Пептидомиметические ингибиторы протеазы

011547 Данное изобретение касается пептидомиметических соединений, фармацевтических композиций,содержащих пептидомиметические соединения, и применения пептидомиметических соединений или их композиций в качестве ингибиторов протеазы, в частности, в качестве ингибиторов сериновой протеазы,и, более конкретно, в качестве ингибиторов NS3 протеазы вируса гепатита С ("HCV"). Пептидомиметические соединения, в качестве ингибиторов NS3 протеазы HCV, в особенности полезны для нарушения жизненного цикла вируса гепатита С и для лечения или профилактики инфекции HCV или вызванных ею физиологических состояний. Настоящее изобретение также касается способов комбинированной терапии для подавления репликации HCV в клетках, либо для лечения или профилактики инфекции HCV у пациентов путем применения пептидомиметических соединений или фармацевтических композиций, или наборов и фармацевтических упаковок из них. Настоящее изобретение в качестве фармацевтических композиций охватывает композиции, включающие ингибитор сериновой протеазы HCV в сочетании с интерфероном, обладающим анти-HCV активностью; ингибитор сериновой протеазы HCV в сочетании с соединением, отличным от интерферона, обладающим анти-HCV активностью; или ингибитор сериновой протеазы HCV в сочетании как с интерфероном, обладающим анти-HCV активностью, так и соединением, отличным от интерферона, обладающим анти-HCV активностью. Предпосылки изобретения Заражение HCV является и признается в качестве причины возникновения заболевания для большинства случаев, не относящихся к гепатитам А, В. Считается, что 3% населения мира является носителями хронической формы HCV [A. Alberti et al.,"Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology. 31, (Suppl. 1), 17-24 (1999)]. Только в Соединенных Штатах процент заражения составляет 1,8% или 3,9 миллиона человек [M.J. Alter, "Hepatitis С Virus Infection inthe United States," J. Hepatology. 31, (Suppl. 1), 88-91 (1999)]. Более чем у 70% из числа всех инфицированных пациентов обнаружена хроническая инфекция, которая считается основной причиной цирроза и печеночно-клеточного рака. [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, " J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 (1999)]. Репликация HCV охватывает кодирование генома полипротеина из 3010-3033 аминокислот [Q.-L.al., "Structure and Organization of the Hepatitis С Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol., 65,1105-1113 (1991)]. Предполагается, что неструктурированные (NS) протеины HCV обуславливают основной каталитический механизм вирусной репликации. NS протеины получают путем протеолитического расщепления полипротеина [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis С VirusVirol., 67, 4017-4026 (1993)]. Показано, что фактически первые 181 аминокислоты NS3 (остатков 10271207 вирусного полипротеина) содержат домен NS3 сериновой протеазы, который процессирует все четыре нисходящих участка полипротеина HCV [С. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: TransCleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, 8147-8157 (1994)].NS 3 (NS3) протеин HCV подавляет активность сериновой протеазы, что способствует процессингу основных вирусных ферментов и, таким образом, считается незаменимым для репликации вируса и инфективности. Заключение о незаменимости NS3 протеазы сделано на основании того факта, что мутация в NS3 протеазу вируса желтой лихорадки снижает вирусную инфективность [T.J. Chambers et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease(1990)]. Совсем недавно на модели шимпанзе было показано, что мутации по активному участку NS3 протеазы HCV могут полностью устранить инфекцию HCV [CM. Rice et al. "Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3'-nontranslated region are essential for virus replicationin vivo." J. Virol., 74(4) 2046-51 (2000)]. NS3 сериновая протеаза HCV считается также незаменимой для репликации вируса, поскольку она и связанный с ней кофактор, NS4A, способствуют процессингу всех вирусных ферментов. Очевидно, данный процессинг аналогичен процессингу, осуществляемому аспартил-протеазой вируса иммунодефицита человека ("HIV"). В дополнение продемонстрированное на человеке применение ингибиторов протеазы HIV в качестве эффективных противовирусных средств показывает, что нарушение стадии процессинга протеаза-протеин в жизненном кольце вируса не приводит к терапевтически активным агентам. Следовательно, фермент протеаза является привлекательной мишенью с точки зрения обнаружения лекарственных средств. Описаны некоторые потенциальные ингибиторы протеазы HCV. Публикации РСТ заявок под номерами WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 и WO 97/43310, патент Соединенных Штатов 5990276, М. Llinas-Brunet et al.,-1 011547Chem. Lett., 10, 2267-2270 (2000) и S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2271-2274 (2000), каждая ссылка описывает потенциальные ингибиторы NS3 протеазы HCV. К сожалению, отсутствуют ингибиторы сериновой протеазы, приемлемые в настоящее время в качестве анти-HCV агентов. Фактически отсутствуют анти-HCV методы лечения, за исключением интерферона-, комбинации интерферон-/рибавирин и ставшего известным совсем недавно ПЭГилированного интерферона-. Однако показатели задержки ответа при лечении интерфероном- и интерфероном-/рибавирином являются низкими (50%), а обнаруживаемые побочные действия значительные и тяжелые [М.А. Walker, "Hepatitis С Virus: an Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, 518-529 (1999); D. Moradpour et al.,"Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, 1199-1202 (1999); H.L.A.Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21,241-243 (1994) и P.F. Renault et al., "Side effects of alpha interferon", Seminars in Liver Disease 9, 273-277,(1989)]. Кроме того, лечение интерфероном вызывает долговременное облегчение только в части случаев(25%) [О. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis С Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14,279-288 (1994)]. Указанные выше проблемы, связанные с лечением интерфероном-, привели к разработке и клиническому испытанию соединений, являющихся ПЭГилированными производными интерферона-, которые обеспечивают улучшенные методы анти-HCV лечения. Ввиду сложившейся в настоящее время ситуации в отношении анти-HCV лечения, очевидно, что существует потребность в более эффективных и лучше переносимых методах лечения. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение касается пептидомиметического соединения формулы его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, или сольвата указанного соединения, его соли или пролекарства. Настоящими заявителями представлено также соединение, имеющее структурную формулу или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, или сольват указанного соединения,его соли или пролекарства. Изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы BW или CU и фармацевтически приемлемый носитель. Еще один аспект изобретения составляют фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы BW или CU, интерферон, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также касается вышеуказанной композиции, дополнительно содержащей соединение,обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, где указанное соединение отлично от интерферона. В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы BW или CU, соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, и фармацевтически приемлемый носитель, где указанное соединение отлично от интерферона. Указанное соединение формулы BW или CU, указанный интерферон и указанное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, каждый присутствует в вышеуказанной композиции в количестве, выбранном из группы, включающей фармацевтически эффективное количество, субклиническое фармацевтически эффективное количество и их комбинацию. При этом указанный интерферон предпочтительно выбирают из группы, включающей интерферональфа 2 В, пэгилированный интерферон альфа, согласованный интерферон, интерферон-альфа 2 А, лимфобластоидный интерферон и интерферон tau; а указанное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, выбирают из группы, включающей интерлейкин 2, интер-2 011547 лейкин 6, интерлейкин 12, соединения, усиливающие развитие реакции типа 1 Т-хелперных клеток, двунитевую РНК, двунитевую РНК, комплексно связанную с тобрамицином, имиквимод, рибавирин, ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадин и римантадин. В следующем аспекте изобретение касается применения соединения формулы BW или CU для получения лекарственного средства для ингибирования протеазы HCV. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы BW или CU для получения лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от инфекции, вызванной HCV, или связанных с инфекцией физиологических состояний. В следующем аспекте изобретение направлено на применение соединения формулы BW или CU в комбинации с фармацевтически эффективным количеством другого анти-HCV терапевтического средства для получения лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от инфекции, вызваннойHCV, или связанных с инфекцией физиологических состояний. Предпочтительным анти-HCV терапевтическим средством является интерферон или производное интерферона. Изобретение также относится к применению соединения формулы BW или CU в комбинации с интерфероном, обладающим противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С, у нуждающегося в таком лечении пациента. Кроме того, в следующем аспекте настоящее изобретение касается применения соединения формулы BW или CU в комбинации с соединением, обладающим противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции,вызванной вирусом гепатита С у нуждающегося в таком лечении пациента, где указанное соединение отлично от интерферона. Предпочтительно указанное соединение формулы BW или CU и указанный интерферон, каждый,присутствует в количестве, выбранном из группы, включающей фармацевтически эффективное количество, субклиническое фармацевтически эффективное количество и их комбинацию. Указанный интерферон выбирают из группы, включающей интерферон-альфа 2 В, пэгилированный интерферон альфа, согласованный интерферон, интерферон-альфа 2 А, лимфобластоидный интерферон и интерферон tau. Изобретение также относится к применению соединения формулы BW или CU в комбинации с интерфероном, обладающим противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, и соединением, обладающим противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита С у нуждающегося в таком лечении пациента, где указанное соединение отлично от интерферона. Указанное соединение формулы BW или CU, указанный интерферон и указанное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, каждый присутствует в количестве, выбранном из группы, включающей фармацевтически эффективное количество, субклиническое фармацевтически эффективное количество и их комбинацию. Указанный интерферон выбирают из группы, включающей интерферон-альфа 2 В, пэгилированный интерферон альфа, согласованный интерферон, интерферон-альфа 2 А, лимфобластоидный интерферон и интерферон tau; и указанное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, выбирают из группы, включающей интерлейкин 2, интерлейкин 6, интерлейкин 12, соединение, усиливающее развитие реакции типа 1 Т-хелперных клеток, двунитевую РНК, двунитевую РНК,комплексно связанную с тобрамицином, имиквимод, рибавирин, ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадин и римантадин. В следующем аспекте изобретение направлено на применение соединения формулы BW или CU, и интерферона, обладающего противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С для получения лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С в клетке. Указанное лекарственное средство может дополнительно содержать соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, где указанное соединение отлично от интерферона. Изобретение касается также применения соединения формулы BW или CU и соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, где указанное соединение отлично от интерферона, для получения лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С в клетке. Указанное соединение формулы BW или CU, указанный интерферон и указанное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, каждый присутствует в количестве, выбранном из группы, включающей фармацевтически эффективное количество, субклиническое фармацевтически эффективное количество и их комбинацию. Предпочтительно указанный интерферон выбирают из группы, включающей интерферон-альфа 2 В,пэгилированный интерферон альфа, согласованный интерферон, интерферон-альфа 2 А, лимфобластоидный интерферон и интерферон tau; и указанное соединение, обладающее противовирусной активностью-3 011547 в отношении вируса гепатита С, выбирают из группы, включающей интерлейкин 2, интерлейкин 6, интерлейкин 12, соединение, усиливающее развитие реакции типа 1 Т-хелперных клеток, двунитевую РНК,двунитевую РНК, комплексно связанную с тобрамицином, имиквимод, рибавирин, ингибитор инозин-5'монофосфатдегидрогеназы, амантадин и римантадин. Настоящее изобретение касается также способа ингибирования репликации вируса гепатита С в клетке in vitro, включающего контактирование указанной клетки с соединением формулы BW или CU, и интерфероном, обладающим противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С. Причем способ по изобретение может дополнительно включать контактирование указанной клетки с соединением, обладающим противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, где указанное соединение отлично от интерферона. В следующем аспекте нпастоящее изобретение направлено на способ ингибирования репликации вируса гепатита С в клетке in vitro, включающий контактирование указанной клетки с соединением формулы BW или CU, и соединением, обладающим противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, где указанное соединение отлично от интерферона. При этом указанное соединение формулы BW или CU, указанный интерферон и указанное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, каждый присутствует в количестве, выбранном из группы, включающей фармацевтически эффективное количество, субклиническое эффективное количество и их комбинацию, а указанный интерферон выбирают из группы, включающей интерферон-альфа 2 В, пэгилированный интерферон альфа, согласованный интерферон, интерферон-альфа 2 А, лимфобластоидный интерферон и интерферон tau; и указанное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, выбирают из группы, включающей интерлейкин 2, интерлейкин 6, интерлейкин 12, соединение, усиливающее развитие реакции типа 1 Тхелперных клеток, двунитевую РНК, двунитевую РНК, комплексно связанную с тобрамицином, имиквимод, рибавирин, ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы, амантадин и римантадин. Настоящее изобретение также касается набора, включающего ряд отдельных контейнеров, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит ингибитор сериновой протеазы вируса гепатита С формулы BW или CU и по меньшей мере еще один из указанных контейнеров содержит интерферон,обладающий противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему ряд отдельных контейнеров, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит ингибитор сериновой протеазы вируса гепатита С формулы BW или CU и по меньшей мере еще один из указанных контейнеров содержит соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, где указанное соединение отлично от интерферона, а также к набору, включающему ряд отдельных контейнеров, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит ингибитор сериновой протеазы вируса гепатита С формулы BW или CU, по меньшей мере еще один из указанных контейнеров содержит интерферон, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, и по меньшей мере еще один из указанных контейнеров содержит соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, где указанное соединение отлично от интерферона. Предпочтительно указанный ингибитор сериновой протеазы вируса гепатита С, указанный интерферон и указанное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, каждый присутствует в количестве выбранном из группы, включающей фармацевтически эффективное количество, субклиническое фармацевтически эффективное количество и их комбинацию. Предпочтительно указанный интерферон выбирают из группы, включающей интерферон-альфа 2 В,пэгилированный интерферон альфа, согласованный интерферон, интерферон-альфа 2 А, лимфобластоидный интерферон и интерферон tau; и указанное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, выбирают из группы, включающей интерлейкин 2, интерлейкин 6, интерлейкин 12, соединение, усиливающее развитие реакции типа 1 Т-хелперных клеток, двунитевую РНК,двунитевую РНК, комплексно связанную с тобрамицином, имиквимод, рибавирин, ингибитор инозин-5'монофосфатдегидрогеназы, амантадин и римантадин. Соединения настоящего изобретения вышеуказанных формлу BW или CU входят в группу новых пептидомиметических соединений формулы 1, разработанную авторами настоящего изобретения:R0 означает связь или дифторметилен;R1 означает водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу; каждый из R2 и R9 независимо означает необязательно замещенную алифатическую группу, необя-4 011547 зательно замещенную циклическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу; каждый из R3, R5 и R7 независимо означает (необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу)(необязательно замещенный метилен или необязательно замещенный этилен), необязательно замещенный (1,1- или 1,2-)циклоалкилен или необязательно замещенный (1,1- или 1,2-)гетероциклилен; каждый из R4, R6, R8 и R10 независимо означает водород или необязательно замещенную алифатическую группу; означает замещенный моноциклический азагетероциклил или необязательно замещенный полициклический азагетероциклил, или необязательно замещенный полициклический азагетероцикленил, где ненасыщенность находится в кольце, дистальном по отношению к кольцу, несущему R9-L-(N(R8)-R7C(О)-)nN(R6)-R5-C(O)-N группу, и к которому присоединена группа -С(О)-N(R4)-R3-C(О)С(О)NR2R1;L означает -С(О)-, -ОС(О)-, -NR10C(O)-, -S(O)2- или -NR10S(O)2- и n равно 0 или 1, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, или сольвата указанного соединения, его соли или пролекарства, при условии, что когда то L означает -ОС(О)- и R9 означает необязательно замещенную алифатическую группу или по меньшей мере один из R3, R5 и R7 означает (необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу)(необязательно замещенный этандиил), или R4 означает необязательно замещенную алифатическую группу. Соединения формулы 1 могут быть получены из промежуточного соединения - хирального соединения бициклопролината, который, в свою очередь, может быть получен стереоселективным способом включающим следующие стадии:(а) расщепления и циклизации соединения формулы 24 означает необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный конденсированный арилциклоалкил;R12 означает иминный аддукт глицинимида;R13 означает кислотную защитную группу или необязательно замещенную алифатическую группу; в условиях расщепления и циклизации, с образованием соединения формулы 25R15 означает необязательно замещенную алифатическую группу; R16 означает кислотную защитную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную алифатическую группу; и(b) защиты азота лактамовой группы в соединении формулы 25 амидной защитной группой с образованием соединения формулы 26 где р означает амидную защитную группу; R14 принимает вышеуказанные значения; и(с) восстановления соединения формулы 26 в условиях восстановления с образованием соединения формулы 27 где р и R14 принимают указанные выше значения; и (d) снятия защиты соединения формулы 27, в условиях для снятия защиты, с образованием соединение формулы 28 где R14 принимает указанные выше значения. Указанный выше способ синтеза может дополнительно включать стадию, где соединение формулы 24 получают, осуществляя присоединение иминного соединения глицинимида к соединению формулы 29 по реакции Михаэля означает необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный конденсированный арилциклоалкенил;R11 означает -CO2R13; где соединение формулы 29 может быть получено этерификацией соединения формулы 29 а означает необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный конденсированный арилциклоалкенил;R15 принимает указанные выше значения. Следует отметить, что специалисту в данной области хорошо известно, что конверсия кетонов до сложных эфиров может быть осуществлена, например, по реакции Байера-Виллигера. Конверсия нитрилов и амидов до сложных эфиров может быть осуществлена, например, путем водного гидролиза с последующей этерификацией. Конверсия альдегидов до сложных эфиров может быть осуществлена, например, окислением альдегида с последующий этерификацией. Краткое описание чертежей Указанные выше и другие аспекты, особенности и преимущества настоящего изобретения будут лучше поняты из последующего подробного описания, рассматриваемого в совокупности с приложенными чертежами, все из которых приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение.-6 011547 На фиг. 1 показано ингибирование аккумуляции HCV репликона РНК после 48-часовой обработки репликонсодержащих клеток соединением CU и интерфероном-альфа 2 В, по отдельности или в комбинации. На фиг. 2 графически представлены вогнутые изоболические кривые, даваемые соединениями, используемыми в комбинации, являющимися антагонистическими, аддитивными и синергическими, согласно методам синергического расчета Greco, Park and Rustom 1990) Application of a New Approach forthe Quantitation of Drug Synergism to the Combination of cis-Diamminedichloroplatinum and 1DArabinofuranosylcytosine, Cancer Research, 50, 5318-5327). На фиг. 3 показана геометрическая зависимость между а и величиной кривизны изоболы. Гипотетическая изобола при уровне эффекта Е=50% изображается прямолинейной изоболой, которая ожидается при аддитивности. М является точкой пересечения линии у=х и гипотетической изоболы. N является точкой пересечения линии у=х и прямолинейной изоболы. О означает исходную точку (0,0). S является мерой степени кривизны изоболы, где S=ON/OM. ON означает расстояние от О до N и ОМ означает расстояние от О до М. Параметр а связан с S уравнением=4(S2-S).Ha фиг. 4 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединенияCU и интерферона-альфа 2 В (Schering-Plough) с использованием 6 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 1. На фиг. 5 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединенияCU и интерферона-альфа 2 А с использованием 6 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 2. На фиг. 6 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединенияCU и интерферона-альфа 2 В (Schering-Plough) с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 3. На фиг. 7 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединенияCU и интерферона-альфа 2 А с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 4. На фиг. 8 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединенияCU и овечьего интерферона tau с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 5. На фиг. 9 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединения ЕС и интерферона-альфа 2 В (Schering-Plough) с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 6. На фиг. 10 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединения ЕС и интерферона-альфа 2 А с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 7. На фиг. 11 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединенияCU и интерферона бета с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 8. На фиг. 12 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединения ЕР и интерферона-альфа 2 В (Schering-Plough) с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 9. На фиг. 13 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации рибавирина и интерферона альфа-2 В (Schering-Plough) с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 10. На фиг. 14 показано ингибирование аккумуляции HCV репликона РНК, вызванное обработкой содержащих репликон клеток либо (А) только рибавирином, либо (В) только интерфероном альфа-2 В. Для обеих групп показаны как измеренное ингибирование, так и ингибирование с поправкой на цитотоксичность соединений. Подробное описание изобретения Содержание каждого из патентных документов и других приведенных ссылок полностью включено в данное описание посредством ссылок. Как использовано выше и во всем описании изобретения, следует считать, что указанные ниже оббревиатуры, если не оговорено особо, имеют следующие значения:-8 011547 Как использовано выше и во всем описании изобретения, следует считать, что указанные ниже термины, если не оговорено особо, имеют следующие значения."Кислотная биостера" означает группу, обладающую химическими и физическими подобиями, обусловливающими биологические характеристики, близко схожие с карбоксильной группой (см., Lipinski,Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye,"Application Of Bioisosterism To New Drug Design" 33, 576-579, (1993); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement and Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38, (1995); Graham, Theochem,"Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109,(1995. Характерные примеры кислотных биостер включают -C(O)-NHOH, С(О)-СН 2 ОН, -C(O)-CH2SH, C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, Nметоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо 1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1 метилпиразолил и тому подобное."Кислотная функциональная группа" означает группу, несущую кислотный водород. Характерные примеры кислотных функциональных групп включают карбоксил (-С(О)ОН), -C(O)-NHOH, -C(O)CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен 1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил,3-гидрокси-1-метилпиразолил, имидазолил, меркапто и тому подобное, и подходящий гидрокси, такой как ароматический гидрокси, например гидроксифенил."Кислотная защитная группа" означает легко удаляемую группу, которая, как известно в данной области, защищает кислотный водород или карбоксильную группу от нежелательной реакции во время синтеза, например блокирует или защищает кислотную функциональность в то время, как осуществляются взаимодействия, затрагивающие другие функциональные участки соединения, и может быть избирательно удалена. Такие кислотные защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и широко используются для защиты карбоксильных групп, как описано в патенте США 3840556 и 3719667, содержание которых включено в данное описание посредством ссылок. В отношении подходящих кислотных защитных групп см., T.W. Green and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Кислотная защитная группа также включает описанную в данном описании неустойчивую к гидрированию кислотную защитную группу. Характерные примеры кислотных защитных групп включают сложные эфиры, такие как замещенные и незамещенные C1-8 низшие алкиловые эфиры, например метиловый, этиловый, трет-бутиловый, метоксиметиловый, метилтиометиловый, 2,2,2 трихлорэтиловый и тому подобное, тетрагидропиранил, замещенный и незамещенный фенилалкил, такой как бензил и его замещенные производные, такие как алкоксибензильная или нитробензильная группы и тому подобное, циннамил, диалкиламиноалкил, например диметиламиноэтил и тому подобное, триметилсилил, замещенные и незамещенные амиды и гидразиды, например амиды и гидразиды N,Nдиметиламина, 7-нитроиндола, гидразина, N-фенилгидразина и тому подобное, ацилоксиалкильные группы, такие как пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил и тому подобное, ароилоксиалкил, такой как бензоилоксиэтил и тому подобное, алкоксикарбонилалкил, такой как метоксикарбонилметил,циклогексилоксикарбонилметил и тому подобное, алкоксикарбонилоксиалкил, такой как третбутилоксикарбонилоксиметил и тому подобное, алкоксикарбониламиноалкил, такой как третбутилоксикарбониламинометил и тому подобное, алкиламинокарбониламиноалкил, такой как метиламинокарбониламинометил и тому подобное, ациламиноалкил, такой как ацетиламинометил и тому подобное, гетероциклилкарбонилоксиалкил, такой как 4-метилпиперазинилкарбонилоксиметил и тому подобное, диалкиламинокарбонилалкил, такой как диметиламинокарбонилметил и тому подобное, (5-(низший алкил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такой как (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и тому подобное, и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такой как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4 ил)метил и тому подобное."Неустойчивая к кислоте аминозащитная группа" означает указанную аминозащитную группу, которая легко удаляется при обработке кислотой, хотя остается сравнительно стабильной по отношению к другим реагентам. Предпочтительной неустойчивой к кислоте аминозащитной группой является ВОС."Заместитель (заместители) алифатической группы" означает заместители, присоединенные к указанной алифатической группе, включающие арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, циклилокси, арилокси,гетероарилокси, ацил или его тиоксо-аналог, циклилкарбонил или его тиоксо-аналог, ароил или его тиоксо-аналог, гетероароил или его тиоксо-аналог, ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси, гетероароилокси, галоген, нитро, циано, карбокси (кислота), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -С(О)-CH2SH, -С(О)-NHCN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1-метилпиразолил,алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, алкилсульфонил,циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, циклилсульфинил, арил-9 011547 сульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, циклилтио, арилтио, гетероарилтио, циклил, арилдиазо,гетероарилдиазо, тиол, метилен (Н 2 С=), оксо (O=), тиоксо (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-,Y1Y2NC(O)NY3-, Y1X2YNSO2- или Y3SO2NY1-, где R2 принимает указанные выше значения, Y1 и Y2 независимо означают водород, алкил, арил или гетероарил и Y3 означает алкил, циклоалкиларил или гетероарил, или в случае, когда заместитель означает Y1Y2N-, один из Y1 и Y2 может означать указанные ацил,циклилкарбонил, ароил, гетероароил, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероарилоксикарбонил, а другой из Y1 и Y2 имеет значения, указанные выше, или в случае, когда заместитель означает Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NSO2-, Y1 и Y2 могут вместе с атомом N, через который связан каждый из Y1 и Y2, образовывать 4-7-членный азагетероциклил или азагетероцикленил. Кислотными/амидными заместителями алифатических групп являются карбокси (кислота), -С(О)-NHOH, -С(О)-СН 2 ОН, -С(О)-CH2SH, -С(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3 гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1-метилпиразолил и Y1Y2NCO-. Некислотными полярными заместителями алифатических групп являются гидрокси, оксо (O=), тиоксо (S=), ацил или его тиоксо-аналог,циклилкарбонил или его тиоксо-аналог, ароил или его тиоксо-аналог, гетероароил или его тиоксо-аналог,алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси, гетероароилокси, алкилсульфонил, циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, циклилсульфини арилсульфинил, гетероарилсульфинил, тиол,Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NCO2-. Характерные примеры алифатических групп с алифатической группой в качестве заместителя включают метоксиметокси, метоксиэтокси,этоксиэтокси, (метокси, бензилокси, фенокси или этокси)карбонил(метил или этил), бензилоксикарбонил, пиридилметилоксикарбонилметил, метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, циклопентилметилоксиэтил, феноксипропил, феноксиаллил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, карбокси(метил или этил), 2-фенетенил, бензилокси, 1- или 2-нафтилметокси, 4-пиридилметилокси, бензилоксиэтил, 3-бензилоксиаллил, 4-пиридилметилоксиэтил, 4-пиридилметилоксиаллил, бензил, 2-фенетил,нафтилметил, стирил, 4-фенил-1,3-пентадиенил, фенилпропинил, 3-фенилбут-2-инил, пирид-3 илацетиленил и хинолин-3-илацетиленил, 4-пиридилэтинил, 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, пиридилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил, пиридилпентенил, пиридилгексенил и пиридилгептенил,тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил, пиразинилметил, тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранилметилоксиметил и тому подобное."Ацил" означает Н-СО- или (алифатическую или циклил)-СО-группу, где алифатическая группа принимает указанные значения. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Характерные примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил, пальмитоил,акрилоил, пропиноил, циклогексилкарбонил и тому подобное."Алкеноил" означает алкенил-СО- группу, где алкенил принимает указанные значения."Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, указанная группа может быть линейной или разветвленной и содержать приблизительно 2-15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат 2-12 атомов углерода в цепи и, более предпочтительно, 2-4 атома углерода в цепи. "Разветвленный" означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкенильной цепи. "Низший алкенил" означает приблизительно 2-4 углеродных атома в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Характерные примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, нбутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил, деценил и тому подобное. "Замещенный алкенил" означает указанную алкенильную группу, замещенную одним или более "заместителями алифатической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные значения. Примеры заместителей алкенильной алифатической группы включают галоген или циклоалкильные группы."Алкенилокси" означает алкенил-О- группу, где алкенильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры алкенилоксигрупп включают аллилокси, 3-бутенилокси и тому подобное."Алкокси" означает алкил-О- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, гептокси и тому подобное."Алкоксикарбонил" означает алкил-O-СО- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и тому подобное."Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержит приблизительно 1-20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат приблизительно 1-12 атомов углерода в цепи, более предпочтительным является указанный низший алкил. "Разветвленный" означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" означает приблизительно 1-4 углеродных атома в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. "Замещен- 10011547 ный алкил" означает указанную выше алкенильную группу, замещенную одним или более "заместителями алифатической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные значения."Алкилсульфинил" означает алкил-SO- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Предпочтительными группами являются те группы, в которых алкильная группа означает низший алкил."Алкилсульфонил" означает алкил-SO2- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Предпочтительными группами являются те группы, в которых алкильная группа означает низший алкил."Алкилсульфонилкарбамоил" означает алкил-SO2-NH-С (=O)- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоильными группами являются те группы, в которых алкильная группа означает низший алкил."Алкилтио" означает алкил-S- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио."Алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, указанная группа может быть линейной или разветвленной и содержать приблизительно 2-15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат приблизительно 2-12 атомов углерода в цепи и более предпочтительно 2-4 атома углерода в цепи. "Разветвленный" означает,что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкинильной цепи. "Низший алкинил" означает приблизительно 2-4 углеродных атома в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Алкинильная группа может быть замещена одним или более галогенами. Характерные примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2 бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил, децинил и тому подобное. "Замещенный алкинил" означает указанный выше алкинил, замещенный одним или более "заместителями алифатической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Аминозащитная группа" означает легко удаляемую группу, используемую, как известно в данной области, для защиты азота амино- или амидной группы от нежелательного взаимодействия в ходе синтеза и пригодную для избирательного удаления. Применение амино/амидных защитных групп для защиты групп от нежелательного взаимодействия в ходе синтеза хорошо известно в данной области, и многие такие защитные группы описаны, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, 2nd edition, John WileySons, New York (1991), включенном здесь посредством ссылки. Амино/амидные защитные группы также включают "неустойчивую к гидрированию амино/амидную защитную группу". Характерными примерами амино/амидных защитных групп являются ацил, включая формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил,ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и тому подобное, и ацилокси, включая метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил,2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (ВОС), 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (CBZ), пнитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и тому подобное."Амидная защитная группа" означает легко удаляемую группу, используемую, как известно в данной области, для защиты азота амидной группы от нежелательного взаимодействия в ходе синтеза и пригодную для избирательного удаления после превращения в амин. Применение амидных защитных групп для защиты групп от нежелательного взаимодействия в ходе синтеза хорошо известно, и многие такие защитные группы описаны, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, 2nd edition, John WileySons, New York (1991), включенном в данное описание в качестве ссылки. Амидная защитная группа также включает "неустойчивую к кислотам амидную защитную группу" и "неустойчивую к гидрированию амидную защитную группу". Характерные примерами амидных защитных групп являются о-нитроциннамоил, пиколиноил, аминокапроил, бензоил и тому подобное, и ацилокси, включая метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2 триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил"Аминокислота" означает аминокислоту, выбранную из группы, включающей указанные природные и неприродные аминокислоты. Подразумевается также, что аминокислота включает аминокислоты сL или D стереохимией по -углероду. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты,имеющие -аминогруппу. Аминокислоты могут быть нейтральными, положительно заряженными или отрицательно заряженными в зависимости от заместителей в боковой цепи. "Нейтральная аминокислота" означает аминокислоту, содержащую незаряженные заместители боковой цепи. Характерные примеры нейтральных аминокислот включают аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин. "Положительная аминокислота" означает аминокисло- 11011547 ту, содержащую заместители боковой цепи, положительно заряженные при физиологическом рН. Характерные примеры положительных аминокислот включают лизин, аргинин и гистидин. "Отрицательная аминокислота" означает аминокислоту, содержащую заместители боковой цепи, несущие отрицательный заряд при физиологическом рН. Характерные примеры отрицательных аминокислот включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты. Характерными примерами природных аминокислот являются изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, лизин,аргинин, гистидин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. "Неприродная аминокислота" означает аминокислоту, для которой отсутствует кодон нуклеиновой кислоты. Характерные примеры неприродных аминокислот включают, например, D-изомеры указанных выше природных -аминокислот; Aib(аминомасляную кислоту), -Aib (3-аминоизомасляную кислоту), Nva (норвалин), -Ala, Aad (2 аминоадипиновую кислоту), -Aad (3-аминоадипиновую кислоту), Abu (2-аминомасляную кислоту),Gaba (-аминомасляную кислоту), Аср (6-аминокапроновую кислоту), Dbu (2,4-диаминомасляную кислоту), -аминопимелиновую кислоту, TMSA (триметилсилил-Ala), alle (аллоизолейцин), Nle (норлейцин),трет-Leu, Cit (цитрулин), Orn, Dpm (2,2'-диаминопимелиновую кислоту), Dpr (2,3-диаминопропионовую кислоту), - или -Nal, Cha (циклогексил-Ala), гидроксипролин, Sar (саркозин) и тому подобное; циклические аминокислоты; Na-алкилированные аминокислоты, такие как MeGly (Na-метилглицин), EtGly (Naэтилглицин) и EtAsn (Na-этиласпарагин); и аминокислоты, в которых -углерод несет два заместителя боковой цепи. Используемые в данном описании названия природных и неприродных аминокислот и их остатков соответствуют общепринятым названиям, рекомендуемым комитетом ИЮПАК по номенклатуре в органической химии и комитетом ИЮПАК-ИЮБ по биохимической номенклатуре, приведенным в"Nomenclature of-Amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), (1975). Это сделано с целью внесения определенности и отсутствия разночтений в отношении названий и аббревиатуры аминокислот и их остатков, используемых в данном описании и приложенных пунктах формулы изобретения."Аминокислотная защитная группа" означает группу, которая защищает кислотную или аминогруппу аминокислоты или другую реакционноспособную группу в боковой цепи аминокислоты, например гидрокси или тиол. В отношении примеров "соответственно защищенных производных" боковых цепей аминокислот, см., T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Clroups in Organic Chemistry" JohnWiley и Sons, 1991. Защитные группы для кислотной группы аминокислоты описаны, например, в разделах "кислотная функциональная группа" и "неустойчивая к гидрированию кислотная защитная группа". Защитные группы для аминогруппы аминокислоты описаны, например, в разделах "аминозащитная группа", "неустойчивая к кислотам аминозащитная группа" и "неустойчивая к гидрированию аминозащитная группа"."Аминокислотный остаток" означает отдельные аминокислотные структурные единицы, включенные в соединение по изобретению."Аминокислотная боковая цепь" означает заместитель, находящийся на углероде между амино- и карбоксигруппами в -аминокислотах. Характерные примеры аминокислотных боковых цепей включают изопропил, метил и карбоксиметил для валина, аланина и аспарагиновой кислоты, соответственно."Аминокислотный эквивалент" означает аминокислоту, которая может быть замещена на другую аминокислоту в пептидах по изобретению без какой-либо утраты функции. Для выполнения таких замен осуществляют замещение подобных аминокислот на основе относительного подобия заместителей боковых цепей, например, в отношении размера, заряда, гидрофильности, гидропатичности и гидрофобности,как указано выше."Ароматическая группа" означает арил или гетероарил. Характерные примеры ароматических групп включают фенил, галогензамещенный фенил, азагетероарил и тому подобное."Ароил" означает арил-СО-группу, где арильная группа принимает указанные значения. Характерные примеры ароильных групп включают бензоил, 1- и 2-нафтоил и тому подобное."Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему приблизительно из 6-14 атомов углерода, предпочтительно, 6-10 атомов углерода. Понятие арил охватывает указанные конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил и конденсированный арилгетероциклил, присоединенные через их арильную группу. Арил является необязательно замещенным одним или более "заместителями кольцевой группы",которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные значения. Характерные примеры арильных групп включают фенил или нафтил, или замещенный фенил, или замещенный нафтил."Замещенный арил" означает указанную выше арильную группу, замещенную одним или более "заместителями циклической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Арилдиазо" означает арилдиазогруппу, где арильная и диазогруппы принимают указанные выше значения."Арилен" означает необязательно замещенную 1,2-, 1,3-, 1,4-двухвалентную арильную группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерные примеры ариленовых групп вклю- 12011547 чают необязательно замещенный фенилен, нафтилен и инданилен. Заслуживающим особого внимания ариленом является необязательно замещенный фенилен. "Замещенный арилен" означает указанную выше ариленовую группу, замещенную одним или более "заместителями циклической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Арилокси" означает арил-О-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерные примеры арилоксигрупп включают фенокси и 2-нафтилокси."Арилоксикарбонил" означает арил-O-СО-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерные примеры арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил."Арилсульфонил" означает арил-SO2-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения."Арилсульфонилкарбамоил" означает арил-SO2-NH-C(=O)-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерным примером арилсульфонилкарбамоильной группы является фенилсульфонилкарбамоил."Арилсульфинил" означает арил-SO-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения."Арилтио" означает арил-S-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерные арилтиогруппы включают фенилтио и нафтилтио."Основной атом азота" означает sp2 или sp3 гибридизированный атом азота, имеющий несвязанную пару электронов, которая может быть протонирована. Характерные примеры основного атома азота включают необязательно замещенную имино, необязательно замещенную амино и необязательно замещенную амидиногруппы."Связующий агент" означает соединение, которое реагирует с гидроксильной группой карбоксильной группы, тем самым, делая ее восприимчивой к нуклеофильной атаке. Характерные примеры связующих агентов включают DIC, EDCI, DCC и тому подобное."Циклоалкенил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему приблизительно из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 5-10 атомов углерода, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Понятие циклоалкенил охватывает указанный конденсированный арилциклоалкенил и конденсированный гетероарилциклоалкенил, когда связь осуществляется через циклоалкенильную группу. Предпочтительные размеры колец для кольцевой системы составляют приблизительно 5-6 атомов в кольце; и такие предпочтительные размеры колец называют также "низшими". "Замещенный циклоалкенил" означает указанную выше циклоалкенильную группу,замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Характерные примеры моноциклического циклоалкенила включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и тому подобное. Характерным примером полициклического циклоалкенила является норборниленил."Циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему приблизительно из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 5-10 атомов углерода. Предпочтительные размеры колец для кольцевой системы составляют приблизительно 5-6 атомов в кольце; и такие предпочтительные размеры колец называют также "низшими". Понятие циклоалкил охватывает указанный выше конденсированный арилциклоалкил и конденсированный гетероарилциклоалкил, когда связь осуществляется через циклоалкенильную группу. "Замещенный циклоалкил" означает указанную выше циклоалкильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3),которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Характерные примеры моноциклического циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное. Характерные примеры полициклического циклоалкила включают 1-декалин, норборнил, адамант-(1- или 2-)ил и тому подобное."Циклоалкилен" означает двухвалентную указанную выше циклоалкильную группу, имеющую приблизительно 4-8 атомов углерода. Предпочтительные размеры колец для циклоалкилена составляют приблизительно 5-6 атомов в кольце; и такие предпочтительные размеры колец называют также "низшими". Точки связывания по циклоалкенильной группе включают 1,1-, 1,2-, 1,3-или 1,4- схемы связывания,где подходящая стереохимическая взаимосвязь точек связывания представляет собой либо цис-, либо транс-конфигурации. Характерные примеры циклоалкиленовых групп включают (1,1-, 1,2- или 1,3-)циклогексилен и (1,1- или 1,2-)циклопентилен. "Замещенный циклоалкилен" означает указанную выше циклоалкиленовую группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Циклический" или "циклил" означает указанный циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил. Термин "низший", используемый в сочетании с термином циклический, имеет то же значение в отношении циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклила или гетероцикленила."Циклилокси" означает циклил-О-группу, где циклильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры циклоалкоксигрупп включают циклопентилокси, циклогексилокси, хинуклиди- 13011547 локси, пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси или 7-оксабицикло[2,2,1]гептанилокси, гидрокситетрагидропиранилокси,гидрокси-7-оксабицикло[2,2,1]гептанилокси и тому подобное."Циклилсульфинил" означает циклил-S(О)-группу, где циклильная группа является такой, как указано выше."Циклилсульфонил" означает циклил-S(О)2-группу, где циклильная группа является такой, как указано выше."Циклилтио" означает циклил-S-группу, где циклильная группа является такой, как указано выше."Замещаемая группа" означает группу, которая, когда связана с указанным L, становится способной к замещению под действием нуклеофильной атаки моно- или дизамещенной аминогруппы в присутствии или в отсутствии агента, облегчающего указанную атаку, например связующего агента. Характерные примеры замещаемых групп включают гидрокси, алифатическую оксигруппу, галоген, Nоксисукцинимид, ацилокси и тому подобное."Эффективное количество" означает количество соединения/композиции по данному изобретение,эффективное для получения требуемого терапевтического действия."Конденсированный арилциклоалкенил" означает конденсированные указанные выше арил и циклоалкенил. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкенилами являются те, в которых арил означает фенил, а циклоалкенил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный арилциклоалкенил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. "Замещенный конденсированный арилциклоалкенил" означает указанную выше конденсированную арилциклоалкенильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Характерные примеры конденсированного арилциклоалкенила включают 1,2 дигидронафтилен, инден и тому подобное."Конденсированный арилциклоалкил" означает конденсированные указанные выше арил и циклоалкил. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкилами являются те, в которых арил означает фенил, а циклоалкил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный арилциклоалкил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы."Замещенный конденсированный арилциклоалкил" означает указанную выше конденсированную арилциклоалкильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Характерные примеры конденсированного арилциклоалкила включают 1,2,3,4-тетрагидронафтилен и тому подобное."Конденсированный арилгетероцикленил" означает конденсированные указанные выше арил и гетероцикленил. Предпочтительными конденсированными арилгетероцикленилами являются те, в которых арил означает фенил, а гетероцикленил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный арилгетероцикленил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероцикленильной частью конденсированного арилгетероцикленила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный арилгетероцикленил" означает указанную выше конденсированную арилгетероцикленильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части конденсированного арилгетероцикленила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры конденсированного арилгетероцикленила включают 3 Н-индолинил, 1 Н-2-оксохинолил, 2 Н-1-оксоизохинолил, 1,2 дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил и тому подобное."Конденсированный арилгетероциклил" означает конденсированные указанные выше арил и гетероциклил. Предпочтительными конденсированными арилгетероциклилами являются те, в которых арил означает фенил, а гетероциклил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный арилгетероциклил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероциклильной частью конденсированного арилгетероциклила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный арилгетероциклил" означает указанную выше конденсированную арилгетероциклильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклила может быть также, необязательно, окислен до соответст- 14011547 вующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры конденсированных арилгетероциклильных кольцевых систем включают индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1 Н-2,3-дигидроизоиндол-2-ил, 2,3 дигидробенз[f]изоиндол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]изохинолин-2-ил и тому подобное."Конденсированный гетероарилциклоалкенил" означает конденсированные указанные выше гетероарил и циклоалкенил. Предпочтительными конденсированными гетероарилциклоалкенилами являются те, в которых гетероарил означает фенил, а циклоалкенил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилциклоалкенил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкенила означает, что, по меньшей мере,атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома."Замещенный конденсированный гетероарилциклоалкенил" означает конденсированную гетероарилциклоалкенильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкенила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкенила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида. Характерные примеры конденсированного гетероарилциклоалкенила включают 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6 дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1 Н-бензимидазолил, 4,5-дигидробензоксазолил и тому подобное."Конденсированный гетероарилциклоалкил" означает конденсированные указанные выше гетероарил и циклоалкил. Предпочтительными конденсированными гетероарилциклоалкилами являются те, в которых гетероарил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце и циклоалкил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилциклоалкил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкила означает,что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный гетероарилциклоалкил" означает указанную выше конденсированную гетероарилциклоалкильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида. Характерные примеры конденсированного гетероарилциклоалкила включают 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-бензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил, 1 Н-4-окса-1,5-диазанафталин-2-онил, 1,3-дигидроимидизол"Конденсированный гетероарилгетероцикленил" означает конденсированные указанные выше гетероарил и гетероцикленил. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероцикленилами являются те, в которых гетероарил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце и гетероцикленил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилгетероцикленил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-,окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарильной или гетероцикленильной частью конденсированного гетероарилгетероцикленила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный гетероарилгетероцикленил" означает указанную выше конденсированную гетероарилгетероцикленильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3),которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного гетероарилазагетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части конденсированного гетероарилгетероцикленила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероцикленильной части конденсированного гетероарилгетероцикленила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры конденсированного гетероарилгетероцикленила включают 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3 Н-имидазо[4,5-с]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил, 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил и тому подобное."Конденсированный гетероарилгетероциклил" означает конденсированные указанные выше гетероарил и гетероциклил. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероциклилами являются те, в которых гетероарил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце и гетероциклил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилгетероциклил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом циклической системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарильной или гетероциклильной частью конденсированного гете- 15011547 роарилгетероциклила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно,присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный гетероарилгетероциклил" означает указанную выше конденсированную гетероарилгетероциклильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного гетероарилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилгетероциклила может быть также, необязательно, окислен до соответствующегоN-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части конденсированного гетероарилгетероциклила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, Sоксида или S,S-диоксида. Характерные примеры конденсированного гетероарилгетероциклила включают 2,3-дигидро-1 Н-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4 тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1 Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1 Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1 Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1 Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром, и более желательны фтор или хлор."Гетероароил" означает гетербарил-СО- группу, где гетероарильная группа принимает указанные выше значения. Характерные примеры гетероароильных групп включают тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил, 1- и 2-нафтоил, пиридиноил и тому подобное."Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из приблизительно 5-14 атомов углерода, предпочтительно 5-10 атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольцевой системе заменены гетероэлементом (элементами), отличными от углерода,например азотом, кислородом или серой. Предпочтительно кольцевая система включает 1-3 гетероатома. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы соответствуют приблизительно 5-6 атомам в кольце. Термин гетероарил охватывает указанные выше конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил и конденсированный гетероарилгетероциклил, когда связь осуществляется через гетероарильную группу. "Замещенный гетероарил" означает указанную выше гетероарильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарилом означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота, и может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида. Характерные примеры гетероарильной и замещенной гетероарильной групп включают пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил,тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил,бензотиазолил, фуранил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил,оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и тому подобное. Предпочтительной гетероарильной группой является пиразинил."Гетероарилазо" означает гетероарилазогруппу, где гетероарил и азогруппы принимают указанные значения."Гетероарилдиил" означает двухвалентную группу, полученную из гетероарила, где гетероарил принимает указанные значения. Характерным примером гетероарилдиильной группы является необязательно замещенный пиридиндиил."Гетероарилсульфонилкарбамоил" означает гетероарил-SO2-NH-С(=O)-группу, где гетероарильная группа принимает указанные значения."Гетероцикленил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему углеводородных колец из, приблизительно 3-10 атомов углерода, предпочтительно 5-10 атомов углерода,где один или более атомов углерода в кольцевой системе заменен гетероэлементом (элементами), отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой, и которая содержит, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Предпочтительно кольцо включает 1-3 гетероатома. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы соответствуют приблизительно 5-6 атомам в кольце, и такие предпочтительные размеры колец называются также "низшими". Термин гетероцикленил охватывает указанные выше конденсированный арилгетероцикленил и конденсированный гетероарилгетероцикленил, когда связь осуществляется через гетероцикленильную группу.- 16011547 Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероцикленилом означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный гетероцикленил" означает указанную выше гетероцикленильную группу,замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота гетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры азагетероцикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридил, 1,4 дигидропиридил,1,2,3,6-тетрагидропиридин,1,4,5,6-тетрагидропиримидин,2-пирролинил,3 пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил и тому подобное. Характерные примеры оксагетероцикленильных групп включают 3,4-дигидро-2 Н-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Характерным примером полициклической оксагетероцикленильной группы является 7-оксабицикло[2,2,1]гептенил. Характерные примеры моноциклических тиагетероцикленильных групп включают дигидротиофенил и дигидротиопиранил."Гетероциклил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему приблизительно из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 5-10 атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольцевой системе заменены гетероэлементом (элементами), отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительно кольцевая система включает 1-3 гетероатома. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы соответствуют приблизительно 5-6 атомам в кольце; и такие предпочтительные размеры колец называются также "низшими". Термин гетероциклил охватывает указанные выше конденсированный гетероциклил и конденсированный гетероарилгетероциклил, когда связь осуществляется через гетероциклильную группу. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероциклилом означает, что, по меньшей мере,атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома."Замещенный гетероциклил" означает указанную выше гетероциклильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота гетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил,тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и тому подобное. как замещенный моноциклический азагетероциклил замещен непосредственно или через связующую группу по меньшей мере одним заместителем, который означает, или включает, или замещен, указанной выше ароматической группой; например, такой как арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, ароил или его тиоксо-аналог, гетероароил или его тиоксо-аналог, ароилокси, гетероароилокси,арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилсульфинил,гетероарилсульфинил, арилтио, гетероарилтио, арилдиазо, гетероарилдиазо, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-,Y1Y2NCO(O)-, Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NSO2-, по меньшей мере один из Y1 и Y2 означает, включает или замещен арильной или гетероарильной группой. Предпочтительные связующие группы включают -С(О), -ОС(О)-, низший алкил, низший алкокси, низший алкенил, -O-, -S-, -С(О)С(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR80-,где R80 означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил или гетероарил. В особенности предпочтительными мостиковыми группами являются -С(О)- и -ОС(О)-. "Замещенный полициклический азагетероциклил" означает указанную выше полициклическую азагетероциклильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. "Замещенный полициклический азагетероцикленил" означает указанную выше полициклическую азагетероцикленильную группу,замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Гетероциклилен" означает двухвалентную указанную выше гетероциклильную группу приблизительно из 4-8 атомов углерода. Предпочтительные размеры колец гетероциклилена соответствуют приблизительно 5-6 атомам в кольце; и такие предпочтительные размеры колец называются также как "низшие". Точки связывания по циклоалкиленовой группе включают 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4-примеры связывания, где подходящая стереохимическая взаимосвязь точек связывания представляет собой либо цис, либо транс конфигурации. Характерные примеры гетероциклиленовых групп включают (1,1-, 1,2- или 1,3)пиперидинилен и (1,1- или 1,2-)тетрагидрофуранилен. "Замещенный гетероциклилен" означает указанную выше гетероциклиленовую группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Неустойчивая к гидрированию аминозащитная группа" означает указанную выше аминозащитную группу, которая легко удаляется гидрированием, тогда как сравнительно устойчива к другим реагентам. Предпочтительной неустойчивой к гидрированию аминозащитной группой является Cbz."Неустойчивая к гидрированию кислотная защитная группа" означает указанную выше кислотную защитную группу, которая легко удаляется гидрированием, тогда как сравнительно устойчива к другим реагентам. Предпочтительной неустойчивой к гидрированию кислотной защитной группой является бензил."Гигроскопичность" означает сорбцию, выражаемую в количестве поглощенной или удерживаемой воды, достаточном для влияния на физические и химические свойства вещества (Eds. J. Swarbrick and"Иминное производное глицинимида" означает иминное основание Шиффа на основе глицина, используемое в синтезе -аминокислот, как природных, так и неприродных. Функциональная группа иминного сложного эфира может содержать один или более асимметрических центров, которые могут усиливать стереоиндукцию во время процесса образования связи. В дополнение, такие иминные производные глицинимида могут быть нанесены на полимерные основы, что облегчает комбинаторный синтез. Иминные производные глицинимида могут быть получены конденсацией глицинового эфира с соответствующим кетоном в присутствии кислотного катализатора. Реакции способствует удаление воды. Иминные производные глицинимида хорошо известны в данной области и используются в реакции присоединения Михаэля, например, как описано в Guillena, G., et al, J. Org. Chem. 2000, 65, 7310-7322, включенном в данное описание посредством ссылки. Конкретные примеры иминных производных глицинимида по изобретению включают соединения, выбранные из группы, описываемой формулами:R15 означает необязательно замещенную алифатическую группу;R16 означает кислотную защитную группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную алифатическую группу;R17 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенную алифатическую группу,R18 означает водород, алкил или алкилтио; или необязательно замещенный арил;"Аддукт иминного производного глицинимида" означает соединение, образующееся при отщеплении -водорода относительно положения азота и карбонильной группы основания Шиффа, и используется для осуществления присоединения за счет образования связи. Конкретные примеры аддуктов иминного производного глицинимида по изобретению включают соединения, описываемые формулами, выбранными из группы где R14, R17 и R18 принимают значения, указанные в определении иминного производного глицинимида."N-оксисукцинимид" означает группу следующей структуры"N-оксид" означает группу следующей структуры"Пептидомиметический" означает полимер, включающий аминокислотные остатки, присоединенные друг к другу через амидные связи."Фармацевтически приемлемый сложный эфир" означает сложный эфир, гидролизующийся in vivo,и включает те эфиры, которые легко распадаются в организме до исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, образованные фармацевтически приемлемыми алифатическими карбоновыми кислотами, в особенности алкановыми, алкеновыми, циклоалкановыми и алкандионовыми кислотами, в которых каждая алкильная или алкенильная группа преимущественно содержит не более 6 атомов углерода. Характерные примеры сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты, этилсукциаты и тому подобное."Фармацевтически приемлемые пролекарства", как использовано в данном описании, означают те пролекарства соединений по изобретению, которые эффективны по разумной биологической оценке и пригодны для использования в контакте с клетками человека или других млекопитающих, не являясь излишне токсичными, вызывающими раздражение, аллергическую реакцию и тому подобное, соответствующие разумному соотношению польза/риск, и эффективные в целях предусмотренного применения, а также цвитерионные формы, где возможно, соединений по изобретению. Термин "пролекарство" означает соединения, которые подвергаются быстрому превращению in vivo, давая исходное соединение указанной выше формулы, например, за счет гидролиза в крови. Функциональные группы, которые могут быть быстро превращены путем метаболического расщепления in vivo, образуют класс групп, реакционноспособных по отношению к карбоксильной группе соединений по изобретению. Указанные группы включают, но не ограничиваясь ими, такие группы, как алканоил (такой как ацетил, пропаноил, бутаноил и тому подобное), незамещенный и замещенный ароил (такой как бензоил и замещенный бензоил), алкоксикарбонил (такой как этоксикарбонил), триалкилсилил (такой как триметил- и триэтилсилил), образующие сложные моноэфиры с дикарбоновыми кислотами (такими как янтарная) и тому подобное. Из-за легкости, с какой метаболически расщепляемые группы соединений по настоящему изобретению расщепляются in vivo, соединения, несущие такие группы, ведут себя как пролекарства. Соединения с метаболически расщепляемыми группами обладают тем преимуществом, что для них может быть характерна повышенная биодоступность, являющаяся результатом повышенной растворимости и/или скорости всасывания, обусловленных наличием в исходных соединениях метаболически расщепляемых групп. Подробный обзор представлен в Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods inPharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, включенных в данное описание посредством ссылок. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к сравнительно нетоксичным аддитивным- 19011547 солям соединений по настоящему изобретению с неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Указанные соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения или очистки соединений. В частности, аддитивные соли кислот могут быть получены взаимодействием очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением полученной таким образом соли. Характерные примеры кислотно-аддитивных солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат,пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат,тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептанат, лактобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-п-гидроксинафтоаты, гентизаты, изэтионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты,этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и лаурилсульфонаты, и тому подобное. См., например, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66,1-19 (1977), включенный в данное описание посредством ссылки. Аддитивные соли оснований могут также быть получены взаимодействием очищенного соединения в форме кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделением полученной таким образом соли. Основноаддитивные соли включают соли фармацевтически приемлемых металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Предпочтительны соли натрия и калия. Подходящие аддитивные соли неорганических оснований получают из оснований металлов, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция,гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и тому подобное. Подходящие аддитивные соли аминных оснований получают из аминов, обладающих достаточной основностью для образования стабильной соли, указанные аддитивные соли предпочтительно включают те амины,которые часто используются в химии лекарственных препаратов по причине их низкой токсичности и приемлемости для применения в области медицины. Указанные амины включают аммиак, этилендиамин,N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин,этиламин, основные аминокислоты, например лизин и аргинин, и дициклогексиламин, и тому подобное."Заместители кольцевой группы" означают заместители, присоединенные к ароматическим или неароматическим кольцевым системам, включающие: арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, циклилокси,арилокси, гетероарилокси, ацил или его тиоксо-аналог, циклилкарбонил или его тиоксо-аналог, ароил или его тиоксо-аналог, гетероароил или его тиоксо-аналог, ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси,гетероароилокси, галоген, нитро, циано, карбокси (кислота), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -С(О)-CH2SH,-C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, Nметоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо 1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1 метилпиразолил, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил,алкилсульфонил, циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, циклилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, циклилтио, арилтио, гетероарилтио, циклил, арилдиазо, гетероарилдиазо, тиол, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- илиY1Y2NSO2-, где Y1, Y2 и Y3 независимо означают водород, алкил, арил или гетероарил, или в случае, когда заместитель означает Y1Y2N-, один из Y1 и Y2 может означать указанные выше ацил, циклилкарбонил, ароил, гетероароил, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероарилоксикарбонил, а другой из Y1 и Y2 принимает значения указанные выше, или в случае, когда заместитель означает Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NSO2, Y1 и Y2 могут вместе с атомом N,через который связан каждый из Y1 и Y2, образовывать 4-7-членный азагетероциклил или азагетероцикленил. Когда кольцевая система является насыщенной или частично насыщенной, "заместители кольцевой группы" дополнительно включают метилен (Н 2 С=), оксо (O=) и тиоксо (S=). Кислотными/амидными заместителями циклических групп являются карбокси (кислота), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)CH2SH, -С(О)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5 диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси 1-метилпиразолил и Y1Y2NCO-. Некислотными полярными заместителями циклических групп являются гидрокси, оксо (O=), тиоксо (S=), ацил или его тиоксо-аналог, циклилкарбонил или его тиоксо-аналог,ароил или его тиоксо-аналог, гетероароил или его тиоксо-аналог, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси, гетероароилокси, алкилсульфонил, циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил,циклилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, тиол, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-,Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NSO2-."Сольват" означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Физическая ассоциация включает образование водородной связи. В некоторых случаях сольват поддается выделению, например, когда одна или более молекул растворителя- 20011547 включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического соединения. Понятие "сольват" охватывает как фазу раствора, так и поддающиеся выделению сольваты. Характерные примеры сольватов включают гидраты, этаноляты, метаноляты и тому подобное. Соединения по изобретению, необязательно, могут быть представлены в виде солей. Указанные соли, являющиеся фармацевтически приемлемыми, представляют особый интерес, поскольку они используются при применении указанных выше соединений в медицинских целях. Соли, которые фармацевтически не приемлемы, используются в способах получения для выделения и очистки и, в некоторых случаях, для разделения стереоизомерных форм соединений по изобретению. Последнее в особенности справедливо в отношении солей аминов, полученных из оптически гистивных аминов. Когда соединение по изобретению содержит карбоксильную группу или достаточно кислотную биостеру, могут быть получены аддитивные соли с основаниями, которые являются просто более удобной формой для применения; и на практике использование солевой формы, по существу, равносильно применению в форме свободной кислоты. Также, когда соединение по изобретению содержит основную группу или достаточно основную биостеру, могут быть получены аддитивные соли с кислотами, которые являются просто более удобной формой для применения; и на практике использование солевой формы, по существу, равносильно применению в форме свободного основания. Получение соединений по изобретению Исходные вещества и промежуточные соединения для соединений по изобретению могут быть получены путем применения или адаптации известных способов, как, например, способы, описанные в стандартных примерах, или очевидными, химически эквивалентными им способами. Соединения по изобретению могут быть получены путем применения или адаптации известных способов, под которыми понимаются способы, используемые для этого ранее или описанные в литературе, например, способами, описанными в R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers (1989). Соединение формулы 1, где переменные и группа принимают указанные значения, могут быть получены обработкой соединения формулы 2, где переменные и группа принимают указанные значения, соответствующим окисляющим агентом и в подходящих условиях. Характерным окисляющим агентом является DMP реагент. Характерные условия включают окисление в соответствующем органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 2, где переменные и группа быть получено сочетанием соединения формулы 3, где переменные и группа ные значения, и соединения формулы 4, принимают указан где переменные принимают указанные значения, с соответствующим связующим агентом и в подходящих условиях. Характерный связующий агент и условия включают использование DIC и HOAt в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ, приблизительно при 0 С, или использование РуВор и DIPEA в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температуре,- 21011547 близкой к комнатной. принимают указанные значения, может Соединение формулы 3, где переменные и группа быть получено сочетанием соединения формулы 5, где переменные принимают указанные значения, и соединения формулы 6, принимает указанные значения, с согде P2 означает кислотную защитную группу и группа ответствующим связующим агентом и в подходящих условиях связывания, с последующим использованием соответствующего агента для снятия защиты в подходящих для снятия защиты условиях. Характерные связующий агент и условия включают использование DIC или DCC и HOAt в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ, при температуре приблизительно от 0 С до комнатной. Снятие защиты осуществляют, используя соответствующий агент для снятия защиты, зависящий от природы защитного агента, т.е. от того, удаляется (неустойчив) он под действием кислоты, основания или в условиях гидрирования, и других реакционноспособных групп подвергаемого снятию защиты соединения,т.е. агент для снятия защиты выбирают так, чтобы выполнить снятие защиты без воздействия на другие реакционноспособные группы, за исключением случаев, когда сопутствующая реакция является желательной. Характерным кислотным защитным агентом является С 1-С 8-низший алкил; в частности метил. Характерным агентом для снятия защиты является неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла; в частности NaOH. Характерные условия снятия защиты включают снятие защиты в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 5, где n равно 0 и остальные переменные принимают указанные значения,т.е., соединение 5 а, может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы 7 где Р 2 означает кислотную защитную группу, и остальные переменные принимают указанные выше значения, с помощью соответствующего агента для снятия защиты и в подходящих условиях. Снятие защиты осуществляют, используя соответствующий агент для снятия защиты, зависящий от природы защитного агента, т.е. от того, удаляется (неустойчив) он под действием кислоты, основания или в условиях гидрирования, и других реакционноспособных групп подвергаемого снятию защиты соединения,т.е. агент для снятия защиты выбирают так, чтобы выполнить снятие защиты без воздействия на другие реакционноспособные группы, за исключением случаев, когда сопутствующая реакция является желательной. Характерным кислотным защитным агентом является С 1-С 8-низший алкил; в частности метил. Характерным агентом для снятия защиты является неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла; в частности NaOH. Характерные условия снятия защиты включают снятие защиты в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 7, где переменные принимают указанные значения, может быть получено ацилированием соединения формулы 8, где переменные принимают указанные значения, соединением формулы 9 где М означает заменяемую группу, а остальные переменные принимают указанные выше значения,в подходящих условиях. Характерные условия связывания подразумевают использование DIC или DCC и HOAt в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ или дихлорметан, приблизительно при температуре от 0 С до комнатной, или использование РуВор и DIPEA в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ или дихлорметан, при температуре, близкой к комнатной; последние условия являются предпочтительными. Характерный L означает карбонил. Характерный М означает гидрокси или N-оксисукцинимид. Соединение формулы 5, где n равно 1 и остальные переменные принимают указанные выше значения, т.е., соединение 5b, может быть получено снятием защиты с соединения формулы 10 где Р 2 означает кислотную защитную группу и остальные переменные принимают указанные выше значения, с помощью подходящего агента для снятия защиты и в соответствующих условиях. Снятие защиты осуществляют, используя соответствующий агент для снятия защиты, зависящий от природы защитного агента, т.е. от того, удаляется (неустойчив) он под действием кислоты, основания или в условиях гидрирования, и других реакционноспособных групп подвергаемого снятию защиты соединения,т.е. агент для снятия защиты выбирают так, чтобы выполнить снятие защиты без воздействия на другие реакционноспособные группы, за исключением случаев, когда сопутствующая реакция является желательной. Характерным кислотным защитным агентом является C1-С 8-низший алкил; в частности метил. Характерным агентом для снятия защиты является неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла; в частности NaOH. Характерные условия снятия защиты включают снятие защиты в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 10, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено ацилированием соединения формулы 11, где переменные принимают указанные выше значения, с помощью соединения формулы 9, где переменные принимают указанные выше значения, в подходящих условиях. Характерные условия связывания подразумевают использование DIC илиDCC и HOAt в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ или дихлорметан, приблизительно при температуре от 0 С до комнатной, или использование РуВор и DIPEA в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ или дихлорметан, при температуре, близкой к комнатной; последние условия являются предпочтительными. Характерный L означает карбонил. Характерный М означает- 23011547 гидрокси или N-оксисукцинимид. Соединение формулы 11, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено снятием защиты с соединения формулы 12 где Р 1 означает аминозащитную группу и остальные переменные принимают указанные выше значения, с помощью подходящего агента для снятия защиты и в соответствующих условиях. Снятие защиты осуществляют, используя соответствующий агент для снятия защиты, зависящий от природы аминозащитного агента, т.е. от того, удаляется (неустойчив) он под действием кислоты, основания или в условиях гидрирования, и других реакционноспособных групп подвергаемого снятию защиты соединения,т.е. агент для снятия защиты выбирают так, чтобы выполнить снятие защиты без воздействия на другие реакционноспособные группы, за исключением случаев, когда сопутствующая реакция является желательной. Характерным аминозащитным агентом является Cbz или ВОС; более предпочтителен Cbz. Характерным агентом для снятия защиты является кислота, такая как HCl, или H2/Pd(OH)2; более предпочтителен H2/Pd(OH)2. Характерные условия снятия защиты включают снятие защиты в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, или алкилалканоатном растворителе, таком как этилацетат, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 12, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено сочетанием соединения формулы 13, где переменные принимают указанные выше значения, с соединением формулы 14, где переменные принимают указанные выше значения, в подходящих условиях. Характерные условия связывания подразумевают использованиеHOAt/DIC и DIPEA в подходящем органическом растворителе, таком как ТГФ, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 4, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено снятием защиты с соединения формулы 15, где переменные принимают указанные выше значения, с помощью подходящего агента для снятия защиты и в соответствующих условиях. Снятие защиты осуществляют, используя соответствующий агент для снятия защиты, зависящий от природы аминозащитного агента, т.е. от того, удаляется (неустойчив) он под действием кислоты, основания или в условиях гидрирования, и других реакционноспособных групп подвергаемого снятию защиты соединения, т.е. агент для снятия защиты выбирают так,- 24011547 чтобы выполнить снятие защиты без воздействия на другие реакционноспособные группы, за исключением случаев, когда сопутствующая реакция является желательной. Характерным аминозащитным агентом является Cbz или ВОС; более предпочтителен Cbz. Характерным агентом для снятия защиты является кислота, такая как HCl, или H2/Pd(OH)2; более предпочтителен H2/Pd(OH)2. Характерные условия снятия защиты включают снятие защиты в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, или алкилалканоатном растворителе, таком как этилацетат, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 15, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено сочетанием соединения формулы 16, где переменные принимают указанные выше значения, с соединением формулы 17, где переменные принимают указанные выше значения, в подходящих условиях. Характерным аминозащитным агентом является Cbz или ВОС; более предпочтителен Cbz. Характерные условия связывания подразумевают использование НОВТ, РуВор иDIPEA в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температуре приблизительно от 0 С до комнатной. Соединение формулы 16, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено снятием защиты с соединения формулы 18 где остальные переменные принимают указанные выше значения, с помощью подходящего агента для снятия защиты и в соответствующих условиях. Снятие защиты осуществляют, используя соответствующий агент для снятия защиты, зависящий от природы кислотного защитного агента, т.е. от того, удаляется (неустойчив) он под действием кислоты, основания или в условиях гидрирования, и других реакционноспособных групп подвергаемого снятию защиты соединения, т.е. агент для снятия защиты выбирают так, чтобы выполнить снятие защиты без воздействия на другие реакционноспособные группы, за исключением случаев, когда сопутствующая реакция является желательной. Характерным аминозащитным агентом является Cbz. Характерным кислотным защитным агентом является С 1-С 8-низший алкил; в частности метил. Характерным агентом для снятия защиты является неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла; в частности NaOH. Характерные условия снятия защиты включают снятие защиты в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 18, где R0 означает связь, и остальные параметры принимают указанные выше значения, может быть получено путем защиты соединения формулы 20, где переменные принимают указанные выше значения, с помощью соединения формулы 19 где переменные принимают указанные выше значения, в соответствующих условиях. Характерным- 25011547 аминозащитным агентом является Cbz или ВОС. Характерные условия связывания подразумевают использование подходящего органического растворителя, такого как дихлорметан, при температуре приблизительно от 0 С до комнатной. Соединение формулы 20, где R4 означает водород, и остальные переменные принимают указанные выше значения, может быть получено гидрированием соединения формулы 21 где переменные принимают указанные выше значения, с помощью гидрирующего агента и в подходящих условиях. Характерным гидрирующим агентом является H2/Pd(OH)2. Характерные условия гидрирования включают гидрирование в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, или алкилалканоатном растворителе, таком как этилацетат, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 20, где R4 означает необязательно замещенную алифатическую группу, и остальные переменные принимают указанные выше значения, может быть получено алкилированием соединения 20', где переменные принимают указанные выше значения, с помощью соединения 22 (алкилирующего агента), где R4 означает необязательно замещенную алифатическую группу и Q означает замещаемую группу, такую как галогениды, тозилаты или сульфонаты, в подходящих условиях. Подходящие алкилирующие агенты включают алифатические (галогениды, тозилаты или сульфонаты). Подходящие условия алкилирования включают алкилирование в подходящем органическом растворителе, таком как спиртовой растворитель, например метанол или этанол, или простой эфирный растворитель, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, приблизительно от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Соединение формулы 21, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено алкилированием соединения формулы 22, где переменная принимает указанные выше значения, с помощью соединения формулы 23 где заместители R3' независимо означают указанные необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу, в подходящих условиях. Характерные условия алкилирования включают алкилирование с применением сильного основания, такого как трет-бутилат калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре, близкой к комнатной. Соединение формулы 24, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено осуществлением присоединения по Михаэлю к акцептору Михаэля формулы 29, где переменная принимает указанные выше значения, с помощью иминного производного глицинимида. Условия присоединения по Михаэлю включают подходящие полярные растворители, гидроксиды- 26011547 щелочных металлов в качестве оснований и соответствующие температуры. В отношении присоединения по Михаэлю, см., Corey, E.J.; Noe, М.С.; Xu, F. Tetrahedron Letter 1998, 39, 5347. В отношении синтеза с применением хиральных межфазных катализаторов, см., Corey, E.J.; Noe, M.C.; Xu, F.J. Am. Chem.Soc. 1997, 119, 12414. Подходящие растворители включают DCM, ACN или NUA. В зависимости от условий взаимодействия. Подходящие основания включают CsOH, NaOH, KOH и LiOH. Подходящий интервал температур составляет приблизительно от -78 до 0 С, более предпочтительно приблизительно-60 С. Иминные глицинимиды, полезные по изобретению, приведены в данном описании. Предпочтительным иминным глицинимидом является трет-бутиловый эфир N-(дифенилметилен)глицина. Кроме того, условия присоединения по Михаэлю могут зависеть от наличия или отсутствия межфазного катализатора (МФК) (хирального и нехирального). Предпочтительным МФК является О-[9]-аллил-N-9 антраценилметилцинхонидийбромид. Соединение формулы 25, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено иминным расщеплением и циклизацией соединения формулы 24. В отношении методик расщепления и циклизации, см., Javidan, A.; Schfer, К.; Pyne, S. Synlett 1996,100; Tatsukawa, A.; Dan, М.; Ohbatake, M.; Kawatake, К.; Fukata, Т.; Wada, E.; Kanemase, S.; Kakei, S. J.Org. Chem. 1993, 58, 4221. Условия расщепления и циклизации включают использование полярных растворителей, кислотных реагентов и температур приблизительно в интервале от комнатной температуры до 150 С. Предпочтительные условия включают использование EtOH, AcONa и NH2OHHCl, и температуры, близкой к температуре кипения используемого растворителя. Соединение формулы 26, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено защитой амида соединения формулы 25, где переменные принимают указанные выше значения, с помощью подходящей амидной защитной группы, такой как ВОС. Другие подходящие защитные группы включают CBz, -СО 2 алкил. См. также, Greene, T.W.; P.G.M. in Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley, New York, 1991. в отношении других аминозащитных групп. Условия защиты включают применение апротонных полярных растворителей, органических оснований в качестве катализаторов и температур приблизительно в интервале 0 С-100 С. Предпочтительные условия включают использование Соединение формулы 27, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено восстановлением защищенного соединения формулы 26, где переменные принимают указанные выше значения. Фактически выполняют два восстановления. Первым является восстановление амида до гемиаминаля с использованием DIBALH или супергидрида [LiBEt3H]. Вторым является восстановление гемиаминаля до амина с использованием Et3SiH и BF3OEt2. См., Collado, I.; Ezquerra, J.; Mateo, A.I.; Rubio, A.,J. Org. Chem. 1998, 63 1995-2001 и Ezqueera, J.; Pedregal, C.; Yruretagoyena, В.; Rubio, A.; Carreno, M.C.;Escribano, A.; Garcia Ruano, J.L. J. Org. Chem. 1995, 60, 2925, в отношении условий восстановления. Другие стандартные условия превращения пироглютаматов в пирролидины состоят в использованием ВН 3SMe2. Соединение формулы 28, где переменные принимают указанные выше значения, может быть получено снятием защиты с соединения формулы 27, где переменные принимают указанные выше значения. См., Gibson, F.G.; Bermeier, S.C.; Rapoport, H., J. Org Chem. 1994, 59, 3216-3218 в отношении условий селективного удаления N-BOC защитной группы в присутствии сложного трет-бутилового эфира.- 27011547 Каждому специалисту в данной области известно, что условия снятия защиты зависят от выбора защитной группы. Например, если используют CBz, могут быть использованы условия гидрирования или основные условия. Например, если используют ВОС, то можно использовать 1 н. HCl в этилацетате. См.,Greene, T.W.; P.G.M. in Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991. Для специалиста в данной области ценно, что соединение формулы 3 может быть получено сочетанием соединения формулы 5 с соединением формулы 28 в указанных выше условиях. Способы получения R3, R5 или R7, в виде необязательно замещенных этандиильных групп, включают способы, известные специалистам в данной области, например, способы, описанные в "The organicChemistry of p-Lactams" edited by G. Georg, VCH Publishers, Inc. (1993), например, страницы 240-241 и 303-305. Приведенные далее схемы 1-11 иллюстрируют разнообразные способы получения необязательно замещенных полициклических азагетероциклилов. Способы, приведенные ниже в виде схем, приемлемы также для других необязательно замещенных полициклических азагетероциклилов, включающих подобные совместимые заместители. Схема 1 Соединение формулы 1, включающее группу, содержащую один или более атомов азота в кольце,предпочтительно имин (=N-), может быть превращено в соответствующее соединение, где один или более циклических атомов азота в группе окислены до N-оксида, преимущественно путем взаимодействия с перкислотой, например перуксусной кислотой в уксусной кислоте или м-хлорпероксибензойной кислотой в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре приблизительно в интервале от комнатной до температуры дефлегмации, предпочтительно при повышенной температуре. При осуществлении приведенных ниже взаимодействий может возникнуть необходимость защиты реакцинноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигрупп во избежание их нежелательного участия в реакциях, когда требуется наличие указанных групп в конечном продукте. Могут быть использованы обычные защитные группы в соответствии со стандартными методиками, например, см., T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons (1991); J.F.W. McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973. Соединение, полученное указанными способами, может быть выделено из реакционной смеси общепринятыми способами. Например, соединение может быть выделено путем отгонки растворителя из реакционной смеси или, по необходимости, выливанием остатка после отгонки растворителя из реакционной смеси в воду с последующей экстракцией несмешивающимся с водой органическим растворителем и отгонкой растворителя из экстракта. Кроме того, продукт может быть, по желанию, дополнительно очищен различными подходящими способами, такими как перекристаллизация, переосаждение или различные хроматографические методы, в особенности, хроматографией на колонке или препаративной тонкослойной хроматографией. Согласно еще одной отличительной особенности настоящего изобретения соединения по изобретению могут быть получены взаимным превращением соединений по изобретению. В качестве примера взаимного превращения, соединения формулы 1, содержащие сульфоксидные мостики, могут быть получены окислением соответствующих соединений, содержащих -S- связи. Например, окисление может обычно быть выполнено путем взаимодействия с перкислотой, например, 3 хлорпербензойной кислотой, предпочтительно в инертном растворителе, например, дихлорметане, преимущественно при температуре, близкой к комнатной, или иначе, под действием кислого пероксомоносульфата калия в такой среде, как водный метанол забуференный приблизительно до рН 5, в интервале температур приблизительно от 0 С до комнатной температуры. Последний способ предпочтителен для соединений, содержащих неустойчивую к кислоте группу. В качестве другого примера взаимного превращения, соединения формулы 1, содержащие сульфоновые мостики, могут быть получены окислением соответствующих соединений, содержащих -S- или сульфоксидные мостики. Например, окисление может обычно быть выполнено путем взаимодействия с перкислотой, например 3-хлорпербензойной кислотой, предпочтительно в инертном растворителе, например дихлорметане, преимущественно при температуре, близкой к комнатной.