Замещенные индолы, обладающие активностью ингибирования nos

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 13123

Опубликовано: 26.02.2010

Авторы: Рамно Джайлялль, Рентон Пол, Ракхит Суман, Мэддафорд Шон, Аннеди Субхаш К., Пэтман Джоанн

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы

Рисунок 1

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где

R¹ представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенный С_2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

R² представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_6-10-арил или необязательно замещенный C_1-4-алкарил;

R³ представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С_4-8-циклоалкенил, необязательно замещенный мостиковый С_2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый из R⁴ и R⁷ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н, R^5AC(NH)NH(СН₂)_r5или R^5BNHC(S)NH(CH₂)_r5, где r5 равен целому числу от 0 до 2,

R^5Aпредставляет собой, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, необязательно замещенный C_2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C_1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный C_1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; R^5B представляет собой необязательно замещенный C_1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C_1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный C_1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R⁶ представляет собой Н или R^6AC(NH)NH(CH₂)_r6или R^6BNHC(S)NH(CH₂)_r6, где r6 равен целому числу от 0 до 2, R^6Aпредставляет собой необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, необязательно замещенный C_2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C_1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный C_1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

R^6Bпредставляет собой необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, необязательно замещенный C_2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C_1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный C_1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

где один, но не оба, из R⁵ и R⁶ представляет собой Н, и где необязательные заместители для алкила выбраны из (1) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) амино; (5) арила; (6) арилалкокси; (7) арилоила; (8) азидо; (9) карбоксальдегида; (10) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (11) галогена; (12) гетероциклила; (13) (гетероцикл)окси; (14) (гетероцикл)оила; (15) гидроксила; (16) N-защищенного амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (21) тиола; (22)
-CO₂R^A, где R^A выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (23) -C(O)NR^BR^C, где каждый из R^B и R^C независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (24) -SO₂R^D, где R^Dвыбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (25) -SO₂NR^ER^F, где каждый R^E и R^F независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; и (26) -NR^GR^H, где каждый R^G и R^H независимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода, и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу;

необязательные заместители для арила выбраны из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (30) N-защищенного амино; (31) N-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (35) -(CH₂)_qCO₂R^A, где q является целым числом от нуля до четырех и R^A выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (36) -(CH₂)_qCONR^BR^C, где q является целым числом от нуля до четырех и где R^B и R^Cнезависимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН₂)_qSO₂R^D, где q является целым числом от нуля до четырех и где R^D выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (38) -(СН₂)_qSO₂NR^ER^F, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый R^E и R^Fнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН₂)_qNR^GR^H, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый R^G и R^Hнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси; необязательные заместители для циклоалкила выбраны из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (30) N-защищенного амино; (31) N-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (35) -(СН₂)_qCO₂R^A, где q является целым числом от нуля до четырех и R^A выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (36) -(СН₂)_qCONR^BR^C, где q является целым числом от нуля до четырех и где R^B и R^Cнезависимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (37)
-(СН₂)_qSO₂R^D, где q является целым числом от нуля до четырех и где R^D выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (38)
-(СН₂)_qSO₂NR^ER^F, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый R^E и R^Fнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН₂)_qNR^GR^H, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый R^G и R^Hнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44)клоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси; и

необязательные заместители для гетероциклила выбраны из (1) алканоила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (2) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (3) алкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (5) алкилсульфинила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (7) алкилсульфонила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (12) гетероарила; (13) алкарил, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо; (16) азидоалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (19) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (30) N-защищенного амино; (31) N-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси, содержащего от одного до шести атомов углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа независимо содержат от одного до шести атомов углерода; (35)
-(СН₂)_qCO₂R^A, где q является целым числом от нуля до четырех, и R^A выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (36)
-(СН₂)_qCONR^BR^C, где q является целым числом от нуля до четырех и где R^B и R^C независимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (37) -(СН₂)_qSO₂R^D, где q является целым числом от нуля до четырех и где R^D выбран из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (38) -(СН₂)_qSO₂NR^ER^F, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый R^E и R^Fнезависимо выбраны из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (39) -(СН₂)_qNR^GR^H, где q является целым числом от нуля до четырех и где каждый R^G и R^Hнезависимо выбран из группы, состоящей из (а) водорода; (b) N-защитной группы; (с) алкила, содержащего от одного до шести атомов углерода; (d) алкенила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (е) алкинила, содержащего от двух до шести атомов углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит от одного до шести атомов углерода; (h) циклоалкила, содержащего от трех до восьми атомов углерода; и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит от трех до восьми атомов углерода и алкиленовая группа содержит от одного до десяти атомов углерода, при условии, что две группы не могут быть связаны с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси; и

необязательные заместители для циклоалкенила выбраны из (1) амино; (2) N-защищенного амино; (3) C_1-6-алкиламино; и (4) C_1-6-диалкиламино.

2. Соединение по п.1, где

R¹ представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил или необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил;

R³ представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, или необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

каждый из R⁴ и R⁷ представляет собой Н;

R⁵ представляет собой Н или R^5AC(NH)NH(CH₂)_r5, где r5 равен целому числу от 0 до 2,

R^5A представляет собой необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, необязательно замещенный C_2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C_1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный С_1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R⁶ представляет собой Н или R^6AC(NH)NH(СН₂)_r6, где r6 равен целому числу от 0 до 2,

R^6A представляет собой необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, необязательно замещенный C_2-9-гетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный C_1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C_1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный C_1-4-тиоалкгетероциклил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

3. Соединение по п.1 или 2, где R^5A представляет собой тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2-изотиазол, 3-изотиазол и 4-изотиазол.

4. Соединение по п.1 или 2, где R^6A представляет собой метил, фторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2-изотиазол, 3-изотиазол и 4-изотиазол.

5. Соединение по п.1 или 2, где один или несколько заместителей из числа R¹, R² и R³не являются Н.

6. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой (CH₂)_m1X¹, где X¹ выбирают из группы, состоящей из

где

каждый из R^1A и R^1B представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, C_2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил;

каждый из R^1C и R^1D представляет собой независимо Н, ОН, CO₂R^1E или NR^1FR^1G, где каждый из R^1E, R^1F и R^1G представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, С_2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С_1-4-алкгетероциклил, или R^1Cи R^1D вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=O;

Z¹ представляет собой NR^1H, NC(O)R^1H, NC(O)OR^1H, NC(O)NHR^1H, NC(S)R^1H, NC(S)NHR^1H, NS(O)₂R^1H, O, S, S(O) или S(O)₂, где R^1Hпредставляет собой Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный С_3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, С_2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил;

m1 равен целому числу от 2 до 6;

n1 равен целому числу от 1 до 4;

p1 равен целому числу от 0 до 2 и

q1 равен целому числу от 0 до 5.

7. Соединение по п.1 или 2, где R³ представляет собой (CH₂)_m3X³, где X³ выбирают из группы, состоящей из

где

каждый из R^3A и R^3B представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, C_2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил;

каждый из R^3C и R^3D представляет собой независимо Н, ОН, CO₂R^3E или NR^3FR^3G, где каждый из R^3E, R^3F и R^3G представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, С_2-9-гетероциклил или необязательно замещенный С_1-4-алкгетероциклил, или R^3Cи R^3D вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=O;

Z³ представляет собой NR^3H, NC(O)R^3H, NC(O)OR^3H, NC(O)NHR^3H, NC(S)R^3H, NC(S)NHR^3H, NS(O)₂R^3H, O, S, S(O) или S(O)₂, где R^3Hпредставляет собой Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, С_2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил;

m3 равен целому числу от 0 до 6;

n3 равен целому числу от 1 до 4;

p3 равен целому числу от 0 до 2 и

q3 равен целому числу от 0 до 5.

8. Соединение по п.1 или 2, где R¹ представляет собой (CH₂)_m3X¹, где X¹ выбирают из группы, состоящей из

Рисунок 4

где

Z³ представляет собой NC(NH)R^3H, где R^3Hпредставляет собой Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, C_2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил;

m3 равен целому числу от 0 до 6;

n3 равен целому числу от 1 до 4;

p3 равен целому числу от 0 до 2 и

q3 равен целому числу от 0 до 5.

9. Соединение по п.1 или 2, где R³ представляет собой (CH₂)_m3X³, где X³ выбирают из группы, состоящей из

Рисунок 5

где

каждый из R^3C и R^3D представляет собой независимо Н, ОН, CO₂R^3E или NR^3FR^3G, где каждый из R^3E, R^3F и R^3G представляет собой независимо Н, необязательно замещенный C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C_6-10-арил, необязательно замещенный C_1-4-алкарил, C_2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C_1-4-алкгетероциклил, или R^3Cи R^3D вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=O;

m3 равен целому числу от 0 до 6;

n3 равен целому числу от 1 до 4;

p3 равен целому числу от 0 до 2 и

q3 равен целому числу от 0 до 5.

10. Соединение по п.6, где R² представляет собой

Рисунок 6

где каждый из R^2J2, R^2J3, R^2J4, R^2J5и R^2J6 представляет собой независимо С_1-6-алкил; ОН; C_1-6-алкокси; SH; C_1-6-тиоалкокси; галоген; NO₂; CN; CF₃; OCF₃; NR^2JaR^2Jb, где каждый из R^2Jaи R^2Jbпредставляет собой независимо Н или C_1-6-алкил; C(O)R^2Jc, где R^2Jc представляет собой Н или C_1-6-алкил; CO₂R^2Jd, где R^2Jdпредставляет собой Н или C_1-6-алкил; тетразолил; С(О)NR^2JeR^2Jf, где каждый из R^2Jeи R^2Jf представляет собой независимо Н или C_1-6-алкил; OC(O)R^2Jg, где R^2Jg представляет собой C_1-6-алкил; NHC(O)R^2Jh, где R^2Jh представляет собой Н или C_1-6-алкил; SO₃H; S(O)₂NR^2JiR^2Jj, где каждый из R^2Ji и R^2Jj представляет собой независимо Н или C_1-6-алкил; S(O)R^2Jk, где R^2Jk представляет собой C_1-6-алкил; и S(O)₂R^2Jl, где R^2Jl представляет собой C_1-6-алкил.

11. Соединение по п.1 или 2, где указанное соединение выбирают из группы, включающей 2-этил-1-(1Н-индол-5-ил)изотиомочевину; N-(1Н-индол-5-ил)тиофен-2-карбоксамидин; N-[1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин; N-{1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-ил}тиофен-2-карбоксамидин; 1-[1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-6-ил]-2-этилизотиомочевину; N-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин; N-(1-фенетил-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксамидин; N-[3-(2-диметиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]тиофен-2-карбоксамидин; N-(1-{2-[2-(4-бромфенил)этиламино]этил}-1Н-индол-6-ил)тиофен-2-карбоксамидин; (+)-N-{1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-ил}тиофен-2-карбоксамидин; (-)-N-{1-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-1Н-индол-6-ил}тиофен-2-карбоксамидин; N-[1-(1-метилазепан-4-ил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин и N-[1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-индол-6-ил]тиофен-2-карбоксамидин.

12. Соединение по п.1, где R¹ или R³представляет собой

Рисунок 7

где Z представляет собой NR^X, R^Xпредставляет собой Н или C_1-6-алкил, о равен целому числу от 0 до 3, р равен целому числу от 1 до 2, q равен целому числу от 0 до 2, r равен целому числу от 0 до 1, s равен целому числу от 1 до 3, u равен целому числу от 0 до 1 и t равен целому числу от 5 до 7, где указанный заместитель R¹ или R³содержит 0-6 двойных углерод-углеродных связей или 0-1 двойную связь углерод-азот.

13. Соединение по п.1, где указанное соединение селективно ингибирует нейронную синтазу оксида азота (nNOS) относительно эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) или индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS).

14. Соединение по п.12, где указанное соединение селективно ингибирует nNOS относительно как eNOS, так и iNOS.

15. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу

Рисунок 8

где X представляет собой О или S.

16. Соединение по пп.1 или 2, имеющее формулу

Рисунок 9

где X представляет собой О или S.

17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

Рисунок 10

Рисунок 11

Рисунок 12

Рисунок 13

18. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

Рисунок 14

Рисунок 15

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый наполнитель.

20. Лекарственное средство, содержащее эффективное количество соединения по п.1, для лечения состояния, вызванного действием синтазы оксида азота (NOS) у млекопитающего, в частности человека.

21. Лекарственное средство по п.20, где указанное состояние представляет собой мигрень (с предвестником припадка или без него), головную боль типа хронического напряжения (СТТН), мигрень с аллодинией, невропатическую боль, постинсультную боль, хроническую головную боль, хроническую боль, острое повреждение спинного мозга, диабетическую невропатию, тригеминальную невралгию, диабетическую нефропатию, воспалительное заболевание, удар, повреждение, вызванное реперфузией, травму головы, кардиогенный шок, неврологическое повреждение, ассоциированное с CABG, НСА, деменцию, ассоциированную со СПИД, нейротоксичность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ALS, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, нейротоксичность, вызванную метамфетамином, наркоманию, толерантность, зависимость, гипералгезию или синдром отмены, вызванные морфином/опиоидом, толерантность, зависимость или синдром отмены этанола, эпилепсию, тревогу, депрессию, гиперактивность с дефицитом внимания или психоз, в частности, где указанное состояние представляет собой удар, повреждение, вызванное реперфузией, нейродегенерацию, травму головы, неврологическое повреждение, ассоциированное с CABG, мигрень (с предвестником припадка или без него), мигрень с аллодинией, головную боль типа хронического напряжения, невропатическую боль, постинсультную боль, гипералгезию, вызванную опиоидами, или хроническую боль.

22. Лекарственное средство по п.20, где указанное соединение представляет собой 3,5-замещенный индол, и указанное состояние представляет собой мигрень или головную боль типа хронического напряжения.

23. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее опиоид, который, в частности, представляет собой алфентанил, буторфанол, бупренорфин, декстроморамид, дезоцин, декстропропоксифен, кодеин, дигидрокодеин, дифеноксилат, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, кетобемидон, лоперамид, леворфанол, левометадон, меперидин, мептазинол, метадон, морфин, морфин-6-глюкуронид, налбуфин, налоксон, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, петидин, пиритрамид, пропоксилфен, ремифентанил, сулфентанил, тилидин или трамадол.

24. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антидепрессант.

25. Лекарственное средство по п.24, где указанный антидепрессант представляет собой

(а) селективный ингибитор повторного поглощения серотонина, в частности, где указанный селективный ингибитор повторного поглощения серотонина представляет собой циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или сертралин;

(b) ингибитор повторного поглощения норэпинефрина, в частности, где указанный ингибитор повторного поглощения норэпинефрина представляет собой амитриптилин, дезметиламитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, импрамина оксид, тримипрамин; адиназолам, амилтриптилиноксид, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин, аминептин, бутриптилин, демексиптилин, дибензепин, диметакрин, дотиэпин, флуацизин, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, норклолипрамин, ноксиптилин, опипрамол, перлапин, пизотилин, пропизепин, хинупрамин, ребоксетин или тианептин;

(c) селективный ингибитор повторного поглощения норадреналина/норэпинефрина, в частности, где селективный ингибитор повторного поглощения норадреналина/норэпинефрина представляет собой атомоксетин, бупропион, ребоксетин или томоксетин;

(d) двойной ингибитор повторного поглощения серотонина/норэпинефрина, в частности, где указанный двойной ингибитор повторного поглощения серотонина/норэпинефрина представляет собой дулоксетин, милнаципран, миртазапин, нефазодон или венлафаксин;

(e) ингибитор моноаминоксидазы, в частности, где указанный ингибитор моноаминоксидазы представляет собой амифламин, ипрониазид, изокарбоксазид, М-3-РРС (Draxis), моклобемид, паргилин, фенелзин, транилципромин или ваноксерин;

(f) обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А, в частности, где указанный обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А представляет собой базинаприн, бефлоксатон, брофаромин, цимоксатон или клоргилин;

(g) трициклическое соединение, в частности, где указанное трициклическое соединение представляет собой амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин или тримипрамин;

(h) адиназолам, алапроклат, аминептин, сочетание амитриптилин/хлордиазэпоксид, атипамезол, азамиансерин, базинаприн, бефуралин, бифемелан, бинодалин, бипенамол, брофаромин, кароксазон, церикламин, цианопрамин, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамин, дазепинил, деанол, демексиптилин, дибензепин, дотиэпин, дроксидопа, энефексин, эстазолам, этоперидон, фемоксетин, фенгабин, фезоламин, флуотрацен, идазоксан, индалпин, инделоксазин, иприндол, левопротилин, литий, литоксетин; лофепрамин, медифоксамин, метапрамин, метралиндол, миансерин, милнаципран, минаприн, миртазапин, монтирелин, небрацетам, нефопам, ниаламид, номифенсин, норфлуоксетин, оротирелин, оксафлозан, пиназепам, пирлиндон, пизотилин, ритансерин, ролипрам, серклоремин, сетиптилин, сибутрамин, сульбутиамин, сульпирид, тенилоксазин, тозалинон, тимолиберин, тианептин, тифлукарбин, тразодон, тофенацин, тофизопам, толоксатон, томоксетин, вералиприд, вилоксазин, виквалин, зимелидин или зометрапин.

26. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антиэпилептическое средство, в частности, где указанное антиэпилептическое средство представляет собой карбамазепин, флупиртин, габапентин, ламотригин, окскарбазепин, фенитоин, ретигабин, топирамат или вальпроат.

27. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), в частности, где указанное NSAID представляет собой ацеметацин, аспирин, целекоксиб, деракоксиб, диклофенак, дифлунизал, этензамид, этофенамат, эторикоксиб, фенопрофен, флуфенаминовую кислоту, флурбипрофен, лоназолак, лорноксикам, ибупрофен, индометацин, изоксикам, кебузон, кетопрофен, кеторолак, напроксен, набуметон, нифлумовую кислоту, сулиндак, толметин, пироксикам, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, метамизол, мофебутазон, оксифенбутазон, парекоксиб, фенидин, фенилбутазон, пироксикам, пропацетамол, пропифеназон, рофекоксиб, салициламид, супрофен, тиапрофеновую кислоту, теноксикам, вальдекоксиб, 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2-фторбензолсульфонамид, N-[2-(циклогексилокси)-4-нитрофенил]метансульфонамид, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон или 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он).

28. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антиаритмическое средство, антагонист GABA-B или агонист альфа-2-адренергического рецептора.

29. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее агонист 5HT_1B/1D серотонина, в частности, где указанный агонист 5HT_1B/1Dсеротонина представляет собой элетриптан, фловатриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан или золмитриптан.

30. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антагонист N-метил-D-аспартата, в частности, где указанный антагонист N-метил-D-аспартата представляет собой амантадин; аптиганель; безонпродил; будипин; конантокин G; делуцемин; дексанабинол; декстрометорфан; декстропропоксифен; фелбамат; флуорофелбамат; гациклидин; глицин; ипеноксазон; каитоцефалин; кетамин; кетобемидон; ланицемин; ликостинел; мидафотел; мемантин; D-метадон; D-морфин; милнаципран; нерамексан; орфенадрин; ремацемид; сульфазоцин; FPL-12495 (метаболит рацемида); топирамат; (aR)-a-амино-5-хлор-1-(фосфонометил)-1Н-бензимидазол-2-пропановую кислоту; 1-аминоциклопентанкарбоновую кислоту; [5-(аминометил)-2-[[[(5S)-9-хлор-2,3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-1Н,5Н-пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-5-ил]ацетил]амино]фенокси]уксусную кислоту; a-амино-2-(2-фосфоноэтил)циклогексанпропановую кислоту; a-амино-4-(фосфонометил)бензолуксусную кислоту; (3E)-2-амино-4-(фосфонометил)-3-гептеновую кислоту; 3-[(1E)-2-карбокси-2-фенилэтенил]-4,6-дихлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту; соль 8-хлор-2,3-дигидропиридазино[4,5-b]хинолин-1,4-дион-5-оксида 2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминия; N'-[2-хлор-5-(метилтио)фенил]-N-метил-N-[3-(метилтио)фенил]гуанидин; N'-[2-хлор-5-(метилтио)фенил]-N-метил-N-[3-(R)-метилсульфинил]фенил]гуанидин; 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-9-метил-2,3-диоксо-1Н-индено[1,2-b]пиразин-9-уксусную кислоту; 7-хлортиокинуреновую кислоту; (3S,4aR,6S,8aR)-декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолинкарбоновую кислоту; (-)-6,7-дихлор-1,4-дигидро-5-[3-(метоксиметил)-5-(3-пиридинил)-4-Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3-хиноксалиндион; 4,6-дихлор-3-[(Е)-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)метил]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту; (2R,4S)-рел-5,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-4-[[(фениламино)карбонил]амино]-2-хинолинкарбоновую кислоту; (3R,4S)-рел-3,4-дигидро-3-[4-гидрокси-4-(фенилметил)-1-пиперидинил]-2Н-1-бензопиран-4,7-диол; 2-[(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино]ацетамид; 1,4-дигидро-6-метил-5-[(метиламино) метил]-7-нитро-2,3-хиноксалиндион; [2-(8,9-диоксо-2,6-диазабицикло[5.2.0]нон-1(7)-ен-2-ил)этил]фосфоновую кислоту; (2R, 6S)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-3-[(2S)-2-метоксипропил]-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-9-ол; 2-гидрокси-5-[[(пентафторфенил)метил]амино]бензойную кислоту; 1-[2-(4-гидроксифенокси)этил]-4-[(4-метилфенил)метил]-4-пиперидинол; 1-[4-(1Н-имидазол-4-ил)-3-бутинил]-4-(фенилметил)пиперидин; 2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин; 3-(фосфонометил)-L-фенилаланин или 3,6,7-тетрагидро-2,3-диоксо-N-фенил-1Н,5Н-пиридо[1,2,3-de]хиноксалин-5-ацетамид.

31. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее антагонист холецистокинина В или антагонист вещества Р.

32. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее противовоспалительное соединение, в частности, где указанное противовоспалительное соединение представляет собой аспирин, целекоксиб, кортизон, деракоксиб, дифлунизал, эторикоксиб, фенопрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, преднизолон, сулиндак, толметин, пироксикам, мефенамовую кислоту, мелоксикам, фенилбутазон, рофекоксиб, супрофен, вальдекоксиб, 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-5-ил)-2-фторбензолсульфонамид, N-[2-(циклогексилокси)-4-нитрофенил] метансульфонамид, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон или 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он.

33. Лекарственное средство по п.20, дополнительно включающее DHP-чувствительный антагонист кальциевых каналов L-типа, омега-конотоксинчувствительный антагонист кальциевых каналов N-типа, антагонист кальциевых каналов P/Q-типа, антагонист аденозинкиназы, агонист аденозинового рецептора A₁, антагонист аденозинового рецептора А_2а, агонист аденозинового рецептора A₃, ингибитор аденозиндеаминазы, ингибитор переноса аденозиннуклеозида, агонист ваниллоидного рецептора VR1, агонист СВ1/СВ2 каннабиноида, антагонист рецептора АМРА, антагонист каинатного рецептора, блокатор натриевых каналов, агонист никотинацетилхолиновых рецепторов, средство, открывающее калиевые каналы K_ATP, калиевые каналы K_v1.4, активированные Са²⁺ калиевые каналы, калиевые каналы SK, калиевые каналы BK, калиевые каналы IK или калиевые каналы KCNQ2/3, антагонист M3 мускарина, агонист M1 мускарина или частичный агонист/антагонист М2/M3 мускарина, или антиоксидант.

34. Соединение по п.15, где X представляет собой S.

35. Соединение по п.16, где X представляет собой S.

36. Соединение по п.1, имеющее формулу

Рисунок 16

или его фармацевтически приемлемая соль.

37. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой R^5AC(NH)NH(CH₂)_r5или R^5BNHC(S)NH(CH₂)_r5; R⁶, R²и R¹ представляют собой Н; и R³ представляет собой (CH₂)_m3X³.

38. Соединение по п.1, где R^5B представляет собой тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси.

39. Соединение по п.1, где R^6Bпредставляет собой тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси, тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2-изотиазол, 3-изотиазол или 4-изотиазол.

Текст

Смотреть все

013123 Предпосылки создания изобретения Настоящее изобретение относится к новым замещенным индолам, обладающим активностью ингибирования синтазы оксида азота (NOS), к фармацевтическим и диагностическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине, в частности, в качестве соединений для лечения удара, повреждения, вызванного реперфузией, нейродегенеративных расстройств, травмы головы, неврологического поврежедения, ассоциированного с обходным шунтом венечной артерии (CABG), мигрени с предвестником припадка и без него, мигрени с аллодинией, головной боли типа хронического напряжения(СТТН), невропатической боли, постинсультной боли и хронической боли. Оксид азота (NO) играет различные роли как в нормальных, так и в патологических процессах,включая регуляцию кровяного давления, в нейротрансмиссии и в макрофаговых защитных системах(Snyder et al., Scientific American, May, 1992: 68). NO синтезируется тремя изоформами синтазы оксида азота конститутивной формой в эндотелиальных клетках (eNOS), конститутивной формой в нейронах(nNOS) и индуцируемой формой, обнаруженной в макрофагах (iNOS). Указанные ферменты представляют собой гомодимерные белки, которые катализируют пятиэлектронное окисление L-аргинина с образованием NO и цитрулина. Роль NO, продуцируемого каждой изоформой NOS, по-своему уникальна. Сверхстимуляция или сверхэкспрессия отдельных изоформ NOS, в особенности nNOS и iNOS, играет роль при некоторых расстройствах, включая септический шок, артрит, диабет, повреждение, вызванное ишемией-реперфузией, боль и различные нейродегенеративные заболевания (Kerwin et al., J. Med. Chem.,38: 4343, 1995), в то время как ингибирование функции eNOS приводит к нежелательным эффектам, таким как усиленная активация лейкоцитов и тромбоцитов, гипертензия и усиленный атерогенез (Valanceand Leiper, Nature Rev. Drug Disc., 2002, 1, 939). Ингибиторы NOS имеют возможность применения в качестве терапевтических средств при многих расстройствах. Однако сохранение физиологически важной функции синтазы оксида азота предполагает желательность разработки изоформоселективных ингибиторов, которые ингибируют преимущественноnNOS по сравнению с eNOS. Сущность изобретения Обнаружено, что некоторые 5- и 6-амидинзамещенные соединения индола являются ингибиторами синтазы оксида азота (NOS) и являются ингибиторами, в частности, изоформы nNOS. Изобретение относится к соединению формулы или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где в указанной формуле R1 представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил; каждый из R2 и R3 представляет собой, независимо, Н, Hal, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4 алкарил, необязательно замещенный мостиковый C2-9-гетероциклил, необязательно замещенный мостиковый C1-4-алкгетероциклил, необязательно замещенный С 2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил; каждый из R4 и R7 представляет собой, независимо, Н, F, C1-6-алкил или C1-6 алкокси; R5 представляет собой Н, R5AC(NH)NH(СН 2)r5 или R5ANHC(S)NH(CH2)r5, где r5 равен целому числу от 0 до 2, R5A представляет собой необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный C2-9-гетероциклил,необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, необязательно замещенный C1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный C1-4-тиоалкгетероциклил; и R6 представляет собой Н или R6AC(NH)(СН 2)r6 или R6ANHC(S)NH(СН 2)r6,где r6 равен целому числу от 0 до 2, R6A представляет собой необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный С 2-9-гетероциклил, необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, необязательно замещенныйC1-6-тиоалкокси, необязательно замещенный C1-4-тиоалкарил, необязательно замещенный арилоил или необязательно замещенный C1-4-тиоалкгетероциклил; где один, но не оба, из R5 и R6 представляет собой Н. В некоторых воплощениях R1 представляет собой Н, необязательно замещенный С 1-6-алкил, необязательно замещенный C1-4-алкарил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил; каждый из R2 иR3 представляет собой, независимо, Н, Hal, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, С 2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил; каждый из R4 и R7 представляет собой, независимо, Н, F, C1-6-алкил илиC1-6-алкокси; R5 представляет собой Н или R5AC(NH)NH(СН 2)r5, где r5 равен целому числу от 0 до 2, R5A представляет собой необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный С 6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, необязательно замещенный С 2-9-гетероциклил, необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, необязательно замещенный C1-6-тиоалкокси, необязательно замещенныйC1-4-тиоалкарил или необязательно замещенный C1-4-тиоалкгетероциклил; и R6 представляет собой Н илиR6AC(NH)(CH2)r6, где r6 равен целому числу от 0 до 2, R6A представляет собой необязательно замещенныйR5A или R6A представляет собой, например, метил, фторметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,изобутил, трет-бутил, тиометокси, тиоэтокси, тио-н-пропилокси, тиоизопропилокси, тио-н-бутилокси,тиоизобутилокси, тио-трет-бутилокси, фенил, бензил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2 оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 2-тиазолил, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-изоксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 2 изотиазол, 3-изотиазол и 4-изотиазол. В некоторых воплощениях один или несколько заместителей из числа R1, R2 и R3 не являются Н. Например, R1, R2 и R3 представляет собой (СН 2)m1X1, где X1 выбирают из группы, состоящей из где каждый из R1A и R1B представляет собой, независимо, Н, необязательно замещенный С 1-6-алкил, необязательно замещенный С 3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, С 2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил; каждый из R1C и R1D представляет собой, независимо, Н, ОН, CO2R1E или NR1FR1G, где каждый из R1E, R1F и R1G представляет собой, независимо, Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный С 3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, C2-9 гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, или R1C и R1D вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=O; Z1 представляет собой NR1H, NC(O)R1H,NC(O)OR1H, NC(O)NHR1H, NC(S)R1H, NC(S)NHR1H, NS(O)2R1H, O, S, S(O) или S(O)2, где R1H представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный С 3-8-циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, C2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил; m1 равен целому числу от 2 до 6; n1 равен целому числу от 1 до 4; p1 равен целому числу от 0 до 2; и q1 равен целому числу от 0 до 5. В другом примере R1, R2 и R3 представляет собой (CH2)mX1, где X1 выбирают из группы, состоящей из где каждый из R3C и R3D представляет собой, независимо, Н, ОН, CO2R3E или NR3FR3G, где каждый из 3ER , R3F и R3G представляет собой, независимо, Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный С 3-8-циклоалкил, необязательно замещенный С 6-10-арил, необязательно замещенный C1-4 алкарил, С 2-9-гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил, или R3C и R3D вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют собой С=O; Z3 представляет собой NC(NH)R3H,где R3H представляет собой Н, необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный С 3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C6-10-арил, необязательно замещенный C1-4-алкарил, С 2-9 гетероциклил или необязательно замещенный C1-4-алкгетероциклил; m3 равен целому числу от 2 до 6; n3 равен целому числу от 1 до 4; p3 равен целому числу от 0 до 2; и q3 равен целому числу от 0 до 5. R2 илиR3 также могут иметь формулу где каждый из R2J2, R2J3, R2J4, R2J5, R2J6 и R2J7 представляет собой, независимо, C1-6-алкил; ОН; C1-6 алкокси; SH; C1-6-тиоалкокси; Halo; NO2; CN; CF3; OCF3; NR2JaR2Jb, где каждый из R2Ja и R2Jb представляет собой, независимо, Н или C1-6-алкил; C(O)R2Jc, где R2Jc представляет собой Н или C1-6-алкил; CO2R2Jd, гдеR2Jd представляет собой Н или C1-6-алкил; тетразолил; С(О)NR2JeR2Jf, где каждый из R2Je и R2Jf представляет собой, независимо, Н или C1-6-алкил; OC(O)R2Jg, где R2Jg представляет собой C1-6-алкил; NHC(O)R2Jh,где R2Jh представляет собой Н или C1-6-алкил; SO3H; S(О)2NR2JiR2Jj, где каждый из R2Ji и R2Jj представляет собой, независимо, Н или C1-6-алкил; S(O)R2Jk, где R2Jk представляет собой C1-6-алкил; и S(O)2R2Jl, где R2Jl представляет собой C1-6-алкил. R1 или R3 могут иметь формулу где Z представляет собой NRX, о равен целому числу от 0 до 3, р равен целому числу от 1 до 2, q равен целому числу от 0 до 2, r равен целому числу от 0 до 1, s равен целому числу от 1 до 3, u равен целому числу от 0 до 1, и t равен целому числу от 5 до 7, и где указанный заместитель R1 или R3 содержит 0-6 двойных углерод-углеродных связей или 0-1 двойную связь углерод-азот. Соединения по изобретению могут иметь формулы где X представляет собой О или S. Предпочтительно соединение по изобретению в анализе in vitro селективно ингибирует нейронную синтазу оксида азота (nNOS) относительно эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) или индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS) или той и другой. Предпочтительно значения IC50 или Ki, наблюдаемые для соединения при испытании, по меньшей мере в 2 раза меньше в анализе nNOS, чем в анализах eNOS и/или iNOS. Предпочтительнее значения IC50 или Ki, по меньшей мере, меньше в 5 раз. Наиболее предпочтительно значения IC50 или Ki меньше в 20 раз или даже в 50 раз. В одном воплощении значения IC50 или Ki меньше в число раз от 2 до 50. В другом воплощении изобретения соединения формулы I, где R5 представляет собой 5AR C(NH)NH(СН 2)r5 или R5ANHC(S)NH(СН 2)r5, R6, R2 и R1 представляют собой Н, и R3 представляет собой (CH2)m1X1, также связывается с серотониновыми рецепторами 5HT1D/1B. Предпочтительно, значения IC50 или Ki составляют от 10 до 0,001 мкмоль/л. Предпочтительнее значения IC50 или Ki меньше 1 мкмоль/л. Наиболее предпочтительно значения IC50 или Ki меньше 0,1. В данном описании описываются конкретные примеры соединений. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения состояния у млекопитающего, такого как, например, человек, вызванного действием синтазы оксида азота (NOS), и в частности, nNOS, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по изобретению. Примеры состояний, которые можно предупреждать или лечить, включают мигрень (с предвестником припадка или без него), головную боль типа хронического напряжения (СТТН), мигрень с аллодинией, невропатическую боль, постинсультную боль, хроническую головную боль, хроническую боль, острое повреждение спинного мозга, диабетическую невропатию, тригеминальную невралгию, диабетическую нефропатию, воспалительное заболевание, удар, повреждение, вызванное реперфузией, травму головы,кардиогенный шок, неврологическое повреждение, ассоциированное с CABG, НСА, деменцию, ассоциированную со СПИДом, нейротоксичность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ALS, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, нейротоксичность, вызванную метамфетамином, наркоманию, толерантность, зависимость, гипералгезию или синдром отмены, вызванные морфином/опиоидами, толерантность, зависимость или синдром отмены этанола, эпилепсию, тревогу, депрессию, гиперактивность с дефицитом внимания и психоз. Соединения по изобретению особенно применимы для лечения удара,повреждения, вызванного реперфузией, нейродегенерации, травмы головы, неврологического повреждения, ассоциированного с CABG, мигрени (с предвестником припадка или без него), мигрени с аллодинией, головной боли типа хронического напряжения, невропатической боли, постинсультной боли, гипералгезии, вызванной опиоидами, или хронической боли. В частности, 3,5-замещенные соединения индола применимы для лечения мигрени с предвестником припадка или без него и СТТН. Соединение по изобретению также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими средствами для предупреждения или лечения одного из вышеуказанных состояний. Примеры классов терапевтических средств и некоторые конкретные примеры средств, применимых в сочетании с соединением по изобретению, приводятся в табл. 1. К другим средствам, применимым в сочетании с соединением по изобретению, относятся антиаритмические средства; DHP-чувствительные антагонисты кальциевых каналов L-типа; омегаконотоксин(циконотид)чувствительные антагонисты кальциевых каналов N-типа; антагонисты кальциевых каналов P/Q-типа; антагонисты аденозинкиназы; агонисты аденозиновых рецепторов А 1; антагонисты аденозиновых рецепторов A2a; агонисты аденозиновых рецепторов А 3; ингибиторы аденозиндеаминазы; ингибиторы переноса аденозиннуклеозидов; агонисты ванилоидных рецепторов VR1; антагонисты вещества P/NK1; агонисты каннабиоидов СВ 1/СВ 2; антагонисты GABA-B; антагонисты АМРА и каината, антагонисты метаботропных глутаматных рецепторов; агонисты альфа-2-адренергических рецепто-3 013123 ров; агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR); антагонисты холецистокинина В; блокаторы натриевых каналов; средство, открывающее калиевые каналы КАТФ, калиевые каналы Kv1.4,Ca2+-активированные калиевые каналы, калиевые каналы SK, калиевые каналы ВК, калиевые каналы IK или калиевые каналы KCNQ2/3 (например, ретигабин); агонисты 5 НТ 1 А; мускариновые антагонисты В любом из соединений по настоящему изобретению могут присутствовать асимметричные или хиральные центры. В настоящем изобретении рассматриваются различные стереоизомеры и их смеси. Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению получают синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или хиральные центры, или получая смеси энантиомеров с последующим расщеплением способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Примерами таких способов расщепления являются (1) присоединение рацемической смеси энантиомеров, обозначаемой (+/-), к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученных диастереомеров перекристаллизациейили хроматографией и высвобождение оптически чистого продукта из вспомогательного вещества, или (2) непосредственным разделением смеси оптических энантиомеров на хиральной хроматографической колонке. Энантиомеры в данном описании обозначаются символами "R" или "S", в зависимости от конфигурации заместителей около хирального атома углерода. С другой стороны, энантиомеры обозначают как (+) или (-), в зависимости от того, вращает ли раствор энантиомера плоскость поляризованного света по часовой стрелке или против часовой стрелки,соответственно. В соединениях по настоящему изобретению также могут существовать геометрические изомеры. Настоящее изобретение рассматривает различные геометрические изомеры и их смеси, являющиеся результатом расположения заместителей около двойной углерод-углеродной связи, и такие изомеры обозначают как Z- или Е-конфигурации, где обозначение "Z" представляет заместители на одной и той же стороне двойной углерод-углеродной связи, и обозначение "Е" представляет заместители на противоположных сторонах двойной углерод-углеродной связи. Также признано, что для структур, в которых возможны таутомерные формы, описание одной таутомерной формы эквивалентно описанию обеих форм,если не указано иное. Например, амидиновые структуры формул C(=NRQ)NHRT и -C(NHRQ)=NRT, где RT и RQ различны, эквивалентны таутомерным структурам, и описание одной по своему существу включает другую. Понятно, что специалист в данной области техники может выбрать заместители и картины замещения в соединениях по изобретению для получения соединений, которые являются химически устойчивыми и которые можно легко синтезировать методами, известными в технике, а также способами, представленными ниже, из легко доступных исходных веществ. Если заместитель сам является замещенным несколькими группами, понятно, что такие несколько групп могут находиться у одного и того же атома углерода или у различных атомов углерода до тех пор, пока получают устойчивую структуру. Другие особенности и преимущества изобретения будет очевидны из последующего описания и формулы изобретения.-9 013123 Определения Термины "ацил" или "алканоил", используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют алкильную группу, определенную в данном описании, или водород, присоединенный к основной молекулярной группе через карбонильную группу, определенную в данном описании, и примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутаноил и подобные группы. Примеры незамещенных ацильных групп включают от 2 до 7 атомов углерода. Термины "Сх-у-алкарил" или "Сх-у-алкиленарил", используемые в данном описании, представляют химический заместитель формулы -RR', где R представляет собой алкиленовую группу с х-у атомами углерода, и R' представляет собой арильную группу, определенную в данном описании в другом месте. Подобным образом, терминами "Сх-у-алкгетероарил", "Сх-у-алкиленгетероарил" обозначается химический заместитель формулы -RR", где R представляет собой алкиленовую группу с х-у атомами углерода, и R" представляет собой гетероарильную группу, определенную в данном описании в другом месте. Другие группы, предваряемые префиксами "алк-" или "алкилен-", определяются таким же образом. Примеры незамещенных алкарильных групп содержат от 7 до 16 атомов углерода. Термин "алкциклоалкил" представляет циклоалкильную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через алкиленовую группу. Термин "алкенил", используемый в данном описании, представляет одновалентные линейные или разветвленные группы из, если не указано иное, 2-6 атомов углерода, содержащие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, и примерами являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1 пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и подобные группы. Термин "алкгетероциклил" представляет гетероциклическую группу, присоединенную к основной молекулярной группе через алкиленовую группу. Примеры незамещенных алкгетероциклильных групп содержат от 3 до 14 атомов углерода. Термин "алкокси" представляет химический заместитель формулы -OR, где R представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, если не указано иное. Термин "алкоксиалкил" представляет алкильную группу, замещенную алкоксигруппой. Примеры незамещенных алкоксиалкильных групп содержат от 2 до 12 атомов углерода. Термины "алкил" и префикс "алк-", используемые в данном описании, включают как линейные, так и разветвленные насыщенные группы с 1-6 атомами углерода, если не указано иное. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н- и изопропил, н-, втор-, изо- и трет-бутил, неопентил и подобные группы, которые могут быть, необязательно, замещены одним, двумя, тремя или, в случае алкильных групп с двумя или большим числом атомов углерода, четырьмя заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (1) алкокси с одним-шестью атомами углерода; (2) алкилсульфинила с одним-шестью атомами углерода; (3) алкилсульфонила с одним-шестью атомами углерода; (4) амино; (5) арила; (6) арилалкокси; (7) арилоила; (8) азидо; (9) карбоксальдегида; (10) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода; (11) галогена; (12) гетероциклила; (13) (гетероцикл)окси; (14) (гетероцикл)оила; (15) гидроксила; (16) N-защищенного амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкила с тремя-восемью атомами углерода; (2) тиоалкокси с одним-шестью атомами углерода; (21) тиола; (22) -CO2RA, где RA выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит одиншесть атомов углерода; (23) -C(O)NRBRC, где каждый из RB и RC выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит одиншесть атомов углерода; (24) -SO2RD, где RD выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (25) -SO2NRERF, где каждого изRE и RF выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; и (26) -NRGRH, где каждого из RG и RH выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) N-защитной группы; (с) алкила с одним-шестью атомами углерода; (d) алкенила с двумя-шестью атомами углерода; (е) алкинила с двумяшестью атомами углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа состоит из одного-шести атомов углерода; (h) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода, и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода, при условии, что две группы не связываются с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу. Термин "алкилен", используемый в данном описании, представляет насыщенную двухвалентную углеводородную группу, образованную от линейного или разветвленного насыщенного углеводорода удалением двух атомов водорода, и его примерами являются метилен, этилен, изопропилен и подобные группы. Термин "алкилсульфинил", используемый в данном описании, представляет алкильную группу, соединенную с основной молекулярной группой через группу -S(О)-. Примеры незамещенных алкилсульфинильных групп содержат от 1 до 6 атомов углерода. Термин "алкилсульфонил", используемый в данном описании, представляет алкильную группу, соединенную с основной молекулярной группой через группу -SO2-. Примеры незамещенных алкилсульфонильных групп содержат от 1 до 6 атомов углерода.- 10013123 Термин "алкилсульфинилалкил", используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, замещенную алкилсульфинильной группой. Примеры незамещенных алкилсульфинилалкильных групп содержат от 2 до 12 атомов углерода. Термин "алкилсульфонилалкил", используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, замещенную алкилсульфонильной группой. Примеры незамещенных алкилсульфонилалкильных групп содержат от 2 до 12 атомов углерода. Термин "алкинил", используемый в данном описании, представляет одновалентные линейные или разветвленные группы с двумя-шестью атомами углерода, содержащие тройную углерод-углеродную связь, и его примерами являются этинил, 1-пропинил и подобные группы. Термин "амидин", используемый в данном описании, представляет группу -C(=NH)NH2. Термин "амино", используемый в данном описании, представляет группу -NH2. Термин "аминоалкил", используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, замещенную аминогруппой. Термин "арил", используемый в данном описании, представляет моно- или бициклическую систему с одним-двумя ароматическими циклами, и его примерами являются фенил, нафтил, 1,2-дигидронафтил,1,2,3,4-тетрагидронафтил, флуоренил, инданил, инденил и подобные группы, и арил може быть, необязательно, замещен одни, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, выбранными, независимо, из группы, состоящей из (1) алканоила с одним-шестью атомами углерода; (2) алкила с одним-шестью атомами углерода; (3) алкокси с одним-шестью атомами углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (5) алкилсульфинила с однимшестью атомами углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат,независимо, один-шесть атомов углерода; (7) алкилсульфонила с одним-шестью атомами углерода; (6) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила с одним-шестью атомами углерода; (12) гетероарила;(13) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (14) арилоила; (15) азидо;(16) азидоалкила с одним-шестью атомами углерода; (17) карбоксальдегида; (18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (19) циклоалкила с тремявосемью атомами углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода, и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода; (21) галогена; (22) галогеналкила с одним-шестью атомами углерода; (23) гетероциклила; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оила; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкила с одним-шестью атомами углерода; (28) нитро; (29) нитроалкила с одним-шестью атомами углерода; (30) N-защищенного амино; (31) N-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси с одним-шестью атомами углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа содержат,независимо, один-шесть атомов углерода; (35) -(СН 2)qCO2RA, где q равен целому числу от нуля до четырех, и RA выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (36) -(CH2)qCONRBRC, где q равен целому числу от нуля до четырех, и где RB и RC выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и(d) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (37) -(СН 2)qSO2RD, где q равен целому числу от нуля до четырех, и RD выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и(с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (38) -(СН 2)qSO2NRERF, где q равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из RE и RF выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (c) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит одиншесть атомов углерода; (39) -(СН 2)qNRGRH, где q равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из RG и RH выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) N-защитной группы; (с) алкила с одним-шестью атомами углерода; (d) алкенила с двумя-шестью атомами углерода; (е) алкинила с двумя-шестью атомами углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (h) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода, и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода, при условии, что две группы не соединяются с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси. Термин "арилалкокси", используемый в данном описании, представляет алкарильную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Примеры незамещенных арилалкоксигрупп содержат от 7 до 16 атомов углерода. Термин "арилокси" представляет химический заместитель формулы -OR', где R' представляет собой арильную группу с 6-18 атомами углерода, если не указано иное. Термины "арилоил" и "ароил", как используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют арильную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу. Примеры незамещенных арилоильных групп содержат от 7 до 11 атомов углерода. Термин "азидо" представяет группу N3, которая также может быть представлена как N=N=N. Термин "азидоалкил" представяет азидогруппу, присоединенную к основной молекулярной группе- 11013123 через алкильную группу. Термин "мостиковый гетероциклил" представляет гетероциклическое соединение, описанное в данном описании в другом месте, имеющее мостиковую полициклическую структуру, в которой один или несколько атомов углерода и/или гетероатомов соединяют мостиковой связью два несоседних члена одноядерного цикла. Примером мостиковой гетероциклильной группы является хинуклидинильная группа. Термин "мостиковый алкгетероциклил" представляет гетероциклическое соединение, описанное иначе в данном описании в другом месте, присоединенное к основной молекулярной группе через алкиленовую группу. Термин "карбонил", используемый в данном описании, представляет группу С(О), которая также может быть представлена как С=O. Термин "карбоксальдегид" представляет группу СНО. Термин "карбоксальдегидалкил" представляет карбоксальдегидную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через алкиленовую группу. Термин "циклоалкил", используемый в данном описании, представляет одновалентную насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую от трех до восьми атомов углерода, если не указано иное, и примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гептил и подобные группы. Циклоалкильные группы в данном изобретении могут быть, необязательно, замещены (1) алканоилом с одним-шестью атомами углерода; (2) алкилом с одним-шестью атомами углерода; (3) алкокси с одним-шестью атомами углерода; (4) алкоксиалкилом, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (5) алкилсульфинилом с одним-шестью атомами углерода; (б) алкилсульфинилалкилом, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (7) алкилсульфонилом с одним-шестью атомами углерода; (8) алкилсульфонилалкилом, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (9) арилом; (10) амино; (11) аминоалкилом с одним-шестью атомами углерода; (12) гетероарилом; (13) алкарилом, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (14) арилоилом; (15) азидо; (16) азидоалкилом с одним-шестью атомами углерода; (17) карбоксальдегидом; (18) (карбоксальдегид)алкилом, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (19) циклоалкилом с тремя-восемью атомами углерода; (20) алкциклоалкилом, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода; (21) галогеном; (22) галогеналкилом с одним-шестью атомами углерода;(23) гетероциклилом; (24) (гетероциклил)окси; (25) (гетероциклил)оилом; (26) гидрокси; (27) гидроксиалкилом с одним-шестью атомами углерода; (28) нитро; (29) нитроалкилом с одним-шестью атомами углерода; (30) N-защищенным амино; (31) N-защищенным аминоалкилом, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси с одним-шестью атомами углерода; (34) тиоалкоксиалкилом, где алкильная и алкиленовая группа содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (35) -(СН 2)qCO2RA, где q равен целому числу от нуля до четырех, и RA выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (36) -(CH2)qCONRBRC, где q равен целому числу от нуля до четырех, и где RB и RC выбирают,независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (37) -(СН 2)qSO2RD, где q равен целому числу от нуля до четырех, и RD выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (38) -(СН 2)qSO2NRERF, где q равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из RE и RF выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода;(39) -(CH2)qNRGRH, где q равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из RG и RH выбирают,независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) N-защитной группы; (с) алкила с одним-шестью атомами углерода; (d) алкенила с двумя-шестью атомами углерода; (е) алкинила с двумя-шестью атомами углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (h) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода, при условии, что две группы не соединяются с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиолом; (41) перфторалкилом; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси. Термины "циклоалкилокси" или "циклоалкокси", используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют циклоалкильную группу, определенную в данном описании, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Примеры незамещенных циклоалкилоксигрупп содержат 3-8 атомов углерода. Термин "эффективное количество" или "достаточное количество" средства, используемый в данном описании, означает, что количество является достаточным для получения благоприятных или желательных результатов, таких как клинические результаты, и как таковое "эффективное количество" зависит от ситуации, в которой его применяют. Например, в ситуации введения средства, которое ингибирует NOS,эффективным количеством средства является, например, количество, достаточное для достижения- 12013123 уменьшения активности NOS по сравнению с реакцией, получаемой без введения средства. Термины "галогенид" или "галоген" или "Hal" или "гало", используемые в данном описании, представляют бром, хлор, иод или фтор. Термин "гетероарил", используемый в данном описании, представляет подгруппу гетероциклов, определенных в данном описании, которые являются ароматическими, т.е. они содержат 4n+2 pi электронов в моно- или полициклической системе. Термины "гетероцикл" или "гетероциклил", используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют 5-, 6- или 7-членный цикл, если не указано иное, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранные, независимо, из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. 5 Членный цикл содержит от нуля до двух двойных связей, и 6- и 7-членные циклы содержат от нуля до трех двойных связей. Термин "гетероцикл" также включает бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любой из вышеуказанных циклов гетероцикла конденсирован с одним, двумя или тремя циклами, выбранными, независимо, из группы, состоящей из арильного цикла, циклогексанового цикла, циклогексенового цикла, циклопентанового цикла, циклопентенового цикла и другого одноядерного гетероциклического цикла, такого как индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил,бензофурил, бензотиенил и подобные группы. Гетероциклилы включают пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил,оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил,изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил,бензоксазолил, фурил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, изоиндазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, урицил, тиадиазолил, пиримидил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил,дигидротиенил, дигидроиндолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, пиранил, дигидропиранил,дитиазолил, бензофуранил, бензотиенил и подобные группы. Гетероциклические группы также включают соединения формулы где F' выбирают из группы, состоящей из -СН 2-, CH2O- и -O-, и G' выбирают из группы, состоящей из -С(О)- и -(C(R') (Rv-, где каждый из R' и R" выбирают, независимо, из группы, состоящей из водорода или алкила с одним-четырьмя атомами углерода, и v равен одному-трем, и включают группы, такие как 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и подобные. Любая из гетероциклических групп, указанных здесь, может быть, необязательно, замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями,выбранными, независимо, из группы, состоящей из (1) алканоила с одним-шестью атомами углерода; (2) алкила с одним-шестью атомами углерода; (3) алкокси с одним-шестью атомами углерода; (4) алкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (5) алкилсульфинила с одним-шестью атомами углерода; (6) алкилсульфинилалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (7) алкилсульфонила с одним-шестью атомами углерода; (8) алкилсульфонилалкила, где алкильная и алкиленовая группы содержат, независимо, один-шесть атомов углерода; (9) арила; (10) амино; (11) аминоалкила с одним-шестью атомами углерода; (12) гетероарила; (13) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода;(18) (карбоксальдегид)алкила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (19) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода; (20) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода; (21) галогена;(29) нитроалкила с одним-шестью атомами углерода; (30) N-защищенного амино; (31) N-защищенного аминоалкила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (32) оксо; (33) тиоалкокси с одним-шестью атомами углерода; (34) тиоалкоксиалкила, где алкильная и алкиленовая группа содержат,независимо, один-шесть атомов углерода; (35) -(СН 2)qCO2RA, где q равен целому числу от нуля до четырех, и RA выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и (с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (36) -(СН 2)qCONRBRC, где q равен целому числу от нуля до четырех, и где RB и RC выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (с) арила и(d) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (37) -(СН 2)qSO2RD, где q равен целому числу от нуля до четырех, и RD выбирают из группы, состоящей из (а) алкила, (b) арила и(с) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (38) -(СН 2)qSO2NRERF, где q равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из RE и RF выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) алкила, (c) арила и (d) алкарила, где алкиленовая группа содержит одиншесть атомов углерода; (39) -(СН 2)qNRGRH, где q равен целому числу от нуля до четырех, и где каждый из RG и RH выбирают, независимо, из группы, состоящей из (а) водорода, (b) N-защитной группы; (с) алкила с одним-шестью атомами углерода; (d) алкенила с двумя-шестью атомами углерода; (е) алкинила с- 13013123 двумя-шестью атомами углерода; (f) арила; (g) алкарила, где алкиленовая группа содержит один-шесть атомов углерода; (h) циклоалкила с тремя-восемью атомами углерода и (i) алкциклоалкила, где циклоалкильная группа содержит три-восемь атомов углерода и алкиленовая группа содержит один-десять атомов углерода, при условии, что две группы не соединяются с атомом азота через карбонильную группу или сульфонильную группу; (40) тиола; (41) перфторалкила; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкилалкокси и (46) арилалкокси. Термины "гетероциклилокси" и "(гетероцикл)окси", используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют гетероциклическую группу, определенную в данном описании, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Термины "гетероциклилоил" и "(гетероцикл)оил", используемые в данном описании как взаимозаменяемые, представляют гетероциклическую группу, определенную в данном описании, присоединенную к основной молекулярной группе через карбонильную группу. Термин "гидрокси"или "гидроксил", используемый в данном описании, представляет группу -ОН. Термин "гидроксиалкил", используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, замещенную одной-тремя гидроксигруппами, при условии, что не более одной гидроксигруппы может присоединяться к одному атому углерода алкильной группы, и примерами являются гидроксиметил, дигидроксипропил и подобные группы. Термины "ингибировать"или "подавлять"или "ослаблять", относящиеся к функции или активности,такой как активность NOS, обозначают ослабление функции или активности при сравнении с другими такими же условиями, за исключением состояния или параметра, представляющего интерес, или, с другой стороны, по сравнению с другим условием. Термин "N-защищенный амино", используемый в данном описании, относится к аминогруппе, определенной в данном описании, к которой присоединена N-защитная или азотзащитная группа, определенная в данном описании. Термины "N-защитная группа" и "азотзащитная группа", используемые в данном описании, представляют группы, предназначенные для защиты аминогруппы от нежелательных взаимодействий во время процедур синтеза. Обычно используемые N-защитные группы раскрываются в работе Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", 3rd Edition (John WileySons, New York, 1999), включенной в данное описание в качестве ссылки. N-Защитные группы включают ацильные, ароильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил,трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, -хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил,4-бромбензоил, 4-нитробензоил, и хиральные вспомогательные вещества, такие как защищенные или незащищенные D-, L- или D,L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.п.; карбаматобразующие группы,такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, пнитробензилоксикарбонил,2-нитробензилоксикарбонил,п-бромбензилоксикарбонил,3,4 диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил,4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил,1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил,этоксикарбонил,метоксикарбонил,аллилоксикарбонил,2,2,2 трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил,циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и подобные группы, арилалкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п., и силильные группы, такие как триметилсилил и подобные группы. Предпочтительными N-защитными группами являются формил, ацетил, бензоил, пивалоил, третбутилацетил, аланил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz). Термин "нитро", используемый в данном описании, представляет группу -NO2-. Термин "оксо", используемый в данном описании, представляет =O. Термин "перфторалкил", используемый в данном описании, представляет алкильную группу, определенную в данном описании, где каждый водородный радикал, связанный с алкильной группой, заменен на радикал фтор. Примерами перфторалкильных групп являются трифторметил, пентафторэтил и подобные группы. Термин "перфторалкокси", используемый в данном описании, представляет алкоксигруппу, определенную в данном описании, где каждый водородный радикал, связанный с алкоксигруппой, заменен на радикал фтор. Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в данном описании, представляет соли,которые в объеме здравого суждения в медицине подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в технике. Например, фармацевтически приемлемые соли подробно описываются в S.M. Berg etal., J, Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977. Соли можно получить in situ во время конечной стадии выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно взаимодействием группы свободного основания с подходящей органической кислотой. Характерные соли присоединения кислот включают ацетаты, адипинаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бораты,бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, цитраты, циклопентапропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты,гексаноаты, гидробромиды, гидрохлориды, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактобионаты,лактаты, лаураты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, 2 нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, стеараты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, ундеканоаты, валераты и подобные соли. Характерные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п., а также нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и с аминокатионами, в том числе соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и т.п. Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства", используемый в данном описании, представляет такие пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые в объеме здравого суждения в медицине подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск и эффективны для их предполагаемого применения, так же как формы цвиттерионов, когда это возможно, соединений по изобретению. Термин "Ph", используемый в данном описании, обозначает фенил. Термин "пролекарство", используемый в данном описании, представляет соединения, которые легко трансформируются in vivo в исходное соединение приведенной выше формулы, например, гидролизом в крови. Пролекарства соединений по изобретению могут представлять собой обычные сложные эфиры. Некоторые широко распространенные сложные эфиры, которые используют в качестве пролекарств, представляют собой фениловые эфиры, алифатические (С 8-С 24) эфиры, ацилоксиметиловые эфиры, карбаматы и эфиры аминокислот. Например, соединение по изобретению, которое содержит группу ОН, можно ацилировать в таком положении до формы его пролекарства. Подробное обсуждение приводится в работах Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, A.C.S. SymposiumPergamon Press, 1987; и в Judkins et al., Synthetic Communications, 26(23): 4351-4367, 1996, каждая из которых включена в данное описание в качестве ссылки. Каждый из терминов "селективно ингибирует nNOS"или "селективный ингибитор nNOS"относится к веществу, такому как, например, соединение по изобретению, которое ингибирует или связывает изоформу nNOS более эффективно, чем изоформу eNOS и/или iNOS в анализе in vitro, таком как, например,анализы, описанные в данном описании. Селективное ингибирование можно выразить в терминах величины IC50, величины Ki или обратной величины процента ингибирования, которая меньше, когда вещество испытывают в анализе с nNOS, чем когда его испытывают в анализе с eNOS и/или iNOS. Предпочтительно величина IC50 или Ki меньше в 2 раза. Предпочтительнее величина IC50 или Ki меньше в 5 раз. Наиболее предпочтительно величина IC50 или Ki меньше в 10 раз или даже в 50 раз. Термин "сольват", используемый в данном описании, обозначает соединение по изобретению, когда молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель является физиологически переносимым в вводимой дозе. Примерами подходящих растворителей являются этанол, вода и подобные растворители. Когда растворителем является вода, молекулу называют"гидратом". Термин "спироалкил", используемый в данном описании, представляет алкиленовый бирадикал, оба конца которого связаны с одним и тем же атомом углерода основной группы с образованием спироциклической группы. Термин "сульфонил", используемый в данном описании, представляет группу -S(O)2-. Термин "тиоалкгетероциклил", используемый в данном описании, представляет тиоалкоксигруппу,замещенную гетероциклильной группой. Термин "тиоалкокси", используемый в данном описании, представляет алкильную группу, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Примеры незамещенных алкилтиогрупп содержат 1-6 атомов углерода. Термин "тиол" представляет группу -SH. Используемый в данном описании, а также принятый в технике термин "лечение"представляет собой способ получения благоприятных или желательных результатов, таких как клинические результаты. Благоприятные или желательные результаты могут включать облегчение или уменьшение интенсивности одного или нескольких симптомов или состояний; уменьшение степени заболевания, расстройства или состояния; стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) статуса заболевания, расстройства или состояния; предупреждение распространения заболевания, расстройства или состояния; задержку или замедление- 15013123 развития заболевания, расстройства или состояния; уменьшение интенсивности или ослабление заболевания, расстройства или состояния; и ремиссию (частичную или полную), детектируемую или недетектируемую. "Лечение" также может обозначать продление продолжительности существования по сравнению с ожидаемой продолжительностью существования, если лечение не получают. "Облегчение" заболевания, расстройства или состояния означает, что степень и/или нежелательные клинические проявления заболевания, расстройства или состояния уменьшаются и/или их развитие со временем замедляется или удлиняется по сравнению со степенью или со временем при отсутствии лечения. Термин также включает профилактическое лечение. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую нейрозащитное действие соединений 9, 12 и 18 после стимуляции NMDA крысиных корковых клеток. Фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую нейрозащитное действие соединений 9, 12 и 18 после стимуляции срезов гиппокампа крысы лишением кислорода-глюкозы (OGD). Фиг. 3 представляет собой диаграмму, показывающую действие соединения 12 на опосредованныйNMDA приток Са 2+, измеренный с использованием флуоресцентного красителя Fluo-4FF, чувствительного к Са 2+. Фиг. 4 представляет собой график, показывающий действие соединения 12 на опосредованныеNMDA токи целой клетки в корковых нейронах крысы. Фиг. 5 представляет собой диаграмму, показывающую вызванное формалином облизывание лап у мышей после обработки (а) носителем, (d) соединением 12 в концентрации 5 и 10 мг/кг и (с) обработки неселективным ингибитором 7-нитроиндазолом (7-NI) в концентрации 2,5 и 5 мг/кг. Фиг. 6 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку со шпагатом (string), осуществленную через 1 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. Р 0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; ns - незначимо в сравнении с травмированными мышами,обработанными носителем. Фиг. 7 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку по Холлу, осуществленную через 1 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. Р 0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; ns - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем. Фиг. 8 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку со шпагатом, осуществленную через 4 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. Р 0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; Р 0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; ns - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем. Фиг. 9 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку захвата (grip), осуществленную через 4 ч после травматического повреждения головного мозга у Р 0,001 в сравнемышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. нии с нетравмированными мышами; Р 0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; ns - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем. Фиг. 10 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на оценку по Холлу, осуществленную через 4 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. Р 0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; Р 0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; ns - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем. Фиг. 11 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на температуру тела, оцененную через 1 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. Р 0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; ns - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем. Фиг. 12 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на температуру тела, оцененную через 4 ч после травматического повреждения головного мозга у мышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. Р 0,001 в сравнении с нетравмированными мышами; Р 0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; ns - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем. Фиг. 13 представляет собой диаграмму, показывающую зависящее от дозы влияние соединения 12 на потерю массы тела, оцененную через 24 ч после травматического повреждения головного мозга у Р 0,001 в сравмышей. Соединение 12 или носитель вводят подкожно через 5 мин после травмы. нении с нетравмированными мышами; Р 0,05 в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем; ns - незначимо в сравнении с травмированными мышами, обработанными носителем.- 16013123 Фиг. 14 показывает действие соединения 12 (50 мкМ) на амплитуду популяционного спайка (PS) в клетках гиппокампа. Штрихи показывают PS, зарегестрированные до (слева) или через 5 мин после начала перфузии 50 мкМ соединения 12 (справа). Результаты типичные в 3 экспериментах. Каждый штрих является средним из 10 последовательно зарегистрированных потенциалов поля; возбуждение 0,03 Гц. Фиг. 15 показывает действие соединения 12 (50 мкМ) на амплитуду популяционного спайка (PS) в клетках гиппокампа; контрольные срезы (слева), срезы, подвергнутые OGD (посередине); и срезы, подвергнутые OGD при 0,3 мМ Са 2+. Каждый штрих является средним из 10 последовательно зарегистрированных потенциалов поля; возбуждение 0,03 Гц. Фиг. 16 показывает действие обработки 0,3 мМ Са 2+ и ингибиторами NOS 7-NI (100 мкМ), и соединением 12. Защита и низкой концентрацией Са 2+ (0,3 мМ), и соединением 12 (50 мкМ) показывает сохранение популяционного спайка, в то время как обработка 7-NI (100 мкМ) не сохраняет популяционный спайк в клетках гиппокампа. Фиг. 17 показывает действие 0,3 мМ Са 2+ (PROT), 7-NI (100 мкМ) или соединения 12 (50 мкМ) на сохранение митохондриального дыхания в срезах гиппокампа после 10 мин OGD. Фиг. 18 показывает блок-схемы экспериментальных конструкций, используемых в анализах на модели лигирования спинномозговых нервов по Чангу (Chung Spinal Nerve Ligation, SNL) (тактильная аллодиния и термическая гипералгезия) для невропатической боли. Фиг. 19 показывает действие введения 30 мг/кг, внутрибрюшинно, соединений 32(+) и 32(-) на реверсирование термической гипералгезии у крыс после лигирования спинномозговых нервов L5/L6 (модель невропатической боли по Чангу). Фиг. 20 показывает действие введения 30 мг/кг, внутрибрюшинно, соединений 32(+) и 32(-) на реверсирование тактильной аллодинии у крыс после лигирования спинномозговых нервов L5/L6 (модель невропатической боли по Чангу). Фиг. 21 показывает зависимость от дозы (3-30 мг/кг) действия соединения 12 на реверсирование термической гипералгезии у крыс после лигирования спинномозговых нервов L5/L6 (модель невропатической боли по Чангу). Фиг. 22 показывает зависимость от дозы (3-30 мг/кг) действия соединения 12 на реверсирование тактильной аллодинии у крыс после лигирования спинномозговых нервов L5/L6 (модель невропатической боли по Чангу). Фиг. 23 представляет собой диаграмму, показывающую действие ингибиторов NOS (внутривенно) или сукцината суматриптана (подкожно) на реверсирование аллодинии задних лап у крыс через 2 ч после воздействия на твердую мозговую оболочку воспалительной жидкостью. Подробное описание Изобретение относится к новым замещенным индолам, обладающим активностью ингибирования синтазы оксида азота (NOS), к фармацевтическим и диагностическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине, в частности, в качестве соединений для лечения удара, повреждения, вызванного реперфузией, нейродегенеративных расстройств, травмы головы, неврологического поврежедения, ассоциированного с обходным шунтом венечной артерии (CABG), мигрени, мигрени с аллодинией,невропатической боли, постинсультной боли и хронической боли. Примеры 3,5-замещенных соединений индола по изобретению приводятся в таблице, следующей далее.- 17013123 Таблица I. Соединения по изобретению с константами ингибирования человеческой NOS и селективного ингибирования 5HT1D (бычье хвостатое ядро (bovine caudate и 5HT1B (кора головного мозга крысы) (величины IC50 приводятся в мкМ концентрациях). Все испытываемые соединения представляют собой соли дигидрохлориды или моногидрохлориды. Соединения с более низкими IC50 являются более сильными для фермента NOS или рецепторов 5 НТ 1. Примеры 1,6-замещенных соединений индола по изобретению приводятся в табл., следующей далее. Таблица II. Соединения по изобретению с константами ингибирования человеческой NOS(величины IC50 приводятся в мкМ концентрациях). Все испытываемые соединения представляют собой дигидрохлориды или моногидрохлориды. Соединения с более низкими IC50 являются более сильными для фермента NOS. Способы получения соединений по изобретению Соединения по изобретению можно получить способами, аналогичными способам, принятым в технике, например, реакционными последовательностями, показанными на схемах 1-12. Соединение формулы IVa или IVb, где R1, R2, R3, R4 и R7 имеют значения, указанные где-нибудь в данном описании, можно получить в стандартных условиях алкилирования обработкой соединения формулы IIa или IIb, соответственно, содинением формулы III или его подходящим образом защищенного производного, где R1 имеет значения, указанные выше, за исключением того, что R1 не является Н, и"LG"представляет собой уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа (например, мезилатная, тозилатная или трифлатная). Условия осуществления алкилирования соединения формулы IIа или IIb содинением формулы III могут включать, например, нагревание соединения формулы II и содинения формулы III с растворителем или без него, необязательно, в присутствии подходящего основания (см. схему 1). С другой стороны, получение соединения формулы IVa или IVb, где R2, R3, R4 и R7 имеют значения,указанные в данном описании для соединения формулы I, и R1 представляет собой (CH2)mX1, где X1 представляет собой где R1A, R1B, R1C, R1D, Z1, n1, p1 и q1 имеют значения, указанные для соединения формулы I, включает взаимодействие соединения формулы Va или Vb, где m1 имеет значения, указанные в данном описании для соединения формулы I, и LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как,например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа (например, мезилатная, тозилатная или трифлатная),с содинением формулы VI, где X1 имеет значения, указанные выше, в стандартных условиях алкилирования, как показано на схеме 2. С другой стороны, соединение формулы Va или Vb, где LG представляет альдегидную, сложноэфирную или ацилхлоридную группу, можно ввести во взаимодействие с соединением формулы VI. Когда LG представляет альдегидную группу, можно использовать стандартные условия аминирования с применением подходящего восстановителя, такого как NaBH4, NaBH(OAc)3,NaCNBH4 и подобного, в спиртовом растворителе, таком как этанол, с образованием соединения формулы VIIIaa или VIIIb, соответственно. Восстановительное аминирование можно осуществить в одной реакции, или имин, полученный при смешивании соединения формулы Va или Vb с соединением формулыVI, можно получить in situ, а затем осуществить восстановление подходящим восстановителем. Когда LG представляет ацилхлоридную или сложноэфирную группу, предпочтительно активный сложный эфир,такой как, например, пентафторфениловый эфир или эфир гидроксисукцинимидина, за взаимодействием соединения формулы Va или Vb с соединением формулы Х 1-Н или его подходящим образом защищенного производного следует восстановление полученного амида с использованием подходящего восстановителя, такого как, например, ВН 3. Соединения формулы Va или Vb можно получить с использованием стандартных методологий, описанных в WO 00/38677. Схема 2. Соединение формулы IVa или IVb или их подходящим образом защищенные производные, где R2,R , R и R7 имеют значения, указанные в данном описании для соединения формулы I, LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа- 23013123 где R3A, R3B, R3C, R3D, Z3, n3, p3 и q3 имеют значения, указанные для соединения формулы I, можно получить согласно схеме 3, например, обрабатывая соединение формулы IXa или IXb оксалилхлоридом в подходящем растворителе, таком как, например, простой эфир, с образованием соединения формулы Ха или Xb, соответственно. Последующее взаимодействие с амином Х 3-Н с последющим восстановлением восстановителем, таким как LiAlH4, согласно стандартным процедурам (Blair et al., J. Med. Chem., 43: 4701-4710, 2000; Speeter and Anthony, J. Am. Chem. Soc., 76: 6208-6210, 1954) дают соединение формулыChem., 42: 677-690, 1999), соединение формулы XIVa, XIVb, XVa или XVb или их подходящим образом защищенные производные, где R4 и R7 имеют значения, где-либо указанные в данном описании; X3 представляет собой где R2A, R2B, R2C, R2D, Z2, n2, p2 и q2 имеют значения, указанные где-либо в данном описании; и LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или трифлатная группа, можно получить согласно схеме 4, обрабатывая амин Х 3-Н или Х 2-Н соединением формулыXIIa или XIIb, или XIIIa или XIIIb, соответственно, где Y представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа (например, мезилатная или тозилатная). Группу Y можно получить из соответствующего спирта (т.е. Y = ОН) с использованием стандартных методов. Соединение формулы XXIa или XXIb, где LG, R4, R7, Z1, p1 и q1 имеют значения, указанные гделибо в данном описании, можно получить так, как показано на схеме 5, процедурами, аналогичными процедурам, описанным ранее (см., например, Сое et al., Tett. Lett., 37(34): 6045-6048, 1996). Схема 5. Соответственно, соединение формулы XXIIIa или XXIIIb, где LG, R4, R7, Z3, p3 и q3 имеют значения, указанные где-либо в данном описании, можно получить из соединения формулы XXIIa или XXIIb так, как показано на схеме 6, процедурами, аналогичными процедурам, описанным ранее (см., например,Perregaard et al., J. Med. Chem., 35: 4813-4822, 1992; Rowley et al., J. Med. Chem., 44: 1603-1614, 2001). Схема 6. Соединение формулы XXVa или XXVb, где R1, R2, R3, R4 и R7 имеют значения, указанные при определении формулы I, можно получить восстановлением нитрогруппы соединения формулы XXIVa илиXXIVb, соответственно, или защищенного подходящим образом производного, в стандартных условиях,как показано на схеме 7. В одном примере стандартные условия восстановления включают использование SnCl2 в полярном растворителе, таком как, например, этанол, при температуре образования флегмы. С другой стороны, соединение формулы XXVa или XXVb можно получить гидрированием соединения формулы XXIVa или XXIVb, соответственно, с использованием подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, в этаноле или другом растворителе или в сочетании растворителей. Как видно на схеме 8, соединение формулы XXVa или XXVb также можно получить катализируемым металлом аминированием соединения формулы XXVIa или XXVIb, соответственно, где LG представляет собой хлор, бром, иод или трифлатную группу (Wolfe et al., J. Org. Chem., 65: 1158-1174, 2000),в присутствии подходящего эквивалента аммиака, такого как бензофенонимин, LiN (SiMe3)2, Ph3SiNH2,NaN(SiMe3)2 или амид лития (Huang and Buchwald, Org. Lett., 3(21): 3417-3419 2001). Примеры подходящих металлических катализаторов включают, например, катализатор на основе палладия, координированного с соответствующими лигандами. С другой стороны, подходящей уходящей группой для катализируемого металлом аминирования может быть нонафлатная группа (Anderson et al., J. Org. Chem., 68: 9563-9573, 2003) или бороновая кислота (Antilla and Buchwald, Org. Lett., 3(13): 2077-2079, 2001), когда металлом является соль меди, такая как ацетат Cu(II), в присутствии подходящих добавок, таких как 2,6 лутидин. Предпочтительной уходящей группой является бром, удаляемый в присутствии катализатора на основе палладия(0) или палладия(II). Подходящие палладиевые катализаторы включают трисдибензилиденацетондипалладий (Pd2dba3) и ацетат палладия (PdOAc2), предпочтительно Pd2dba3. Подходящие лиганды для палладия могут изменяться в широких пределах и могут включать, например, XantPhos, BINAP, DPEphos, dppf, dppb, DPPP, (o-бифенил)-P(трет-Bu)2, (о-бифенил)-P(Су)2, P(трет-Bu)3,P(Cy)3 и другие (Huang and Buchwald, Org. Lett., 3(21): 3417-3419 (2001). Предпочтительно лиганд представляет собой Р(трет-Bu)3. Аминирование, катализируемое Pd, осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, толуол, ксилол, DME и т.п., при температурах между комнатной температурой и температурой кипения. Схема 8. Соединения формулы XXIXa или XXIXb, где каждый из R5A или R6A имеет значения, указанные где-либо в данном описании, и Q представляет собой арильную группу (например, фенильную группу),C1-алкарильную группу (например, нафтилметильную группу) или алкильную группу (например, метильную группу), или являются коммерчески доступными или их можно поолучить взаимодействием цианосоединения формулы XXVIIIa или XXVIIIb с тиолсодержащими соединениями формулы XXVII. В технике описаны другие примеры такой трансформации (см., например, Baati et al., Syn1ett., 6: 927-9,1999; ЕР 262873, 1988; Collins et al., J. Med. Chem., 41: 15, 1998). Как видно на схеме 10, соединение формулы ХХХа или XXXb, где R1, R2, R3, R4, R5A, R6A или R7 имеют значения, указанные где-либо в данном описании, можно получить взаимодействием соединения формулы XXVa или XXVb с соединением формулы XXIXa или XXIXb, соответственно, где Q имеет значения, указанные выше. Схема 10. Как видно на схеме 11, соединение формулы XXXIIa или XXXIIb, где R1, R2, R3, R4 или R7 имеют значения, указанные где-либо в данном описании, можно получить взаимодействием соединения формулы XXVa или XXVb с соединением формулы XXXIa или XXXIb, соответственно, где R5B или R6B представляют собой C1-6-алкил, C6-10-арил, C1-4-алкарил, С 2-9-гетероциклил, C1-4-алкгетероциклил, -С(О)C1-6 алкил, -С(О)C6-10-арил, -C(O)C1-4-алкарил, -С(О)C2-9-гетероциклил или -С(О)C1-4-алкгетероциклил. Взаимодействие можно осуществить в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды или при нагревании. Для того, чтобы получить соединение XXXIIIa илиXXXIIIb, соединение формулы XXXIIa или XXXIIb, где тиомочевина соединяется с карбонильной группой, гидролизуют в стандартных условиях, таких как, например, водный гидроксид натрия в тетрагидрофуране. Схема 11. Как видно на схеме 12, соединение формулы XXXIIIa или XXXIIIb далее можно ввести во взаимо- 27013123 действие с алкилирующим агентом, таким как, например, R5C-LG или R6C-LG, где R5C или R6C может представлять собой C1-6-алкил, C1-4-алкарил или C1-4-алкгетероциклил, и LG представляет собой уходящую группу, такую как, например, хлор, бром, иод или сульфонатная группа (например, мезилатная или тозилатная). Схема 12. В некоторых случаях для химических процессов, описанных выше, может потребоваться модификация, например, путем использования защитных групп, для предотвращения побочных реакций из-за реакционноспособных групп, таких как реакционноспособные группы, присоединенные в качестве заместителей. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, описанных в "Protective GroupsSynthesis", John WileySons, 3rd Edition, 1999. Соединения по изобретению и промежуточные соединения для получения соединений по изобретению можно выделить из их реакционных смесей и очистить (при необходимости) с использованием обычных методов, в том числе, экстракции, хроматографии, перегонки и перекристаллизации. Образования соли нужного соединения достигают с использованием стандартных методов. Например, нейтральное соединение обрабатывают кислотой в подходящем растворителе, и образовавшуюся соль извлекают фильтрацией, экстракцией или любым другим подходящим способом. Образование сольватов соединений по изобретению будет меняться в зависимости от соединения и сольвата. Вообще сольваты получают, растворяя соединение в соответствующем растворителе и извлекая сольват охлаждением или добавлением нерастворителя. Сольват типично сушат или обрабатывают азеотропно в условиях окружающей среды. Получение оптического изомера соединения по изобретению можно осуществить взаимодействием соответствующих оптически активных исходных веществ в условиях взаимодействия, которые не будут вызывать рацемизации. С другой стороны, отдельные энантиомеры можно выделить разделением рацемической смеси с использованием стандартных методов, таких как, например, фракционная кристаллизация или хиральная ВЭЖХ. Соединение по изобретению, меченное радиоизотопом, можно получить с использованием стандартных методов, известных в технике. Например, тритий можно включить в соединение по изобретению с использованием стандартных методов, таких как, например, гидрирование подходящего предшественника до соединения по изобретению с использованием газа трития и катализатора. С другой стороны, соединение по изобретению, содержащее радиоктивный иод, можно получить из соответствующего производного триалкилолова (подходяще триметилолова) с использованием стандартных условий иодирования, таких как [125I] в присутствии хлорамина-Т в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Соединение триалкилолова можно получить из соответствующего нерадиоактивного галогенсодержащего, подходяще, иодсодержащего, соединения с использованием стандартных условий катализируемого палладием станнилирования, таких как, например, использование гексаметилдиолова в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в инертном растворителе, таком как диоксан, и при повышенных температурах, подходяще 50-100 С. Фармацевтические применения Настоящее изобретение относится ко всем применениям соединений формулы I, включая их применение в способах лечения одних или в сочетании с другим терапевтическим средством, их применение в композициях для ингибирования активности NOS, их применение в диагностических анализах и их применение в качестве исследовательских инструментов. Соединения по изобретению обладают полезной активностью ингибирования NOS и поэтому применимы для лечения или снижения опасности заболеваний или состояний, которые ослабляются снижением активности NOS. Такие заболевания или состояния включают заболевания или состояния, при которых синтез или сверхсинтез оксида азота играет роль части, вносящей в них вклад. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения опасности за- 28013123 болевания или состояния, вызванного активностью NOS, который включает введение эффективного количества соединения по изобретению в клетку или животному, нуждающемуся в этом. Такие заболевания или состояния включают, например, мигрень с предвестником припадка или без него, невропатическую боль, головную боль типа хронического напряжения, хроническую боль, острое повреждение спинного мозга, диабетическую невропатию, воспалительное заболевание, удар, повреждение, вызванное реперфузией, травму головы, кардиогенный шок, неврологическое повреждение, ассоциированное сCABG, НСА, деменцию, ассоциированную со СПИДом, нейротоксичность, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ALS, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, нейротоксичность, вызванную метамфетамином, наркоманию, толерантность, зависимость, гипералгезию или синдром отмены, вызванные морфином/опиоидами, толерантность, зависимость или синдром отмены этанола, эпилепсию, тревогу, депрессию, гиперактивность с дефицитом внимания и психоз. В частности, 3,5-замещенные индолы по изобретению особенно применимы для лечения мигрени с предвестником припадка или без него и головной боли типа хронического напряжения (СТТН) и для профилактики мигрени. Далее следует суммирование и основа для связи между ингибированием NOS и некоторыми из указанных состояний. Мигрень Первое исследование Асканио Собреро в 1847 о том, что небольшие количества нитроглицерина средства, высвобождающего NO, вызывают тяжелую головную боль, привело к гипотезе о роли оксида азота при мигрени (Olesen et al., Cephalagia, 15: 94-100, 1995). Известно, что агонисты серотонергических 5HT1D/1B, такие как суматриптан, которые клинически применяют при лечении мигрени, предупреждают кортикальное распространение депрессии в головном мозгу, характеризуемом лиссенцефалией и гиренцефалией, во время приступа мигрени, причем процесс приводит к распространению высвобожденияNO. Действительно, показано, что суматриптан изменяет искусственно повышенные кортикальные уровни NO после инфузии глицерилтринитрата крысам (Read et al., Brain Res., 847: 1-8, 1999; там же, 870(12): 44-53, 2000). В клинических испытаниях на людях двойным слепым методом в случае мигрени наблюдали коэффициент реакции 67% после однократного внутривенно введения гидрохлорида L-NGметиларгинина (L-NMMA, ингибитора NOS). Эффект не связан с простой вазоконстрикцией, так как не наблюдали действия на скорость, определенную транскраниальной доплерографией, в средней мозговой артерии (Lassen et al., Lancet, 349: 401-402, 1997). В открытом предварительном исследовании с использованием поглотителя NO гидроксикобаламина наблюдали снижение частоты приступов мигрени на 50% у 53% пациентов и также наблюдали уменьшение общей длительности приступов мигрени (van der Kuyet al., Cephalgia, 22 (7): 513-519, 2002). Мигрень с аллодинией Клинические исследования показали, что у 75% пациентов развивается кожная аллодиния (ненормально повышенная чувствительность кожи) во время приступов мигрени, и что ее развитие во время мигрени мешает действию против мигрени триптановых агонистов 5HTID/IB (Burstein et al., Ann. Neurol.,47: 614-624, 2000; Burstein et al., Brain, 123: 1703-1709, 2000). Хотя раннее (в начале приступа) введение триптанов, таких как суматриптан, может снять боль при мигрени, позднее введение суматриптана неспособно снять боль при мигрени или прекратить ненормально повышенную чувствительность кожи у больных с мигренью, уже связанной с аллодинией (Burstein et al., Ann. Neurol., DOI: 10, 1002/ana. 10785,2003; Burstein and Jakubowski, Ann. Neurol., 55: 27-36, 2004). Развитие периферической и центральной сенсибилизации коррелирует с клиническими проявлениями мигрени. У больных с мигренью пульсация происходит через 5-20 мин после появления головной боли, в то время как кожная аллодиния начинается между 20-120 мин (Burstein et al., Brain, 123: 1703-1709, 2000). У крысы экспериментально вызванная периферическая сенсибилизация менингиальных рецепторов происходит в пределах 5-20 мин после применения воспалительной жидкости (I.S.) к твердой мозговой оболочке (Levy and Strassman, J. Physiol.,538: 483-493, 2002), в то время как центральная сенсибилизация тригименоваскулярных нейронов развивается в промежутке 20-120 минут (Burstein et al., J. Neurophisiol., 79: 964-982, 1998) после введения I.S. Параллельное действие раннего или позднего введения триптанов против мигрени, подобных суматриптану, на развитие центральной сенсибилизации показано на крысах (Burstein and Jakubowski, цит. выше). Таким образом, введение суматриптана в начале, но не поздно, предотвращает длительное возрастание вызванной I.S. спонтанной активности, наблюдаемой в центральных тригименоваскулярных нейронах(клиника коррелирует с интенсивностью боли при мигрени). Кроме того, позднее введение суматриптана крысам не предотвращает вызванную I.S. нейронную чувствительность к механической стимуляции в периорбитальной коже, не снижает порог для теплового воздействия (клиника пациентов коррелирует с механической и термической аллодинией в периорбитальной области). Напротив, раннее введение суматриптана предотвращает действие I.S., вызывающее как термическую, так и механическую гипрчувствительность. После развития центральной сенсибилизации позднее введение суматриптана реверсирует расширение дуральных рецептивных полей и повышает чувствительность в дуральной впадине (клиника коррелирует с пульсацией боли, обостренной сгибанием), в то время как раннее введение предотвращает ее развитие. В предварительных исследованиях с соединениями против мигрени, такими как суматриптанPharmacol., 362: 43-46, 1998) или L-471-604 (Cumberbatch et al., Br. J. Pharmacol., 126: 1478-1486, 1999),проверяли их действие на несенсибилизированные центральные тригеминоваскулярные нейроны (в нормальных состояниях), и, таким образом, не отражалось их действие при патофизиологических состояниях при мигрени. Хотя триптаны эффективны для прекращения пульсации при мигрени, вводятся ли они рано или поздно, периферическое действие суматриптана неспособно снять боль при мигрени с аллодинией после позднего введения через действие центральной сенсибилизации тригеминоваскулярных нейронов. Ограничения возможностей триптанов наводит на мысль, что улучшения при лечении боли при мигрени можно добиться, используя лекарственные средства, которые могут блокировать происходящую центральную сенсибилизацию, такие как соединения по настоящему изобретению. Показано, что системный нитроглицерин повышает уровни nNOS и c-Fos-иммунореактивных нейронов (маркер нейронной активности) в тригеминальных хвостовых ядрах через 4 часа, что предполагает, что NO, вероятно, опосредует центральную сенсибилизацию тригеминальных нейронов (Pardutz et al.,Neuroreport., 11(14): 3071-3075, 2000). Кроме того, L-NAME может ослабить экспрессию Fos в тригеминальных хвостовых ядрах после длительной (2 часа) электрической стимуляции верхнего сагиттального синуса (Hoskin et al., Neurosci. Lett., 266(3): 173-6, 1999). Вместе со способностью ингибиторов NOS блокировать острый приступ мигрени (Lassen et al., Cephalagia, 18(1): 27-32, 1998) соединения по изобретению, одни или в сочетании с другими антиноцицептивными средствами, представляют превосходных кандидатов в лекарственные средства для купирования мигрени у пациентов после развития аллодинии. Хроническая головная боль (СТТН)NO вносит вклад в сенсорную передачу в периферической (Aley et al., J. Neurosci., 1: 7008-7014,1998) и центральной нервной системе (Meller and Gebhart, Pain, 52: 127-136, 1993). Важные экспериментальные доказательства показывают, что центральная сенсибилизация, вызванная длительным вводом ноцицептиков с периферии, повышает чувствительность нейронов в ЦНС и вызывается, или ассоциируется с, повышением активации NOS и синтеза NO (Bendtsen, Cephalagia, 20: 486-508, 2000; Woolf andSalter, Science, 288: 1765-1769, 2000). Показано, что экспериментальная инфузия донора NO глицирилтринитрата вызывает головную боль у пациентов. В исследовании двойным слепым методом у пациентов с головной болью типа хронического напряжения, получающих L-NMMA (ингибитор NOS), существенно уменьшалась интенсивность головной боли (Ashina and Bendtsen, J. Headache Pain, 2: 21-24, 2001;Ashina et al., Lancet, 243(9149): 287-9, 1999). Таким образом, ингибиторы NOS по настоящему изобретению можно применять для лечения головной боли типа хронического напряжения. Острое повреждение спинного мозга, хроническая или невропатическая боль У людей NO вызывает боль при внутрикожной инъекции (Holthusen and Arndt, Neurosci. Lett., 165: 71-74, 1994), что показывает, таким образом, прямое участие NO в появлении боли. Кроме того, ингибиторы NOS оказывают незначительное действие или не оказывают его на ноцицептивную передачу при нормальных состояниях (Meller and Gebhart, Pain, 52: 127-136, 1993). NO вовлекается в передачу и модуляцию ноцицептивной информации на периферии, спинномозговом и супраспинальном уровне (Duarte etal., Eur. J. Pharmacol., 217: 225-227, 1992; Haley et al., Neuroscience, 31: 251-258, 1992). Повреждения или дисфункции в ЦНС могут привести к развитию симптомов хронической боли, известных как центральная боль, и включают спонтанную боль, гипералгезию и механическую и холодовую аллодинию (Pagni,Textbook of Pain, Churchill Livingston, Edinburgh, 1989, pp. 634-655; Tasker, в The Management of Pain, pp. 264-283, J.J. Bonica (Ed.). Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 1990; Casey, Pain and Central Nervous SystemDisease: The Central Pain Syndromes, pp. 1-11. K.L. Casey (Ed.), Raven Press, New York, 1991). Показано,что системное введение (внутрибрюшинно) ингибиторов NOS 7-NI и L-NAME облегчает симптомы, подобные хронической аллодинии, у крыс с повреждением спинного мозга (Нао and Xu, Pain, 66: 313-319,1996). Действие 7-NI не ассоциировалось со значительным седативным эффектом и реверсировалось Lаргинином (предшественником NO). Полагают, что сохранение термической гипералгезии опосредуется оксидом азота в поясничном отделе спинного мозга и может быть блокировано интратекальным введением ингибитора синтаз оксида азота, подобного L-NAME, или растворимого ингибитора гуанилатциклазы метиленового синего (Neuroscience, 50(1): 7-10, 1992). Таким образом, ингибиторы NOS по настоящему изобретению могут применяться для лечения хронической или невропатической боли. Диабетическая невропатия Эндогенный метаболит полиамина агматин представляет собой метаболит аргинина, который является как ингибитором NOS, так и антагонистом канала N-метил-D-аспартата (NMDA). Агматин эффективен как на модели невропатической боли лигирования спинного нерва (SNL), так и на модели диабетичской невропатии с стрептозотоцином (Karadag et al., Neurosci. Lett., 339(1): 88-90, 2003). Таким образом,соединения, обладающие активностью ингибирования NOS, такие как, например, соединение формулы I,сочетания ингибитора NOS и антагониста NMDA должны быть эффективны при лечении диабетичской невропатии и других состояний с невропатической болью. Воспалительные заболевания и нейровоспаление ЛПС (LPS) - хорошо известный фармакологический инструмент, вызывает воспаление во многих

МПК / Метки

МПК: C07D 405/12, A61P 25/28, A61K 31/00, C07D 401/04

Метки: активностью, обладающие, индолы, замещенные, ингибирования

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-13123-zameshhennye-indoly-obladayushhie-aktivnostyu-ingibirovaniya-nos.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещенные индолы, обладающие активностью ингибирования nos</a>