Многовалентные vla-4 антагонисты, содержащие полимерные фрагменты
Номер патента: 12433
Опубликовано: 30.10.2009
Авторы: Семко Кристофер М., Смит Дженифер Л., Конради Андрей В., Плисс Майкл А., Йеднок Теодор
Формула / Реферат
1. Конъюгат формулы I
в которой В обозначает биологически совместимый полимерный фрагмент, необязательно ковалентно связанный с разветвленной центральной молекулой;
q равно от приблизительно 2 до приблизительно 100;
А в каждом случае независимо представляет собой соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль, где J обозначает группу формулы (b)
в которой R выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, замещенный C1-С6алкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил;
Ar1 выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, где каждый арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с Ar1;
X обозначает -S- или необязательно замещенный -СН2-, который необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где в каждом случае полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент;
Ar2 обозначает фенил или замещенный фенил, где Ar2 необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом и где полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с Ar2;
где R1 выбирают из группы, включающей водород и C1-С6алкил;
m равно целому числу 0, 1 или 2;
n равно целому числу 0, 1 или 2; и
Т обозначает группу формулы (d)
в которой G представляет собой необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 атомов азота, где указанный арил или гетероарил необязательно дополнительно содержит ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с G;
R6 представляет собой ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с R6, или R6 обозначает -Н, C1-С6алкил или замещенный C1-С6алкил;
R55 обозначает -ОН;
где каждый арил обозначает фенил и нафтил;
где каждый гетероарил обозначает ароматическую группу, имеющую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу;
где каждый линкер независимо означает -С(О)-, -O-, -NR3-, -NR3C(O)O-, -OC(O)NR3-, -NR3C(O))-, -C(O)NR3-, -NR3C(С)NR3-, -C1-С6алкилен-NR3C(O)O-, -С1-С6алкилен-NR3C(O)NR3-, -С1-С6алкилен-OC(O)NR3-, -С1-С6алкилен-NR3-, -С1-С6алкилен-O-, -C1-С6алкилен-NR3C(O)-, -С1-С6алкилен-С(O)NR3-, -NR3C(О)О-С1-С6алкилен-, -NR3C(O)NR3-С1-С6алкилен-, -ОС(О)NR3-С1-С6алкилен, -NR3-C1-С6алкилен-, -О-С1-С6алкилен-, -NR3C(О)-С1-С6алкилен-, -C(O)NR3-C1-С6алкилен-, -С1-С6алкилен-NR3C(О)O-C1-С6алкилен-, -С1-С6алкилен-NR3C(O)NR3-С1-С6алкилен-, -C1-С6алкилен-ОС(О)NR3-C1-C6алкилен-, -С1-С6алкилен-NR3-С1-С6алкилен-, -С1-С6алкилен-О-С1-С6алкилен-, -С1-С6алкилен-NR3C(О)-С1-С6алкилен-, -С(О)NR3-С1-С6алкилен-, -NR3C(О)O-С1-С6алкиленокси-, -NR3C(О)NR3-С1-С6алкиленокси-, -ОС(O)NR3-C1-С6алкиленокси, -NR3-С1-С6алкиленокси-, -O-С1-С6алкиленокси-, -NR3C(О)-C1-С6алкиленокси-, -С(О)NR3-С1-С6алкиленокси- или -C1-С6алкиленокси-NR3C(O)O-C1-С6алкиленокси-, где каждый R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила и замещенного C1-С6алкила;
где необязательные заместители перечисленных выше групп обозначают
(i) C1-С6алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, моно- или ди(С1-С5)алкиламино, аминоацил, арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, -С(О)O-(C1-C6)алкил, -C(О)O-арил;
(ii) арил, необязательно замещенный от 1 до 3 группами, которые независимо обозначают C1-С6алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, моно- или ди(C1-C5)алкламино, аминоацил, арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, -C(O)O-(C1-С6)алкил, C3-C10циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, -C(О)O-арил или C1-C5 алкил, необязательно замещенный C1-С6алкокси, ацилом, ациламино, ацилокси, амино, моно- или ди(С1-C5)алкиламино, аминоацилом, арилокси, циано, галогеном, гидроксилом, нитро, карбоксилом, -С(О)О-(C1-C6)алкилом или -С(О)O-арилом;
(iii) С3-С10циклоалкил, необязательно замещенный от 1 до 3 группами, которые независимо обозначают оксо, тиоксо, C1-С6алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, моно- или ди(С1-С5)алкиламино, аминоацил, арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, -С(O)O-(C1-C6)алкил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил или -C(O)O-арил;
(iv) гетероарил, независимо замещенный от 1 до 3 группами, которые независимо обозначают C1-С6алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, моно- или ди(C1-C5)алкиламино, аминоацил, арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, -С(O)O-(C1-С6)алкил, С3-С10 циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, -С(О)O-арил или С1-С5алкил, необязательно замещенный алкокси, ацилом, ациламино, ацилокси, амино, моно- или ди(C1-С5)алкиламино, аминоацилом, арилокси, циано, галогеном, гидроксилом, нитро, карбоксилом, -С(О)О-(C1-C6)алкилом или -С(О)O-арилом; или
(v) гетероциклоалкил, который обозначает насыщенную или ненасыщенную группу, имеющую одно кольцо или несколько конденсированных колец, от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу или кислород, и необязательно замещенную от 1 до 3 группами, которые независимо обозначают оксо, тиоксо, C1-С6алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, моно- или ди(C1-C5)алкиламино, аминоацил, арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, -С(О)О-(C1-C6)алкил, С3-С10 циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил или -C(О)O-арил;
при условии, что:
А) по меньшей мере один шч J, Ar2 и Т содержит ковалентную связь с полимерным фрагментом и
С) конъюгат формулы I имеет молекулярную массу не более приблизительно 80000.
2. Конъюгат по п.1, где только один из J, Ar2 и Т содержит ковалентную связь с полимерным фрагментом.
3. Конъюгат по п.1, где n равно 2, R в каждом случае обозначает C1-С3 алкил и обе группы R находятся на одном атоме углерода.
4. Конъюгат по п.1, где q равно целому числу от 2 до 20.
5. Конъюгат по п.1, где q равно целому числу от 2 до 8.
6. Конъюгат по п.1, где разветвленная центральная молекула обозначает сорбит, глицерин, диглицерин, гексаглицерин, пентаэритрит, лизин, 1,2,4-бензотриол, глюкозу, этилендиаминтетрауксусную кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, 1,3-диамино-2-гидроксипропан, глюкозамин и сиаловую кислоту.
7. Конъюгат по п.1, где В выбирают из группы
где Z обозначает
ZZ обозначает
и ZZZ обозначает
где сумма всех р или всех n составляет от 100 до 1360.
8. Конъюгат по п.1, где А в каждом случае независимо представляет собой соединение формулы IIi
или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Конъюгат по п.8, где m равно 1, X равно S и R в каждом случае независимо выбирают из гидроксила, С1-С6алкилокси, С1-С6алкила или ковалентной связи с полимерным фрагментом.
10. Конъюгат по п.9, где n равно 2 и R в обоих случаях представляет собой метил.
11. Конъюгат по п.8, где G обозначает пиридинил.
12. Конъюгат по п.1, где А и В такие, как показано ниже
где ZZ обозначает
и ZZZ обозначает
где сумма всех n составляет от 100 до 1360.
13. Конъюгат по п.1, выбранный из группы, включающей
и их фармацевтически приемлемые соли.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество конъюгата по п.1 или их смеси.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый носитель подходит для парентерального введения.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый носитель подходит для подкожного введения.
17. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый носитель подходит для введения посредством вливания.
18. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый носитель подходит для введения посредством инъекции.
19. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый носитель подходит для перорального введения.
20. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый носитель подходит для ректального введения.
21. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый носитель подходит для введения с использованием пластыря.
22. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый носитель подходит для введения посредством ингаляции.
23. Способ лечения болезненного состояния, вызванного или обострившегося в результате, по меньшей мере частично, a4-интегрин-опосредованного связывания лейкоцитов у пациента, включающий введение эффективного количества конъюгата по п.1.
24. Способ по п.23, в котором a4-связывающее взаимодействие, которое ингибируют, осуществляется с VCAM-1.
25. Способ по п.23, в котором a4-связывающее взаимодействие, которое ингибируют, осуществляется с фибронектином.
26. Способ по п.23, в котором a4-связывающее взаимодействие, которое ингибируют, осуществляется с MadCAM.
27. Способ по п.23, в котором указанное болезненное состояние является аутоиммунным болезненным состоянием.
28. Способ по п.23, в котором лечение при помощи конъюгата по п.1 облегчает воспаление и последующее поражение ткани в результате аутоиммунной реакции.
29. Способ по п.23, в котором болезненное состояние представляет собой рассеянный склероз, менингит, энцефалит, инсульт или другие церебральные травмы.
30. Способ по п.23, в котором болезненное состояние представляет собой рассеянный склероз.
31. Способ по п.23, в котором указанное болезненное состояние выбрано из группы, включающей астму, респираторный дистресс синдром у взрослых и острое лейкоцит-опосредованное поражение легких.
32. Способ по п.31, в котором болезненное состояние представляет собой астму.
33. Способ по п.23, в котором болезненное состояние представляет собой ревматоидный артрит.
34. Способ по п.23, в котором болезненное состояние представляет собой воспалительное болезненное состояние, выбранное из группы, включающей узловую эритему, аллергический конъюнктивит, неврит зрительного нерва, увеит, аллергический ринит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, васкулит, синдром Рейтера, системную красную волчанку, прогрессирующий системный склероз, полимиозит, дерматомиозит, грануломатоз Вагнера, аортит, саркоидоз, лимфоцитопению, темпоральный артериит, перикардит, миокардит, застойную сердечную недостаточность, нодозный полиартериит, синдромы гиперчувствительности, аллергию, синдром гиперэозинофилии, синдром Чог-Страусса, хроническое обструктивное легочное заболевание, гиперчувствительный пневмонит, хронический активный гепатит, интерстициальный цистит, аутоиммунную эндокринную недостаточность, билиарный первичный цирроз печени, аутоиммунную алластическую анемию, хронический персистирующий гепатит и тиреоидит, СПИД-слабоумие, диабет, болезнь Альцгеймера, слабоумие, атеросклероз, метастазы опухолей и отторжение трансплантатов.
35. Способ по п.23, в котором болезненное состояние представляет собой болезнь Шегрена.
36. Способ по п.23, в котором болезненное состояние представляет собой болезнь Крона.
37. Способ по п.23, в котором болезненное состояние представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
38. Способ по п.23, в котором болезненное состояние представляет собой язвенный колит.
39. Способ по п.23, в котором конъюгат включает ингибитор a4b1 и a4b7.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по п.1 в комбинации с ингибитором a4b7.
41. Способ лечения болезненного состояния, вызванного или обостренного, по меньшей мере частично, a4-интегрин-опосредованным связыванием лейкоцитов у пациента, причем указанный способ включает совместное введение эффективного количества конъюгата по п.1 и эффективного количества ингибитора a4b7.
Текст
012433 Перекресная ссылка на родственные заявки Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США с серийным 60/586975 от 8 июля 2004, которая включена здесь во всей своей полноте в виде ссылки. Предпосылки изобретения Область изобретения Данное изобретение касается конъюгатов, которые ингибируют адгезию лейкоцитов и, в частности,адгезию лейкоцитов, опосредованную, по меньшей мере, частично VLA-4. Конъюгаты по данному изобретению характеризуются как содержащие более одного VLA-4-ингибирующего соединения, ковалентно связанного с биологически совместимым полимером, например полиэтиленгликолем. Современное положение дел Физическое взаимодействие воспалительных лейкоцитов друг с другом и другими клетками организма играет важную роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций [Springer, Т. А. Nature, 346,425, (1990); Springer, T. A. Cell 76, 301, (1994)]. Многие из данных взаимодействий опосредованы специфическими молекулами на клеточной поверхности, коллективно обозначаемыми как молекулы клеточной адгезии. Эти адгезионные молекулы подразделяют на различные группы на основании их структуры. Одно семейство адгезионных молекул, которые, как полагают, играют важную роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций, представляет собой семейство интегринов. Гликопротеины клеточной поверхности данного семейства имеют типичную нековалентно связанную гетеродимерную структуру. Интегрины отдельной подгруппы, представляющие здесь интерес, включают альфа 4 (4) цепь, которая может образовывать пару с двумя другими бета цепями бета 1 (1) и бета 7 (7) [Sonnenberg, A.ibid]. Образование пар 41 происходит на многих циркулирующих лейкоцитах (например, лимфоцитах,моноцитах и эозинофилах), хотя отсутствует или происходит в низкой степени на нейтрофилах. VLA-4(очень поздний антиген-4, также обозначаемый как интегрин 41 и CD49d/CD29), впервые идентифицированный Hemler и Takada является членом семейства интегринов 1, рецепторов клеточной поверхности. VLA-4 состоит из цепи 4 и цепи 1. Существует по меньшей мере девять интегринов 1, все они имеют одинаковую цепь 1, и каждый имеет индивидуальную цепь. Эти девять рецепторов связывают различные комплементы разнообразных молекул клеточного матрикса, например фибронектин, ламинин и коллаген. VLA-4, например, связывает фибронектин. VLA-4 также связывает нематричные молекулы,которые экспрессируются эндотелиальными и другими клетками.VLA-4 (интегрин 4 1) связывает адгезионные молекулы, называемые молекулами клеточной адгезии сосудистой стенки 1 (или VCAM-1), которые часто подвергаются позитивной регуляции на эндотелиальных клетках в местах воспаления [Osborne, L. Cell, 62, 3 (1990)]. VCAM-1 представляет собой нематричную молекулу, которая является экспрессированным рецептором, который, как полагают, отвечает за проходимость лейкоцитов в центральную нервную систему (ЦНС). Показано также, что 41 связываются по меньшей мере с тремя сайтами на молекуле матрикса фибронектина [Humphries, M. J. и др.Ciba Foundation Symposium, 189, 177, (1995)]. Определенные эпитопы VLA-4 отвечают за активности связывания фибронектина и VCAM-1, показано, что каждый из них ингибируется независимо. На основании данных, полученных с моноклональными антителами на животных моделях, полагают, что взаимодействие между 41 и лигандами на других клетках и во внеклеточном матриксе играет важную роль в миграции и активации лейкоцитов [Yednock, Т. А. и др., Nature, 356, 63, (1992)]. Интегрин, генерированный при образовании пары 4 и 7, называется LPAM-1 [Holzmann, В. иWeissman, I. EMBO J. 8, 1735, (1989)] и подобно 41 может связывать VCAM-1 и фибронектин. Кроме того, 47 связывает адгезионную молекулу, которая, как считают, включена в хоминг лейкоцитов в слизистую ткань и обозначается MAdCAM-1 [Berlin, С. и др. Cell, 74, 185, (1993)]. Взаимодействие между 47 и MAdCAM-1 также может быть важным на местах воспаления вне слизистой ткани[Yang, X-D. и др., PNAS, 91, 12604 (1994)]. Межклеточная адгезия, опосредованная VLA-4 и другими рецепторами клеточной поверхности,связана с рядом воспалительных реакций. На месте поражения или другого воспалительного раздражения, активированные сосудистые эндотелиальные клетки экспрессируют молекулы, являющиеся адгезионными для лейкоцитов. Механика адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам включает отчасти распознавание и связывание рецепторов клеточной поверхности на лейкоцитах с соответствующими молекулами клеточной поверхности на эндотелиальных клетках. Будучи связанными, лейкоциты мигрируют по стенке кровеносного сосуда до пораженного места и высвобождают химические медиаторы, поражая инфекцию. Обзоры по адгезии рецепторов иммунной системы смотри, например, в работах Springer и Osborn. Воспалительные нарушения головного мозга, такие как рассеянный склероз (MS), менингит, энцефалит и модельное заболевание, называемое экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ),представляют собой примеры нарушений центральной нервной системы, в которых механизм адгезии эндотелий/лейкоциты дает разрушение здоровой в других отношениях ткани головного мозга. Большое количество лейкоцитов мигрирует через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) у пациентов с данными воспалительными заболеваниями. Лейкоциты высвобождают токсические медиаторы, которые вызывают-1 012433 распространенное поражение и гибель клеток, в результате которого происходит нарушение нервной проводимости и паралич. Аналогичные случаи при энцефалите и менингите показывают, что данные заболевания можно лечить при помощи подходящих ингибиторов клеточной адгезии. В других системах организма также происходит поражение ткани по механизму адгезии, результатом которого является миграция или активация лейкоцитов. Например, воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), по меньшей мере, частично вызваны проходимостью лейкоцитов по эндотелию кишечника через взаимодействие 47 с MadCAM и также, возможно,через взаимодействие 41 с VCAM-1, экспрессируемыми в данной ткани. Полагают, что астма, ревматоидный артрит и отторжение трансплантатов тканей имеют компоненты, основанные на взаимодействии 41 с VCAM-1 и/или фибронектином, возможно, тем и другим, показано, что начальный инсульт после ишемии миокарда (сердечной ткани) может быть дополнительно осложнен поступлением лейкоцитов в поврежденную ткань, вызывающим дальнейшее поражение (Vedder и др.). Другие воспалительные или медицинские состояния, опосредованные механизмом адгезии молекул, включают, например,болезнь Альцгеймера, атеросклероз, деменцию в результате СПИДа, диабет (включая острый ювенильный диабет), метастазы опухолей, инсульт и другие церебральные травмы, нефрит, ретинит, атопический дерматит, псориаз и острое лейкоцит-опосредованное поражение легких, например, респираторный дистресс синдром у взрослых. Одна группа антагонистов VLA-4, демонстрирующих перспективные качества противовоспалительных агентов, представляет собой класс сульфонилированных-Pro-Phe соединений, как указано далее,например, в патенте США 6489300. Данные соединения являются очень эффективными антагонистами связывания VLA-4/VCAM-1. Обладая экстенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень, данные соединения мало пригодны для перорального приема. Так как многие болезненные состояния, подлежащие лечению данными соединениями, являются хроническими состояниями, увеличенный период полураспада вводимого соединения в сыворотке повысил бы полезность соединений данного типа при лечении заболеваний у млекопитающих. Период полураспада лекарства является мерой времени, которое необходимо для уменьшения количества лекарства в организме наполовину по нормальным путям метаболиза и выведения. ИнгибиторыVLA-4, включая ингибиторы, раскрытые в патенте США 6489300, имеют недостаток - короткий период полураспада, от приблизительно 10 до приблизительно 20 мин, даже если фармацевтический препарат вводят внутривенно. Чтобы в организме пациента сохранялось эффективное количество лекарства в течение приемлемого периода времени следует вводить очень большие количества лекарства и/или лекарство надо вводить много раз в день. Ингибиторы VLA-4 с таким коротким периодом полураспада являются коммерчески нежизнеспособными терапевтическими кандидатами. Следовательно, существует потребность в ингибиторах VLA-4 с существенно увеличенными периодами полураспада в сыворотке; предпочтительно в диапазоне от нескольких часов до нескольких дней. Краткое содержание изобретения Данное изобретение касается конъюгатов, демонстрирующих VLA-4 антагонистические свойства. Конъюгаты по данному изобретению характеризуются как содержащие более одного антагониста VLA-4,ковалентно связанных с полимером. Не ограничиваясь какой-либо теорией, полагают, что увеличенный период полураспада в сыворотке связан с конъюгацией активных соединений с полимером. Кроме того,присоединение множества копий таких соединений к полимеру снижает до минимума ухудшение биологической эффективности. В одном аспекте данное изобретение касается конъюгатов приведенной ниже формулы I В обозначает биологически совместимый полимерный фрагмент, необязательно ковалентно связанный с разветвленной центральной молекулой;q равно от приблизительно 2 до приблизительно 20; А в каждом случае независимо представляет собой соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, где в которой R31 обозначает ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер, или R31 выбирают из группы, содержащей -Н, R31', -NH2, -NHR31', -N(R31')2, -NC3-C6 циклил, -OR31' и -SR31', где каждый R31' независимо представляет собой необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-С 6 алкил, необязательно замещенный С 3-С 6 циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,и R32 обозначает ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер, или R32 выбирают из группы, содержащей -Н, -NO2, галогеналкил и -N(MR41)R42, где М обозначает ковалентную связь, -С(О)- или -SO2-, и R41 обозначает R41', N(R41')2 или -OR41',где каждый R41' независимо представляет собой водород, необязательно замещенный линейный или разветвленный C1-С 6 алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил,необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, где необязательными заместителями являются галоген, C1-С 6 алкил или -OC1-С 6 алкил,и R42 обозначает водород, R41', алкинил или замещенный алкинил; и в которой R выбирают из группы, включающей ковалентную связь с полимерным фрагментом, водород, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, амино, гидроксил, замещенный амино, алкил, замещенный алкил, алкилокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, тиол, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио и замещенный алкил, где каждый амино, замещенный амино, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где в каждом случае полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент;Ar1 выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, где каждый арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с Ar1;Ar2 выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкил, замещенный алкил, алкиламино и замещенный алкиламино, где Ar2 необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом и где полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с Ar2;X выбирают из группы, включающей -NR1-, -O-, -S-, -SO-, -SO2 и необязательно замещенный -СН 2-,который необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где в каждом случае, полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент; где R1 выбирают из группы, включающей водород и алкил; Т выбирают из а) группы формулы (с)W выбирают из группы, включающей ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер и -NR2R3, где R2 и R3 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, и где R2 и R3, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или замещенное гетероциклическое кольцо, где каждый алкил, замещенный алкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно дополнительно содержит линкер;m равно целому числу 0, 1 или 2;n равно целому числу 0, 1 или 2; и в которой G представляет собой необязательно замещенное арильное или необязательно замещенное гетероарильное 5 или 6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 атомов азота, где указанный арил или гетероарил необязательно дополнительно содержит ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер;R6 представляет собой ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер, или R6 обозначает -Н, алкил, замещенный алкил или -СН 2 С(О)R17, где R17 обозначает ОН,-OR18 или -NHR18, где R18 представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;R55 обозначает -ОН или гидролизуемый сложный эфир, или R55 образует гидролизуемый полимерный сложный эфир с полимерным фрагментом, необязательно через линкер; при условии, что:A) по меньшей мере один из Ar1, J, Ar2, R55 и Т (более предпочтительно один из J и Т) содержит ковалентную связь с полимерным фрагментом;C) конъюгат формулы I имеет молекулярную массу не более приблизительно 80000. Изобретение также касается фармацевтических композиций, которые содержат, например, фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество конъюгата по данному изобретению или их смеси. Изобретение также касается способов лечения у пациента заболевания, опосредованного, по меньшей мере частично, VLA-4, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество конъюгата по данному изобретению или их смеси. Изобретение также включает применение конъюгата по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для применения для лечении у пациента заболевания, опосредованного, по меньшей мере частично, VLA-4. Конъюгаты и фармацевтические композиции можно применять для лечения болезненных состояний, опосредованных, по меньшей мере частично, VLA-4, или адгезией лейкоцитов. Такие болезненные состояния включают, например, астму, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, деменцию вследствие СПИДа, диабет (включая острый ювенильный диабет), воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), рассеянный склероз, ревматоидный артрит, трансплантацию тканей,метастазы опухолей, менингит, энцефалит, инсульт и другие церебральные травмы, нефрит, ретинит,болезнь Шегрена, атопический дерматит, псориаз, ишемию миокарда и острое лейкоцит-опосредованное поражение легких, например, респираторный дистресс синдром у взрослых. Другие болезненные состояния, которые можно лечить, применяя конъюгаты и композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничены этим, воспалительные состояния, такие как узловатая эритема, аллергический конъюнктивит, неврит зрительного нерва, увеит, аллергический ринит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, васкулит, синдром Рейтера, системная красная волчанка, прогрессирующий системный склероз, полимиозит, дерматомиозит, грануломатоз Вегенера, аортит,саркоидоз, лимфоцитопению, темпоральный артериит, перикардит, миокардит, застойную сердечную недостаточность, нодозный полиартериит, синдромы гиперчувствительности, аллергию, синдромы гиперэозинофилии, синдром Чог-Страусса (гранулематозный аллергический ангиит), хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительный пневмонит, хронический активный гепатит, интерстициальный цистит, аутоиммунную эндокринную недостаточность, билиарный первичный цирроз печени,аутоиммунную апластическую анемию, хронический персистирующий гепатит и тиреоидит. Предпочтительно использовать конъюгаты и фармацевтические композиции по данному изобретению в способах лечения астмы, ревматоидного артрита и рассеянного склероза. Что касается последнего заболевания, конъюгаты по данному изобретению не только обеспечивают противовоспалительный эффект при введении in vivo, но дополнительно находят применение при лечении состояний и заболеваний,связанных с демиелинизацией. Изобретение также касается способов получения конъюгатов по данному изобретению и промежуточных продуктов, используемых в данных способах. Подробное описание изобретения Как отмечается выше, данное изобретение касается конъюгатов, которые ингибируют адгезию лейкоцитов и, в частности, адгезию лейкоцитов, опосредованную, по меньшей мере частично, VLA-4. В одном предпочтительном варианте только один из Ar1, J, Ar2 и Т содержит ковалентную связь с полимерным фрагментом. В другом предпочтительном варианте полимерный фрагмент связан с группой -NR2R3. В другом предпочтительном варианте, если X в конъюгатах по данному изобретению обозначаетNR1, то m равно двум. Еще в одном предпочтительном варианте q равно целому числу от 2 до приблизительно 20 и более предпочтительно от 2 до приблизительно 8. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Ia и их фармацевтически приемлемые соли, где В представляет собой двухвалентный, трехвалентный, четырехвалентный (или более высокой валентности) биологически совместимый полимерный фрагмент или необязательно несколько биосовместимых полимеров, ковалентно соединенных связями через функциональные группы, или через разветвленную центральную молекулу, или посредством того и другого с образованием двухвалентного, трехвалентного, четырехвалентного (или более высокой валентности) полимерного фрагмента;q равно от 2 до приблизительно 20; А в каждом случае независимо представляет собой соединение формулы IIaR выбирают из группы, включающей ковалентную связь с полимерным фрагментом, амино, замещенный амино, алкил и замещенный алкил, где каждый амино, замещенный амино, алкил и замещенный алкил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где в каждом случае полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент;Ar2 выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, где каждый арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с Ar2;W выбирают из группы, включающей ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер и -NR2R3, где R2 и R3 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, и где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или замещенное гетероциклическое кольцо, где каджый алкил, замещенный алкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом необязательно через линкер;m равно целому числу 0, 1 или 2;n равно целому числу 0, 1 или 2; и его фармацевтически приемлемые соли; при условии, что:A) по меньшей мере один из R, Ar2, W и -NR2R3 содержит ковалентную связь с полимерным фрагментом;D) конъюгат формулы Ia имеет молекулярную массу не более 60000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Ib в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIb:Ar2 выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, где каждый арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с Ar2;W выбирают из группы, включающей ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер и -NR2R3, где R2 и R3 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, и где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или замещенное гетероциклическое кольцо, где каждый алкил, замещенный алкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно дополнительно содержит линкер; при условии, что по меньшей мере один из Ar2, W и -NR2R3 ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер; и при дополнительном условии, что конъюгат формулы Ib имеет молекулярную массу не более 60000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Ic: в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIcR выбирают из группы, включающей ковалентную связь с полимерным фрагментом, амино, замещенный амино, алкил и замещенный алкил, где каждый амино, замещенный амино, алкил и замещенный алкил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где в каждом случае, полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент;Ar2 выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, где каждый арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с Ar2;W выбирают из группы, включающей ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер и -NR2R3, где R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, и где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или замещенное гетероциклическое кольцо, где каждый алкил, замещенный алкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно дополнительно содержит линкер;n равно целому числу 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли; при условии, что по меньшей мере один из R, Ar2, W и -NR2R3 ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер;-6 012433 и при дополнительном условии, что конъюгат формулы Ic имеет молекулярную массу не более 60000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Id в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIdR выбирают из группы, включающей ковалентную связь с полимерным фрагментом, амино, замещенный амино, алкил и замещенный алкил, где каждый амино, замещенный амино, алкил и замещенный алкил, необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где в каждом случае полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент;Ar2 выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, где каждый арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с Ar2;R2 и R3 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, и где R2 3 и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или замещенное гетероциклическое кольцо, где каждый алкил, замещенный алкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно дополнительно содержит линкер;n равно целому числу 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли; при условии, что по меньшей мере один из R, Ar2 и -NR2R3 ковалентно связан с полимером, который необязательно содержит линкер; и при дополнительном условии, что конъюгат формулы Id имеет молекулярную массу не более приблизительно 80000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Ie в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIe:Ar2 выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил, где каждый арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, где полимерный фрагмент необязательно содержит линкер, который ковалентно связывает полимерный фрагмент с Ar2;R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, и где R2 и 3R , вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо или замещенное гетероциклическое кольцо, где каждый алкил, замещенный алкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил необязательно ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно дополнительно содержит линкер; и их фармацевтически приемлемые соли;-7 012433 при условии, что по меньшей мере один из Ar2 и -NR2R3 ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер; и при дополнительном условии, что конъюгат формулы Ie имеет молекулярную массу не более 60000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы If: в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIf:R4 ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер;m равно целому числу 0, 1 или 2;n равно целому числу 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли; при условии, что:C) конъюгат формулы If имеет молекулярную массу не более 60000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Ig в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIgR4 ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер;n равно целому числу 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли; при условии, что конъюгат формулы Ig имеет молекулярную массу не более 60000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Ih: в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIhR4 ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер;Ar3 выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил; их фармацевтически приемлемые соли; при условии, что конъюгат формулы Ih имеет молекулярную массу не более 60000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Ii: в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIi или их фармацевтически приемлемые соли,и где q равно от 2 до приблизительно 20; и при условии, что конъюгат формулы Ii имеет молекулярную массу не более 60000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Ij: в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIj или их фармацевтически приемлемые соли,и где q равен от приблизительно 2 до приблизительно 20; и при условии, что конъюгат формулы Ij имеет молекулярную массу не более приблизительно 80000. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы Ik: в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIk и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные конъюгаты формулы I включают конъюгаты приведенной ниже формулы IL: в которой каждый А независимо представляет собой соединение приведенной ниже формулы IIL или их фармацевтически приемлемые соли, гдеR4 ковалентно связан с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер. Предпочтительно, если Ar1 в формулах IIa-IIe и Ar3 в формулах IIf-IIh независимо выбраны из группы, включающей: фенил,4-метилфенил,4-трет-бутилфенил,2,4,6-триметилфенил,2-фторфенил,3-фторфенил,4-фторфенил,2,4-дифторфенил,3,4-дифторфенил,3,5-дифторфенил,2-хлорфенил,3-хлорфенил,4-хлорфенил,3,4-дихлорфенил,3,5-дихлорфенил,3-хлор-4-фторфенил,4-бромфенил,2-метоксифенил,3-метоксифенил,4-метоксифенил,3,4-диметоксифенил,4-трет-бутоксифенил,4-(3'-диметиламино-н-пропокси)фенил,2-карбоксифенил,2-(метоксикарбонил)фенил,4-(H2NC(O)-)фенил,4-(H2NC(S)-)фенил,4-цианофенил,4-трифторметилфенил,4-трифторметоксифенил,3,5-ди(трифторметил)фенил,4-нитрсфенил,4-аминофенил,4-(СН 3 С(О)NH-)фенил,4-(фенил-NHC(О)NH-)фенил,4-амидинофенил,4-метиламидинофенил,4-[CH3SC(=NH)-]фенил,4-хлор-3-[H2NS(О)2-]фенил,1-нафтил,2-нафтил,пиридин-2-ил,пиридин-3-ил,пиридин-4-ил,пиримидин-2-ил,хинолин-8-ил,2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил,2-тиенил,5-хлор-2-тиенил,2,5-дихлор-4-тиенил,1-N-метилимидазол-4-ил,- 10012433 1-N-метилпиразол-3-ил,1-N-метилпиразол-4-ил,1-N-бутилпиразол-4-ил,1-N-метил-3-метил-5-хлорпиразол-4-ил,1-N-метил-5-метил-3-хлорпиразол-4-ил,2-тиазолил и 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил. Предпочтительно, если А представлен формулами IIa, IIb, IIc, IId и IIе, и Ar1 связан с полимерным фрагментом, то Ar1 представлен формулой:R8 выбирают из группы, включающей -(L)w-A, если р составляет более приблизительно 300, и (L)В-(A)q-1, где А представлен любой из приведенных выше формул с IIa по IIh, L обозначает линкерную группу, имеющую от 1 до 40 атомов, и w равно нулю или единице; и р равно целому числу от приблизительно 200 до 1360. Если А представлен формулами IIa или IIf, и R не связан с полимерным фрагментом, заместитель следующей формулы: в которой R5, X, m и n являются такими, как определено выше, предпочтительно выбирают из группы, включающей азетидинил, тиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, тиоморфолинил,пирролидинил, 4-гидроксипирролидинил, 4-оксопирролидинил, 4-фторпирролидинил, 4,4-дифторпирролидинил, 4-(тиоморфолин-4-ил-С(О)О-)пирролидинил, 4-[CH3S(О)2 О-]пирролидинил, 3-фенилпирролидинил, 3-тиофенилпирролидинил, 4-аминопирролидинил, 3-метоксипирролидинил, 4,4-диметилпирролидинил, 4-N-Cbz-пиперазинил, 4-[CH3S(О)2-]пиперазинил, 5,5-диметилтиазолидин-4-ил, 1,1-диоксотиазолидинил, 1,1-диоксо-5,5-диметилтиазолидин-2-ил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Предпочтительно, если А представлен формулой IIa и заместитель, представленный формулой: связан с полимерным фрагментом, то заместитель предпочтительно представлен формулой: в которой m равно целому числу 0, 1 или 2;Z выбирают из группы, включающей ковалентную связь, линкерную группу, имеющую от 1 до 4 0 атомов, -О-, -NR9-, где R9 выбирают из группы, включающей водород и алкил,R7 выбирают из группы, включающей водород и метил; р равно целому числу от 0 до приблизительно 1360;R5 выбирают из группы, включающей -В-(A)q-1 и А, если р составляет более приблизительно 300, и А представлен приведенными выше формулами с IIa по IIh. Если А представлен формулами IIа, IIb, IIc, IId, IIe, и если Ar2 не связан с полимерным фрагментом,то Ar2 предпочтительно выбирают из группы, включающей фенил, замещенный фенил, 2-пиридинил, 3 пиридинил, 4-пиридинил и 4-пиридин-2-онил. Если А представлен формулами IIa, IIb, IIe, IId, IIe и если Ar2 связан с полимерным фрагментом, то 2- 11012433 атомов, -O-, -NR9-, амид, карбамат и карбамид, где R9 выбирают из группы, включающей водород и алкил,R7 выбирают из группы, включающей водород и метил; р равно целому числу от 0 до приблизительно 1360;R8 выбирают из группы, включающей -В- (A)q-1 и А, если р составляет более приблизительно 300, и А представлен приведенными выше формулами IIa-IIh. В одном предпочтительном варианте -YC(O)W представляет собой -OC(O)NR2R3. Если А представлен формулами IIа, IIb или IIc, -YC(O)W представляет собой -OC(O)NR2R3 и ни R2,3 ни R не связаны с полимерным фрагментом, то -OC(O)NR2R3 предпочтительно выбирают из группы,включающей[2-(фенил-NHC(O)O-)этил]HNC(О)О-. Если А представлен формулами IIa, IIb или IIc, -YC(O)W представляет собой -OC(O)NR2R3 и R2 и/или R3 связан с полимерным фрагментом, то полимерный фрагмент предпочтительно представлен формулой:-Z'-(CH2CHR7O)pR8,Z выбирают из группы, включающей ковалентную связь, линкерную группу, имеющую от 1 до 40 атомов, -О-, -NR9-, амид, карбамат и карбамид, где R9 выбирают из группы, включающей водород и алкил,R7 выбирают из группы, включающей водород и метил; р равно целому числу от 0 до приблизительно 1360; R8 выбирают из группы, включающей -В-(A)q-1 и А, если р составляет более приблизительно 300, и А представлен любой из приведенных выше формул с IIa по IIh. в которых R66 обозначает ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер, или R66 представляет собой водород или линейный или разветвленный C1-С 6 алкил; R77 обозначает ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер, илиR77 представляет собой водород, галоген или линейный или разветвленный C1-С 6 алкокси; и R88 обозначает ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер, или R88 обозначает водород или линейный или разветвленный C1-С 6 алкил. Предпочтительно, чтобы один из R66,R77 и R88 обозначал ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер. Предпочтительными соединениями формулы IIi также являются соединения формулы IIi-a: и их фармацевтически приемлемые соли, гдеR6 обозначает ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер. Предпочтительные соединения формулы IIi-a включают соединения, где Ar1 представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, имеющую по меньшей мере один атом азота, каждая из которых необязательно является замещенной галогеном, гидрокси, C1-С 6 алкокси, C1-C6 алкилом,нитро, трифторметилом, амино, моно- или ди(C1-C6)алкиламино, амино(C1-С 6)алкилом, С 2-С 6 ацилом,С 2-С 6 ациламино или амино (C1-С 6) ацилом. Ar1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, C1-С 6 алкилом, C1-С 6 алкокси, нитро, трифторметилом, амино, моно- или ди(C1 С 6)алкиламино, амино(C1-С 6) алкилом, С 2-С 6 ацилом, С 2-С 6 ациламино или амино (C1-С 6) ацилом. Особо предпочтительные соединения формулы IIi-a включают соединения, в которых Ar1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный C1-С 6 алкилом, гидрокси, галогеном, C1-С 6 алкокси, нитро, трифторметилом, амино или моно- или ди(С 1-С 6) алкиламино. Предпочтительными соединениями формулы IIj являются также соединения формулы IIj-a:- 13012433 и их фармацевтически приемлемые соли, гдеR6 обозначает ковалентную связь с полимерным фрагментом, который необязательно содержит линкер. Предпочтительные соединения формулы IIj-а включают соединения, в которых R31 обозначает амино или моно- или ди(С 1-С 6) алкиламино; и R32 обозначает -Н, -NO2 или галогеналкил, более предпочтительно трифторметилметил. Другими предпочтительными соединениями формулы IIj-а являются соединения, в которыхR31 обозначает амино или моно- или ди (C1-C6) диалкиламино; иR41 обозначает C1-С 6 алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, C1-С 6 алкокси, амино или моно- или ди(С 1-С 6)алкиламино; или фенил, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота, каждый из которых необязательно является замещенным галогеном, гидрокси, C1-С 6 алкилом, C1-C6 алкокси, С 3-С 7 циклоалкилом, амино, нитро, трифторметилом или моно- или ди (C1-С 6)алкиламино; иR42 представляет собой водород, C1-С 6 алкил или С 3-С 7 циклоалкил. Другие предпочтительные соединения формулы IIj-а включают соединения, в которых группы R41 в формуле IIj-а представляет собой С 1-С 4 алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, C1-С 6 алкокси, амино или моно- или ди (C1-С 6) алкиламино; или пиридил или пиримидинил, каждый из которых необязательно является замещенным галогеном, гидрокси, C1-С 3 алкилом, C1-С 3 алкокси, амино или моно- или ди(C1-C4)алкиламино; иR42 представляет собой водород, С 1-С 4 алкил или С 3-С 7 циклоалкил. В одном примере конъюгаты по данному изобретению являются двухвалентными и представлены формулой III: в которой каждый А независимо является таким, как определено выше, и В' представляет собой -Z'(CH2CHR7O)p-Z'-, где каждый Z' независимо обозначает ковалентную связь или линкерную группу, R7 обозначает водород или метил, и р равно целому числу от приблизительно 100 до 1360. В другом примере конъюгаты по данному изобретению являются соединениями от трехвалентных до декавалентных и предпочтительно представлены формулой IV: в которой каждый А независимо является таким, как определено выше, и t равно целому числу от 3 до 10. Определения Используемый здесь термин "алкил" обозначает моновалентные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие от 1 до 5 атомов углерода и более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Данный термин проиллюстрирован такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, трет-бутил, н-пентил и подобные. Выражение "замещенный алкил" обозначает алкильную группу, имеющую от 1 до 3 и предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил,ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, спироциклоалкил, гетероарил, замешенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил. Термин "необязательно замещенный алкил" включает "алкил" и "замещенный алкил", которые определены выше. Термин "необязательно замещенная -СН 2-" обозначает группу, которая является либо незамещенной, либо замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил,сульфгидрил, нитро, карбоксил, эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, спироциклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил. Предпочтительными заместителями на "необязательно замещенной -СН 2-" являются гидрокси, алкокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, сульфгидрил, тиоалкокси и галоген (предпочтительно F). Если "необязательно замещенная -СН 2-" является замещенной, то предпочтительно, чтобы она была замещена одной группой. Термин "алкилен" обозначает двухвалентные насыщенные алифатические углеводородные группы,предпочтительно имеющие от 1 до 5 и более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, которые являются либо линейными, либо разветвленными. Данный термин иллюстрируют такие группы, как метилен(-СН 2-), этилен (-СН 2 СН 2-), н-пропилен (-СН 2 СН 2 СН 2-), изопропилен (-СН 2 СН(СН 3)-) и подобные. Термин "алкокси" обозначает группу "алкил-О-", которая включает, например, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси и подобные. Термин "замещенный алкокси" обозначает группу "замещенный алкил-О-". Термин "ацил" обозначает группы Н-C(О)-, алкил-C(О)-, замещенный алкил-C(О)-, алкенил-C(О)-,замещенный алкенил-C(О)-, алкинил-C(О)-, замещенный алкинил-C(О)-циклоалкил-C(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, замещенный арил-С(О)-, гетероарил-С(О)-, замещенный гетероарилС(О)-, гетероциклил-С(O)- и замещенный гетероциклил-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, алкенил,замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил: и замешенный гетероциклил являются такими, как здесь определено. Термин "аминоацил" обозначает группу -С(О)NR10R10, где каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, и где каждый R10 объединен с атомом азота с образованием гетероциклического или замещенного гетероциклического кольца, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как здесь определено. Термин "ацилокси" обозначает группы алкил-C(О)O-, замещенный алкил-С(О)O-, алкенил-С(О)O-,замещенный алкенил-С(O)O-, алкинил-С(О)O-, замещенный алкинил-С(О)O-, арил-С(О)О-, замещенный арил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)O-, замещенный циклоалкил-С(О)O-, гетероарил-С(О)O-, замещенный гетероарил-С(O)O-, гетероциклил-С(О)О- и замещенный гетероциклил-С(О)O-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как здесь определено. Термин "алкенил" обозначает алкенильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода и имеющие по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 2: мест алкенильной ненасыщенности. Иллюстрациями таких групп являются винил, аллил, бут-3-ен-1-ил и подобные. Термин "замещенный алкенил" обозначает алкенильные группы, имеющие от 1 до 3 заместителей и предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил при условии, что любое замещение гидроксила происходит не по винильному (ненасыщенному) атому углерода. Термин "алкинил" обозначает алкинильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода и имеющие по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 2 мест алкинильной ненасыщенности. Термин "замещенный алкинил" обозначает алкинильные группы, имеющие от 1 до 3 заместителей и предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил, нитро, карбоксил, эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил. Термин "амино" обозначает группу -NH2. Термин "циано" обозначает группу -CN. Термин "замещенный амино" обозначает группу -NR'R", где R' и R" независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, и где R' и R" объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы при условии, что R' и R" оба не являются водородом. Если R' обозначает водород и R" обозначает алкил,то замещенную аминогруппу иногда обозначают здесь как алкиламино. Если R' и R" обозначают алкил,то замещенную аминогруппу иногда обозначают здесь как диалкиламино. Что касается монозамещенной аминогруппы, имеется в виду, что R' или R" представляет собой водород, но не оба. Что касается дизамещенной аминогруппы, имеется в виду, что ни R', ни R" не является водородом. Термин "нитро" обозначает группу -NO2. Термин "арил" или "Ar" обозначает моновалентную ароматическую карбоциклическую группу из 614 атомов углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец(например, нафтил или антрил), причем конденсированные кольца могут быть или не быть ароматиче- 15012433 скими (например, 2-бензоксазолинон, 2 Н-1,4-бензоксазин-3(4 Н)-он-7-ил и подобные) при условии, что точка присоединения находится на ароматическом атоме углерода. Предпочтительные арилы включают фенил и нафтил. Термин "замещенный арил" обозначает арильные группы, которые являются замещенными 1-3 заместителями и предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси,ацил, ациламино, ацилокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, карбоксил, эфиры карбоксила, циано, тиол, тиоалкил, замещенный тиоалкил, тиоарил, замещенный тиоарил, тиогетероарил, замещенный тиогетероарил, тиоциклоалкил, замещенный тиоциклоалкил, тиогетероциклил, замещенный тиогетероциклил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, галоген, нитро, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, аминосульфонил (NH2-SO2-) и замещенный аминосульфонил. Термин "арилокси" обозначает группу арил-О-, которая включает, например, фенокси, нафтокси и подобные. Термин "замещенный арилокси" обозначает группы (замещенный арил)-О-. Термин "карбоксил" обозначает -СООН или его соли. Термин "эфиры карбоксила" обозначает группы -С(О)О-алкил, -С(O)О-замещенный алкил, -С(О)арил и -С(О)О-замещенный арил, где алкил, замещенный алкил, арил и замещенный арил являются такими, как здесь определено."Циклоалкил" обозначает циклические алкильные группы, включающие от 3 до 10 атомов углерода,имеющие одно или несколько циклических колец, включая, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и подобные."Циклоалкенил" обозначает циклические алкенильные группы, включающие от 4 до 10 атомов углерода, имеющие одно или несколько циклических колец и дополнительно имеющие по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 2 внутренних мест этиленовой или зинильной (С=C) ненасыщенности. Выражения "замещенный циклоалкил" и "замещенный циклоалкенил" обозначают циклоалкильные или циклоалкенильные группы, имеющие от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, включающей оксо (=O), тиоксо (=S), алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циано, галоген, гидроксил,нитро, карбоксил, эфиры карбоксила, циклоалкил, замещенный, циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил. Термин "циклоалкокси" обозначает -О-циклоалкильные группы. Термин "замещенный циклоалкокси" обозначает группы -О-(замещенный циклоалкил). Термины "гало" или "галоген" обозначают фтор, хлор, бром и йод и предпочтительно фтор или хлор. Термин "гидрокси" обозначает группу -ОН. Термин "гетероарил" обозначает ароматическую группу, имеющую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридинил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил), где конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими и/или могут содержать гетероатом при условии, что точка присоединения находится на атоме ароматической гетероарильной группы. Предпочтительные гетерсарилы включают пиридинил, пирролил, индолил, тиофенил и фуранил. Выражение "замещенный гетероарил" обозначает гетероарильные группы, которые являются замещенными 1-3 заместителями, выбранными из той же группы заместителей, которая определена для замещенного арила. Термин "гетероарилокси" обозначает группу -О-гетероарил и термин "замещенный гетероарилокси" обозначает группу -O-замещенный гетероарил. Термины "гетероцикл", или "гетероциклический", или "гетэроциклоалкил", или "гетероциклил" обозначают насыщенную или ненасыщенную группу, имеющую одно кольцо или несколько конденсированных колец, от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу или кислород, в кольце, где в конденсированных системах колец одно или более колец могут представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Выражения "замещенный гетероциклил", или "замещенный гетероциклоалкил", или "замещенный гетероциклил" обозначает гетероциклильные группы, которые являются замещенными 1-3 заместителями, такими же, как определенные для замещенного циклоалкила. Примеры гетероциклилов и гетероарилов включают, но не ограничены этим, азетидин, пиррол,имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин,- 16012433 изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо [b]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен,бензо[b]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также обозначаемый как тиаморфолинил), пиперидинил,пирролидин, тетрагидрофуранил и подобные. Термин "тиол" обозначает группу -SH. Термины "тиоалкил", или "алкилтиоэфир", или "тиоалкокси" обозначают группу -S-алкил. Выражения "замещенный тиоалкил", или "замещенный алкилтиоэфир", или "замещенный тиоалкокси" обозначают группу -S-замещенный алкил. Термин "тиоарил" обозначает группу -S-арил, где арил определен выше. Термин "замещенный тиоарил" обозначает группу -S-замещенный арил, где замещенный арил определен выше. Термин "тиогетероарил" обозначает группу -S-гетероарил, где гетероарил является таким, как определено выше. Термин "замещенный тиогетероарил" обозначает группу -S-(замещенный гетероарил), где замещенный тиогетероарил определен выше. Термин "тиогетероциклил" обозначает группу -S-гетероциклил, и термин "замещенный тиогетероциклил" обозначает группу -S-замещенный гетероциклил, где гетероциклил и замещенный гетероциклил. Термин "гетероциклилокси" обозначает группу гетероциклил-O-, и термин "замещенный гетероциклил-О-" обозначает группу (замещенный гетероциклил)-О-, где гетероциклил и замещенный гетероциклил являются такими, как определено выше. Термин "тиоциклоалкил" обозначает группу -S-циклоалкил, и термин "замещенный тиоциклоалкил" обозначает группу -S-(замещенный циклоалкил), где циклоалкил и замещенный циклоалкил являются такими, как определено выше. Выражение "гидролизуемый сложный эфир" обозначает группу, которая гидролизуется in vivo,продуцируя исходную кислоту. Примеры таких групп включают алкокси, замещенный алкокси, циклоалкокси, замещенный циклоалкокси, арилокси и замещенный арилокси. Предпочтительным гидролизуемым сложным эфиром является алкокси. Выражение "гидролизуемый полимерный сложный эфир" обозначает биосовместимый полимер,который гидролизуется in vivo, продуцируя исходную кислоту. Предпочтительным гидролизуемым полимерным сложным эфиром является PEG. Термины "соединение" и "активное соединение" используют для обозначения VLA-4 антагонистической части конъюгата по данному изобретению или антагониста VLA-4, как он существует до конъюгации с полимером. Термины "линкер", "линкерная группа" или "линкер, имеющий от 1 до 40 атомов" обозначают группу или группы, которые (1) ковалентно связывают полимер с активным соединением и/или (2) ковалентно связывают друг с другом полимерные, олигомерные и/или мономерные части, содержащие полимерный фрагмент; неограничительные иллюстрации последнего включают полимер-линкер-полимер,олигомер-линкер-олигомер, мономер-линкер-мономер, олигомер-линкер-олигомер-линкер и подобные. В конкретном конъюгате линкер, соединяющий вместе полимерные, олигомерные и/или мономерные части полимерного фрагмента, и линкер, связывающий полимерный фрагмент с активным соединением, могут быть одинаковыми или разными (то есть, могут иметь одинаковые или разные химические структуры). Линкер, который ковалентно связывает друг с другом полимерные, олигомерные и/или мономерные части, например пэлиалкиленоксидные части полимерного фрагмента, также обозначают как "разветвленный центр" или "разветвленная центральная молекула". Разветвленные центры представляют собой молекулы, которые образуют козалентные связи с тремя или большим количеством полимерных, олигомерных и/или мономерных частей, обеспечивая трехвалентные (или более высокой валентности) полимерные фрагменты для конъюгации с активным соединением. Неограничительными примерами таких центральных молекул являются глицерин (1,2,3-пропантриол), пентаэритрит, лизин, 1,2,4-бензотриол,глюкоза (в своей пиранозной форме), этилендиаминтетрауксусная кислота, аминокислоты, 3- или 4 аминосалициловая кислота, 1,3-диамино-2-гидроксипропан, глюкозамин и сиаловая кислота. Типичными функциональными группами, посредством которых происходит связывание и которые(одна или более) могут находиться на линкерной группе, являются амиды (-C(O)NR3-), простые эфиры(-О-алкилен) и др. Линкер может быть гомогенным или гетерогенным по своему атомному содержанию(например, линкеры, содержащие только атомы углерода, или линкеры, содержащие атомы углерода, а также один или более гетероатомов, присутствующих на линкере). Предпочтительно, линкер содержит от 1 до 25 атомов углерода и от 0 до 15 гетероатомов, выбранных из кислорода, NR3, серы, -S(O)- и -S(О)2-, где R3 обозначает водород, алкил или замещенный алкил. Линкер также может быть хиральным или ахиральным, линейным, разветвленным или циклическим. В промежутках между находящимися на линкере функциональными группами, осуществляющими соединения или связи, линкер может дополнительно содержать спейсерные группы, включая, но не огра- 17012433 ничиваясь этим, спейсеры, выбранные из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила, замещенного гетероциклила и их комбинаций. Спейсер может быть гомогенным или гетерогенным по своему атомному содержанию (например, спейсеры, содержащие только атомы углерода, или спейсеры, содержащие атомы углерода, а также один или более гетероатомов, присутствующих на спейсере). Предпочтительно,чтобы спейсер содержал от 1 до 25 атомов углерода и от 0 до 15 гетероатомов, выбранных из кислорода,NR3, серы, -S(O)- и -S(O)2, где R3 является таким, как определено выше. Спейсер также может быть хиральным или ахиральным, линейным, разветвленным или циклическим. Неограничительными примерами спейсеров являются линейные или разветвленные алкиленовые цепи, фениленовые, бифениленовые и др. циклы, которые все способны нести одну или более функциональных групп, способных образовывать связь с активным соединением и одним или несколькими полиалкиленоксидными фрагментами. Одним конкретным примером полифункциональных групп линкерслейсер является лизин, который может связывать любое из активных соединений с двумя полимерными фрагментами через две аминогруппы, существующие в виде заместителей на С 4 алкиленовой цепи. Другие неограничительные примеры включают парааминобензойную кислоту и 3,5-диаминобензойную кислоту, которые имеют, соответственно, 2 и 3 функциональные группы, доступные для образования связи. Специалист в данной области может легко представить другие такие полифункциональные группы линкер+спейсер. Термины "полимер" и "полимерный фрагмент" обозначают биосовместимые, водорастворимые, по существу, неиммуногенные полимеры которые способны соединяться более чем с одним антагонистомVLA-4 формулы II. Предпочтительно, чтобы полимер был неионным и биосовместимым, что определяют по отсутствию токсичности при используемых молекулярных массах и дозах. Данные термины также включают молекулы, в которых 3 или более полимеров соединены с разветвленной центральной молекулой, как обсуждается выше. Кроме того, данные термины включают молекулы, в которых их полимерные, олигомерные и/или мономерные части соединены при помощи одного или более линкеров. Примеры подходящих полимеров включают, но не ограничены этим: полиоксиалкиленовые полимеры, такие как полиэтиленгликоль (PEG), поливинилпирролидон (PVP), полиакриламид (PAAm), полидиметилакриламид (PDAAm), поливиниловый спирт (PVA), дексгран, поли(L-глутаминовая кислота)Farmaco 54: 497-516, 1999). Предпочтительными полимерами являются полиоксиалкилены. "Полиоксиалкиленами" считают макромолекулы, которые включают по меньшей мере одну полиалкиленоксидную часть, которая необязательно ковалентно связана с одним или несколькими дополнительными полиалкиленоксидами, где полиалкиленоксиды являются одинаковыми или разными. Неограничительные примеры включают полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG), полиизопропиленгликоль (PIPG), PEG-PEG, PEGPPG, PPG-PIPG и подобные. В область определения полиоксиалкиленов также включены макромолекулы, в которых полиалкиленоксидные части необязательно соединены друг с другом через линкер. Иллюстративными примерами являются PEG-линкер-PEG, PEG-линкер-PIPG и подобные. Более конкретные примеры включают коммерчески доступные поли[ди(этиленгликоль)адипаты], поли[ди(этиленгликоль) фталатдиолы] и подобные. Другими примерами являются блоксополимеры из оксиалкиленовых, полиэтиленгликольных, полипропиленгликольных и полиоксиэтилированных полиольных звеньев. По меньшей мере одним из своих концов полимер ковалентно связан с неполимерным замещенным соединением формулы II, необязательно через линкер, с применением обычных химических методик,обеспечивающих ковалентную связь полимера с неполимерным замещенным соединением формулы II. При использовании линкер ковалентно связан по меньшей мере с одним из полимерных концов, который, в свою очередь, ковалентно связан другим концом с неполимерным замещенным соединением формулы II. Химические реакции, дающие такие связи, хорошо известны в данной области. Такие химические реакции включают применение комплементарных функциональных групп на линкере, неполимерном замещенном соединении формулы II и полимере. Предпочтительно, если на линкере выбраны комплементарные функциональные группы, родственные функциональным группам, доступным для связывания на полимере, или которые можно ввести на полимер для связывания. К тому же, такие комплементарные функциональные группы хорошо известны в данной области. Например, взаимодействие между карбоновой кислотой линкера или полимера и первичным или вторичным амином полимера или линкера в присутствии хорошо известных подходящих агентов активации дает образование амидной связи, ковалентно соединяющей полимерный фрагмент с линкером; взаимодействие между аминогруппой линкера или полимера и сульфонилгалогенидом полимера или линкера дает образование сульфонамидной связи, ковалентно соединяющей полимерный фрагмент с линкером; и взаимодействие между спиртовой или фенольной группой линкера или полимера и алкил- или арилгалогеном полимера или линкера дает образование простой эфирной связи, ковалентно соединяющей полимерную группу с линкером. Конечно, понятно, что, если на неполимерном замещенном соединении формулы II находятся под- 18012433 ходящие заместители, то нет необходимости в необязательном линкере, так как может существовать прямая связь полимера с неполимерным замещенным соединением формулы II. В приведенной ниже табл. I приведены примеры многочисленных реакционноспособных групп и связей, получаемых в результате взаимодействия между ними. Специалист в данной области может выбрать подходящие растворители и условия реакций для получения данных связей. Таблица I. Типичные примеры комплементарных химических групп, образующих связи Предпочтительные линкеры включают, например, следующие группы: -O-, -NR3-, -NR3C(O)O-,-OC(O)NR3-, -NR3C(O)-, -C(O)NR3-, -NR3C(O)NR3-, -алкилен-NR3C(O)O-, -алкилен-NR3C(O)NR3-,-алкилен-OC(O)NR3-, -алкилен-NR3-, -алкилен-О-, -алкилен-NR3C(O)-, -алкилен-С(O)NR3-, -NR3C(О)Оалкилен-, -NR3C(О)NR3-алкилен-, -ОС(О)NR3-алкилен, -NR3-алкилен-, -О-алкилен-, -NR3C(О)-алкилен-,-С(О)NR3-алкилен-, -алкилен-NR3C(O)O-алкилен-, -алкилен-NR3C(O)NR3-алкилен-, -алкилен-ОС(О)NR3 алкилен-, -алкилен-NR3-алкилен-, алкилен-О-алкилен-, -алкилен-NR3C(O)-алкилен-, -С(О)NR3-алкилен-,-NR3C(О)О-алкиленокси-, -NR3C(O)NR3-алкиленокси-, -ОС(O)NR3-алкиленокси, -NR3-алкиленокси-, -Оалкиленокси-, -NR3C(О)-алкиленокси-, -C(O)NR3-алкиленокси-, -алкиленокси-NR3C(О)О-алкиленокси-,где R3 является таким, как определено выше, и где выбирают из группы, включающей арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и D и Е независимо выбраны из группы, включающей связь, -O-, CO, -NR3-, -NR3C(O)O-, -OC(O)NR3-, -NR3C(O)-,-C(O)NR3-, -NR3C(O)NR3-, -алкилен-NR3C(O)O-, -алкилен-NR3C(O)NR3-, -алкилен-ОС(O)NR3-, алкиленNR3-, -алкилен-O-, -алкилен-NR3C(O)-, алкилен-С(О)NR3-, -NR3C(О)O-алкилен-, -NR3C(О)NR3-алкилен-,-ОС(О)NR3-алкилен-, -NR3-алкилен-, -O-алкилен-, -NR3C(О)-алкилен-, -NR3C(O)O-алкиленокси-,-NR3C(О)NR3-алкиленокси-, -ОС(О)NR3-алкиленокси-, -NR3-алкиленокси-, -О-алкиленокси-, -NR3C(О)алкиленокси-, -C(О)NR3-алкиленокси-, -алкиленокси-NR3C(О)О-алкиленокси-, -C(О)NR3-алкилен-,-алкилен-NR3C(О)O-алкилен-, -алкилен-NR3C(О)NR3-алкилен-, алкилен-ОС(О)NR3-алкилен-, -алкиленNR3-алкилен-, алкилен-О-алкилен-, -алкилен-NR3C(О)-алкилен- и -С (О)NR3-алкилен-, где R3 является таким, как определено выше. Предпочтительные алкиленовые группы в описанных выше линкерах включают С 1-С 15 алкиленовые группы, более предпочтительно C1-С 6 алкиленовые группы и наиболее предпочтительно C1-С 3 алкиленовые группы. Предпочтительные гетероциклические группы включают пиперазинил, пиперидинил,гомопиперазинил, гомопиперидинил, пирролидинил и имидазолидинил. Предпочтительными алкокси группами являются -(CH2-CH2-O)1-15. Термин "оксиалкилен" обозначает -OCH2CHRd-, где Rd представляет собой алкил. Полимеризованные оксиалкилены обозначают как полиоксиалкилены, полиалкиленоксиды или полиалкиленгликоли,неограничительные примеры которых включают PEG, полипропиленгликоль, полибутиленгликоль, полиизопропиленгликоль и подобные. Такие полимеры необязательно имеют на конце моно-заглушку в виде заместителя, предпочтительно выбранного из алкила, арила, замещенного алкила, замещенного арила и разветвленной центральной молекулы, которая описана выше. В число таких полимеров входят полиоксиалкиленовые полимеры с диамино-заглушками, которые известны в данной области как Jeffamines. Обычно, Jeffamines (доступные от Huntsman Performance Products, The Woodlands, Texas) содержат первичные аминогруппы, присоединенные к концу основной полиэфирной цепи. Таким образом, они являются "полиэфираминами". Основой полиэфирной цепи является пропиленоксид (РО), этиленоксид (ЕО), или смесь- 19012433 ЕО/РО, или другие сегменты основной цепи. Jeffamines могут представлять собой моноамины, диамины и триамины и имеют различные молекулярные массы, приблизительно до 5000. Кроме того, полимеризованные оксиалкилены могут необязательно содержать одну или более неоксиалкиленовых единиц, например, коммерчески доступные поли[ди(этиленгликоль)адипаты], поли[ди(этиленгликоль)фталатдиолы] и подобные. Также включены блоксополимеры оксиалкиленовых, полиэтиленгликольных, полипропиленгликольных и полиоксиэтилированных полиольных звеньев. Полиоксиалкилены, такие как PEG, обычно являются водорастворимыми воскообразными твердыми веществами. Обычно с увеличением молекулярной массы полимера возрастает его вязкость и точка замерзания. Коммерческие препараты обычно характеризуют "средней молекулярной массой" составляющих их полимеров. Обычно средняя молекулярная масса всего полимера, являющаяся результатом от одной или множества полимерных частей, в конъюгатах по данному изобретению составляет от приблизительно 100 до приблизительно 100000; предпочтительно от приблизительно 20000 до приблизительно 60000; более предпочтительно от приблизительно 30000 до приблизительно 50000. Специалисту в данной области понятно, что полимеры данного типа являются полидисперсными. Полидисперсность означает, что полимерные молекулы, даже одного типа, имеют различные размеры (длины цепей для линейных или разветвленных полимеров). Таким образом, средняя молекулярная масса зависит от способа усреднения. Показатель полидисперсности, принятая мера вариабильности молекулярной массы, представляет собой соотношение средневесовой молекулярной массы к среднечисловой молекулярной массе. Он показывает распределение индивидуальных молекулярных масс в объеме полимеров. Среднечисловая молекулярная масса представляет способ определения молекулярной массы полимера. Среднечисловая молекулярная масса является принятым средним значением молекулярных масс индивидуальных полимеров. Ее определяют, измеряя молекулярную массу n полимерных молекул, суммируя данные массы и деля сумму наn. Среднечисловую молекулярную массу полимера можно определить методом осмометрии, титрованием конечных групп и обобщением характеристик. Средневесовую молекулярную массу можно определить по рассеиванию света, рассеиванию нейтронов под малым углом (SANS), рентгеновскому рассеиванию и скорости осаждения. Соотношение средневесовой величины к среднечисловой величине называется показателем полидисперсности. Теоретический образец полимера, не имеющий дисперсности, имел бы показатель полицисперсности 1. Предпочтительный диапазон показателей полидисперсности для настоящего изобретения составляет от приблизительно 1,10 до приблизительно 1,05. Более предпочтителен диапазон от приблизительно 1,05 до верхнего предела коммерчески осуществимого синтеза, что на сегодня составляет приблизительно 1,02. Другие подходящие полимеры, такие как поливинилпирролидон (PVP), полиакриламид (PAAm),полидиметилакриламид (PDAAm), поливиниловый спирт (PVA), декстран, поли(L-глутаминовая кислота) (PGA), стиролмалеиновый ангидрид (SMA), поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламид (НРМА), поли[дивиниловый эфир-малеиновый ангидрид] (DIVEMA), хорошо известны в данной области и имеют молекулярные массы от приблизительно 100 до приблизительно 100000; предпочтительно от приблизительно 10000 до приблизительно 80000; более предпочтительно от приблизительно 20000 до приблизительно 70000. Неограничительные примеры PEG, которые можно использовать в данном изобретении, включают следующие соединения: где рр и алкилен являются такими, как здесь определено, и Rbb предпочтительно выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил и замещенный арил. Различные примеры PEG показаны ниже. 20 кДа PEG-тетраамин с 4 ветвями Диглицериновое ядро Кат. Sunbright DG-200PA 40 кДа PEG с 8 ветвями Гексаглицериновое ядро Кат. 0J000T08 Древовидные PEG: 40 кДа PEG-спирт с 4 ветвями пентаэритритовое ядро кат. Sunbright PTE-40000 40 кДа PEG-тетраамин с 4 ветвями пентаэритритовое ядро кат. Sunbright PTE-400PA 40 кДа PEG с 3 ветвями глицериновое ядро кат. Sunbright GL-40000 40 кДа PEG-триамин с 3 ветвями глицериновое ядро кат. Sunbright GL-400PA Выражение "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений данного изобретения и которые не являются нежелательными биологически или в другом смысле. Во многих случаях соединения данного изобретения способны образовывать кислые и/или основные соли в силу присутствия амино и/или карбоксильных групп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований можно получить из неорганических и органических оснований. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают (только для примера) соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, получаемые из органических оснований, включают, но не ограничены этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, (замещенный алкил)амины, ди(замещенный алкил)амины,три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, (замещенный алкенил)амины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины,ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, (замещенный циклоалкил)амины, ди(замещенный циклоалкил)амины, три(замещенный циклоалкил)амины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины,три(циклоалкенил)амины, (замещенный циклоалкенил)амины, ди(замещенный циклоалкенил)амин,три(замещенный циклоалкенил)амины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины,ди(гетероарил)амины, три(гетероарил)амины, гетероциклиламины, ди(гетероциклил)амины, три(гетероциклил)амины, смеси ди- и триаминов, где по меньшей мере два из заместителей на амине являются разными и выбраны из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил,циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклсалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил и подобные. Также включены амины, в которых два или три заместителя вместе с атомом амино-азота образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Примеры подходящих аминов включают (только для примера) изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин,- 22012433 лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Nалкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и подобные. Также следует понимать, что в практике данного изобретения были бы полезны другие производные карбоновых кислот, например амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, (низший алкил)карбоксамиды, диалкилкарбоксамиды и подобные. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно получить из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и подобные. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и подобных. Выражение "фармацевтически приемлемый катион" обозначает катион фармацевтически приемлемой соли. Понятно, что во всех определенных здесь замещенных группах не предполагается включение полимеров, получаемых при определении заместителей с дополнительными заместителями на них самих (например, замещенный арил, имеющий замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой, и др.). В таких случаях максимальным количеством таких заместителей является три. То есть, каждое из приведенных выше определений имеет ограничение, например, замешенные арильные группы ограничены группами -(замещенный арил)-(замещенный арил)(замещенный арил). Аналогично, понятно, что в приведенных выше определениях не предполагается включение недопустимых моделей замещения (например, метила, замещенного 5 атомами фтора, или гидроксильной группы в альфа-положении относительно этенильной или ацетиленовой ненасыщенности). Такие недопустимые модели замещения хорошо известны специалистам в данной области. Получение соединений Конъюгаты по данному изобретению можно получить из легко доступных исходных материалов,используя следующие основные способы и методики. Принимаем во внимание, что если даны типичные или предпочтительные условия процесса (т.е., температуры, времена реакций, мольные соотношения реагентов, растворители, давления и др.), то можно также использовать другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакций можно варьировать при использовании конкретных реагентов или растворителей, но такие условия может определить специалист в данной области, применяя рутинные методики оптимизации. Кроме того, как будет ясно специалисту в данной области, для предотвращения нежелательных взаимодействий некоторых функциональных групп могут понадобиться обычные защитные группы. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для введения и снятия защиты конкретных функциональных групп хорошо известны в данной области. Например, многие защитные группы описаны в работе Т. W. Greene и G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и цитированных там ссылках. Кроме того, соединения данного изобретения обычно содержат один или более хиральных центров. Таким образом, если требуется, такие соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, т.е., индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или в виде смесей, обогащенных стереоизомерами. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в область данного изобретения, пока не указано по-другому. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) можно получить, используя, например, оптически активные исходные материалы или стереоселективные реагенты, хорошо известные в данной области. По-другому, рацемические смеси таких соединений можно разделить, применяя, например, хиральную колоночную хроматографию, хиральные агенты разделения и подобное. Конъюгаты по данному изобретению предпочтительно включают полимерный фрагмент/необязательную разветвленную центральную молекулу, содержащую от 2 до 20 заместителей формулы II А именно, полимерный фрагмент может быть связан ковалентной связью с заместителем Ar1, заместителем J, заместителем Ar2 и/или заместителем Т, причем полимерный фрагмент присоединен либо непосредственно, либо через линкер. В свою очередь, полимерный фрагмент может быть необязательно связан с разветвленной центральной молекулой. В своем простейшем виде соединения данного изобретения представляют собой двухвалентные- 23012433 структуры, содержащие один полимерный фрагмент, имеющий два заместителя формулы II, присоединенные по обоим концам. В типичном случае при использовании в качестве полимерного фрагментаPEG-производного, которое связано с соединением формулы II через карбонильную линкерную группу,где соединение формулы II представлено формулой: получаемый конъюгат можно представить следующей формулой: где р предпочтительно равно целому числу от приблизительно 100 до 1360. В одном примере четырехвалентной формы конъюгат содержит четыре полимерных фрагмента. В типичном случае один конец каждого полимерного фрагмента связан с общей разветвленной центральной молекулой, тогда как другие концы связаны с соединением формулы II, необязательно через линкер. Кроме того, и также для иллюстрации, каждый полимерный фрагмент является PEG-производным, и общая разветвленная центральная молекула представляет собой пентаэритрит. В данной иллюстрации другие концы PEG-фрагмента связаны с соединением формулы II через карбонильную линкерную группу,где соединение формулы II представлено формулой: полученный конъюгат можно представить следующей формулой: где сумма четырех р равна целому числу, предпочтительно от приблизительно 100 до 1360. Протокол синтеза для получения конъюгатов формулы I вызывает взаимодействие функциональной группы на полимерном фрагменте с линкерной группой или непосредственно с соединением формулы II,ковалентно связывая тем самым полимерный фрагмент с соединением формулы II. Исходные не замещенные PEG-соединения формул IIb-IIh хорошо известны в данной области и проиллюстрированы в ряде патентов, включая (не ограничиваясь этим) патенты США 6489300 и 6436904, которые оба включены здесь в виде ссылок во всей своей полноте. Неполимерные варианты соединений формулы II включают соединения, имеющие комплементарные функциональные группы или группы, из которых можно получить комплементарные функциональные группы, на одном: или нескольких из фрагментов Ar1, R, Ar2 и Т. Для иллюстрации, соединения, имеющие комплементарные функциональные группы (-ОН) на фрагменте Ar2 (например, тирозин), указаны ниже как подходящая исходная точка для добавления к молекуле полимерного фрагмента, непосредственно или через линкер. Такие соединения можно получить, проводя сначала взаимодействие гетероциклической аминокислоты 1 с подходящим арилсульфонилхлоридом, как показано ниже на схеме 1: Схема 1- 24012433 где R, Ar1, X, m и n являются такими, как определено выше. В частности, выше на схеме 1 объединяют гетероциклическую аминокислоту 1 со стехиометрически эквивалентным или избыточным количеством (предпочтительно от приблизительно 1,1 до приблизительно 2 эквивалентов) арилсульфонилгалогенида 2 в подходящем инертном разбавителе, например дихлорметане и подобном. Обычно взаимодействие проводят при температуре в диапазоне от приблизительно -70 до приблизительно 40 С, пока реакция в основном не завершится, что обычно происходит за 1-24 ч. Предпочтительно проводить взаимодействие в присутствии подходящего основания для удаления образующейся в течение реакции кислоты. Подходящие основания включают, например, третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и подобные. По-другому,взаимодействие можно проводить в условиях типа Schotten-Baumann, используя водный щелочной раствор, такой как водный раствор гидроксида натрия, водный фосфатный буферный раствор, рН которого доведен до 7,4, и подобные. Получаемый продукт 3 можно выделить обычными способами, такими как хроматография, фильтрование, выпаривание, кристаллизация и подобные, или по-другому, использовать на следующей стадии без очистки и/или выделения. Гетероциклические аминокислоты 1, используемые при описанном выше взаимодействии, либо являются известными соединениями, либо соединениями, которые можно получить из известных соединений по общеизвестным методикам синтеза. Примеры подходящих аминокислот для использования при данном взаимодействии включают, но не ограничены этим, L-пролин, транс-4-гидроксил-L-пролин, цис 4-гидроксил-L-пролин, транс-3-фенил-L-пролин, цис-3-фенил-L-пролин, L-(2-метил)пролин, L-пипеколиновую кислоту, L-азетидин-2-карбоновую кислоту, L-тиазолидин-4-карбоновую кислоту, L-(5,5 диметил)тиазолидин-4-карбоновую кислоту, L-тиаморфолин-3-карбоновую кислоту. Если требуется,можно использовать в описанной выше реакции с арилсульфонилхлоридом соответствующие эфиры карбоновых кислот и аминокислоты 1, такие как метиловые эфиры, этиловые эфиры, трет-бутиловые эфиры и подобные. Последующий гидролиз сложноэфирной группы до карбоновой кислоты с использованием общеизвестных реагентов и условий, т.е. обработка гидроксидом щелочного металла в инертном разбавителе, таком как смесь метанол/вода, дает N-сульфониламинокислоту 3. Аналогично, арилсульфонилхлориды 2, используемые в описанной выше реакции, являются известными соединениями или соединениями, которые можно получить из известных соединений по общеизвестным методикам синтеза. Такие соединения обычно получают из соответствующих сульфоновых кислот, т.е., из соединений формулы Ar1SO3H, где Ar1 является таким, как определено выше, с использованием трихлорида фосфора и пентахлорида фосфора. Данное взаимодействие обычно проводят при контакте сульфоновой кислоты примерно с 2-5 мольными эквивалентами трихлорида фосфора и пентахлорида фосфора, без растворителя или в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 80 С в течение периода от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч, получая сульфонилхлорид. По-другому, арилсульфонилхлориды 2 можно получить из соответствующих тиольных соединений, т.е., из соединений Ar1-SH, где Ar1 такой, как здесь определено, посредством обработки тиола хлором (Cl2) и водой при обычных условиях реакции. По-другому, арилсульфонилхлориды 2, используемые в описанной выше реакции, можно получить хлорсульфонилированием замещенного бензола или гетероциклоалкильной группы с использованием ClSO3H. Примеры арилсульфонилхлоридов, подходящих для использования в данном изобретении, включают, но не ограничены этим, бензолсульфонилхлорид, 1-нафталинсульфонилхлорид, 2-нафталинсульфонилхлорид,пара-толуолсульфонилхлорид,ортотолуолсульфонилхлорид,4-ацетамидобензолульфонилхлорид, 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорид, 4-бромбензолсульфонилхлорид, 2-карбоксибензолсульфонилхлорид, 4-цианобензолсульфонилхлорид, 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид, 3,5 дихлорбензолсульфонилхлорид, 3,4-диметоксибензолсульфонилхлорид, 3,5-дитрифторметилбензолсульфонилхлорид, 4-фторбзнзолсульфонилхлорид, 4-метоксибензолсульфонилхлорид, 2-метоксикарбонилбензолсульфонилхлорид,4-метиламидобензолсульфонилхлорид,4-нитробензолсульфонилхлорид, 4-трифторметилбензолсульфонилхлорид, 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид,2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорид, 2-тиофенсульфонилхлорид, 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид,2,5-дихлор-4-тиофенсульфонилхлорид, 2-тиазслсульфонилхлорид, 2-метил-4-тиазолсульфонилхлорид, 1 метил-4-имидазолсульфонилхлорид, 1-метил-4-пиразолсульфонилхлорид, 5-хлор-1,3-диметил-4-пиразолсульфонилхлорид, 3-пиридинсульфонилхлорид, 2-пиримидинсульфонилхлорид и подобные. Если требуется, в описанной выше реакции можно использовать вместо сульфонилхлорида сульфонилфторид,сульфонилбромид или ангидрид сульфоновой кислоты для получения N-сульфониламинокислоты 3. Затем проводят взаимодействие N-арилсульфониламинокислоты 3 с коммерчески доступными сложными эфирами тирозина, как показано ниже на схеме 2. где R, Ar1, X, m и n являются такими, как определено выше, Ra обозначает водород или алкил, но предпочтительно алкильную группу, например трет-бутил, Z обозначает необязательное замещение на арильном кольце, и о равно нулю, единице или двум. Данную реакцию сочетания обычно проводят, используя хорошо известные реагенты сочетания,такие как карбодиимиды, реагент ВОР (бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфонат) и подобные. Подходящие карбодиимиды включают, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC) и подобные. Если требуется, можно также использовать формы карбодиимидных реагентов сочетания на полимерном носителе, включающие, например, соединения, описанные в Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993). Кроме того, для содействия реакции сочетания можно использовать хорошо известные промоторы сочетания, такие как Nгидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и подобные. Данную реакцию сочетания обычно проводят посредством взаимодействия N-сульфониламинокислоты 3 приблизительно с 1-2 эквивалентами реагента сочетания и по меньшей мере одним эквивалентом (предпочтительно приблизительно 1-1,2 эквивалента) производного тирозина 4 в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и подобные. Обычно, проводят данное взаимодействие при температуре в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 37 С в течение периода от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч. По завершении взаимодействия соединение 5 выделяют обычными способами, включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию, осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные. По-другому, N-сульфониламинокислоту 3, можно превратить в галогенангидрид кислоты, который затем используют в реакции сочетания с соединением 4, получая соединение 5. Галогенангидрид кислоты можно получить взаимодействием соединения 3 с галогенангидридом неорганической кислоты, таким как тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора или пентахлорид фосфора, или предпочтительно с оксалилхлоридом в обычных условиях. Как правило, данное взаимодействие проводят, используя от приблизительно 1 до приблизительно 5 мольных эквивалентов галогенангидрида неорганической кислоты или оксалилхлорида, без растворителя или в инертном растворителе, таком как дихлорметан или четыреххлористый углерод, при температуре в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 80 С в течение периода от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч. При данном взаимодействии можно также использовать катализатор, например ДМФА. Затем проводят взаимодействие галогенангидрида N-сульфониламинокислоты 3 по меньшей мере с одним эквивалентом (предпочтительно приблизительно 1,1-1,5 экв.) производного тирозина 4 в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, при температуре в диапазоне от приблизительно -70 до приблизительно 40 С в течение периода от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Предпочтительно проводить данное взаимодействие в присутствии подходящего основания для удаления генерируемой в течение взаимодействия кислоты. Подходящие основания включают, например, третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и подобные. По-другому, взаимодействие можно проводить в условиях типа Schctten-Baumann, используя водную щелочь, например, гидроксид натрия и подобные. По завершении взаимодействия, соединение 5 выделяют обычными способами,включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию, осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные. По-другому, соединение 5 можно получить, получая сначала производное диаминокислоты и затем проводя реакцию сочетания диаминокислоты с арилсульфонилгалогенидом 2, как показано ниже на схеме 3. Схема 3 где R, Ra, Ar1, X, Z, m, n и о являются такими, как определено выше. Диаминокислоту 6, легко получить посредством взаимодействия аминокислоты 1 с аминокислотой 4, примененяя общеизвестные методики и реагенты сочетания аминокислот, такие как карбодиимиды,реагент ВОР и подобные, которые описаны выше.- 26012433 Диаминокислоту 6 можно затем сульфировать, используя сульфонилхлорид 2 и применяя описанные выше методики синтеза, получая соединение 7. Производные тирозина 4, используемые в описанных выше взаимодействиях, являются известными соединениями или соединениями, которые можно получить из известных соединений по обычным методикам синтеза. Например, производные тирозина 4, подходящие для использования в описанных выше взаимодействиях, включают, но не ограничены этим, метиловый эфир L-тирозина, трет-бутиловый эфир-(4-гидроксинафт-1-ил) -L-аланина, метиловый эфир (5-(6-гидроксинафт-2-ил)-L-аланина и подобные. Если требуется, конечно можно также использовать другие сложные эфиры или амиды описанных выше соединений. Производное N-арилсульфонил-гетероциклической аминокислоты и тирозина 7, можно использовать в качестве исходной точки для присоединения полимерного фрагмента по группе Ar2 посредством реакций сочетания, показанных ниже на схемах 4-14, которые являются только иллюстративными для демонстрации того, как можно ввести полимерные фрагменты. На данных схемах используют PEG в качестве полимерного фрагмента только для иллюстрации. Понятно, что вместо PEG можно использовать другие подходящие полимеры, и что специалист в данной области способен легко модифицировать приведенные ниже реакционные схемы для включения других полимеров. В некоторых случаях фрагментPEG можно вводить непосредственно в феноксигруппу, и в других случаях фрагмент PEG можно вводить, получая связь через линкерный фрагмент. В частности, схема 4 показывает следующее: Схема 4 на которой Ar1, R, Ra, m, n, о, X, и Z являются такими, как определено выше, Pg обозначает аминозащитную группу, например CBZ, Boc и др., которая предпочтительно удаляется ортогонально по сравнению с защитной группой для карбоксила Ra, и р равно целому числу предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 1360. В частности, на схеме 4 соединение 7, полученное, как описано выше, объединяют, по меньшей мере, с эквивалентным и предпочтительно с избыточным количеством 4-нитрофенилхлорформиата 8 в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ и подобные, и предпочтительно в инертной атмосфере. Взаимодействие предпочтительно проводят при температуре от приблизительно -40 до приблизительно 0 С в присутствии подходящего основания для удаления генерируемой кислоты. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и подобные. После образования промежуточного смешанного карбоната (не показан) добавляют к реакционному раствору, по меньшей мере, приблизительно эквимолярное количество пиперазина N-Pg (8a). Данную реакцию продолжают при комнатной температуре в течение периода от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. По завершении взаимодействия соединение 9 выделяют обычными способами, включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию, осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные, или, подругому, используют в следующей реакции без очистки и/или выделения.- 27012433 Обычное удаление защитной группы дает свободное пиперазиновое производное 10. Удаление защиты выполняют в соответствии с используемой блокирующей группой. Например, трифторметилкарбонильную защитную группу легко удалить водным раствором карбоната калия. Кроме того, в данной области хорошо известны подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для введения и удаления защиты конкретных функциональных групп. См., например, работу T.W. Greene и G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry, Second Edition, Wiley, NewYork, 1991, и цитированные в ней ссылки. Затем свободное пиперазиновое производное 10 объединяют с ,-дихлорформиатполиоксиэтиленом, соединением 11, в подходящем инертном разбавителе, таком как метиленхлорид, хлороформ и подобные, и предпочтительно в инертной атмосфере. Обычно используют по меньшей мере 2 эквивалента (и предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 10 эквивалентов) соединения 10 на имеющееся количество хлорформиата в комбинации с соединением 11. Взаимодействие необязательно проводят в присутствии каталитического количества DMAP и основания для удаления генерируемой в течение реакции кислоты. Взаимодействие продолжают при окружающих условиях по существу до завершения, что обычно происходит за 4-24 ч. Если Ra обозначает алкил, то последующий гидролиз сложноэфирного производного дает свободную карбоксильную группу или ее соль. Получаемый димер 12 выделяют по обычным методикам, таким как нейтрализация, выпаривание, экстракция, осаждение, хроматография, фильтрование и подобные.,-Дихлорформиатполиоксиэтилен, соединение 11, легко получить из коммерчески доступного полиоксиэтилена посредством взаимодействия с избытком фосгена (обычно по меньшей мере от 2 до приблизительно 20 эквивалентов) в подходящем инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ и подобные. Взаимодействие предпочтительно проводят в инертной атмосфере при окружающих условиях, по существу, до завершения, что обычно происходит приблизительно за 2-24 ч. Потом полученный ,-дихлорформиатполиоксиэтилен, соединение 11, выделяют по обычным методикам, таким как нейтрализация, выпаривание, экстракция, осаждение, хроматография, фильтрование и подобные. Конкретный пример данной реакционной схемы, приводящей к образованию пиперазинового производного 28, показан ниже на схеме 5. Схема 5 В частности, коммерчески доступную 3-пиридинсульфоновую кислоту 21 превращают в обычных условиях в соответствующий сульфонилхлорид 22 посредством взаимодействия с POCl3/PCl5, применяя условия, хорошо известные в данной области. Взаимодействие сульфонилхлорида 22 с коммерчески доступной S-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислотой 23 выполняют в обычных условиях, предпочтительно в присутствии фосфатного буфера (рН 7,4), используя избыток сульфонилхлорида. Взаимодействие предпочтительно проводят при температуре от приблизительно -10 до приблизительно 20 С, по существу, до завершения взаимодействия, что обычно происходит за 0,5-5 ч. Полученный продукт 24 можно выделить общеизвестными способами, такими как хроматография, фильтрование, выпаривание, кристаллизация- 28012433 и подобные, или, по-другому, использовать на следующей стадии без очистки и/или выделения. Затем проводят взаимодействие соединения 23 N-пиридинилсульфонил-5,5-диметилтиазолидин-4 карбоновой кислоты с трет-бутилтирозином, используя обычные условий для взаимодействия аминокислот. В частности, данную реакцию взаимодействия проводят, используя хорошо известные реагенты сочетания, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC), 1-гидроксибензотриазол(HOBt) и N-метилморфолин, для содействия реакции сочетания. Данную реакцию сочетания обычно проводят посредством взаимодействия N-сульфониламинокислоты 23 приблизительно с 1-2 эквивалентами реагента сочетания и по меньшей мере одним эквивалентом, предпочтительно приблизительно 1-1,2 экв. трет-бутилового эфира тирозина в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и подобные. Обычно данное взаимодействие проводят при температуре в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 22 С в течение периода от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч. По завершении взаимодействия соединение 24 выделяют обычными способами, включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию, осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные, или, по-другому, используют на следующей стадии без очистки и/или выделения. Отдельно, моно-N-Boc-пиперазин 25 превращают в соответствующий карбамилхлорид 26 посредством взаимодействия с фосгеном описанным выше способом. По завершении взаимодействия соединение 26 выделяют обычными способами, включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию, осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные, или, по-другому, используют на следующей стадии без очистки и/или выделения. Взаимодействие соединения 24 с соединением 26 с получением соединения 27 протекает в обычных условиях в инертном разбавителе, таком как дихлорметан, с каталитическим количеством DMAP и предпочтительно в присутствии основания для удаления генерируемой кислоты. Взаимодействие проводят при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 22 С в течение периода от приблизительно 2 до приблизительно 24 ч. По завершении взаимодействия соединение 27 выделяют обычными способами,включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию, осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные, или, по-другому, используют на следующей стадии без очистки и/или выделения. Удаление обеих групп, аминозащитной группы Boc и трет-бутилового эфира протекает в присутствии трифторуксусной кислоты, давая соединение 28, которое можно выделить обычными способами, включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию, осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные. Приведенная ниже схема 6 иллюстрирует получение пилеразинового соединения, ортогонально защищеного по одной из аминогрупп относительно карбоксилзащитной группы, находящейся на фенилаланиновом соединении, таким образом, чтобы после взаимодействия пиперазинзащитную группу можно было удалить иначе, чем карбоксилзащитную группу. Такая ортогональная защита необходима, если последующие реакции на полученном соединении требуют защиты карбоксила, чтобы избежать нежелательных побочных реакций. Схема 6- 29012433 В частности, на схеме 6 получают описанным выше способом соединение 24. N-трет-Воспиперазин 25 превращают обычным способом в N-трет-Boc-N'-трифтсрметилкарбонилпиперазин 29 посредством взаимодействия с избытком трифторуксусного ангидрида в присутствии подходящего амина,такого как триэтиламин, для удаления генерируемой кислоты в течение взаимодействия в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Обычно данное взаимодействие проводят при температуре в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 22 С в течение периода от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. По завершении взаимодействия соединение 29 можно выделить обычными способами,включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию, осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные, или, по-другому и предпочтительно, используют на следующей стадии без очистки и/или выделения. В свою очередь, удаление защитной группы трет-Вос на N-трет-Boc-N'-трифторметилкарбонилпиперазине 29 протекает в обычных условиях при использовании газообразного HCl, барботируемого через инертный растворитель, например метиленхлорид, EtOAc, EtO2 и подобные, при окружающих условиях с получением соли гидрохлорида N'-трифторметилкарбонилпиперазина 30. Обычно данное взаимодействие проводят при температуре в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 22 С в течение периода от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 ч. По завершении взаимодействия, соединение 30 можно выделить обычными способами, включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию,осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные, или, по-другому и предпочтительно, использовать на следующей стадии без очистки и/или выделения. Конверсия N'-трифторметилкарбонилпиперазина 30 в производный N-карбамилхлорид 31 обычно протекает при взаимодействии с фосгеном описанным выше способом. По завершении взаимодействия соединение 31 можно выделить обычными способами, включающими нейтрализацию, выпаривание, экстракцию, осаждение, хроматографию, фильтрование и подобные, или, по-другому и предпочтительно,использовать на следующей стадии без очистки и/или выделения. Соединения 31 и 24 взаимодействуют в условиях, аналогичных описанным выше, с получением соединения 32, которое является ортогонально защищенным по амино-фрагменту пиперазиновой группы, а также по карбоксильному фрагменту фенилаланиновой группы. Селективное удаление трифторметилкарбонильной аминозащитной группы протекает в обычных условиях, с использованием водного раствора карбоната калия и получением соединения 33. Приведенная ниже схема 7 иллюстрирует модификацию полимерного фрагмента до ковалентного связывания с соединением формулы II. Только для иллюстрации, полимерный фрагмент представляет собой четырехвалентный PEG, связанный с пентаэритритом. На схеме 7 показано, что длину полимерного фрагмента можно легко отрегулировать общеизвестными химическими способами, получая оптимальную длину. Схема 7 где сумма четырех r и s равна целому числу, предпочтительно от приблизительно 100 до 1360.
МПК / Метки
МПК: A61P 37/00, A61K 47/48
Метки: многовалентные, полимерные, содержащие, антагонисты, фрагменты, vla-4
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-12433-mnogovalentnye-vla-4-antagonisty-soderzhashhie-polimernye-fragmenty.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Многовалентные vla-4 антагонисты, содержащие полимерные фрагменты</a>
Следующий патент: Рекомбинантные штаммы bcg, обладающие повышенной способностью к высвобождению из эндосомы
Случайный патент: Изгибающее устройство