еще с одной группой, например, (циклоалкил)С 0-С 4 карбогидрил, указанная группа, в данном случае циклоалкил, или непосредственно связана одинарной ковалентной связью (С 0), или присоединена через углеводородную цепочку, например, алкильную, содержащую установленное число атомов углерода, в данном случае от 1 до 4 атомов углерода. Примеры карбогидрильных групп включают C1 С 6 алкил, такой как метил или 5-бутил, C2-С 6 алкинил, например гексинил, и C2-С 6 алкенил, как, например 1-пропенил. Термин циклоалкил, используемый в данном документе, обозначает насыщенную углеводородную циклическую группу, содержащую только атомы углерода в кольце и включающую установленное число атомов углерода, обычно от 3 до 8 кольцевых атомов углерода или от 3 до 7 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, а также мостиковые или кластерные насыщенные циклические группы, такие как норборан или адамантан. Термин циклоалкенил, используемый в данном документе, обозначает ненасыщенное, но не ароматическое углеводородное кольцо, содержащее по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Циклоалкенильные группы содержат от 4 до 8 атомов углерода, обычно от 4 до 7 атомов углерода. Примеры включают циклогексенил и циклобутенил. В терминах (циклоалкил)алкил, (циклоалкил)карбогидрил и (циклоалкил)алкокси термины циклоалкил, алкил, карбогидрил и алкокси такие, как определено выше, и место присоединения находится на алкильной, карбогидрильной или алкоксигруппе, соответственно. Упомянутые термины включают примеры, такие как циклопропилметил, циклогексилметил, циклогексилпропенил и циклопентилэтокси. В терминах (циклоалкенил)алкил, (циклоалкенил)карбогидрил, термины циклоалкенил, алкил и карбогидрил такие, как определено выше, и место присоединения находится на алкильной или карбогидрильной группе, соответственно. Упомянутые термины включают примеры, такие как циклобутенилметил, циклогексенилметил и циклогексилпропенил. Термин галогеналкил обозначает насыщенные алифатические углеводородные группы, как разветвленные, так и линейные, содержащие указанное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами галогена, обычно до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил, но не ограничиваются ими. Термин галогеналкокси обозначает галогеналкильную группу, такую, как определено выше, присоединенную через кислородный мостик. Термины гало или галоген, используемые в настоящем документе, относятся к фтору, хлору,брому или йоду. Термин гетероарил в настоящем документе используют для обозначения стабильного 5-7 членного моноциклического или 7-10-членного бициклического гетероциклического кольца, которое содержит по меньшей мере 1 ароматическое кольцо, которое включает от 1 до 4 или предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероато-6 013244 мы не соединены друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероарильной группе было не более 2. Особенно предпочтительно, чтобы общее число атомов S и О в гетероарильной группе было не более 1. Атом азота в гетероарильной группе может необязательно быть четвертичным. Когда указано, такие гетероарильные группы могут быть дополнительно замещены углеродными и неуглеродными атомами или группами. Такое замещение может включать конденсирование с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и образует, например, 1,3-диоксоло[4,5-с]пиридильную группу. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил,оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, бенз[b]тиофенил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, изоиндолил и 5,6,7,8 тетрагидроизохинолинил, но не ограничиваются ими. В терминах (гетероарил)алкил и (гетероарил)карбогидрил гетероарил, алкил и карбогидрил такие, как определено выше, и место присоединения находится на алкильной или карбогидрильной группе соответственно. Указанные термины включают такие примеры, как пиридилметил, тиофенилметил и(пирролил) 1-этил. Термин гетероциклоалкил обозначает насыщенную циклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем остальные атомы кольца являются атомами углерода. Гетероциклоалкильные группы содержат от 3 до 8 атомов в кольце, более типично - от 5 до 7 атомов в кольце. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолинильную, пиперазинильную, пиперидинильную и пирролидинильную группы. Атом азота в гетероциклоалкильной группе может быть необязательно четвертичным. Термин гетероциклическая группа обозначает 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем остальные атомы кольца являются атомами углерода, или 7-10-членную бициклическую насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую гетероциклическую систему, содержащую по меньшей мере 1 гетероатом в системе из двух колец, выбранный из N, О и S, и содержащую до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, в каждом кольце бициклической системы. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что дает в результате стабильную структуру. Когда указано, гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены по атому углерода или по атому азота, если полученное соединение является стабильным. Атом азота в гетероцикле может быть необязательно четвертичным. Предпочтительно, чтобы общее число гетероатомов в гетероциклических группах не превышало 4, а общее число атомов S и О в гетероциклической группе не превышало 2, более предпочтительно не превышало 1. Примеры гетероциклических групп включают пиридил, индолил, пиримидинил, пиридизинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил, бенз[b]тиофенил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, изоиндолил, дигидроизоиндолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, пиридинил, тиенил, пирролил, пиразолил,морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролидинил. Дополнительные примеры гетероциклических групп включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) фталазинил, оксазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензизоксолил, дигидробензодиоксинил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бетакарболинил, изохроманил, хроманонил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, 5-птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хроманил, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил,бензоксазолинонил, пирролил-N-оксид, пиримидинил-N-пиридазинил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, хинолинил-N-оксид, индолил-N-оксид, индолинил-N-оксид, изохинолил-N-оксид, хиназолинил-N-оксид,хиноксалинил-N-оксид, фталазинил-N-оксид, имидазолил-N-оксид, изоксазолил-N-оксид, оксазолил-Nоксид, тиазолил-N-оксид, индолизинил-N-оксид, индазолил-N-оксид, бензотиазолил-N-оксид, бензимидазолил-N-оксид, пирролил-N-оксид, оксадиазолил-N-оксид, тиадиазолил-N-оксид, тетразолил-N-оксид,бензотиопиранил-S-оксид и бензотиопиранил-S,S-диоксид. Используемый здесь термин активные вещества обозначает соединения, которые применяют в фармацевтических целях, например, их можно использовать для лечения больных, страдающих какимлибо заболеванием или состоянием, или можно использовать профилактически для предотвращения наступления заболевания или состояния у больного, или которое может быть использовано для усиления фармацевтической активности другого соединения. Термин фармацевтические композиции обозначает композиции, содержащие по меньшей мере одно активное вещество, такое как соединение формулы I или формулы II, и по меньшей мере одно дру-7 013244 гое вещество, такое как носитель, эксципиент или разбавитель. Фармацевтические композиции отвечают стандартам, устанавливаемым правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (FDA) (США) для лекарственных средств, предназначенных для человека и не только человека. Соли соединений по настоящему изобретению включают аддитивные соли неорганических и органических кислот и оснований. Указанные соли могут быть синтезированы из исходного соединения,которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило,такие соли можно получать путем взаимодействия упомянутых соединений в форме свободной кислоты со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого, как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Ca, Mg или K или т.п.) или путем взаимодействия упомянутых соединений в форме свободного основания со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя. Обычно предпочтительными, когда они применимы, являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соли соединений по настоящему изобретению дополнительно включают сольваты соединений и сольваты их солей. Термин фармацевтически приемлемые соли включают производные заявляемых здесь соединений, в которых исходное соединение модифицировано получением их нетоксичных кислотных или основных солей, и, кроме того, относится к фармацевтически приемлемым сольватам таких соединений и таких солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают (но не ограничиваются перечисленным ниже) соли неорганических или органических кислот с основными соединениями, такими как амины; соли щелочей или органических оснований с кислотными соединениями, такими как карбоновые кислоты, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли и четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических и органических кислот. Например, обычные нетоксичные соли кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидромалеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, метансульфоновая, этансульфоновая,бензолсульфоновая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, НООС-(СН 2)n-СООН (где n равно 0-4) и аналогичные кислоты. Перечень дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington'sPharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985). Термин пролекарства включает любые соединения, которые превращаются в соединения формулы I при введении субъекту-млекопитающему, например, в ходе метаболического процесса. Примеры пролекарств включают (но не ограничиваются ими) ацетат, формиат и бензоат и аналогичные производные функциональных групп (таких, как спиртовые группы или аминогруппы) в соединениях формулы I и формулы II. Термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению обозначает количество, эффективное при введении пациенту (человеку или животному) для обеспечения терапевтической помощи, такой как ослабление интенсивности симптомов, например количество, эффективное для ослабления симптомов микробной инфекции, и/или количество, достаточное для ослабления симптомов бактериальной, грибковой или протозойной инфекции. В некоторых обстоятельствах у пациента, страдающего от микробной инфекции, может не быть симптомов инфицирования. Поэтому терапевтически эффективное количество соединения также представляет собой количество, достаточное для того, чтобы предотвратить существенное увеличение определяемого уровня микроорганизма или антител против микроорганизма в крови, сыворотке, других физиологических жидкостях или тканях пациента,или существенно уменьшить его. Изобретение включает также применение соединений формулы I и формулы II в профилактических видах терапии. В контексте профилактического или предохранительного лечения терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для того, чтобы существенно уменьшить риск заражения инфекцией микроорганизма для животного, подвергаемого лечению. Существенным уменьшением является любое определяемое негативное изменение, которое статистически значимо: статистическую значимость можно определить, например, стандартным параметрическим критерием статистической значимости, таким как критерий Стьюдента, где р 0,05. Противомикробные соединения Для целей настоящей заявки нижеследующая система нумерации будет применена к остовной структуре 9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона (когда A1 представляет собой серу) или к скелету структуры 9 Н-изоксазоло[5,4-b]хинолин-3,4-диона (когда A1 представляет собой кислород). Номера от 1 до 9 относятся конкретно к положениям в трициклической кольцевой системе, тогда как буквы А, В и С относятся к конкретным шести- (кольца А и В) или пяти- (кольцо С) членным кольцам, как показано ниже. Наряду с описанными выше соединениями формулы А и формулы В, изобретение также включает соединения формулы I и формулы II и их фармацевтически приемлемые соли, в которых требуется, чтобы в положении 8 трициклической структуры находился не ароматический атом углерода, замещенный метоксигруппой, а фрагмент A8. В формуле I и формуле II A8 представляет собой атом азота или CR8, где R8 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро или -NHNH2; или R8 представляет собой С 1-С 4 алкил, С 1 С 4 алкокси, моно- или ди(С 1-С 4 алкил)амино, моно-, ди- или три(С 1-С 4 алкил)гидразинил, С 2-С 4 алканоил,С 1-С 4 алкиловый сложный эфир, C1-С 2 галогеналкил или С 1-С 2 галогеналкокси, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, галогена, оксо, C1-С 4 алкокси, С 1 С 2 галогеналкила, С 1-С 2 галогеналкокси и моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино. Таким образом, соединения формул А и В являются предпочтительными соединениями формулы I и формулы II, в которых Ag представляет собой CR8, и R8 представляет собой метоксигруппу. В любом случае формула I и/или формулаII включает соединения формулы А и формулы В. Варьируемые фрагменты A1, A8 и R1-R9 соответствуют определениям, которые следуют ниже.A1 представляет собой S, О, SO или SO2,R2 представляет собой водород или R2 представляет собой С 1-С 8 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 карбогидрил, (С 4-С 7 циклоалкенил)С 0-С 4 карбогидрил, (арил)С 0-С 4 карбогидрил или (С 2-С 6 гетероциклоалкил)С 0-С 4 карбогидрил, каждый из которых замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, C1-С 4 алкила, C1-С 4 алкокси, C1 С 2 галогеналкила, C1-С 2 галогеналкокси, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, С 2-С 4 алканоила, С 1 С 4 алкилтио,=NOR10,=NR10, -O(C=O)R10, -(C=O)NR10OR11, -O(C=O)NR10R11, -(C=O)OR10, -(C=O)NR10R11,-NR10(C=O)R11, -NR10(C=O)ORl1, -NR10(C=O)NR11R12, -NR10(C=S)NR11R12, -NR10NR11R12, -SO3R10,-(S=O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10R11 и -NR10SO2R13; где R10, R11 и R12 независимо представляют собой водород, C1-С 4 алкил или арил, и R13 представляет собой C1-С 4 алкил или арил.C1-С 6 алкилсульфонат; каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, C1-С 4 алкокси, моно- и ди(C1-С 6 алкил)амино, C1-С 2 галогеналкила иR5 представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро или -NHNH2 или R5 представляет собой C1-С 4 алкил, C1-С 4 алкокси, моно- или ди(С 1-С 4 алкил)амино, моно-, ди- или три(С 1 С 4 алкил)гидразинил, С 2-С 4 алканоил, С 1-С 4 алкиловый сложный эфир, С 1-С 2 галогеналкил или С 1 С 2 галогеналкокси; каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, галогена, оксо, С 1-С 4 алкокси, С 1-С 2 галогеналкила, С 1-С 2 галогеналкокси и моно- и ди(С 1 С 4 алкил)амино.R7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и каждая гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена по меньшей мере одной группой (ii) и замещена 0, или 1, или несколькими группами (i) и (iii).R7 представляет собой присоединенную по азоту C1-С 4 алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6 членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S,или замещенную гетероциклоалкильной группой или гетероциклоалкенильной группой, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О иS; каждая гетероарильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена О, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (i), (ii) и (iii).R7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных-9 013244 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и образует часть бициклической системы с 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом в конденсированной или спироориентации, и замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (i), (ii) и (iii), где R7 не является 5 Н-фуро[2,3-с]пиррол-5-ил. Или R7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, содержащую 5-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N,О и S, и метиленовый или этиленовый мостик, при условии, что когда R7 представляет собой пиперазин с 2,5-метиленовым мостиком, он замещен по меньшей мере одной группой (ii) или (iii). Где:(iii) выбран из -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD, где RD представляет собой C1-С 4 алкил,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкил, (С 2-С 6 гетероциклоалкил)С 0-С 2 алкил, (арил)С 0-С 2 алкил или (гетероарил)С 0-С 2 алкил, где каждый из (ii), кроме оксо и циано, и каждый из (iii) замещен 0-3 заместителями,независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, C1 С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, C2-С 4 алкинила, C1-С 4 алкокси, C1-С 4 алкоксикарбонила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0 С 4 карбогидрила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкиламино, (гетероциклоалкил)С 0-С 2 алкиламино, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, C1-С 2 галогеналкила, C1-С 2 галогеналкокси, С 2 С 4 алканоила и фенила.C1-С 2 галогеналкокси; каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, амино, галогена, оксо, C1-С 4 алкокси, C1-С 2 галогеналкила, C1-С 2 галогеналкокси и моно- и ди(C1 С 4 алкил)амино.R9 представляет собой C1-С 8 алкил, (C3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил или фенил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро,-СООН, -CONH2, C1-С 4 алкила, C2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила, C1-С 4 алкокси, (C3-С 7 циклоалкил)С 0 С 4 алкила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкокси, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, С 1-С 2 галогеналкила, C1 С 2 галогеналкокси и С 2-С 4 алканоила. Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы I и формулы II, в которых определения для варьируемых фрагментов (например, A1, R2, R3, R4 и др.) отличаются от определений, изложенных выше. Варианты осуществления изобретения, в которых одно или несколько нижеследующих условий включены в изобретение. Варьируемый фрагмент А 1(1) R2 представляет собой водород или R2 представляет собой C1-С 6 алкил, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0 С 4 алкил, каждый из которых замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, амино, -СООН, -(C=O)NR10OR11 и -CONH2, и замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, -СООН, -CONH2, С 1-С 4 алкила, С 1-С 4 алкокси, С 1 С 2 галогеналкила, С 1-С 2 галогеналкокси, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино и С 2-С 4 алканоила.(1) R3 представляет собой водород, С 1-С 6 алкил или С 2-С 6 алканоил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, С 1-С 2 алкокси, моно- и ди(С 1-С 2 алкил)амино, С 1-С 2 галогеналкила и С 1-С 2 галогеналкокси.(2) R6 представляет собой фтор или водород.(4) R6 представляет собой фтор и A8 представляет собой CR8, где R8 представляет собой метокси. Варьируемый фрагмент R7(1) R7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, содержащую 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, каждая гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена по меньшей мере одной группой (ii) и замещена 0, или 1, или несколькими (i) или (iii); илиR7 представляет собой присоединенную по азоту C1-С 4 алкиламиногруппу, замещнную 5- или 6 членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S,или замещнную гетероциклоалкильной группой, гетероциклоалкенильной группой, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; каждая гетероарильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена 0, или 1,или несколькими заместителями, независимо выбранными из (i), (ii) и (iii); илиR7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкениль- 11013244 ную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и образуя часть бициклической системы с 3-8-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом в конденсированной или спироориентации, и замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (i), (ii), и (iii); илиR7 представляет собой присоединенную по азоту 5-8-членную гетероциклоалкильную группу, содержащую 5-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и метиленовый или этиленовый мостик, при условии, что когда R7 представляет собой пиперазин с 2,5-метиленовым мостиком, он замещен по меньшей мере одной группой (ii). В указанном определении R7(iii) выбран из -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD, где RD представляет собой C1-С 4 алкил,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкил, (С 2-С 6 гетероциклоалкил)С 0-С 2 алкил, (арил)С 0-С 2 алкил или (гетероарил)С 0-С 2 алкил; каждый (ii) и (iii) замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена,гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, C1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила, C1 С 4 алкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкиламино, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0 С 4 алкокси, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, C1-С 2 галогеналкила, C1-С 2 галогеналкокси, С 2-С 4 алканоила и фенила.(2) R7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, каждая из которых замещена по меньшей мере одной группой (ii) и замещена 0, или 1, или несколькими (i) и (iii). В указанном определении R7(ii) выбран из оксо и циано, С 3-С 6 алкила, С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6 алкинила, (C1-С 4 алкокси)С 0 С 4 алкила, моно- и ди(С 3-С 6 алкил)(С 0-С 4 алкил)амино, ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 1-С 4 алкила, моно- и диалкиламино(разветвленного С 1-С 4 алкила), (С 3-С 7 циклоалкиламино)С 1-С 4 алкила, С 1-С 2 галогеналкила (отличного от -CH2CH2F), C1-С 2 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0 С 2 алкокси, (С 2-С 6 гетероциклоалкил)С 0-С 2 алкила, C1-С 6 алкилтио, =NR10 и -(С 0-С 4 алкил)(С=О)R10; и(iii) выбран из -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, -SO3RD, -NR10SO2RD, где RD представляет собой C1-С 4 алкил,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкил, (С 2-С 6 гетероциклоалкил)С 0-С 2 алкил, (арил)С 0-С 2 алкил и (гетероарил)С 0 С 2 алкил. Каждый из (ii), отличный от оксо и циано, и каждый (iii) замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, С 1-С 4 алкила, С 2 С 4 алкенила, С 2-С 4 алкинила, С 1-С 4 алкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0 С 2 алкиламино, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкокси, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, С 1-С 2 галогеналкила, С 1 С 2 галогеналкокси, С 2-С 4 алканоила и фенила.(3) R7 представляет собой присоединенный по азоту 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который содержит 0 или 1 дополнительный атом азота и который замещн 0-2 заместителями, независимо выбранными из (i) и одного заместителя (ii). В таком варианте осуществления изобретения(ii) выбран из оксо, циано, С 3-С 4 алкила, С 2-С 6 алкенила, (C1-С 4 алкокси)С 0-С 4 алкила, моно- и ди(С 3 С 6 алкил)(С 0-С 4 алкил)амино, ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 1-С 4 алкила, моно- или ди(алкил)амино (разветвленного С 2-С 4 алкила), (С 3-С 7 циклоалкиламино)С 1-С 4 алкила, С 1-С 2 галогеналкила (кроме -CH2CH2F), С 1 С 2 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, (С 2-С 6 гетероциклоалкил)С 0-С 2 алкила, =NR10 и -(С 0 С 4 алкил)(С=O)R10. Каждый (ii) (отличный от оксо и циано) замещн 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, оксо, C1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, C1-С 4 алкокси, (С 3 С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкиламино, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, C1 С 2 галогеналкила и C1-С 2 галогеналкокси.(4) R7 представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или азепанильную группу, замещнную по меньшей мере одной группой(ii) и замещенную 0, или одной, или несколькими группами (i) и (iii). В данном случае (i) и (iii) соответствуют любому из определений, изложенных выше.(5) R7 представляет собой пирролидинильную или пиперазинильную группу, замещенную одной группой (ii) и 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила- 12013244 или трифторметокси, где (ii) представляет собой оксо, циано, С 2-С 4 алканоил, или (ii) представляет собой С 3-С 7 циклоалкил, замещенный 0 или 1 C1-С 2 алкилом или амино заместителем, или (ii) представляет собой С 3-С 6 алкил, ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 1-С 4 алкил, моно- или ди(алкил)амино (разветвленный С 2-С 4 алкил) или (С 3-С 7 циклоалкиламино)С 1-С 4 алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0 С 2 алкиламино.(6) R7 представляет собой пирролидинильную или пиперазинильную группу, замещнную одной группой (ii) и необязательно замещнную 1 метильной группой или галогеном, где (ii) представляет собой С 3-С 7 циклоалкил, который незамещн или замещн одной аминогруппой, или (ii) представляет собой С 3-С 6 алкил, замещнный одной аминогруппой, гидрокси, С 3-С 7 циклоалкильным или (С 3 С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкиламиногруппой, или (ii) представляет собой или ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 1 С 4 алкил, моно- или ди(алкил)амино (разветвленный С 2-С 4 алкил), или (С 3-С 7 циклоалкиламино)С 1 С 4 алкил, каждый из которых замещен 0 или 1 С 3-С 7 циклоалкилом.R15 представляет собой оксо или циано, илиR15 представляет собой С 3-С 6 алкил,ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 1-С 4 алкил,моноили ди(алкил)амино(разветвленный С 2-С 4 алкил) или (С 3-С 7 циклоалкиламино)С 1-С 4 алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси и (С 3-С 7 циклоалкил)С 0 С 2 алкила, илиR15 представляет собой=NR10, или -(С 0-С 4 алкил)(С=O)R10, или -(С 0-С 4 алкил)NCH3(С=О)OR11, где каждый R10 и R11 представляет собой водород или C1-С 4 алкил.(9) R7 представляет собой группу, изображаемую формулами (а)-(е), в которых R15 представляет собой С 3-С 7 циклоалкил, который незамещн или замещн одним аминозаместителем, или R15 представляет собой С 3-С 6 алкил, ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 1-С 4 алкил, моно- или ди(алкил)амино (разветвленный С 1 С 4 алкил) или (С 3-С 7 циклоалкиламино)С 1-С 4 алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями,независимо выбранными из амино, гидрокси и (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила.(10) R7 представляет собой группу, изображаемую формулами (а)-(е), в которых R15 представляет собой циклопропил, замещнный амино, или R15 представляет собой С 3-С 6 алкил, замещнный амино или С 3-С 5 циклоалкиламино, или R15 представляет собой моно- или ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 1-С 4 алкил.(12) R7 представляет собой присоединенную по азоту C1-С 4 алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6-членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О иS, или замещенную гетероциклоалкильной группой, гетероциклоалкенильной группой, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О иS, причем каждая гетероарильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (i), (ii) и (iii). Здесь (i), (ii) и (iii) соответствуют любому из ранее сформулированных определений.(13) R7 представляет собой присоединенную по азоту C1-С 4 алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6-членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О иS, или замещенную 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома в кольце,независимо выбранных из N, О и S, причем каждая гетероарильная, гетероциклоалкильная группа, замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С 1 С 2 алкила, С 1-С 2 алкокси, С 1-С 2 галогеналкила и С 1-С 2 галогеналкокси.(14) R7 представляет собой С 1-С 4 алкиламиногруппу, замещенную пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, имидазолилом, тиенилом, пирролидинилом, фуранилом, пиперазинилом, пиперидинилом,морфолинилом, тиоморфолинилом или пирролидинилом, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, C1-С 2 алкила, C1 С 2 алкокси, C1-С 2 галогеналкила и C1-С 2 галогеналкокси.(15) R7 представляет собой C1-С 2 алкиламиногруппу, замещенную пиридилом, пиперазинилом, пиперидинилом или морфолинилом, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо(16) R7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и образует часть бициклической системы с 3-7 членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом в конденсированной или спироориентации; и бициклическая система замещена 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (i), (ii) и (iii). Здесь (i), (ii) и (iii) соответствуют любому из ранее сформулированных определений.(17) R7 представляет собой группу формулы где R17 представляет собой водород, хлор, фтор, амино, метил, этил, метокси, C1-С 6 алкил, замещенный амино или гидрокси, моно- и ди(С 0-С 4 алкил)амино; =NR10 или -(С 0-С 4 алкил)(С=О)R10, где каждыйR10 представляет собой водород или C1-С 4 алкил.(18) R7 представляет собой 5- или 6-членный присоединенный по азоту гетероциклоалкил, который содержит 0 или 1 дополнительный атом азота и является частью бициклической системы, содержащей конденсированный С 3-С 6 циклоалкил или конденсированный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 атом азота; и бициклическая система замещена 0-3 заместителями, независимо выбранными из (i) и (ii). В указанном варианте осуществления изобретения(ii) выбран из C1-С 4 алкила, С 2-С 6 алкенила, (C1-С 4 алкокси)С 0-С 4 алкила, моно- и ди(С 1 С 4 алкил)амино, С 1-С 2 галогеналкила, С 1-С 2 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, (С 2 С 6 гетероциклоалкил)С 0-С 2 алкила,=NR10 и -(С 0-С 4 алкил)(С=О)R10. Каждый из (ii) замещн 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, оксо, С 1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила,С 1-С 4 алкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, С 1-С 2 галогеналкила и С 1 С 2 галогеналкокси. В некоторых из указанных вариантов осуществления изобретения 5- или 6-членный присоединенный по азоту гетероциклоалкил, который является частью бициклической системы, представляет собой пирролидинил или пиперидинил и сконденсирован с С 3-С 6 циклоалкилом, пирролидинилом или пиперидинилом, причем бициклическая система замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, метила или метокси. В некоторых из указанных вариантов осуществления изобретения бициклическая система представляет собой 3-азабицикло[3.1.0]гексанильную или октагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиридинильную систему колец.(19) R7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, содержащую 5-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N,О и S, и метиленовый или этиленовый мостик, при условии, что R7 представляет собой пиперазин с 2,5 метиленовым мостиком, он замещен по меньшей мере одной группой (ii) или (iii) (другие R7-группы рассматриваемого варианта осуществления изобретения необязательно замещены одной или несколькими группами (i), (ii) и (iii, где (i), (ii) и (iii) соответствуют любому из определений, сформулированных выше.(20) R7 представляет собой пиперидинил, содержащий мостик, или пиперазинил, содержащий мостик, каждый из которых замещн 0-3 заместителями, независимо выбранными из (i) и (ii). В рассматриваемом варианте осуществления изобретения (i) выбран из галогена, гидрокси и амино и (ii) выбран из оксо, циано, C1-С 4 алкила, С 2-С 6 алкенила, (C1-С 4 алкокси)С 0-С 4 алкила, моно- и ди(С 1 С 4 алкил)амино, С 1-С 2 галогеналкила и C1-С 2 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, (С 2 С 6 гетероциклоалкил)С 0-С 2 алкила, =NR10 и -(С 0-С 4 алкил)(С=O)R10. Каждый из (ii), отличный от оксо и циано, замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, оксо,C1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила, C1-С 4 алкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино,С 1-С 2 галогеналкила и C1-С 2 галогеналкокси.(21) R7 представляет собой пиперидинил с мостиком или пиперазинил с мостиком, каждый из которых замещен 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, C1 С 2 алкила и C1-С 2 алкокси.(22) R8 представляет собой метокси иR7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную группу, содержащую 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О иS, замещнную 0 или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (b), где(b) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС 1-С 4 алкил, аминоС 1-С 4 алкил, C1-С 6 алкилтио,С 2-С 6 алканоил, моно- или ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил, (С 3 С 7 циклоалкиламино)С 0-С 4 алкил,(С 3-С 7 циклоалкил)(С 1-С 4 алкил)аминоС 0-С 4 алкил,(гетероциклоалкил)С 0-С 4 алкил или (арил)С 0-С 4 алкил. Каждый из заместителей (b), кроме оксо и циано, замещн 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, оксо, -СООН, -CONH2, C1-С 4 алкила, С 2-С 4 алкенила,С 2-С 4 алкинила, C1-С 4 алкокси, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)амино, С 1-С 2 галогеналкила и С 1-С 2 галогеналкокси.(23) R8 представляет собой метокси иR7 представляет собой присоединенный по азоту 4-, 5- или 6-членный присоединенный по азоту гетероциклоалкил, который содержит 0 или 1 дополнительный атом N, S или О, и замещн 0-2 заместителями, независимо выбранными из (а) и 0 или 1 заместителя (b), где (а) и (b) соответствуют определениям,изложенным выше.(24) R8 представляет собой метокси иR7 представляет собой пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, тиоморфолинильную или азепанильную группу, замещнную 0-2 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких (а) и 0 или 1 заместителя (b), где (а) и (b) соответствуют любому из определений, сформулированных выше.(25) R8 представляет собой метокси иR7 представляет собой пиперазинильную или тиоморфолинильную группу, каждая из которых замещена 0-2 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких (а) и 0 или 1 заместителя(26) R8 представляет собой метокси иR7 представляет собой пирролидинильную группу, которая замещена 0-2 заместителями, независимо выбранными из одного или нескольких (а) и 0 или 1 заместителя (b), где (а) и (b) могут соответствовать любым определениям, представленным выше для таких варьируемых заместителей.(27) R8 представляет собой метокси иR7 представляет собой пирролидинильную группу, замещенную одной группой (b) и необязательно замещенную 1 метилом или галогеном, где (b) представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС 1 С 4 алкил, аминоС 1-С 4 алкил, С 2-С 4 алканоил, моно- и ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 0-С 4 алкил, (С 3 С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкил, замещенный аминогруппой, (С 3-С 7 циклоалкиламино)С 0-С 4 алкил или (С 3 С 7 циклоалкил)(С 1-С 4 алкил)аминоС 0-С 4 алкил.(28) R8 представляет собой метокси и где R15 представляет собой (b) и R16 представляет собой 0, или 1, или несколько заместителей, выбранных из амино, гидрокси, хлора, фтора, метила, метокси, трифторметила и трифторметокси; (b) может соответствовать любым определениям, представленным выше для таких варьируемых заместителей.(29) В некоторых соединениях, которые отвечают вышеуказанным требованиям (28), R15 представляет собой оксо, амино, циано, гидроксиС 1-С 4 алкил, аминоС 1-С 4 алкил, С 2-С 4 алканоил, моно- и ди(С 1 С 4 алкиламино)С 0-С 4 алкил,(С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкил,замещнный аминогруппой,(С 3 С 7 циклоалкиламино)С 0-С 4 алкил или (С 3-С 7 циклоалкил)(С 1-С 4 алкил)аминоС 0-С 4 алкил. В некоторых из упомянутых соединений R15 представляет собой оксо, циано, гидрокси С 1-С 4 алкил, аминоС 1-С 4 алкил,ацетил, моно- и ди(С 1-С 2 алкиламино)С 1-С 4 алкил, циклопропил, замещенный аминогруппой или (С 3 С 7 циклоалкиламино)С 0-С 4 алкил; и R16 представляет собой 0 или 1 заместитель, выбранный из гидрокси,амино, хлор и метил.(30) R7 представляет собой группу формулы(31) R8 представляет собой метокси иR7 представляет собой присоединенную по азоту C1-С 4 алкиламиногруппу, замещнную 5- или 6 членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S,или замещнную гетероциклоалкильной группой, содержащую 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; Каждый из R7 замещн 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (b), где (а) и (b) могут соответствовать любому из определений,сформулированных для таких варьируемых заместителей.(32) R8 представляет собой метокси иR7 представляет собой присоединенную по азоту С 1-С 4 алкиламиногруппу, замещенную 5- или 6 членной гетероарильной группой, содержащей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S,или замещенную гетероциклоалкильной группой, содержащей 4-8 атомов в кольце, включающих 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; каждая из гетероарильной или гетероциклоалкильной группы замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо,циано, С 1-С 2 алкила, С 1-С 2 алкокси, С 1-С 2 галогеналкила и C1-С 2 галогеналкокси.(33) R8 представляет собой метокси и R7 представляет собой C1-С 4 алкиламиногруппу, замещенную пиридилом, пиримидинилом, пиперазинилом, пиперидинилом или морфолинилом, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано,C1-С 2 алкила, C1-С 2 алкокси, C1-С 2 галогеналкила и С 1-С 2 галогеналкокси.(34) R8 представляет собой метокси иR7 представляет собой присоединенную по азоту гетероциклоалкильную или гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых содержит 4-8 атомов в кольце, включающих 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и образует часть бициклической системы с 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом в конденсированной или спироориентации; Каждый из указанных R7 замещн 0, или 1, или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из (b), где (а) и (b) соответствуют любому из определений, сформулированных для таких варьируемых заместителей.(35) R8 представляет собой метокси; и R7 представляет собой пиперидинильную, пиперазинильную или пирролидинильную группу, которая является частью бициклической системы с присоединенной С 3 С 4 циклоалкильной, диоксоланильной или азетидинильной группой в спироориентации, указанная бициклическая система замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси,амино, оксо, циано, C1-С 2 алкила, C1-С 2 алкокси, C1-С 2 галогеналкила и C1-С 2 галогеналкокси.R7 представляет собой присоединенный по азоту 5- или 6-членный гетероциклоалкил, который содержит 0 или 1 дополнительный атом азота и является частью бициклической системы, содержащей конденсированный С 3-С 6 циклоалкил или конденсированный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 атом азота, и замещенной 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, C1-С 2 алкила, С 1-С 2 алкокси, С 1-С 2 галогеналкила и C1-С 2 галогеналкокси.(37) R7 представляет собой октагидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ильную циклическую систему, ко- 17013244 торая замещена 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, метила или метокси.(38) R8 представляет собой метокси, и R7 представляет собой присоединенную по азоту 6-членную гетероциклоалкильную группу, включающую 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О и S, и метиленовый или этиленовый мостик. Каждый из R7 замещен 0, или 1,или несколькими заместителями, независимо выбранными из (а), и 0 или 1 заместителем, выбранным из(b), где (а) и (b) могут соответствовать любому из определений, сформулированных для таких варьируемых заместителей. Варьируемый заместитель A8(6) A8 представляет собой CR8 и R8 представляет собой водород или метокси.(8) R6 представляет собой фтор и R8 представляет собой метокси. Варьируемый заместитель R9(1) R9 представляет собой С 1-С 8 алкил, С 1-С 4 алкокси, моно- или ди(С 1-С 4 алкил)амино, С 2 С 4 алканоил, С 1-С 2 галогеналкил, С 1-С 2 галогеналкокси, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 4 алкил или фенил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, C1 С 2 алкила, C1-С 2 алкокси, моно- и ди(C1-С 2 алкил)амино, C1-С 2 галогеналкила и C1-С 2 галогеналкокси.(2) R9 представляет собой С 1-С 4 алкил, циклопропил или фенил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, C1-С 2 алкила, C1-С 2 алкокси, моно- и ди(С 1-С 2)алкиламино, C1-С 2 галогеналкила и С 1-С 2 галогеналкокси.(5) R9 представляет собой циклопропил. Любые из вышеуказанных условий можно комбинировать при условии, что в результате получается стабильное соединение формулы I (или его таутомер или подформула). Например, изобретение включает соединения формулы III (подформулы формулы I), в которой выполняются условие (3) для варьируемого заместителя R5, условие (2) для варьируемого заместителя R6, условие (8) для варьируемого заместителяR7, условие (7) для варьируемого заместителя A8 и условие (4) для варьируемого заместителя R9, т.е. изобретение включает соединения формулы III и их фармацевтически приемлемые соли, в которых варьируемые заместители R5-R9 соответствуют определениям, сформулированным ниже.R5 представляет собой водород (3).R6 представляет собой фтор или водород (2).R7 представляет собой группу формул (а)-(е)R15 представляет собой оксо или циано илиR15 представляет собой С 3-С 6 алкил или моно- или ди(С 1-С 4 алкил)аминоС 1-С 4 алкил, каждый из которых замещен 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из амино, гидрокси, (С 3 С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкила, (С 3-С 7 циклоалкил)С 0-С 2 алкиламино и (гетероциклоалкил)С 0-С 2 алкиламино,илиR15 представляет собой =NR10 или -(С 0-С 4 алкил)(C=O)R10 или -(С 0-С 4 алкил)НСН 3(С=О)OR11, где каждый R10 и R11 представляют собой водород или C1-С 4 алкил.R16 представляет собой 0, или 1, или несколько заместителей, независимо выбранных из хлора,фтора, метила, метокси, аминометила, аминоэтила, трифторметила и трифторметокси (8).A8 представляет собой CR8, и R8 представляет собой метокси (7) иR9 представляет собой этил, трет-бутил, циклопропил или 2,4-дифторфенил (4). Некоторые соединения формулы I и формулы II обладают сильной противобактериальной, противогрибковой и/или противопротозойной активностью. Конкретные соединения по изобретению демонстрируют минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (MIC), составляющие 64 мкг/мл или ниже в отношении Staphylococcus aureus и/или Eschericia coli в стандартном анализе для определения МИК испытываемого соединения в отношении указанных бактерий, таком как анализ, представленный ниже в примере 9. Значения МИК для предпочтительных соединений формулы I и II составляют 10 мкг/мл или ниже в отношении Staphyloccocus aureus и/или Eschericia coli. Более предпочтительные соединения формулы I и II показывают значения МИК, составляющие 4 мкг/мл или ниже, или еще более предпочтительно - 1 мкг/мл или ниже, в отношении Staphyloccocus aureus и/или Eschericia coli. Некоторые соединения формулы I и формулы II представляют собой избирательные противомикробные средства, которые обладают способностью убивать или ингибировать рост и размножение микробных организмов, хотя не действуют или слабо действуют на клетки рыб, земноводных, рептилий,птиц или млекопитающих. Избирательность соединений формулы I и формулы II можно оценить путем определения СС 50 (концентрации, при которой наступает гибель 50% клеток) для культивируемых клеток высших животных, таких как рыбы, рептилии, земноводные, птицы или млекопитающие. Некоторые соединения по изобретению характеризуются СС 50, которая является более 100-микромолярной для клеток млекопитающих. Некоторые соединения по изобретению характеризуются СС 50, более 100 микромолярной для культивируемых гепатоцитов человека (hep 2), и характеризуются значениями МИК в отношении Staphyloccocus aureus и/или Eschericia coli, составляющими 64 мкг/мл или ниже, предпочтительно 10 мкг/мл или ниже, или более предпочтительно 4 мкг/мл или ниже, или ещ более предпочтительно 1 мкг/мл или ниже. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, полагают, что противомикробные свойства соединений формулы I и формулы II обусловлены способностью указанных соединений ингибировать активность микробных ДНК-гираз и не действовать (или слабо действовать) на аналогичный фермент топоизомеразу II, присутствующий в высших организмах. Некоторые предпочтительные соединения по изобретению в 100 и более раз более селективны в отношении бактериальных ДНК-гираз, чем в отношении топоизомеразы II млекопитающих, особенно человека. Соединения с увеличенным терапевтическим диапазоном Неожиданно было обнаружено, что замещение в соединениях формулы I и формулы II положенияR8 метокси заместителем увеличивает противомикробную активность соединения в отношении резистентной к метициллину бактерии Staphylococcus aureus (MRSA), в то же время, уменьшает клеточную токсичность соединения. Одновременное увеличение активности соединения и уменьшение его токсичности обеспечивает больший терапевтический диапазон соединений формулы I и формулы II, в которыхR8 представляет собой метоксигруппу; т.е. увеличивается диапазон доз таких соединений, которые будут оказывать полезное действие без вредных побочных эффектов. Противомикробную активность определяют с помощью стандартного анализа для определения МИК соединения в отношении резистентного к метициллину штамма бактерии Staphylococcus Aureus (MRSA), такого как предоставлен ниже в примере 9. Терапевтический диапазон определяют с помощью стандартного теста на цитотоксичность, такого какAlamar blue тест, представленный в примере 10. В табл. 1 приводится сравнение противомикробной активности и клеточной токсичности ряда соединений, описанных в настоящем документе, которые содержат метоксизаместитель в положении R8 и соединений, которые не содержат метоксизаместитель в положении R8. Соединение А описано Эбботом в патенте US 5,071,848, который настоящим включен путем ссылки в данные, относящиеся к соединению А. Штамм MRSA, используемый в настоящем исследовании, представляет собой АТСС 700699, от АТТС, Manassas VA. Клетки Нер 2 имеют АТСС каталожный номер CCL-23, Manassas VA. Противомикробные и фармацевтические препараты Изобретение относится к противомикробным композициям, включающим противобактериальные композиции, содержащие соединение (или его соль) формулы I или формулы II, вместе с носителем, разбавителем или эксципиентом. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям,содержащим соединение (или его соль) формулы I или формулы II, вместе с фармацевтически приемлемьм носителем, разбавителем или эксципиентом. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде любой фармацевтически применимой форме, например, в виде аэрозоля, крема, геля, пилюли, капсулы, таблетки, сиропа, трансдермального пластыря или офтальмического раствора. Соединения и соли формулы I и формулы II можно вводить в виде чистого химического вещества,но предпочтительно вводить их в виде фармацевтической композиции или рецептуры. Соответственно,изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, адъювантами, разбавителями или другими ингредиентами. Соединения общей формулы I и формулы II можно вводить перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или с помощью спрея, сублингвально, трансдермально, буккально, ректально, в виде офтальмического раствора, или иным путем, в стандартных лекарственных рецептурах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты, адъюванты и среды. Кроме соединения по изобретению композиции по изобретению могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей, разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые подходят для введения животному. Носители должны иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы подходить для введения животному, которое подвергается лечению. Носитель может быть инертным или он сам может обладать фармацевтической полезностью. Количество носителя, используемого вместе с соединением, является достаточным, чтобы обеспечить практически количество вещества для введения на единицу дозы соединения. Типичными фармацевтически приемлемыми носителями или их компонентами являются сахара,такие как лактоза, глюкоза и сахароза; разновидности крахмала, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и е производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые вещества, способствующие скольжению, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, кунжутное масло, оливковое масло и куку- 20013244 рузное масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота, эмульгаторы, такие как Твины; увлажняющие средства, такие как натрийлаурилсульфат; красящие вещества; вкусовые добавки; агенты для таблетирования; консерванты; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор и фосфатно-буферные растворы. В частности, фармацевтически приемлемые носители для системного введения включают сахара,разновидности крахмала, целлюлозу и е производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, растительные масла, синтетические масла, полиолы, альгиновую кислоту, фосфатно-буферные растворы,эмульгаторы, изотонический физиологический раствор и апирогенную воду. Предпочтительные носители для парентерального введения включают пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло. В фармацевтическую композицию могут быть включены необязательные активные вещества, которые, по существу, не мешают проявлению активности соединения по настоящему изобретению. Эффективные концентрации одного или нескольких соединений по изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или другие производные смешивают с подходящими фармацевтическими носителями, эксципиентами, адъювантами или средами. В примерах, в которых соединения проявляют недостаточную растворимость, можно использовать способы солюбилизации соединений. Такие способы известны специалистам в данной области техники и включают (но не ограничиваются ими) использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), применение поверхностно-активных веществ, таких как Твин, или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные соединений, такие как соли соединений или пролекарства соединений, могут также быть использованы при составлении эффективных фармацевтических композиций. При смешивании или прибавлении соединения(й) формулы I и/или формулы II, образовавшаяся смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или т.п. Вид полученной смеси зависит от ряда факторов, включающих тип введения, для которого она предназначена, и растворимость соединения в выбранном носителе или среде. Эффективная концентрация, достаточная для ослабления симптомов заболевания, расстройства или состояния, которое подвергается лечению, может быть определена эмпирически. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I и/или формулы II, могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок,лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, мягких или жестких капсул или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, таких как подсластители, вкусовые добавки, красящие вещества и консерванты, с целью получения первоклассных с фармацевтической точки зрения и приятных на вкус препаратов. Рецептуры для перорального введения содержат от 0,1 до 99% соединения по изобретению и обычно по меньшей мере около 5% (мас.%) соединения по настоящему изобретению. Некоторые варианты осуществления изобретения содержат от около 25 до около 50% или от 5 до 75% соединения по изобретению. Рецептуры жидких препаратов Соединения по изобретению могут быть включены в жидкие композиции для перорального введения, такие как водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, например. Кроме того, рецептуры, содержащие указанные соединения могут быть представлены в виде сухого продукта для объединения с водой или другой подходящей средой перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитный сироп, метилцеллюлоза, глюкоза/сахар, сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые масла), эмульгаторы (например,лецитин, сорбитанмоноолеат или акациевая камедь), неводные среды, которые могут включать пищевые масла (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силиловые сложные эфиры,пропиленгликоль и этиловый спирт) и консерванты (например, метил или пропил пара-гидроксибензоат и сорбиновая кислота). Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии,порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Рецептуры для перорального введения могут содержать консерванты, вкусовые добавки, подсластители, такие как сахароза или сахарин, вещества, корригирующие вкус, и красящие вещества. Типичные компоненты носителей для сиропов, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин,пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подслащивающими веществами, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие рецептуры могут также содержать демульцент. Суспензии Типичные суспендирующие агенты для суспензий включают метилцеллюлозу, натрийкарбоксиме- 21013244 тилцеллюлозу, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные увлажняющие вещества включают лецитин и полисорбат; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Водные суспензии содержат активное(ые) вещество(а) в смеси с эксципиентами, подходящими для приготовления водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например,карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и акациевая камедь; диспергирующие или увлажняющие вещества; природные фосфатиды, например, лецитин или продукты конденсации адкиленоксидов с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами - производными жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбит, или продукты конденсации этиленоксида неполными сложными эфирами - производными жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбит. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоата. Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть прибавлены подсластители, такие как указанные выше, и вкусовые добавки, чтобы получить приятные на вкус пероральные препараты. Полученные композиции можно сохранять, прибавляя антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Эмульсии Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в виде эмульсий типа масло-вводе. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например, акациевую камедь или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или неполные сложные эфиры - производные жирных кислот и гексита, ангидридов, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Диспергируемые порошки Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии, путем прибавления воды предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие и увлажняющие вещества и суспендирующие агенты иллюстрируются примерами, уже упомянутыми выше. Таблетки и капсулы Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие, такие как крахмал, желатин и сахароза; дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; вещества, способствующие скольжению, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Глиданты, такие как диоксид кремния, можно применять для улучшения реологических характеристик; красящие вещества, такие как FDC красители, можно прибавлять для улучшения внешнего вида. Подсластители и вкусовые добавки, такие как аспартам, сахарин, ментол, мята перечная и добавки с фруктовым вкусом, являются адъювантами, применимыми для жевательных таблеток. Капсулы (включающие рецептуры с постепенным высвобождением и рецептуры с замедленным высвобождением) обычно содержат один или несколько твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителей часто зависит от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении. На такие композиции можно также наносить покрытия традиционными способами, обычно покрытия зависят от рН и времени, так что соединение по изобретению высвобождается в желудочнокишечном тракте вблизи желательного места применения или высвобождается в разное время, продлевая требуемое действие. Такие лекарственные формы обычно включают (но не ограничиваются ими) одно или несколько вспомогательных веществ, таких как ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат,фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, покрытия Эудрагит (Eudragit), воски и шеллак. Рецептуры для перорального применения также могут представлять собой твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент находится в смеси с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягкие желатиновые капсулы в которых активный ингредиент находится в смеси с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом,жидким парафином или оливковым маслом. Рецептуры для инъекций и парентерального введения Фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным уровнем- 22013244 техники с помощью подходящих диспергирующих и увлажняющих веществ и суспендирующих агентов,которые были упомянуты выше. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых сред и растворителей,которые можно использовать, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций применимы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Соединения формулы I и формулы II можно вводить парентерально в стерильной среде. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, методики внутривенной, внутримышечной интратекальной инъекции или инфузии. Лекарство, в зависимости от используемой среды и концентрации, может быть или суспендировано, или растворено в среде. Предпочтительно, чтобы в среде можно было растворить адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества. В композициях для парентерального введения носитель составляет по меньшей мере около 90% (мас.) общей композиции. Суппозитории Соединения формулы I и формулы II можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получать смешиванием лекарства с подходящим эксципиентом, не вызывающим раздражения, который представляет собой твердое вещество при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такими веществами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли. Рецептуры для местного введения Соединения по изобретению могут входить в состав препаратов для местного или топикального применения, например, для местного нанесения на кожу и слизистые оболочки (например, в глазу), в виде гелей, кремов и лосьонов и для нанесения в глаз или для интрацистернального или интраспинального применения. Композиции для местного введения по настоящему изобретению могут быть в любых формах, включающих, например, растворы, кремы, мази, гели, лосьоны, молочко, средства для очистки,увлажнители, спреи, кожные пластыри и т.п. Такие растворы могут быть приготовлены как 0,01-10% изотонические растворы (рН около 5-7) с соответствующими солями. Соединения по изобретению можно также изготовить в виде трансдермального пластыря для трансдермального введения. Композиции для местного введения, содержащие активное соединение, можно смешивать с множеством веществ-носителей, хорошо известных в данной области техники, такими, например, как вода,спирты, гель алоэ вера, алантоин, глицерин, масла с витаминами А и Е, минеральное масло, пропиленгликоль, PPG-2 миристилпропионат и т.п. Другие вещества, подходящие для применения в качестве носителей в препаратах для местного введения включают, например, смягчающие средства, растворители, гигроскопические вещества, загустители и порошки. Примеры каждого из указанных типов веществ, которые можно использовать по отдельности или в виде смесей одного или нескольких веществ приводятся ниже. Смягчающие средства, такие как стеариловый спирт, глицерилмонорицинолеат, глицерилмоностеарат, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковый жир, цетиловый спирт, изопропилизостеарат, стеариновая кислота, изобутилпальмитат, изоцетилстеарат, олеиловый спирт, изопропиллаурат, гексиллаурат,децилолеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт, цетилпальмитат, диметилполисилоксан, ди-нбутилсебацат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, бутилстеарат, полиэтиленгликоль, метиленгликоль, ланолин, сезамовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, касторовое масло, ацетилированные спирты ланолина, вазелин, минеральное масло, бутилмиристат, изостеариновая кислота, пальмитиновая кислота, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат; пропелленты, такие как пропан, бутан, изобутан, простой диметиловый эфир, диоксид углерода, закись азота; растворители, такие как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; увлажнители (смачивающие вещества), такие как глицерин, сорбит, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; и порошки, такие как мел, тальк, фуллерова глина, каолин, крахмал,смолы, коллоидный диоксид кремния, полиакрилат натрия, смектиты тетраалкиламмония, смектиты триалкилариламмония, химически модифицированный магнийалюминийсиликат, органически модифицированную монтмориллонитовую глину, гидратированный силикат алюминия, пирогенный кремнезем, карбоксивинилполимер, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и этиленгликольмоностеарат. Соединения по изобретению можно также вводить местно в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.- 23013244 Другие рецептуры Другие композиции, применимые для обеспечения системной доставки рассматриваемых соединений, включают сублингвальные, буккальные и назальные лекарственные формы. Такие композиции обычно содержат одно или несколько растворимых веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит и связующие, такие как акациевая камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. В такие композиции могут также быть включены глиданты,скользящие вещества, подсластители, красящие вещества, антиоксиданты, вкусовые добавки, описанные выше. Композиции для ингаляции обычно могут предоставляться в форме раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в виде аэрозоля с помощью обычно применяемого пропеллента (например, дифтордихлорметана или трихлорфторметана). Дополнительные компоненты Композиции по настоящему изобретению могут также необязательно содержать усилитель активности. Усилитель активности может быть выбран из широкого разнообразия молекул, которые действуют различным образом и усиливают противомикробные эффекты соединений по настоящему изобретению. Конкретные типы усилителей активности включают вещества, способствующие проникновению через кожу, и вещества, усиливающие всасывание. Фармацевтические композиции по изобретению могут также содержать дополнительные активные вещества, которые могут быть выбраны из широкого разнообразия молекул, которые могут действовать различными путями и усиливать противомикробные и лечебные эффекты соединения по настоящему изобретению. Такие другие необязательные активные вещества (когда они присутствуют) обычно применяют в композициях по изобретению в количестве от около 0,01 до около 15%. В некоторых вариантах осуществления изобретения содержание таких веществ составляет от около 0,1 до около 10 мас.%. Другие варианты осуществления изобретения содержат указанные вещества в количестве от около 0,5 до около 5 мас.%. Рецептуры в упаковке Изобретение включает фармацевтические рецептуры в упаковке. Такие рецептуры в упаковке включают фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений или солей формулы I или формулы II, в контейнере и инструкции для применения композиции для лечения животного (обычно человека), страдающего от инфекции микроорганизмами, или для профилактики инфекции микроорганизмами у животного. Инструкции могут представлять собой инструкции по применению композиций для лечения бактериальной, микоплазменной или протозойной инфекции. Например, инструкции могут представлять собой инструкции по применению композиции для лечения инфекций мочевыводящих или половых путей,таких как пиелонефрит, цервикальные гонококковые инфекции, цистит, уретральные хламидийные инфекции, цервикальные хламидийные инфекции, уретральные гонококковые инфекции и простатит, респираторные инфекции, такие как инфекции нижних дыхательных путей, острый синусит, острые обострения хронического бронхита, внебольничная пневмония и внутрибольничная пневмония, кожные инфекции, такие как инфекции структуры кожи, импетиго, фолликулит, фурункулы, синдром ошпаренной кожи и целлюлит, и другие инфекции, такие как инфекции костей, инфекции суставов, инфекционная диарея, брюшной тиф, внутрибрюшинные инфекции, гинекологические инфекции, включающие синдром токсического шока, инфекции, относящиеся к почечной лоханке и послеоперационные инфекции. Инструкции могут представлять собой инструкции по применению композиции для лечения больных,страдающих от бактериальной инфекции, например инфекции S. aureus. С учетом всего вышеизложенного соединения по изобретению можно вводить по отдельности или в виде смесей, и композиции могут, кроме того, включать дополнительные лекарственные вещества или эксципиенты, соответствующие показаниям. Способы лечения Изобретение включает способы профилактики и лечения инфекций микроорганизмами, конкретно бактериальных и протозойных инфекций, путем введения эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I и формулы II животному с повышенным риском инфекции микроорганизмами или страдающему от такой инфекции. Животное может представлять собой рыбу, земноводное, рептилию или птицу, но предпочтительно - млекопитающее. Особенно предпочтительны способы лечения и профилактики микробных инфекций у скота, домашних животных и человека. Соединения, раскрываемые в настоящей заявке, применимы для профилактики и лечения бактериальных инфекций у животных. Кроме того, соединения по изобретению могут быть использованы для лечения множества состояний, которые не относят к бактериальным инфекциям. Они включают заболевания и нарушения, вызванные грибковыми инфекциями, микоплазменными инфекциями, протозойными инфекциями или другие состояния, в которых участвуют вызывающие инфекцию организмы. В некоторых обстоятельствах эффективным количеством соединения формулы I или формулы II может быть количество, достаточное для ослабления симптомов инфекции микроорганизмами. Альтернативно эффективным количеством соединения формулы I может быть количество, достаточное для зна- 24013244 чительного уменьшения количества микроорганизма или антител против него, определяемых в тканях или физиологических жидкостях больного. Способы лечения включают также ингибирование репликации микроорганизмов in vivo у животного с повышенным риском инфекции микроорганизмами или страдающего от такой инфекции путем введения достаточной концентрации соединения формулы I или формулы II для подавления жизнеспособности бактерий in vitro. Под выражением "достаточная концентрация" вводимого больному соединения подразумевается концентрация соединения в организме животного, доступная для предотвращения инфекции или борьбы с инфекцией. Такую концентрацию определяют экспериментально, например, путем определения концентрации соединения в крови, или теоретически - путем вычисления биодоступности. Количество соединения, достаточное для подавления жизнеспособности бактерий in vitro, можно определить традиционным анализом жизнеспособности (выживаемости) бактерий, таким как анализ минимальной ингибирующей концентрации (МИК), описанный в примере 9, который приводится ниже. Изобретение также включает применение соединения формулы I и формулы II в профилактических видах терапии. В контексте профилактического или превентивного лечения эффективным количеством соединения по изобретению является количество, достаточное для значительного уменьшения риска инфицирования микроорганизмами у животного, подвергаемого лечению. Соединения по изобретению особенно полезны для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Они включают, например, глазные инфекции, такие как конъюнктивит; инфекции мочевыводящих и половых путей, такие как осложненные инфекции мочевыводящих путей, острые инфекции мочевыводящих и половых путей, такие как пиелонефрит, цервикальные гонококковые инфекции, цистит,уретральные хламидийные инфекции, цервикальные хламидийные инфекции, уретральные гонококковые инфекции и простатит, респираторные инфекции, такие как инфекции нижних дыхательных путей, острый синусит, острые обострения хронического бронхита, внебольничная пневмония и внутрибольничная пневмония, кожные инфекции, такие как инфекции структуры кожи, импетиго, фолликулит, фурункулы,синдром ошпаренной кожи и целлюлит, и другие инфекции, такие как инфекции костей, инфекции суставов, инфекционная диарея, брюшной тиф, внутрибрюшинные инфекции, гинекологические инфекции,включающие синдром токсического шока, инфекции, относящиеся к почечной лоханке, и послеоперационные инфекции. Описанные соединения применимы для лечения инфекций, вызванных следующими микроорганизмами: аэробными грамположительными микроорганизмами, включающими, но не ограниченными Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus (включая резистентный к метициллину S.pyogenes, Staphylococcus haemolyticus и Staphylococcus hominis; аэробными грамотрицательными микроорганизмами, включающими, но не ограниченными Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilusdysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Acinetobacter Iwoffi, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda,Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enter ocolitica и H. Pylorii; небактериальными микроорганизмами: Mycoplasma, Legionella и Chlamydia. Для лечения вышеуказанных состояний применимы дозировки порядка от около 0,1 до около 140 мг на килограмм массы тела в день (около 0,5 мг до около 7 г на больного в день). Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществами-носителями для получения монолитной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от организма-хозяина, который получает лечение, и конкретного способа введения. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от около 1 до около 500 мг активного ингредиента. Частоту введения дозы можно также варьировать в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Однако для лечения наиболее инфекционных заболеваний предпочтительна схема приема, составляющая 4 раза в день или меньше, и особенно предпочтительна схема приема 1 или 2 раза в день. Однако следует понимать, что конкретная дозировка для любого конкретного больного будет зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, возраста,массы тела, общего состояния здоровья, режима питания, времени введения, способа введения, скорости выведения, комбинации лекарств и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапевтическому лечению. Комбинированное введение Соединения по изобретению можно также применять в комбинации с другими фармацевтически активными веществами, такими как противобактериальные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, противовоспалительные средства, интерферон, ингибиторы выкачивающего насо- 25013244 са и ингибиторы бета-лактамазы. Антибиотики включают любую молекулу, которая склонна предотвращать, ингибировать или разрушать жизнеспособность микроорганизмов и в качестве таковых включает антибактериальные средства, противогрибковые средства, противовирусные средства и средства против паразитов. Фармацевтические композиции по изобретению включают монолитные лекарственные формы, содержащие соединение формулы I и/или формулы II и один или несколько других активных веществ, лекарственные формы, содержащие более одного соединения формулы I и/или формулы II и отдельное введение соединения формулы I и/или формулы II и ещ одного активного вещества. Перечисленные ниже активные вещества, которые применимы в комбинациях по изобретению, могут быть выделены из организма, который продуцирует указанное вещество, или синтезированы способами, известными специалистам средней квалификации в области медицинской химии, или могут быть приобретены из коммерческих источников. Антибактериальные антибиотики включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) пенициллины, цефалоспорины, карбацефемы, цефамицины, карбапенемы, монобактамы, аминогликозиды,гликопептиды, хинолоны, тетрациклины, макролиды и фторхинолоны (см. таблицу ниже). Примеры антибиотиков включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) пенициллин G (Регистрационный номер CAS: 61-33-6); метициллин (Регистрационный номер CAS: 61-32-5); нафциллин (Регистрационный номер CAS: 147-52-4); оксациллин (Регистрационный номер CAS: 66-79-5); клоксациллин (Регистрационный номер CAS: 61-72-3); диклоксациллин (Регистрационный номер CAS: 3116-76-5); ампициллин(Регистрационный номер CAS: 70356-03-5); цефамандол формиат натрия (Регистрационный номер CAS: 42540-40-9); цефокситин (Регистрационный номер CAS: 35607-66-0); цефуроксим (Регистрационный номер CAS: 55268-75-2); цефоницид (Регистрационный номер CAS: 61270-58-4); цефметазол (Регистрационный номер CAS: 56796-20-4); цефотетан (Регистрационный номер CAS: 69712-56-7); цефпрозил (Регистрационный номер CAS: 92665-29-7); лоракарбеф (Регистрационный номер CAS: 121961-22-6); цефетамет (Регистрационный номер CAS: 65052-63-3); цефоперазон (Регистрационный номер CAS: 62893-190); цефотаксим (Регистрационный номер CAS: 63527-52-6); цефтияоксим (Регистрационный номер CAS: 68401-81-0); цефтриаксон (Регистрационный номер CAS: 73384-59-5); цефтазидим (Регистрационный номер CAS: 72558-82-8); цефепим (Регистрационный номер CAS: 88040-23-7); цефиксим (Регистрационный номер CAS: 79350-37-1); цефподоксим (Регистрационный номер CAS: 80210-62-4); цефсулодин (Регистрационный номер CAS: 62587-73-9); флероксацин (Регистрационный номер CAS: 79660-72-3); налидиксовую кислоту (Регистрационный номер CAS: 389-08-2); норфлоксацин (Регистрационный номерCAS: 3521-62-8); эритромицина этилсукцинат (Регистрационный номер CAS: 41342-53-4); эритромицина глюкогептонат (Регистрационный номер CAS: 23067-13-2); эритромицина лактобионат (Регистрационный номер CAS: 3847-29-8); эритромицина стеарат (Регистрационный номер CAS: 643-22-1); ванкомицин (Регистрационный номер CAS: 1404- 90-6); тейкопланин (Регистрационный номер CAS: 61036-64-4); хлорамфеникол (Регистрационный номер CAS: 56-75-7); клиндамицин (Регистрационный номер CAS: 18323-44-9); триметоприм (Регистрационный номер CAS: 738-70-5); сульфаметоксазол (Регистрационный номер CAS: 723-46-6); нитрофурантоин (Регистрационный номер CAS: 67-20-9); рифампин (Регистрационный номер CAS: 13292-46-1); мупироцин (Регистрационный номер CAS: 12650-69-0); метронидазол (Регистрационный номер CAS: 443-48-1); цефалексин (Регистрационный номер CAS: 15686-71-2); рокситромицин (Регистрационный номер CAS: 80214-83-1); Со-амоксиклавуанат; комбинации пиперациллина и тазобактама; и их различные соли, кислоты, основания и другие производные. Противогрибковые средства включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) амфотерицин В, кандицидин, дермостатин, филипин, фунгихромин, хачимицин, хамицин, лусенсомицин, мепартрицин, натамицин, нистатин, пецилоцин, перимицин, азасерин, грисеофулвин, олигомицины, неомицин,пирролнитрин, сикканин, туберцидин, виридин, бутенафин, нафтифин, тербинафин, бифоназол, бутоко- 26013244 назол, хлордантоин, хлормидазол, клоконазол, клотримазол, эконазол, энилконазол, фентиконазол, флутримазол, изоконазол, кетоконазол, ланоконазол, миконазол, омоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, толциклат, толиндат, толнафтат, флуконазол, интраконазол, саперконазоле, терконазол, акризорцин, аморолфин, бифенамин, бромсалицилхлоранилид, буклосамид, пропионат кальция,хлорфенезин, циклопирокс, клоксиквин, копарафинат, диамтазол, экзаламид, флуцитозин, халетазол,гексетидин, лофлукарбан, нифурател, йодид калия, пропионовую кислоту, пиритион, салициланилид,пропионат натрия, сулбентин, тенонитрозол, триацетин, джиотион, ундециленовую кислоту и пропионат цинка. Противовирусные средства включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) ацикловир,цидофовир, цитарабин, дидеоксиаденозин, диданозин, эдоксудин, фамцикловир, флоксуридин, ганцикловир, идоксуридин, инозин, пранобекс, ламивудин, MADU, пенцикловир, соривудин, ставудин, трифлуридин, валацикловир, видарабин, залцитабин, зидовудин, ацеманнан, ацетиллеуцин, амантадин, амидиномицин, делавирдин, фоскарнет, индинавир, интерферон-, интерферон-, интерферон-, кетоксал, лизоцим, метисазон, мороксидин, невирапин, подофиллотоксин, рибавирин, римантадин, ритонавир, саквинавир, стайлимицин, статолон, тромантадин и ксеназоевую кислоту. Противовоспалительные средства включают Enfenamic кислоту, этофенамат, флуфенаминовую кислоту, изониксин, меклофенаминовую кислоту, мефенаминовую кислоту, нифлумовую кислоту, талнифлумат, терофенамат, толфенамовую кислоту, ацеклофенак, ацеметацин, алклофенак, амфенак, амтолмецин, гуацил, бромфенак, буфексамак, амтолметин гуацил, бромфенак, буфексамак, цинметацин, клопирак, диклофенак, этодолак, фелбинак, фенклозиновую кислоту, фентиазак, глукаметацин, ибуфенак, индометацин, изофезолак, изоксепак, лоназолак, метиазиновую кислоту, мофезолак, оксаметацин, пиразолак, проглуметацин, сулиндак, тиарамид, толметин, тропесин, зомепирак, бумадизон, бутибуфен, фенбуфен, ксенбуцин, клиданак, кеторолак, тиноридин, алминопрофен, беноксапрофен, бермопрофен, буклоксовую кислоту, карпрофен, фенопротен, флуноксапрофен, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, пикетопрофен, пирпрофен, пранопрофен,протизиновую кислоту, супрофен, тиапрофеновую кислоту, ксимопрофен, залтопрофен, дифенамизол,эпиризол, апазон, бензпиперилон, фепразон, мофебутазон, моразон, оксифенбутазон, фенилбутазон, пипебузон, пропифеназон, рамифеназон, суксибузон, тиазолинобутазон, ацетаминосалол, аспирин, бенорилат, бромсалигенин, ацетилсалицилат кальция, дифлунисал, этерсалат, фендосал, гентизиновую кислоту,салицилат гликоля, ацетилсалицилат лизина, мезаламин, салицилат морфолина, I-нафтилсалицилат, олсалазин, парсалмид, фенилацетилсалицилат, фенилсалицилат, салацетамид, салициламид О-уксусной кислоты, салсалат, сулфасалазин, ампироксикам, дроксикам, изоксикам, лорноксикам, пироксикам, теноксикам, эпсилон-ацетамидокапроновую кислоту, S-аденозилметионин, 3-амино-4-гидроксимасляную кислоту, амиксетрин, бендазак, бензидамин, альфа-бисаболол, буколом, дифенпирамид, дитазол, эморфазон, фепрадинол, гуазулен, набуметон, нимесулид, оксасепрол, паранилин, перизоксал, проквуазон,супероксид дисмутазы, тенидап, зилеутон, 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон, алгестон, амцинонид,беклометазон, бетаметазон, будесонид, хлорпреднизон, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид,флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, флукортолон, фторметолон, флуперолон ацетат, флупредниден ацетат, флупреднизолон, флурандренолид, флутиказон пропионат, формокортал, халцинонид, галобетазол пропионат, галометазон, галопредон ацетат, гидрокортамат, гидрокортизон, лотепреднол этабонат, мазипредон, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазон фуроат, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолон 25-дитиламиноацетат, преднизолон натрийфосфат, преднизон, преднивал, преднилиден, римексолон, тиксокотол, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, триамцинолон бенетонид и триамцинолон гексацетонид. Соединения по изобретению можно объединить с одним или несколькими ингибиторами беталактамаз при их использовании в комбинации с антибиотиками бета-лактамного типа, такими как пенициллин или цефалоспорины. Ингибиторы бета-лактамаз включают клавулановую кислоту, сальбактам,сультамициллин и тазобактам, но не ограничиваются ими. Соединения по изобретению можно также объединить с одним или несколькими ингибиторами выкачивающей помпы, такими как хиназолиноновые ингибиторы выкачивающего насоса, такими как dорнитин-d-гомофенилаланин-3-аминохинолин, Phe-Arg-b-нафтиламид, пропафенон, фенотиазин или тиоксантеновый ингибитор выкачивающего насоса, 1-аза-9-оксафлуорен, N-[4-[2-(3,4-дигидро-6,7 диметокси-2(1 Н)-изохинолинил)этил]фенил]-9,10-дигидро-5-метокси-9-оксо-4-акридинкарбоксамид,резерпин, милбемицин, цинхонин, верапамил, L-фенилаланил-N-2-нафталинил-L-аргининамид (и аналоги), 5'-метоксигиднокарпин-D, метилксантины, FK506, циклоспориновый ингибитор выкачивающего насоса, нокардамин и другие боковые рофоры, амиодарон, циклоспорин A, Ro11-2933 (DMDP), хинидин и оптические изомеры пропранолола, хинин (SQ1) и хинидин, хинин-10,11-пероксид, кверцетин, амитриптилин, производные таксуспина С, эмодин, МС-002434; агостерол А; феофорбид; пиридохинолины,такие как 2,2'-[(2,8,10-триметилпиридо[3,2-g]хинолин-4,6-диил)бис(окси)]бис-N,N-диметилэтанамин,гитонавир и гемфиброзил.- 27013244 Синтез соединений Соединения по изобретению получают способами, хорошо известными специалистам в области химического органического синтеза. Исходные вещества, используемые при получении соединений по изобретению, известны, синтезируются известными способами или коммерчески доступны. Специалист в области органической химии может легко осуществлять стандартные операции с органическими соединениями без дополнительных инструкций. Специалист легко поймет, что определенные реакции лучше проводить, когда другие функциональные группы в соединении замаскированы или защищены, таким образом увеличивается выход и/или предотвращаются любые нежелательные побочные реакции. Специалист часто использует защитные группы, чтобы добиться такого повышения выходов или не допустить нежелательных реакций. Указанные реакции описаны в литературе и также входят в объем знаний специалиста. Соединения по изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров. В результате можно избирательно получить один оптический изомер, включая диастереомеры и энантиомеры, преобладающий над другим, например, используя хиральные исходные вещества, катализаторы или растворители, или можно получить оба стереоизомера или оба оптических изомера, включающие диастереомеры и энантиомеры одновременно (рацемическую смесь). Так как соединения по изобретению могут существовать в виде рацемических смесей, смеси оптических изомеров, включающих диастереомеры и энантиомеры, или смеси стереоизомеров могут быть разделены известными методами, такими как использование хиральных солей и хиральной хроматографии. Кроме того, нельзя не отметить, что один оптический изомер, включая диастереомер и энантиомер,или стереоизомер может иметь более подходящие свойства по сравнению с другими. Когда здесь рассматривается рацемическая смесь, предполагается, что она содержит два оптических изомера, включающих диастереоизомеры и энантиомеры, или один стереоизомер, по существу не содержит другого. Изобретение включает также все энергетически доступные конформационные и торсионные изомеры раскрываемого соединения. Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется нижеследующими примерами, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Содержание всех ссылок, патентов и опубликованных патентных заявок, цитируемых в настоящей заявке, включено в нее путем ссылки. Примеры сокращений В схемах реакций и синтетических примерах, которые излагаются ниже, используют следующие сокращения. Это не означает, что приведенный список является всеобъемлющим списком сокращений,используемых в данной заявке; дополнительные стандартные сокращения, которые легко понятны специалистам в области органического синтеза, также могут применяться в схемах синтезов и примерах.TsCl - Тозилхлорид ТФУ - Трифторуксусная кислота ТГФ - Тетрагидрофуран Общие методики Все реакции в неводных средах осуществляют в атмосфере сухого газообразного аргона (99,99%),используя стеклянную посуду, высушенную в печи или в пламени. Синтезы при содействии микроволнового излучения проводят в микроволновом реакторе, выпускаемом промышленностью (фирма Discover System, СЕМ Corporation). Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии(ТСХ) на стеклянных пластинах с нанесенным силикагелем 60 (F254) фирмы Merck. Колоночную флэшхроматографию осуществляют на силикагеле 60 (F254) (230-400 меш) (F254) фирмы Merck. ЯМР спектры записывают при температуре окружающей среды на спектрометре Bruker Avance 300 (1H при 300,1 МГц, 13 С при 75,5 МГц и 19F при 282,4 МГц). Химические сдвиги 1 Н и 13 С приводятся в миллионных доляхотносительно тетраметилсилана как внешнего стандарта и привязываются к сигналам остаточных протонов в дейтерированном растворителе. Химические сдвиги 19F приводятся в миллионных доляхотносительно фтортрихлорметана как внешнего стандарта. Отнесение данных ЯМР базируется- 28013244 на экспериментах с использованием двумерной корреляции (1 Н-1 Н COSY, 1 Н-13C HMQC, 1 Н-13 С НМВС и Н-1 Н NOESY) и на обычных характеристиках ЯМР-спектров (значения констант спин-спинового взаимодействия и химических сдвигов). Аналитическую ВЭЖХ проводят на колонке YMC Pack Pro C18 504,6 мм 5 мкм с изократическим элюированием в течение 0,24 мин смесью Н 2 О:CH3CN (90:10), содержащей 0,1% ТФУ, с последующим 4-минутным элюированием с линейным градиентом от 90:10 до 10:90 при скорости потока 2,5 мл/мин с УФ-детектированием при 254 нм. Если не указано иное, препаративную ВЭЖХ осуществляют на колонке YMC Pack Pro C18 15020,0 мм 5 мкм с изократическим элюированием в течение 0,24 мин смесью H2O:CH3CN (97:3), содержащей 0,1% ТФУ с последующим 10 минутным элюированием с линейным градиентом от 97:3 до 0:100 при скорости потока 18,0 мл/мин с УФ-детектированием при 254 нм. Масс-спектры низкого разрешения записывают на приборе ThermoFinnigan Surveyor MSQ (работающем в режиме APCI), снабженном жидкостным хроматографом Gilson. Если не указано иное, квазимолекулярные ионы [М + Н]+, наблюдаемые в масс-спектрах низкого разрешения, представляют собой основные пики. Элементный анализ выполняют на приборе AtlanticMicrolab, Inc. (Norcross, GA). Пример 1. Получение 8-метоксизамещенных 9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-дионов 8-Метоксизамещенные 9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-дионы получают из соответствующих основных промежуточных соединений (1-4) по схеме синтеза, показанной ниже. 1 Пример 2. Синтез соединений формул 1 и 2 7-Хлор-9-циклопропил-6-фтор-9 Н-1-тиа-2,8,9-триазациклопента[b]нафталин-3,4-дион (1) получают из этил 2,6-дихлор-5-фторникотинилацетата по методике Чу и Клайборна (Chu, D. Т. W.; Claiborne, А. K.J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1191-1195). 9-Циклопропил-6,7-дифтор-9H-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4 дион (2) получают из 2,4,5-трифторбензойной кислоты по методике Чу (Chu, D. Т. W. J. Heterocycl.(соединение 3) 9-Циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-9 Н-изотиазоло[5,4-b]хинолин-3,4-дион (3) получают по схеме синтеза, представленной ниже.- 29013244 Стадия 1. Синтез 2,4,5-трифтор-3-метоксибензоилхлорида (А) Смесь 2,4,5-трифтор-3-метоксибензойной кислоты (154 мг, 0,75 ммол) и тионилхлорида (8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удаляют в вакууме и образующийся остаток используют непосредственно на следующей стадии синтеза. Стадия 2. Синтез (Z)-этил-3-гидрокси-3-(2,4,5-трифтор-3-метоксифенил)акрилата (В) Соединение В получают по общему методу Веренга и Шкульника (Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J.(-78 С) тетрагидрофурановому раствору (10 мл), содержащему моноэтиловый эфир малоновой кислоты(180 мкл, 1,50 ммол) и 2,2'-бипиридил (1 мг в качестве индикатора). Во время прибавления нбутиллития температуре реакционной смеси позволяют подняться приблизительно до -5 С. При -5 С в течение 5-10 мин прибавляют достаточное количество н-бутиллития (2,8 мл, 4,48 ммол) до устойчивой розовой окраски. Раствор 2,4,5-трифтор-3-метоксибензоилхлорида (0,75 ммол, см. выше) в тетрагидрофуране ( 3 мл) прибавляют одной порцией к реакционной смеси, повторно охлажденной до -78 С. Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (50 мл) и гасят 1 М водным раствором хлористо-водородной кислоты. Органический слой промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (2 х 30 мл), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 х 50 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и получают продукт-сырец. Полученное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование 20% раствором об./об. этилацетата в смеси гексанов) и получают чистое соединение В в виде белого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): (енол, преобладающий таутомер составляет 90%)1,32 (т, JH-H =7,0 Гц,3 Н, СО 2 СН 2 СН 3), 4,02 (явный т, JH-F=1,0 Гц, 3 Н, OCH3), 4,25 (кв, JH-H=7,0 Гц, 2 Н, CO2CH2CH3), 5,79 (с, 1H,СН 3 С(ОН)=CH-CO2CH2CH3), 7,39 (ддд, JH-F=11,0 Гц, 8,5 Гц, 6,5 Гц, 1 Н, ароматический), 12,68 (с, 1H,ОН). 19F1H ЯМР (282 МГц, CDCl3):-146,8 (дд, JF-F=21,5 Гц, 10,5 Гц, 1F), -140,2 (дд, JF-F=21,5 Гц, 13,5 Гц, 1F), -131,3 (дд, JF-F=13,5 Гц, 10,5 Гц, 1F). Стадия 3. Синтез (Е)-этил 2-Z)-N-циклопропил(метилтио)карбоноимидоил)-3-гидрокси-3-(2,4,5 трифтор-3-метоксифенил)акрилата (С) Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 31 мг, 0,78 ммол) прибавляют порциями к охлажденному (0 С) раствору, содержащему соединение В (200 мг, 0,73 ммол), циклопропилизотиоцианат (120 мкл,1,2 ммол) и диметилформамид (2 мл). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи (18 ч). К полученному раствору прибавляют метилйодид (80 мкл, 1,2 ммол) и перемешивают дополнительно в течение 4 ч (до тех пор, пока методом ТСХ не будет показано,что вещество В полностью израсходовано). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и гасят прибавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (30 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (4 х 30 мл), сушат над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и получают продукт-сырец. Данное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (элюирование 40% раствором об./об. этилацетата в смеси гексанов) и получают вещество С в виде желтого масла. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):0,86 (м, 2 Н, циклопропил СН 2), 0,97 (м, 5 Н), 2,52 (с, 3 Н, SCH3), 3,00 (м,1H, циклопропил СН), 3,96 (кв, JH-H=7,0 Гц, 2 Н, CO2CH2CH3), 4,02 (явный т, JH-F=1,0 Гц, 3 Н, ОСН 3), 6,96(м, 1 Н, ароматический), 11,71 (с, 1H). 19F1H ЯМР (282 МГц, CDCl3):-149,9 (уш., 1F), -141,4 (уш., 1F),-135,7 (уш., 1F). Стадия 4. Синтез этил 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-2-(метилтио)-4-оксо-1,4 дигидрохинолин-3-карбоксилата (D) Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 82 мг, 2,1 ммол) прибавляют порциями к раствору соединения С (760 мг, 1,95 ммол) в диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 80 С в течение 3 ч (до тех пор, пока методом ТСХ не будет показано, что вещество В полностью израсходовано), охлаждают до комнатной температуры и гасят прибавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (350 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (430 мл),сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продуктсырец D. Данное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией (элюируя 30% раствором об./об. этилацетата в смеси гексанов) и получают соединение D в виде бледно-желтого масла. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):0,73 (м, 2 Н, циклопропил СН 2), 1,19 (м, 2 Н, циклопропил СН 2), 1,38 (т,JH-H=7,0 Гц, 3 Н, СО 2 СН 2 СН 3), 2,66 (с, 3 Н, SCH3), 3,74 (м, 1H, циклопропил СН), 4,08 (д, JH-F=2,5 Гц, 3 Н,ОСН 3), 4,40 (кв, JH-H=7,0 Гц, 2 Н, CO2CH2CH3), 7,76 (дд, JH-F=10,5 Гц, 8,5 Гц, 1H, ароматический). 19F1H ЯМР (282 МГц, CDCl3):-146,8 (д, JF-F=21,0 Гц, 1F), - 137,7 (д, JF-F=21,0 Гц, 1F). ЖХ-МС: m/z вычислено для C17H17F2NO4S 369 ([М+]); найдено 370 ([М + Н]+). Стадия 5. Синтез этил 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-2-(метилсульфинил)-4-оксо-1,4 дигидрохинолин-3-карбоксилата (Е) м-Хлорпероксибензойную кислоту (77%, 34 мг, 0,15 ммол) прибавляют одной порцией к раствору соединения D (50 мг, 0,14 ммол) в метиленхлориде (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную