Новые конденсированные пирролокарбазолы

013182 Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки US Provisional Application60/532252,зарегистрированной 23 декабря 2003 г., которая для всех целей включена в описание изобретения путем ссылки на нее. Настоящее изобретение относится в целом к конденсированным пирролокарбазолам, включая фармацевтические композиции, диагностические наборы, эталоны для анализа или реагенты, содержащие эти соединения, и к способам применения этих соединений в качестве лекарственных средств. Изобретение также относится к промежуточным соединениям и способам получения этих новых соединений. Публикации, цитируемые в этом описании, включены в описание путем ссылки на них. Были получены различные синтетические органические молекулы малого размера, которые являются биологически активными и в целом известны в технике как "конденсированные пирролокарбазолы"(см. патенты США 5475110; 5591855; 5594009; 5616724 и 6630500). Кроме того, в патенте США 5705511 раскрыты соединения конденсированных пирролокарбазолов, которые обладают разнообразной функциональной фармакологической активностью. Было раскрыто, что конденсированные пирролокарбазолы применяют в целом ряде случаев, включая усиление функции и/или увеличение продолжительности жизни линии клеток нейронов, или сами по себе или в комбинации с нейротрофическим фактором(и) и/или индолокарбазолами; повышение активности, индуцированной трофическим фактором; ингибирование активности протеинкиназы С ("PKC"); ингибирование активности рецептора trk тирозинкиназы; ингибирование пролиферации клеточной линии рака предстательной железы; ингибирование клеточных путей, вовлеченных в воспалительный процесс; и повышение выживаемости нейронных клеток при риске смерти. Тем не менее, остается необходимость в новых производных пирролокарбазола, которые обладают лечебными свойствами. Настоящее изобретение направлено на эти, а также и на другие важные цели. Настоящее изобретение в одном аспекте относится к соединениям конденсированного пирролокарбазола формулы I и его стереоизомерным формам, смесям стереоизомерных форм, или их фармацевтически приемлемым формам солей, где составляющие элементы определены ниже. Конденсированные пирролокарбазолы настоящего изобретения могут применяться в целом ряде случаев, включая ингибирование ангиогенеза; в качестве противоопухолевых средств; усиление функции и/или увеличение продолжительности жизни линии клеток нейронов, или сами по себе, или в комбинации с нейротрофическим фактором(ами) и/или индолокарбазолами; усиление активности, индуцированной трофическим фактором; ингибирование активности киназы, такой как trk тирозинкиназа ("trk"), рецептор киназы сосудистого эндотелиального фактора роста ("VEGFR"), предпочтительно VEGFR1 иVEGFR2, смешанное семейство киназ ("MLK"), двойная лейциновая застежка-молния, несущая киназу("DLK"), рецептор киназы тромбоцитарного фактора роста ("PDGFR"), протеинкиназа С ("PKC"), Tie-2,или CDK-1, -2, -3, -4, -5, -6; ингибирование NGF-стимулированного trk фосфорилирования; ингибирование пролиферации клеточной линии рака предстательной железы; ингибирование клеточных путей, вовлеченных в воспалительный процесс; и повышение выживаемости нейронных клеток при риске смерти. Кроме того, конденсированные пирролокарбазолы могут применяться для ингибирования с-met, c-kit и мутированного Flt-3, содержащих внутренние тандемные дупликации в околомембранном домене. Вследствие этих разнообразных функций раскрываемые соединения находят применение для различных назначений, включая научные и лечебные цели. В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения применяют для лечения или предотвращения ангиогенеза и ангиогенных заболеваний, таких как рак солидных опухолей, эндометриоз, ретинопатия, диабетическая ретинопатия, псориаз, ангиобластома, глазные заболевания или дистрофия желтого пятна. В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения применяют для лечения или предотвращения неоплазии, ревматоидного артрита, хронического артрита, фиброза легких, миелофиброза, анормального заживления ран, атеросклероза или рестеноза. В дополнительном варианте осуществления соединения настоящего изобретения применяют для лечения или предотвращения нейродегенеративных заболеваний и расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, инсульт, ишемия, болезнь Хантингтона, СПИД-деменция,эпилепсия, рассеянный склероз, периферическая нейропатия, индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия, связанная со СПИДом периферическая нейропатия или травмы головного или спинного мозга. В дополнительных вариантах осуществления соединения настоящего изобретения применя-1 013182 ют для лечения или предотвращения заболеваний предстательной железы, таких как рак предстательной железы или доброкачественная гиперплазия предстательной железы. В еще одних вариантах осуществления соединения настоящего изобретения применяют для лечения или предотвращения множественной миеломы и лейкозов, включая, но этим не ограничивая, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз и хронический лимфолейкоз. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям,которые содержат один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения. Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает новое соединение формулы I(a) фениленового кольца, в котором от 1 до 3 углеродных атомов могут быть заменены на атомы азота; и(b) 5-членного ароматического кольца, в котором от 1 до 2 углеродных атомов могут быть заменены на атомы азота; А 1 и А 2 независимо выбирают из Н, Н и группы, в которой А 1 и А 2 вместе образуют фрагмент, выбранный из =O; В 1 и В 2 независимо выбирают из Н, Н и группы, в которой В 1 и В 2 вместе образуют фрагмент, выбранный из =O; при условии, что по меньшей мере одна из пар А 1 и А 2 или В 1 и В 2 образуют =O; когда А 1 и А 2, В 1 и В 2, оба взятые вместе, образуют фрагмент, выбранный из =O, кольцо А не является фениленовым кольцом, в котором 0 атомов углерода замещены атомами азота;R1 является Н или необязательно замещенным алкилом, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R2 выбирают из Н, С(=O)R2a, С(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С 2-6 алкенила, необязательно замещенного С 2-6 алкинила, необязательно замещенного С 3-10 циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-,-S- или -N-, где указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R2a выбирают из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С 6-10 арила,2bOR , NR2cR2d, (CH2)pNR2cR2d и О(CH2)pNR2cR2d, где указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R2b выбирают из Н и необязательно замещенного C1-6 алкила, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R2c и R2d, каждую независимо, выбирают из Н и необязательно замещенного C1-6 алкила, или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-13-членный гетероциклоалкил, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп; по меньшей мере одну из R3, R4, R5 и R6 выбирают из OR14; C(=O)R22; CH=NR26; NR11C(=O)R20; 11NR C(=O)OR15; OC(=O)R20; OC(=O)NR11R20; О-(С 1-6 алкилен)-R24; Z1-(С 1-6 алкилен)-R23, где Z1 выбирают из CO2, O2C, C(=O), NR11C(=O) и NR11C(=O)O; и (C1-6 алкилен)-Z2-(C1-6 алкилен)-R23, где Z2 выбирают из О, S(O)y, C(=O)NR11, NR11C(=O), NR11C(=O)NR11, OC(=O)NR11, NR11C(=O)O; где указанные алкиленовые группы необязательно замещены от одной до трех R10 группами; другие R3, R4, R5 или R6 фрагменты могут быть независимо выбраны из Н, R10, необязательно замещенногоC1-6 алкила, необязательно замещенного С 2-6 алкенила и необязательно замещенного С 2-6 алкинила, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;Q выбирают из необязательно замещенного C1-2 алкилена, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R10 выбирают из C1-6 алкила, С 3-10 циклоалкила, С 3-10 спироциклоалкила, С 6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, С 6-10 арилалкокси, F, Cl, Br, I,CN, CF3, NR27AR27B, NO2, OR25, OCF3, =O, =NR25, =N-OR25, =N-N(R25)2, OC(=O)NHR11, O-Si(R16)4,-2 013182O-тетрагидропиранила, этиленоксида, NR16C(=O)R25, NR16CO2R25, NR16C(=O)NR27AR27B, NHC(=NH)NH2,NR16S(O)2R25, S(O)yR25, CO2R25, C(=O)NR27AR27B, C(=O)R25, CH2OR25, (CH2)POR25, CH=NNR27AR27B,CH=NOR25, CH=NR25, CH=NNHCH(N=NH)NH2, S(=O)2NR27AR27B, P(=O)(OR25)2, OR13 и моносахарида, в котором каждая гидроксильная группа моносахарида независима или является незамещенной, или заменена на Н, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонилокси или С 1-6 алкокси;R11 выбирают из Н и необязательно замещенного C1-6 алкила, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R12 выбирают из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С 6-10 арила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом,такой как -O-, -S- или -N-, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R13 является остатком аминокислоты после удаления гидроксильного фрагмента из ее карбоксильной группы;R14 является необязательно замещенным 5-10-членным гетероарилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R15 является необязательно замещенным C1-6 алкилом, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R17 выбирают из необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С 6-10 арила,необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом,такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С 3-10 циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -Sили -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R18 выбирают из Н, необязательно замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С 6-10 арила,необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом,такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С 3-10 циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -Sили -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R19 выбирают из необязательно замещенного С 3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 3-10 членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-,и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трехR20 выбирают из замещенного С 6-10 арила, замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С 3-10 циклоалкила,необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R21 выбирают из замещенного C1-6 алкила, необязательно замещенного С 2-6 алкенила, необязательно замещенного С 2-6 алкинила, замещенного С 6-10 арила, замещенного С 7-10 арилалкила, замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-,необязательно замещенного С 3-10 циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R22 выбирают из замещенного С 6-10 арила и замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R23 выбирают из необязательно замещенного С 2-6 алкенила, необязательно замещенного С 2-6 алкинила, необязательно замещенного С 6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С 3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, OR21, O(CH2)pOR21, (CH2)POR21, SR18, SOR17, SO2R18, CN, N(R20)2,CHOH(CH2)pN(R11)2, C(=O)N(R18)2, NR18C(=O)R18, NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, C(R12)=NOR18,NHOR21, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, CONR18OR18, CO2R18, OCOR17, ОС(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17 иC(=O)R18, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R24 выбирают из необязательно замещенного С 2-6 алкенила, необязательно замещенного С 6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как O-, -S- или -N-, необязательно замещенного С 3-10 циклоалкила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, CN, OR21, O(CH2)pOR21, (CH2)pOR21, SR19, SOR17, SO2R18, CHOH(CH2)PN(R11)2, NR18C(=O)R18,NR18C(=O)N(R18)2, C(=NR18)OR18, NHOR21, NR18C(=NR18)N(R18)2, NHCN, С(=O)N(R18)2, C(=O)NR27AR27B,-3 013182C(=O)NR11R28, С(=O)NR18OR18, С(=O)NR11N(R11)2, C(=O)NR11(алкилен)NR27AR27B, CO2R18, OCOR17,OC(=O)N(R18)2, NR18C(=O)OR17, C(=O)NR11R18 и C(=O)R18, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R25 является Н, С 1-6 алкилом, С 6-10 арилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, С 6-10 циклоалкилом или 3-10-членным гетероциклоалкилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-;R26 выбирают из необязательно замещенного С 3-10 циклоалкила и необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -Sили -N-, в которых указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп;R27A и R27B, каждую независимо, выбирают из Н и C1-6 алкила или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-13-членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-, в котором указанные необязательные заместители выбирают из C1-6 алкила, С 6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, такой как -O-, -S- или -N-;R28 является необязательно замещенным С 7-18 арилалкилом, в котором указанные необязательные заместители составляют от одной до трех R10 групп; р выбирают независимо из 1, 2, 3 и 4; у выбирают независимо из 0, 1 и 2; и его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления предполагается, что соединения формулы I, определенные в этом описании, не включают в себя любые соединения, раскрытые в публикации РСТ WO 98/07433. В частности, когда А 1, А 2 являются =O, В 1, В 2 являются независимо Н или ОН или В 1, В 2 объединяются с образованием =O; кольца А и В, каждое, являются фениленом; Q является CH-Ra и одна из R2 или Ra является Н и другая необязательно замещена где W необязательна замещена С 1 алкилом или NR27AR27B; тогда любая из R3, R4, R5 и R6 может включать OR14 или О-(алкилен)-R24. Другие аспекты настоящего изобретения включают соединения формулы I, определенные в этом описании, в которых кольцо А является фениленом или 5-членным ароматическим кольцом, содержащим один атом азота, предпочтительно пиразолиленом и более предпочтительно Дополнительные аспекты включают те соединения, в которых R1 является Н или необязательно замещенным алкилом. Другой аспект включает те соединения, в которых R2 является Н, C(=O)R2a,С(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом или необязательно замещенным циклоалкилом, и предпочтительно Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом или необязательно замещенным циклоалкилом, и более предпочтительно R2 является Н или необязательно замещенным алкилом. Дополнительные аспекты включают те соединения,в которых группы А 1, А 2 являются Н, Н и В 1, В 2 вместе образуют =O. В еще одном аспекте изобретение включает соединения, в которых Q выбирают из необязательно замещенного С 1-2 алкилена или предпочтительно, чтобы Q являлось СН 2 или СН 2 СН 2. Дополнительные аспекты включают те соединения, в которых R14 является бензоксазолом, бензотиазолом, пиримидином, пиразином или триазином; R22 является 5-членной гетероарильной группой; R20 является гетероциклоалкилом или гетероарилом; R23 является гетероарилом или гетероциклоалкилом; R24 является гетероарилом и R26 является гетероциклоалкилом. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают любые комбинации указанных выше предпочтительных заместителей, такие как, например, соединение формулы I с предпочтительными фрагментами групп R1 и R2, или R1 и Q, или R1, R2, или Q и т.д.-4 013182 В другом варианте осуществления настоящего изобретения включены соединения со структурой формулы II В одном аспекте включены соединения формулы II, в которых кольцо А является фениленом или пиразолиленом, предпочтительно Другой аспект включает те соединения, в которых R1 является Н или необязательно замещенным алкилом. Дополнительные аспекты включают те соединения, в которых R2 является Н, C(=O)R2a,C(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом или необязательно замещенным циклоалкилом, и предпочтительно Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом или необязательно замещенным циклоалкилом, и более предпочтительно, чтобыR2 являлось Н или необязательно замещенным алкилом. Дополнительные аспекты включают соединения,в которых Q выбирают из необязательно замещенного C1-2 алкилена или предпочтительно, чтобы Q являлось СН 2 или СН 2 СН 2. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают любую комбинацию вышеуказанных предпочтительных заместителей, такую как, например, соединение формулы II с предпочтительными фрагментами групп R1 и R2, или R1 и Q, или R1, R2, или Q и т.д. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения включены соединения со структурой формулы III в котором предпочтительно, чтобы кольцо А являлось фениленом или пиразолиленом, предпочтительно и R1 является Н или необязательно замещенным алкилом; В определенных аспектах настоящего изобретения включены соединения формул III-VI, в которыхR2 является Н, C(=O)R2a, С(=O)NR2cR2d, SO2R2b, CO2R2b, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом или необязательно замещенным циклоалкилом, и предпочтительно Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом или необязательно замещенным циклоалкилом, и более предпочтительно, чтобы R2 являлась Н или необязательно замещенным алкилом. Другие аспекты включают те соединения, в которых Q выбирают из необязательно замещенного С 1-2 алкилена или предпочтительно, чтобы Q являлось СН 2 или СН 2 СН 2. Дополнительные аспекты настоящего изобретения включают любую комбинацию вышеуказанных предпочтительных заместителей для каждой из формулIII-VI. В следующих абзацах показаны дополнительные аспекты изобретения для, по меньшей мере, R3, R4,5R и R6 для соединений формул I-VI и их соответствующие предпочтительные варианты осуществления,описанные ранее: 1) OR14; особенно те, в которых R14 необязательно замещена бензоксазолом, необязательно замещена бензотиазолом, необязательно замещена пиримидином, необязательно замещена пиразином или необязательно замещена триазином; 2) C(=O)R22; особенно те, в которых R22 необязательно замещена 5-членной гетероарильной группой; 3) CH=NR26; особенно те, в которых R26 необязательно замещена гетероциклоалкилом; 4) NR11C(=O)R20; особенно те, в которых R20 необязательно замещена гетероарилом; 5) NR11C(=O)OR15; 6) OC(=O)R20; особенно те, в которых R20 необязательно замещена гетероциклоалкилом; 7) ОС(=O)NR11R20; особенно те, в которых R20 необязательно замещена циклоалкилом или необяза-6 013182 тельно замещена гетероциклоалкилом; 8) О-(алкилен)-R24; особенно те, в которых R24 необязательно замещена гетероциклоалкилом; 9) Z1-(алкилен)-R23, в которой Z1 выбирают из СО 2, О 2 С, C(=O), NR11, NR11C(=O) и NR11C(=O)O; особенно те, в которых Z1 является С(=O) или NR11; 10) (алкилен)-Z2-(алкилен)-R23, в которой Z2 выбирают из О, S(O)y, C(=O)NR11, NR11C(=O),11NR11C(=O). Предшествующие абзацы могут быть объединены для дальнейшего обозначения предпочтительных вариантов осуществления соединений формул I-VI. Например, одна такая комбинация для R3, R4, R5 илиR6 может включать OR14; C(=O)R22; NR11C(=O)R20; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20 или ОС (=O)NR11R20. Другая такая комбинация включает OR14; C(=O)R22 и NR11C(=O)OR15. Третья такая комбинация включает OR14, где R14 является бензоксазолом, бензотиазолом, пиримидином, пиразином или триазином; C(=O)R22, где R22 является 5-членной гетероарильной группой;NR11C(=O)R20, где R20 является гетероарилом; NR11C(=O)OR15; OC(=O)R20, где R20 является гетероциклоалкилом; или ОС(=O)NR11R20, где R20 является циклоалкилом, где каждая R14, R22 и R20 необязательно замещена, как установлено выше. Следующие используемые здесь термины и выражения имеют указанные значения. Предполагается, что в описанных и заявленных здесь формулах в случае, когда любой символ появляется более чем один раз в конкретной формуле или заместителе, его значение в каждом отдельном случае не зависит от другого. Используемый здесь термин "около" относится к области значений 10% определяемой величины. Например, фраза "около 50 мг" подразумевает 10% от 50 или от 45 до 55 мг. Используемая здесь область значений в виде "х-у", или "от х до у", или "от х по у включительно" включает целые числа х, у и целые числа, находящиеся между ними. Например, предполагается, что фразы "1-6", или "от 1 до 6", или "от 1 до 6 включительно" включают целые числа 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Предпочтительные варианты осуществления включают каждое индивидуальное целое число в интервале, также как и любую комбинацию целых чисел. Например, предпочтительные целые числа для "1-6" могут включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6 и т.д. Используемые здесь "стабильное соединение" или "стабильная структура" относятся к соединению,которое достаточно устойчиво в процессе выделения в чистом виде до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и предпочтительно пригодно для приготовления лекарственной формы эффективного терапевтического средства. Настоящее изобретение относится только к стабильным соединениям. Используемый здесь термин "алкил" относится к линейной или разветвленной алкильной группе,имеющей от 1 до 8 углеродных атомов, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, 1-этилпропил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил,2,3-диметилбутил, гексил, октил и т.д. Алкильный фрагмент алкилсодержащих групп, таких как алкоксильной, алкоксикарбонильной и алкиламинокарбонильной групп, имеет такое же значение, как алкил,определенный выше. Низшие алкильные группы, которые являются предпочтительными, представляют собой определенные выше алкильные группы, которые содержат от 1 до 4 углеродов. Такое обозначение как "С 1-С 4 алкил" относится к алкильному радикалу, содержащему от 1 до 4 углеродных атомов. Используемый здесь термин "алкенил" относится к линейным или разветвленным углеводородным цепям от 2 до 8 углеродных атомов, имеющим по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Обозначение "С 2-С 8 алкенил" относится к алкенильному радикалу, содержащему от 2 до 8 углеродных атомов. Примеры алкенильных групп включают этенильную, пропенильную, изопропенильную,2,4-пентадиенильную и т.д. Используемый здесь термин "алкинил" относится к линейным или разветвленным углеводородным цепям от 2 до 8 углеродных атомов, имеющим по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Обозначение"С 2-С 8 алкинил" относится к алкинильному радикалу, содержащему от 2 до 8 углеродных атомов. Примеры алкинильных групп включают этинильную, пропинильную, изопропинильную, 3,5-гексадиинильную и т.д. Используемый здесь термин "алкилен" относится к линейному или разветвленному углеводороду,имеющему от 1 до 8 углеродных атомов, который образован удалением двух атомов водорода. Такое обозначение как "С 1-С 4 алкилен" относится к алкиленовому радикалу, содержащему от 1 до 4 углеродных атома. Примеры включают метилен (-СН 2-), пропилиден (СН 3 СН 2 СН=), 1,2-этандиил (-СН 2 СН 2-) и т.д. Используемый здесь термин "фенилен" относится к фенильной группе с дополнительным удаленным атомом водорода, то есть к фрагменту со структурой Используемый здесь термин "циклоалкил" относится к насыщенной или частично насыщенной моно- или бициклической алкильной кольцевой системе, содержащей от 3 до 10 углеродных атомов. Такое обозначение как "С 5-С 7 циклоалкил" относится к циклоалкильному радикалу, содержащему от 5 до 7 уг-7 013182 леродных атомов в кольце. Предпочтительные циклоалкильные группы включают те, которые содержат 5 или 6 углеродных атомов в кольце. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогексенильную, циклогептильную, циклооктильную и т.д. Используемый здесь термин "спироциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, связанной с углеродной цепью или фрагментом углеродного кольца углеродным атомом, являющимся общим для циклоалкильной группы и углеродной цепи или фрагмента углеродного кольца. Например, С 3 алкильная группа, замещенная R группой, где R группа является спироциклоалкильной, содержащей 5 углеродных атомов, относится к Используемый здесь термин "арил" относится к моно- или бициклической углеводородной ароматической кольцевой системе, имеющей от 6 до 12 углеродных атомов в кольце. Примеры включают фенил и нафтил. Предпочтительные арильные группы включают фенильную и нафтильную группы. Под определение "арил" попадают конденсированные кольцевые системы, включая, например, кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо является конденсированным к циклоалкильному кольцу. Примеры таких конденсированных кольцевых систем включают, например, индан и инден. Используемые здесь термины "гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероциклил" относятся к моно- ди-, три- или другой полициклической алифатической кольцевой системе, которая включает по меньшей мере один гетероатом, такой как О, N или S. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, и азот может быть необязательно замещенным в неароматических кольцах. Предполагается, что гетероциклы включают гетероарильные и гетероциклоалкильные группы. Некоторые гетероциклические группы, содержащие один или несколько атомов азота, включают пирролидиновую, пирролиновую, пиразолиновую, пиперидиновую, морфолиновую, тиоморфолиновую,N-метилпиперазиновую, индоловую, изоиндоловую, имидазоловую, имидазолиновую, оксазолиновую,оксазоловую, триазоловую, тиазолиновую, тиазоловую, изотиазоловую, тиадиазоловую, триазиновую,изоксазоловую, оксиндоловую, пиразоловую, пиразолоновую, пиримидиновую, пиразиновую, хинолиновую, изохинолиновую и тетразоловую группы. Некоторые образованные гетероциклические группы, содержащие один или более атомов кислорода, включают фурановую, тетрагидрофурановую, пирановую,бензофурановую, изобензофурановую и тетрагидропирановую группы. Некоторые гетероциклические группы, содержащие один или несколько атомов серы, включают тиофеновую, тианафтеновую, тетрагидротиофеновую, тетрагидротиапирановую и бензотиофеновые группы. Используемый здесь термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, в которой один или несколько углеродных атомов кольца заменены по крайней мере на один гетероатом, такой как-O-, -N- или -S-, и включает кольцевые системы, которые содержат насыщенную кольцевую группу, соединенную мостиковой связью или конденсированную с одной или несколькими ароматическими группами. Некоторые гетероциклоалкильные группы, содержащие как насыщенные, так и ароматические кольца, включают фталамид, фталевый ангидрид, индолин, изоиндолин, тетрагидроизохинолин, хроман,изохроман и хромен. Используемый здесь термин "гетероарил" относится к арильной группе, содержащей от 5 до 10 углеродных атомов кольца, в которой один или несколько углеродных атомов кольца заменены по меньшей мере на один гетероатом, такой как -О-, -N- или -S-. Некоторые гетероарильные группы настоящего изобретения включают пиридильную, пиримидильную, пуринильную, пирролильную, пиридазинильную,пиразинильную, триазинильную, имидазолильную, триазолильную, тетразолильную, индолильную, изоиндолильную, хинолильную, изохинолильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную,фталазинильную, бензоимидазолильную, пиразолильную, тиазолильную, тиадиазолильную, изотиазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, нафтиридильную, оксиндолильную и бензотиазолильную группы. Используемый здесь термин "арилалкил" относится к алкильной группе, которая замещена арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают, но этим не ограничивая, бензил, фенетил, бензгидрил, дифенилметил, трифенилметил, дифенилэтил, нафтилметил и т.д. Используемый здесь термин "арилалкокси" относится к арилзамещенной алкоксигруппе, такой как бензилокси, дифенилметокси, трифенилметокси, фенилэтокси, дифенилэтокси и т.д. Используемый здесь термин "моносахарид" относится к простому сахару формулы (СН 2 О)n. Моносахариды могут быть с прямой цепью или кольцевыми системами и могут включать фрагмент сахарозы формулы -СН(ОН)-С(=O)-. Примеры моносахаридов включают эритрозу, треозу, рибозу, арабинозу, ксилозу, ликсозу, аллозу, альтрозу, глюкозу, маннозу, гулозу, идозу, галактозу, талозу, эритулозу, рибулозу,ксилозу, псикозу, фруктозу, сорбозу, тагатозу, эритропентулозу, треопентулозу, глицеротетрулозу, глюкопиранозу, фруктофуранозу и т.д. Используемый здесь термин "аминокислота" относится к группе, содержащей как аминогруппу, так и кар-8 013182 боксильную группу. Варианты осуществления аминокислот включают -амино-, -амино-, -аминокислоты.-Аминокислоты имеет общую формулу НООС-СН(боковая цепь)-NH2. Аминокислоты могут находиться вD, L или рацемической конфигурациях. Аминокислоты включают встречающиеся в природе и не встречающиеся в природе фрагменты. Встречающиеся в природе аминокислоты включают 20 стандартных-аминокислот, обнаруженных в белках, такие как глицин, серин, тирозин, пролин, гистидин, глутамин и т.д. Присутствующие в природе аминокислоты могут также включать неаминокислоты (такие как -аланин, аминомасляная кислота, гомоцистеин и т.д.), редкие аминокислоты (такие как 4-гидроксипролин, 5 гидроксилизин, 3-метилгистидин и т.д.) и небелковые аминокислоты (такие как цитруллин, орнитин, канаванин и т.д.). Не встречающиеся в природе аминокислоты хорошо известны в технике и включают аналоги природных аминокислот. См. монографию Lehninger A.L. Biochemistry, 2nd ed.; Worth Publishers: New York,1975; 71-77, чье описание включено здесь путем ссылки на соответствующий источник. Не встречающиеся в природе аминокислоты также включают -аминокислоты, в которых боковые цепи заменены на синтетические производные. В определенных вариантах осуществления замещающие группы для соединений настоящего изобретения включают остаток аминокислоты после удаления гидроксильного фрагмента ее карбоксильной группы, то есть группы формулы -С(=O)СН(боковая цепь)-NH2. Типичные боковые цепи встречающихся в природе и не встречающихся в природе -аминокислот включают приведенные ниже в табл. А. Таблица А Используемый здесь термин "trk" относится к семейству высокоаффинных к нейротрофину рецепторов, содержащему на настоящий момент trk A, trk В, trk С, и другие ассоциированные с мембраной белки, с которыми нейротрофин может связываться. Используемый здесь термин "VEGFR" относится к семейству рецепторов, высокоаффинных к сосудистому эндотелиальному фактору роста, содержащему на настоящий момент VEGFR1, VEGFR2,VEGFR3 и другие ассоциированные с мембраной белки, с которыми VEGF может связываться. Используемый здесь термин "MLK" относится к семейству высокоаффинных киназ смешанной линии, содержащему на настоящий момент MLK1, MLK2, MLK3, MLK4 и , DLK, LZK, ZAK ии другие серин/треонин киназы, классифицированные внутри этого семейства. Используемые здесь термины "усилить, повысить" или "усиление", когда они применяются для характеристики изменения терминов "функция" или "выживание", означают, что присутствие соединения настоящего изобретения оказывает положительное воздействие на функцию и/или выживание клетки в ответ на трофический фактор по сравнению с клеткой при отсутствии соединения. Например, но не в-9 013182 качестве ограничения, в отношении выживания, например, холинергического нейрона соединение настоящего изобретения однозначно повышает выживаемость холинергической нейронной популяции при риске смерти (в результате, например, травмы, болезненного состояния, дегенеративного состояния или естественного развития) по сравнению с холинергической нейронной популяцией при отсутствии такого соединения, то есть когда подвергнутая лечению популяция имеет сравнительно больший период функционирования, чем популяция, не подвергавшаяся лечению. В качестве дополнительного примера и опять не с целью ограничения в отношении функции, например, сенсорного нейрона соединение настоящего изобретения однозначно усиливает функцию (например, удлинение аксона) популяции сенсорного нейрона по сравнению с популяцией сенсорного нейрона в отсутствии такого соединения, то есть когда удлинение аксона подвергнутой лечению популяции сравнительно больше, чем удлинение аксона не подвергнутой лечению популяции. Используемые здесь термины "ингибировать" или "ингибирование" относятся к относительному снижению специфического ответа обозначенного материала (например, ферментативной активности) в присутствии соединения настоящего изобретения. Используемые здесь термины "рак" или "злокачественный" относятся к любой злокачественной пролиферации клеток у млекопитающего. Примеры включают рак предстательной железы, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, рак яичников, молочной железы, мозга, легких, поджелудочной железы, толстой кишки, кишечника, желудка, солидные опухоли, рак головы и шеи, нейробластому, рак почки, лимфому, лейкоз, другие распознаваемые злокачественные опухоли системы кроветворения и другие распознаваемые раки. Используемые здесь термины "нейрон", "клетка нейронной линии" и "нейронная клетка" относятся к гетерогенной популяции нейронных типов, имеющих один или множество медиаторов и/или одну или множество функций; предпочтительно, чтобы они являлись холинергическими и сенсорными нейронами. Используемая здесь фраза "холинергический нейрон" обозначает нейрон центральной нервной системы(ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС), нейромедиатором которого является ацетилхолин; типичными примерами являются нейроны базального переднего мозга и спинного мозга. Используемая здесь фраза "сенсорный нейрон" включает нейроны, реагирующие на раздражители внешней окружающей среды (например, температуру, движение), например, кожи, мышц и суставов; примером является нейрон DRG. Используемый здесь термин "трофический фактор" относится к молекуле, которая непосредственно или косвенно действует на выживаемость или функцию ответа клетки на трофический фактор. Примеры трофических факторов включают цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), инсулин и инсулиноподобные факторы роста (например, IGF-I, IGF-II, IGF-III),интерфероны, интерлейкины, цитокины и нейротрофины, включая фактор роста нервов (NGF), нейротрофин-3 (NT-3), нейротрофин-4/5 (NT-4/5) и нейротропный фактор мозгового происхождения (BDNF). Используемый здесь термин "клетка, отвечающая на трофический фактор" относится к клетке, которая включает рецептор, с которым трофический фактор может специфически связываться; примеры включают нейроны (например, холинергические и сенсорные нейроны) и ненейронные клетки (например, моноциты и опухолевые клетки). Используемые здесь термины "активность трофического фактора" и "активность, индуцированная трофическим фактором", относятся как к эндогенным, так и экзогенным трофическим факторам, где "эндогенный" относится к обычно присутствующему трофическому фактору и "экзогенный" относится к трофическому фактору, вводимому в систему. По определению "активность, индуцированная трофическим фактором" включает активность, индуцированную (1) эндогенными трофическими факторами; (2) экзогенными трофическими факторами и (3) комбинацией эндогенных и экзогенных трофических факторов. Используемый здесь термин "при риске смерти" в сочетании с биологическим материалом, например клеткой, такой как нейрон, относится к состоянию или условию, которые негативно воздействуют на биологический материал так, что материал имеет повышенную вероятность смерти из-за такого состояния или условия. Например, раскрытые здесь соединения могут "спасти" или повысить выживание мотонейронов, которые являются обычно при риске смерти основой модели запрограммированной гибели клетки. Аналогичным образом, например, нейрон может иметь риск смерти в силу естественного процесса старения, который служит причиной гибели нейрона, или в результате травмы, такой как травма головы, последствия которой для нейронов и/или нервной ткани могут быть связаны с риском гибели. Кроме того, например, нейрон может быть связан с риском смерти в результате болезненного состояния или условия, как в случае нейронов, связанных с риском гибели при заболевании ALS (боковом амиотрофическом склерозе). Таким образом, повышение выживаемости клетки при риске гибели при применении соединения заявляемого изобретения означает, что такое соединение понижает или предотвращает риск смерти клетки. Используемый здесь термин "контактирование" относится к непосредственному или косвенному размещению фрагментов вместе, так что фрагменты непосредственно или косвенно вступают в физическое присоединение друг с другом, в результате чего достигается желаемый результат. Таким образом, в- 10013182 изобретении можно использовать "контактирование" клетки-мишени с раскрытым здесь соединением,даже если соединение и клетка необязательно физически объединяются (как, например, в случае, когда физически объединяются лиганд и рецептор), до тех пор, пока не достигается желаемый результат (например, повышение выживания клетки). Контактирование, таким образом, включает действия, такие как помещение фрагментов вместе в контейнере (например, введение раскрываемого здесь соединения в контейнер, содержащий клетки для исследований in vitro), так же как и введение соединения в конкретный организм (например, инъекция раскрываемого здесь соединения лабораторному животному для тестирования in vivo или человеку в целях терапии или лечения). Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения настоящего изобретения, эффективному для предотвращения или лечения симптомов конкретного заболевания. Используемый здесь термин "объект" относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человеку и ребенку, который болен или имеет вероятность заболеть одним или более описанными здесь заболеваниями или состояниями. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются на основе обоснованного медицинского заключения пригодными для контактирования с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблемных осложнений, соразмерных с соотношением "приемлемый эффект/риск". Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, когда исходное соединение модифицируют путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но этим не ограничивая, соли минеральной или органической кислоты основных остатков, таких как амины, основные или органические соли кислых остатков, таких как карбоновые кислоты и подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония, образованные исходными соединениями, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают производные неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и подобные; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая,молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая и подобные. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть получены из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими методами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде, или органическом растворителе, или в их смеси. Обычно предпочтительны такие неводные среды, как сложный эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень соответствующих солей можно найти в монографии Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1985, p.1418, раскрытие которой приводится здесь путем ссылки на соответствующий источник. Используемый здесь термин "разовая доза" относится к однократной дозе, которая может быть введена пациенту, которая удобна при применении и может быть упакована, сохраняя физическую и химическую стабильность, которая содержит или активное соединение как таковое, или в виде фармацевтически приемлемой композиции, описанной далее. Предполагается, что используемый здесь термин "пролекарство" включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное соединение, описанное в настоящем изобретении, in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Так как известно, что пролекарство улучшает многочисленные требуемые качества лекарственных препаратов (например, растворимость,биологическую усвояемость, технологичность и т.д.), соединения настоящего изобретения могут быть введены в форме пролекарства. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает пролекарства заявляемых соединений, композиции, содержащие таковые, и способы их введения. Пролекарства соединения настоящего изобретения могут быть получены модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким путем, чтобы модификации распадались или при обычной процедуре, илиin vivo на исходное соединение. Поэтому пролекарства включают, например, соединения настоящего изобретения, в которых гидрокси, амино или карбоксильная группа связана с любой группой так, что когда пролекарство вводят млекопитающему, оно расщепляется с образованием свободного гидроксила,свободного амина или карбоновой кислоты соответственно. Примеры включают, но этим не ограничивая, ацетат, формиат и бензоат производные спиртовой и аминной функциональных групп и алкиловые,карбоциклические, ариловые и алкилариловые сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, циклопропиловый,фениловый, бензиловый и фенетиловый эфиры и подобные. Известно, что соединения настоящего изобретения могут существовать в различных стереоизомер- 11013182 ных формах. По существу, соединения настоящего изобретения включают их соответствующие диастереомеры или энантиомеры. Соединения обычно получают в виде рацематов, и они могут быть удобно использованы сами по себе, но могут быть, если это необходимо, и выделены или синтезированы индивидуальные диастереомеры или энантиомеры традиционными методами. Такие рацематы и индивидуальные диастереомеры или энантиомеры и их смеси образуют часть настоящего изобретения. В технике хорошо известно, как приготовить и выделить такие оптически активные формы. Специфические стереоизомеры могут быть получены стереоспецифическим синтезом, используя энантиомерно чистые или энантиомерно обогащенные исходные материалы. Специфические стереоизомеры из исходных материалов или продуктов могут быть разделены и извлечены известными в технике методами, такими как повторное растворение рацемических форм; обычной, с обращенной фазой и хиральной хроматографией; перекристаллизацией, ферментным разделением или фракционной перекристаллизацией солей присоединения, образованных реагентами, используемыми для этой цели. Применяемые способы разделения и извлечения специфических стереоизомеров описаны в монографиях Eliel E.L., Wilen S.H.Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994, and Jacques J. et al. Enantiomers, Racemates,and Resolutions; Wiley: New York, 1981, каждая из которых включена в описание изобретения путем ссылки на соответствующие источники. Кроме того, общепризнано, что функциональные группы, присутствующие в соединениях настоящего изобретения, могут содержать защитные группы. Например, заместители в боковой цепи аминокислоты соединений настоящего изобретения могут быть замещены защитными группами, такими как бензилоксикарбонильной или трет-бутоксикарбонильной группами. Известно, что защитные группы, по существу, являются химическими функциональными группами, которые могут селективно присоединяться к удаленным их функциональностям, таким как гидроксильные группы и карбоксильные группы. Эти группы присутствуют в химическом соединении для того, чтобы сделать такие функциональности инертными к условиям химических реакций, которым подвергается соединение. Любая из множества защитных групп может быть использована в настоящем изобретении. Предпочтительные группы для защиты лактамов включают силильные группы, такие как трет-бутилдиметилсилильные ("TBDMS"), диметоксибензгидрильные ("DMB"), ацильные, бензильные и метоксибензильные группы. Предпочтительные группы для защиты гидроксигрупп включают TBS, ацил, бензил ("Bn"), бензилокарбонил ("CBZ"),трет-бутилоксикарбонил ("Boc") и метоксиметил. Многие другие стандартные защитные группы, применяемые специалистами в этой области, могут быть найдены в монографии Greene T.W. and Wuts P.G.M.,"Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., WileySons, 1991. Синтез Общие направления для получения соединений примеров, приведенных в табл. 1-3 настоящего изобретения, показаны на схемах 1-4. Промежуточные соединения, используемые для получения соединений примеров, и их масс-спектральные данные приведены в табл. В. Реагенты и исходные материалы являются коммерчески доступными или легко синтезируются хорошо известными специалистам в этой области способами. Предполагается, что все способы, раскрытые в связи с настоящим изобретением,осуществляются в любом масштабе, включая миллиграмм, грамм, граммы, килограмм, килограммы или в промышленном масштабе. Все заместители в схемах синтезов, если не указано иначе, определены выше. Основные методики получения пирролокарбазолов настоящего изобретения описаны в патентах США 5705511 ("'511 патент") и 6630500, публикации РСТ WO 00/47583, J. Heterocyclic Chemistry, 2001,38, 591, and J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135. Обычно азот в лактаме или промежуточные спиртовые группы промежуточных соединений, перечисленных в таблице В, могут быть защищены такими группами, как ацетил, замещенный силил, бензил, Boc или диметоксибензгидрол. Промежуточное соединение I-23 (где R является водородом), используемое для получения соединений примеров в табл. 2, получали из -кетона, 2-метил-1,4,6,7-тетрагидро-5 Н-индазол-5-она (Peet N.P.,LeTourneau M.E. Heterocycles, 1991, 32, 41), используя способы, описанные в '511 патенте и в J. Heterocyclic Chemistry, 2003, 40, 135. Как показано на схеме 1, производные N1-метилпиразола в табл. 3 получали из 1-метилкетона (J. На схеме 2 в общих чертах показан способ получения производных карбаматного типа, таких как соединения примеров 1-2 и 70-72. В альтернативном способе получения N,N-дизамещенных карбаматов использовали в качестве промежуточного соединения нитрофенилкарбонат, который может быть обработан различными первичными или вторичными аминами. Подобным образом могут быть получены производные мочевины, О-карбамата и N-карбамата по реакции соответствующих промежуточных соединений, амина или фенола с изоцианатом или хлорформиатом, или из соответствующих нитрофенилкарбоната, нитрофенилкарбамата или трихлорметилкарбонила (см. J. Org. Chem. 2003, 68, 3733-3735). Схема 3 На схеме 3 в общих чертах показан способ получения гетероарильных эфиров из соответствующего фенола, используя основание, такое как гидрид натрия, и гетероарилбромид или гетероарилхлорид. Схема 4- 14013182 На схеме 4 показан способ получения N-карбаматов (примеры 50-69) или амидов (примеры 74-82) из соответствующего промежуточного соединения, анилина, I-29. Промежуточные соединения, амины,I-29 получали алкилированием соответствующих цианоэфиров соответствующим алкилиодидом или алкилбромидом с последующим нитрованием и затем восстановлением на никеле Ренея с получением аминолактама. Требуемые соединения легко получали из амина. Гетероарильные кетоны могут быть получены, используя стандартные реакции алкилирования Фриделя-Крафтса. Примеры Другие характерные черты изобретения станут очевидными в процессе следующих описаний типичных вариантов осуществления, приведенных в следующих табл. 1-5. Соединения в табл. 1-5 проявляют активность в описанных здесь целях при концентрациях, изменяющихся от 0,1 нМ до 10 мкМ. Эти примеры приводятся для иллюстрации изобретения, а не для его ограничения. Таблица 1R1 является Н, если не указано иначе