Модуляторы tgr5 и способы их применения

или их фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом или пролекарством. Соединения формулы А представляют собой модуляторы TGR5, применимые в лечении различных заболеваний, включая ожирение,чувствительность к инсулину, воспаление, холестаз и десатурация желчи. 017714 Задачи изобретения связаны с соединениями, которые модулируют TGR5, и композициями, применимыми в способах лечения и/или профилактики различных заболеваний. Уровень техники изобретенияTGR5 рецептор представляет собой G-протеинсвязанный рецептор, который был идентифицирован как рецептор на поверхности клетки, который чувствителен к желчным кислотам. Первичная структураTGR5 и ее способность к взаимодействию с желчными кислотами, как было установлено, высококонсервативна для TGR5 человека, крупного рогатого скота, кролика, крысы и мыши, что указывает на важные физиологические функции TGR5. TGR5, как было установлено, широко распространен не только в лимфоидных тканях, но также и в других тканях. Высокие уровни содержания TGR5 мРНК обнаружены в плаценте, селезенке и моноцитах/макрофагах. Желчные кислоты, как было показано, вызывают поглощение клеткой TGR5 связанного белка из клеточной мембраны в цитоплазму; Kawamata et al. 2003, J.Bio. Chem., 278, 9435. TGR5, как было установлено, является идентичным по отношению к hGPCR19, как опубликовано в Takeda et al. 2002, FEBS Lett. 520, 97-101. Желчные кислоты представляют собой метаболиты холестерина, которые образуются в печени и секретируются в двенадцатиперстную кишку кишечного тракта. Желчные кислоты представляют собой соединения, которые играют жизненно важные роли в абсорбции поступающих с пищей липидов и в регуляции желчно-кислотного синтеза. Например, фарнезоидный X рецептор и прегнановый X рецептор в последнее время идентифицированы как специфические ядерные рецепторы желчных кислот. Посредством активации FXR желчные кислоты подавляют экспрессию фермента, лимитирующего скорость желчно-кислотного синтеза, холестерин-7a-гидроксилазы (Cyp7 а). Активация PXR желчными кислотами в результате приводит как к репрессии Cyp7 а, так и к транскрипционной индукции фермента, метаболизирующего желчные кислоты, цитохром P450 3a. При высоких концентрациях желчные кислоты, что также известно, проявляют иммуносупрессорные воздействия на клеточно-опосредованный иммунитет и функции макрофагов. Желчные кислоты, включая дезоксихолевую кислоту (DCA), хенодезоксихолевую кислоту (CDCA), как было показано, обладают ингибирующей активностью по отношению к липополисахарид (LPS)-индуцированной стимуляции цитокинов макрофагов, включая интерлейкин (IL)-I, IL-6 и фактор некроза опухоли альфа (TNF). Желчно-кислотные соединения, которые модулируют TGR5, применяются для лечения различных заболеваний, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой, а также и воспалительные заболевания (WO 01/77325 и WO 02/84286). А именно, желчно-кислотные соединения, алкилированные по 6 положению холановой кислоты, раскрыты в патентах WO 02/072598, WO 2004/0007521 и EP 1568706 в качестве FXR агонистов. Желчно-кислотное соединение, 23-метилурсодезоксихолевая (3-,7-дигидрокси-5 холан-24-овая кислота), также раскрыто (Hepatology, 1988, 8(6), 1571-1576) для лечения холестатических заболеваний печени. Модуляторы TGR5 обеспечивают способы регуляции гомеостаза желчных кислот и холестерина,абсорбции жирных кислот, усвоения белков и углеводов. Существует потребность в разработке TGR5 модуляторов для лечения и/или профилактики различных заболеваний. Настоящее изобретение выявляет соединения, которые модулируют TGR5, а также и способы применения этих соединений для лечения заболеваний, таких как заболевания, связанные с центральной нервной системой, воспалительные заболевания и метаболические заболевания, такие как ожирение и чувствительность к инсулину. Способы применения соединений изобретения также включают профилактику заболеваний, таких как заболевания, связанные с центральной нервной системой, воспалительные заболевания и метаболические заболевания, например метаболический синдром, диабет II типа, ожирение и др. Сущность изобретения Настоящее изобретение связано с TGR5 модуляторами и их применением для лечения и/или профилактики различных заболеваний. В одном аспекте изобретение связано с соединением формулы А-1 017714 или его фармацевтически приемлемой солью,где R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H;R4 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;R5 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;m представляет собой целое число 1, 2 или 3 иn представляет собой целое число 1, 2 или 3. В другом аспекте изобретения R4 представляет собой метил или этил. В другом аспекте изобретения R5 представляет собой метил или этил. В другом аспекте изобретения R3 представляет собой гидроксигруппу. В другом аспекте изобретения R5 представляет собой метил. В другом аспекте изобретения R5 представлен в S-конфигурации. В другом аспекте изобретения R4 представляет собой метил. В другом аспекте изобретения R4 представляет собой этил. Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы А и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы А для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания у пациента, нуждающегося в этом, где заболевание выбирается из ожирения, чувствительности к инсулину, воспаления, холестаза и десатурации желчи. Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли,где R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H;R4 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;R5 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;m представляет собой целое число 1, 2 или 3 иn представляет собой целое число 1, 2 или 3,для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения, чувствительности к инсулину или воспаления у пациента, нуждающегося в этом. Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы А или его соли для лечения и/или профилактики заболевания у пациента, нуждающегося в этом, у которого заболевание выбирается из ожирения, чувствительности к инсулину, воспаления, холестаза и десатурации желчи. Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли,где R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H;R4 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;R5 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;m представляет собой целое число 1, 2 или 3 иn представляет собой целое число 1, 2 или 3,для лечения или профилактики ожирения, чувствительности к инсулину или воспаления у пациента, нуждающегося в этом. Настоящее изобретение относится к композиции или к лекарственному препарату соединения формулы А. Настоящее изобретение включает применение соединения формулы А в производстве композиции для лекарственного препарата для лечения и/или профилактики болезненного состояния, включающих модуляцию TGR5. Вышеприведенное описание определяет далее достаточно широко наиболее важные характерные черты настоящего изобретения, оформленные надлежащим образом так, что подробное описание их, которое приведено ниже, может дать их понимание, и оформленные надлежащим образом так, что настоящие вклады в развитие уровня техники могут быть лучше поняты в полной мере. Другие цели и характерные черты настоящего изобретения станут более наглядными из нижеприведенного подробного опи-2 017714 сания, рассматриваемого в связи с примерами. Описание изобретения Особенности одного или нескольких примеров осуществления изобретения определены далее в сопутствующем описании, приведенном ниже. Несмотря на то что какие-либо способы и вещества аналогичны или эквиваленты тем, которые описаны в этом документе, могут применяться при практическом использовании или тестировании настоящего изобретения, способы и вещества представляют собой здесь описанные. Другие характерные черты, цели и преимущества изобретения станут более наглядными из описания. В описании изобретения формы единственного числа также включают и множественное число, за исключением контекста, явно предписывающего противоположное. За исключением определенных иных случаев, все технические и научные термины, используемые в этом документе, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистом среднего уровня в области техники, к которой относится это изобретение. В случае конфликта настоящее описание изобретения будет обеспечивать контроль. Определения. Для удобства определенные термины, использованные в описании изобретения, примерах и прилагаемой формуле изобретения, собраны в этом документе. Термин "лечение", как он употребляется в этом документе, обозначает облегчение, ослабление,уменьшение, устранение, модулирование или улучшение, т.е. добиваться регресса болезненного состояния или патологического состояния. Термин "профилактика", как он употребляется в этом документе, обозначает полное или почти полное прекращение болезненного состояния или патологического состояния, исходя из происходящего с пациентом или субъектом, в особенности, когда пациент или субъект предрасположен к этому или в случае опасности контактирования с болезненным состоянием или патологическим состоянием. Профилактика может также включать подавление, т.е. сдерживание развития болезненного состояния или патологического состояния, и облегчение или улучшение, т.е. возможность добиваться регресса болезненного состояния или патологического состояния, например, когда болезненное состояние или патологическое состояние могут уже присутствовать."Алкил" включает насыщенные алифатические группы, включающие алкильные группы с прямой цепью (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил), алкильные группы с разветвленной цепью (например, изопропил, трет-бутил, изобутил), циклоалкильные (например, алициклические) группы (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), алкил, замещенный циклоалкильными группами, и циклоалкил, замещенный алкильными группами. В определенных примерах осуществления изобретения алкил с прямой цепью или с разветвленной цепью имеет шесть или меньше атомов углерода в основе его структуры (например, C1-C6 для прямой цепи, C3-C6 для разветвленной цепи). В некоторых примерах алкил с прямой цепью или с разветвленной цепью имеет четыре или меньше атомов углерода в основе его структуры. Кроме того, циклоалкилы имеют от трех до восьми атомов углерода в их кольцевой структуре. Термин "замещенный алкил" относится к алкильным фрагментам, имеющим заместитель вместо одного или нескольких атомов водорода по крайней мере у одного или нескольких углеродов углеводородного остова. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио,арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро,трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический, или гетероароматический фрагмент."Арил" включает группы, характеризующиеся ароматичностью, включающие 5- и 6-членное "неконъюгированное" или одиночное кольцо, ароматические группы, которые необязательно включают до четырех гетероатомов, а также "конъюгированные" или полициклические системы по крайней мере с одним ароматическим кольцом. Примеры арильных групп включают бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, триазол, изотриазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин,пиридазин и пиримидин, и им подобные. Кроме того, термин "арил" включает полициклические арильные группы, например трициклические, бициклические, например нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин или индолизин. Те арильные группы, которые имеют гетероатомы в циклической структуре, также могут быть отнесены к "арильным гетероциклам","гетероциклам" "гетероарилам" или "гетероароматике". Ароматическое кольцо может быть замещено по крайней мере в одном кольцевом положении такими заместителями, как описано выше, как, например,галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкенилами-3 017714 нокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино,диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино,арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано,азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический, или гетероароматический фрагмент. Арильные группы также могут быть конденсированы или соединены мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, так что образуется полициклическая система (например, тетралин, метилендиоксифенил). За исключением иных случаев, когда точно указано количество углеродов, "низший алкил" включает алкильную группу, как определено выше, но имеет от одного до десяти, например от одного до шести,атомов углерода в основе структуры. Термин "алкокси" или "алкоксил" включает алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп (или алкоксильных радикалов) включают метокси-, этокси-, изопропилокси-, пропокси-, бутокси- и пентоксигруппы. Термин "простой эфир" включает соединения или фрагменты, которые содержат кислород, связанный с двумя различными атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает "алкоксиалкил", который относится к алкильной, алкенильной или алкинильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой. Термин "сложный эфир" включает соединения и фрагменты, которые содержат углерод или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с углеродом карбонильной группы. Термин"сложный эфир" включает алкоксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и др. Алкильные, алкенильные или алкинильные группы представляют собой такие, как определено выше. Термин "гидрокси" или "гидроксил" включает группы с -OH или -O-. Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, иод и др. Термин "пергалоидированный" обычно относится к фрагменту, в котором все водороды замещены атомами галогена."Анионная группа", как употребляется в этом документе, относится к группе, которая является отрицательно заряженной при физиологическом pH. Анионные группы включают карбоксилат, сульфат,сульфонат, сульфинат, сульфамат, тетразолил, фосфат, фосфонат, фосфинат или фосфоротиоат либо их функциональные эквиваленты. "Функциональные эквиваленты" анионных групп, как подразумевается,включают биоизостеры, например биоизостеры карбоксилатной группы. Биоизостеры охватывают как классические биоизостерические эквиваленты, так и неклассические биоизостерические эквиваленты. Классические и неклассические биоизостеры известны из уровня техники (см., например, Silverman, R.В.The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, p. 1923). Другая анионная группа представляет собой карбоксилат. Термин "нестабильная функциональная группа" относится к типу замещения, которое содержит лабильную связь, например функциональная группа или связь, которая подвержена гидролизу или расщеплению при физиологических условиях (например, водные растворы в диапазоне нейтральных pH). Примеры нестабильных функциональных групп включают ацетали и кетали. Термины "кристаллические полиморфные модификации" или "полиморфные модификации" относятся к существованию более чем одной кристаллической формы для соединения, его соли или сольвата. Кристаллические полиморфные модификации соединений-аналогов желчных кислот получают путем кристаллизации при различных условиях. Кроме того, соединения настоящего изобретения, например соли соединений, могут существовать либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме, или в виде сольватов с другими молекулами растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и др. Неограничивающие примеры сольватов включают этанольные сольваты, ацетоновые сольваты и др."Сольваты" обозначают формы с присоединенным растворителем, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения обладают склонностью захватывать постоянное молярное соотношение молекул растворителя в твердом кристаллическом состоянии, таким образом формируя сольват. Если растворитель представляет собой воду, то образованный сольват является гидратом, если растворитель представляет собой спирт, то образованный сольват является алкоголятом. Гидраты образуются комбинацией одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в котором вода сохраняет ее молекулярное состояние в виде H2O, такая комбинация обеспечивает возможность образования одного или нескольких гидратов. Следует отметить, что структура некоторых соединений изобретения включает ассиметрические атомы углерода. В соответствии с этим следует понимать, что изомеры, возникающие из-за такой ассиметрии (например, все энантиомеры и диастериомеры), включены в объем притязаний изобретения, за исключением специально отмеченных случаев. Такие изомеры могут быть получены в практически чистом виде классическими методиками разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Энантиомеры (R- и S-конфигураций) называются в соответствии с систематической номенклатурой, разрабо-4 017714 танной R.S. Cahn, C. Ingold и V. Prelog. Кроме того, структуры и другие соединения, обсуждаемые в этой заявке на изобретение, включают все их атропные изомеры. Атропные изомеры представляют собой тип стереоизомера, в котором атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Атропные изомеры представляют собой структуры с заслоненной конформацией за счет вращения больших групп вокруг центральной связи. Такие атропные изомеры обычно существуют в виде смеси, хотя в результате достигнутых в последнее время успехов в хроматографических методиках стало возможным разделять смеси двух атропных изомеров в некоторых избранных случаях."Стабильное соединение" и "стабильная структура" подразумевают обозначение соединения, которое достаточно устойчиво выдерживает выделение, до получения пригодной степени чистоты из реакционной смеси и приготовление композиции эффективного терапевтического средства. Как он употребляется в этом документе, термин "аналог" относится к химическому соединению,которое структурно похоже на другое соединение, но немного отличается по составу (как, например,замещением одного атома на атом другого элемента, или наличием специфической функциональной группы, или заменой одной функциональной группы на другую функциональную группу). Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое аналогично или сравнимо по функциям и признакам с базовым соединением. Как определено в этом документе, термин "производное", например в термине "желчно-кислотные производные", относится к соединениям, которые имеют обязательный основ 4-членной циклической структуры и которые замещены различными группами, как описано в этом документе. Термин "биоизостера" относится к соединению, полученному в результате замены атома или группы атомов на другие, приблизительно аналогичные атом или группу атомов. Биоизистерическая замена может быть обоснована физикохимически или топологически. Примеры биоизистер карбоновой кислоты включают ацилсульфонимиды, тетразолы, сульфонаты и фосфонаты; см., например, Patani и LaVoie, Chem. Rev., 96, 3147-3176 (1996)."Комбинированная терапия" включает введение соединения изобретения и, по крайней мере, второго средства в качестве составной части определенной схемы лечения, предназначенной обеспечить положительное лечебное воздействие от совместного действия этих терапевтических средств (т.е. соединения изобретения и, по крайней мере, второго средства). Положительный лечебный эффект комбинации включает, но не ограничивается только этим, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное воздействие, происходящее в результате комбинации терапевтических средств. Введение этих терапевтических средств в комбинации, как правило,осуществляется в течение определенного периода времени (обычно минуты, часы, дни или недели, в зависимости от выбранной комбинации). "Комбинированная терапия" может предполагать, но обычно это не так, осуществление введения двух или более этих терапевтических средств в качестве составной части отдельных монотерапевтических схем, которые случайно и произвольно получаются в результате в комбинациях настоящего изобретения."Комбинированная терапия" предназначена включать введение этих терапевтических средств последовательным способом, таким, в котором каждое терапевтическое средство вводится в различный момент времени, а также и введение этих терапевтических средств или по крайней мере двух терапевтических средств практически одновременным способом. Практически одновременное введение может быть выполнено, например, введением пациенту единственной капсулы, имеющей определенное соотношение каждого терапевтического средства, или множественных единичных капсул с каждым из терапевтических средств. Последовательное или практически одновременное введение каждого терапевтического средства может осуществляться каким-либо подходящим способом введения, включая, но не ограничиваясь только ими, пероральные способы введения, внутривенные способы введения, внутримышечные способы введения, и прямой абсорбцией через мембрану клеток ткани слизистой оболочки. Терапевтические средства могут быть введены путем одинакового способа введения или путем разных способов введения. Например, первое выбранное терапевтическое средство комбинации может вводиться внутривенной инъекцией, в то время как другие терапевтические средства комбинации могут вводиться перорально. Альтернативно, например, все терапевтические средства могут вводиться перорально или все терапевтические средства могут вводиться внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой вводятся терапевтические средства, не является узко нормируемой."Комбинированная терапия" также включает введение терапевтических средств, как описано выше,в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и в сочетании с немедикаментозными терапиями (например, хирургическим или механическим лечениями). В случае, когда комбинированная терапия дополнительно включает немедикаментозное лечение, немедикаментозное лечение может проводиться в любое удобное время и настолько долго, чтобы положительный лечебный эффект от совместного действия комбинации терапевтических средств и немедикаментозного лечения достигался. Например, в адекватных случаях положительный лечебный эффект достигается еще и тогда,когда немедикаментозное лечение отсрочено во времени от введения терапевтических средств, возможно на несколько дней или даже недель.-5 017714 Термины "парентеральное введение" и "введенное парентерально", как они употребляются в этом документе, относятся к методам введения, отличающимся от энтерального и топического введения,обычно инъекцией, и включают, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитониальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную,субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию. Термин "пульмональные", как он употребляется в этом документе, относится к какой-либо части,ткани или органу, чья первостепенная функция представляет собой газообмен с внешней средой, например O2/CO2 обмен, у пациента. "Пульмональные" обычно относится к тканям дыхательных путей. Таким образом, словосочетание "пульмональное введение" относится к введению описанных в этом документе лекарственных форм в какую-либо часть, ткань или орган, чья первостепенная функция представляет собой газообмен с внешней средой (например, рот, нос, глотка, ротовая часть глотки, гортанная часть глотки, гортань, трахея, киль, бронхи, бронхиола, альвеолы). Для целей настоящего изобретения "пульмональные" также включает ткань или полость, которая находится в зависимости от дыхательных путей,в частности носовые пазухи. Термин "эффективное количество" обозначает "терапевтически эффективное количество" и/или"Терапевтически эффективное количество" соединения изобретения или комбинации соединений представляет собой количество (количественный параметр или концентрация) соединения или соединений. В одном примере осуществления изобретения, когда терапевтически эффективное количество соединения вводится пациенту, нуждающемуся в лечении, симптомы, возникающие из-за заболевания,улучшаются сразу же или после введения соединения один или несколько раз. Количество соединения,которое следует ввести пациенту, будет зависеть от особенности заболевания, способа введения, совместно вводимых соединений, если это имеет место, и от характеристик пациента, таких как общее состояние здоровья, другие заболевания, возраст, пол, генотип, масса тела и толерантность к лекарствам. Специалист в данной области техники способен определить подходящие дозы в зависимости от этих и других факторов. Термин "профилактически эффективное количество" обозначает количество (количественный параметр или концентрация) соединения настоящего изобретения или комбинации соединений, которое вводится для предотвращения или уменьшения риска заболевания - иными словами, количество, необходимое для обеспечения эффекта предотвращения или профилактики. Количество настоящего соединения, которое следует ввести пациенту, будет зависеть от особенности заболевания, метода введения, совместно вводимых соединений, если это имеет место, и от характеристик пациента, таких как общее состояние здоровья, другие заболевания, возраст, пол, генотип, масса тела и толерантность к лекарствам. Специалист в данной области техники способен определить подходящие дозы в зависимости от этих и других факторов. Термин "уменьшение риска", как он употребляется в этом документе, обозначает снижение вероятности или возможности заболевания центральной нервной системы, воспалительного заболевания и/или метаболического заболевания, возникающих у пациента, в особенности, если пациент или субъект предрасположены к такому возникновению."Фармацевтически приемлемая соль" или "соль" соединения изобретения представляет собой продукт соединения, который содержит ионную связь и обычно получается реакцией соединения либо с кислотой, либо с основанием, пригодный для введения пациенту."Композиция" представляет собой лекарственную форму, содержащую соединение изобретения в форме, удобной для введения пациенту. В другом примере осуществления изобретения фармацевтическая композиция представляет собой определенную массу или дозированную лекарственную форму. Дозированная лекарственная форма представляет собой какую-либо из множества форм, включая, например, капсулу, контейнер для внутривенного введения, таблетку, одноразовый насос-дозатор на аэрозольном ингаляторе или ампулу. Количество активного ингредиента (например, лекарственной формы соединения изобретения или его соли) в одноразовой дозе композиции представляет собой эффективное количество и меняется в соответствии с предусмотренным индивидуальным лечением. Специалист в данной области техники примет во внимание, что иногда необходимо сделать положенные изменения дозы в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза также будет зависеть от способа введения. Многообразие способов введения предполагается, включая пероральный, пульмональный, ректальный,парентеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитониальный, интраназальный и им подобные. Лекарственные формы для топического или трансдермального введения соединения этого изобретения включают порошки, распыляемые растворы, мази, пасты, кремы,лосьоны, гели, растворы, пластыри и лекарственные формы для ингаляции. В другом примере осуществления изобретения активное соединение смешивается при стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с какими-либо консервантами, буферными растворами или пропеллентами, которые требуются. Термин "экспресс-доза" относится к лекарственным формам соединения, которые представляют со-6 017714 бой быстро высвобождающиеся лекарственные формы. Термин "с быстрым высвобождением" дает характеристику, что высвобождение соединения из лекарственной формы происходит за относительно короткий период времени, обычно не более приблизительно 60 мин. Термин "модифицированное высвобождение" характеризуется как охватывающий отсроченное высвобождение, пролонгированное высвобождение и прерывистое высвобождение. Термин "прерывистое высвобождение" характеризуется как серия высвобождений лекарства из лекарственной формы. Термин "замедленное высвобождение" или "пролонгированное высвобождение" характеризуется как непрерывное высвобождение соединения из лекарственной формы в течение продолжительного периода."Субъект" включает млекопитающих, например людей, домашних животных (например, собаки,кошки, птицы и им подобные), сельскохозяйственных животных (например, коровы, овцы, свиньи, лошади, домашняя птица и им подобные) и лабораторных животных (например, крысы, мыши, морские свинки, птицы и им подобные). Обычно субъект представляет собой человека. Соединения изобретения также включают пролекарства или физиологически эквивалентные производные. "Пролекарство" или "физиологически эквивалентное производное" включает предшествующую форму лекарства, которая метаболически превращается in vivo, давая активное лекарство. Изобретение далее рассматривает применение пролекарств, которые превращаются in vivo в TGR5 модулирующие соединения, применяемые в способах изобретения (см., например, R.B. Silverman, 1992, "The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp. 8). Такие пролекарства могут применяться для изменения биораспределения (например, чтобы дать возможность соединениям, которые обычно не преодолевают гематоэнцефалический барьер, преодолеть гематоэнцефалический барьер) или фармакокинетики TGR5 модулирующего соединения. Например, анионная группа, например карбоксилат, сульфат или сульфонат, может быть этерифицирована, например, алкильной группой (например, метильной группой) или фенильной группой, с получением сложного эфира. Когда сложный эфир вводится пациенту, сложный эфир расщепляется, ферментативно или неферментативно, восстановительно или гидролитически, с обнаружением анионной группы. Такой сложный эфир может быть циклическим, например циклический сульфат или сульфон,или два, или больше анионных фрагментов могут быть этерифицированы посредством связывающей группы. Анионная группа может быть этерифицирована фрагментами (например, ацилоксиметиловые эфиры), которые расщепляются с обнаружением интермедиата TGR5 модулирующего соединения, который впоследствии разлагается с образованием активного TGR5 модулирующего соединения. В одном примере осуществления изобретения пролекарство представляет собой восстановленную форму карбоксилата, сульфата или сульфоната, например спирт или тиол, который окисляется in vivo до TGR5 модулирующего соединения. Кроме того, анионный фрагмент может быть этерифицирован до образования группы, которая активно транспортируется in vivo, или которая селективно поглощается органамимишенями. Как он употребляется в этом документе, термин "аминокислотные конъюгаты" относится к конъюгатам соединений формул (I), (IA) и А с какой-либо подходящей аминокислотой. Таурин(NH(CH2)2SO3H) и глицин (NHCH2CO2H) представляют собой примеры аминокислотных конъюгатов. Подходящие аминокислотные конъюгаты соединений формул (I), (IA) и А имеют дополнительное преимущество по повышенной сохранности в желчи или в желудочном соке. Подходящие аминокислоты не ограничиваются таурином и глицином. Настоящее изобретение охватывает аминокислотные конъюгаты соединений формул (I), (IA) и A. Термин "TGR5 модулятор" обозначает какое-либо соединение, которое взаимодействует с TGR5 рецептором. Взаимодействие не ограничивается соединением, действующим как антагонист, агонист,частичный агонист или обратный агонист TGR5 рецептора. В одном аспекте соединения настоящего изобретения действуют как антагонист TGR5 рецептора. В другом аспекте соединения настоящего изобретения действуют как агонист TGR5 рецептора. В другом аспекте соединения настоящего изобретения действуют как частичный агонист TGR5 рецептора. В другом аспекте соединения настоящего изобретения действуют как обратный агонист TGR5 рецептора. График для лиганда, обычно эндогенного или синтетического, характеризуется его характеристической эффективностью действия "e", первоначально описанной Furchgott в 1966. Она используется, чтобы выразить меру интенсивности, с которой различные лиганды вызывают различные биологические отклики при расположении у одинакового количества рецепторов. В общем смысле термин "агонист" обозначает соединение, которое усиливает активность другой молекулы или рецепторного сайта. Агонист согласно классическому определению, будь то ортостерический, аллостерический, обратный или коагонист, обладает свойством связываться с рецептором,изменяет свойства этого рецептора и в результате приводит к биологическому действию. Следовательно,агонизм характеризуется как свойство агониста или лиганда вызывать биологическое действие. В противоположность этому "антагонист" представляет собой, по существу, агониста с высоким сродством к той же самой рецепторной макромолекуле, но с существенно менее интенсивной или незначительной свойственной эффективностью действия, и таким образом стерически предотвращающего биологические действия агониста. Как свойство антагонизм может быть функциональным или физиологическим в случаях, когда агонист характеризуется направленной конкуренцией за место связывания с рецептором в-7 017714 вышеупомянутом и противоположном воздействиях, посредством различной системы, передающей сигнал рецептора далее. Более конкретно, TGR5 агонист представляет собой рецепторный лиганд или соединение, которое связывается с TGR5 и повышает концентрацию циклического аденозинмонофосфата(cyclic adenosine monophosphate (cAMP по крайней мере на 20% в клетках, экспрессирующих рецептор. С другой стороны, TGR5 антагонистом будет соединение, которое противодействует агонисту или блокирует активность агониста, таким образом вызывая понижение концентрации cAMP. Термин "метаболические заболевания" включает, но не ограничивается только ими, дислипидемию,атеросклероз, ожирение, коронарную болезнь сердца, инсульт, устойчивость/чувствительность к инсулину и диабет. Термин "воспалительное заболевание" обозначает воспалительную ответную реакцию, которая вызывает поражение аутологических тканей. Воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, шейный спондилез, вызванное комулятивной травмой заболевание, аллергию, эндометриоз, воспалительное заболевание тазовых органов, адгезивный перитонит, аппендицит, перикардит и плеврит. Настоящее изобретение связано с соединениями, обладающими TGR5 рецептор модулирующей активностью, и с их применением для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включающих заболевания центральной нервной системы, воспалительные заболевания и метаболические заболевания,такие как ожирение и чувствительность к инсулину. Кроме того, настоящее изобретение связано с соединениями формул A, (I), (IA) и (II). В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, где R1 представляет собой водород, гидроксигруппу или галоген; R2 представляет собой водород или -гидроксигруппу; R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H; R4 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или галоген; R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; R6 представляет собой водород или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл, размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном аспекте R5 представляет собой метил, R1 представляет собой гидроксил и R3 представляет собой гидроксил илиNHCH2CH2SO3H, при условии, что R4 не представляет собой водород. В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых R1 представляет собой водород или гидроксигруппу. R1 представляет собой гидроксигруппу. R1 представляет собой водород. R1 представляет собой -гидроксигруппу. R1 представляет собой -гидроксигруппу. В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых R1 представляет собой галоген. R1 представляет собой фтор. R1 представляет собой -фтор. R1 представляет собой -фтор. Стереохимия R1 в - и -конфигурациях показана ниже В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых R2 представляет собой -гидроксигруппу. R2 представляет собой водород. R1 представляет собой -гидроксигруппу и R2 представляет собой -гидроксигруппу. R1 представляет собой -гидроксигруппу и R2 представляет собойH. R1 представляет собой -гидроксигруппу и R2 представляет собой H. В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых по крайней мере один из R1 или R2 представляет собой гидроксигруппу. В другом аспекте по крайней мере один из R1 илиR2 представляет собой водород. R1 и R2 представляют собой одинаковые группы. R1 и R2, каждый, представляют собой -гидроксигруппу. R1 и R2, каждый, представляют собой водород. В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения, в которых R3 представляет собой водород, гидроксил, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H. R3 представляет собой гидроксил. R3 не представляет собой гидроксил. R3 представляет собой NH(CH2)mSO3H. В другом аспекте R3 представляет собой NH(CH2)mSO3H и m представляет собой 2. R3 представляет собой NH(CH2)nCO2H. В другом аспекте R3 представляет собой NH(CH2)nCO2H и n представляет собой 1. В другом аспекте R4 представляет собой водород или алкил. R4 представляет собой водород. R4-8 017714 представляет собой низший алкил. R4 представляет собой низший алкил и низшая алкильная группа находится в -конфигурации. R4 представлен в -конфигурации, это означает, что R4 имеет стереохимию,показанную на нижеприведенной структуре. В другом аспекте R4 представляет собой галоген. R4 представляет собой фтор. R4 представляет собой галоген и галоген представлен в -конфигурации. R4 представляет собой -фтор. В другом аспекте R4 представляет собой метил или этил. R4 представляет собой метил. R4 представляет собой этил. R4 представляет собой -метил. R4 представляет собой -этил. R3 и R4 представляют собой одинаковые группы. R3 и R4 представляют собой различные группы. R3 и R4, каждый, представляет собой водород. R3 представляет собой NH(CH2)mSO3H и R4 представляет собой водород. R3 представляет собой гидроксил и R4 представляет собой водород. В другом аспекте R3 представляет собойNH(CH2)mSO3H, R4 представляет собой водород и m представляет собой 2. R3 представляет собойNH(CH2)nCO2H, R4 представляет собой водород и n представляет собой 1. В другом аспекте R3 представляет собой OH и R4 представляет собой алкил. R3 представляет собойOH и R4 представляет собой низший алкил. Низший алкил представлен в -конфигурации. R3 представляет собой OH и R4 представляет собой метил. R3 представляет собой OH и R4 представляет собой этил.R3 представляет собой OH и R4 представляет собой -метил. R3 представляет собой OH и R4 представляет собой -этил. В другом аспекте R5 не представляет собой водород. R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил. R5 представляет собой незамещенный или замещенный низший алкил. R5 представлен вS-конфигурации. R5 представлен в R-конфигурации. R5 представляет собой метил или этил. R5 представляет собой S-метил. R5 представляет собой R-метил. R5 представляет собой S-этил. R5 представляет собой R-этил. R5 представляет собой алкил, замещенный фенилом. R5 представляет собой низший алкил,замещенный фенилом. R5 представляет собой бензил. R5 представляет собой S-бензил. R5 представляет собой R-бензил. В другом аспекте R5 представляет собой арил. R5 представляет собой фенил. В другом аспекте R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил. R4 и R5, каждый,представляют собой низший незамещенный алкил. R4 и R5, каждый, представляют собой низший незамещенный алкил и R5 представлен в S-конфигурации. R4 и R5, каждый, представляют собой низший незамещенный алкил и R4 представлен в -конфигурации. В другом аспекте R4 и R5 не представляют собой водород. В другом аспекте R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил и R1 представляет собой -гидроксигруппу. R4 и R5, каждый, представляют собой низший незамещенный алкил и R2 представляет собой водород. R4 и R5, каждый, представляют собой низший незамещенный алкил, R1 представляет собой -гидроксигруппу и R2 представляет собой водород. В другом аспекте R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов. R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют 3-членный цикл. 3-членный цикл имеет нижеприведенную стереохимию 3-членный цикл имеет нижеприведенную стериохимию В другом аспекте R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород. R2, R3 и R4 представляют собой водород. R2 и R3 представляют собой водород. В другом аспекте R1, R2 и R4 представляют собой водород и R3 представляет собой OH. R2 и R4 представляют собой водород и R3 представляет собой OH. R2 представляет собой водород и R3 представляет собой OH. В другом аспекте по крайней мере один из R1, R2, R3, R4 или R5 представляет собой водород. В другом аспекте по крайней мере два из R1, R2, R3, R4 или R5 представляют собой водород. В другом аспекте по крайней мере три из R1, R2, R3, R4 или R5 представляют собой водород. В другом аспекте по крайней мере четыре из Rl, R2, R3, R4 или R5 представляют собой водород. В другом аспекте по крайней мере один из R1, R2, R4 или R5 представляют собой водород и R3 пред-9 017714 ставляет собой OH. В другом аспекте по крайней мере два из R1, R2, R4 или R5 представляют собой водород и R3 представляет собой OH. В другом аспекте по крайней мере три из R1, R2, R4 или R5 представляют собой водород и R3 представляет собой OH. В другом аспекте все из R1, R2, R4 или R5 представляют собой водород и R3 представляет собой OH. В другом аспекте настоящее изобретение не включает случай, когда R5 представляет собой метил,R4 представляет собой водород и R2 представляет собой H или OH. В другом аспекте настоящего изобретения соединение выбирается из соединений Ia, Ib, Ic, Ig, Ih, Ii,Io, Ip, Iq, Ia1, Ib1, Ic1, Ig1, Ih1, Ii1, Il1, Im1, In1, Io1, Ip1, Iq1, Ia2, Ib2, Ic2, Id2, Ie2, If2, Ig2, Ih2, Ii2, Il2, Im2,In2, Io2, Ip2, Iq2, Ia3, Ib3, Ic3, Id3, Ie3, If3, Ig3, Ih3, Ii3, Il3, Im3, In3, Ia4, Ib4, Ic4, Id4, Ie4, If4, Ig4, Ih4, Ii4,Il4, Im4, In4, Ia5, Ib5, Ic5, Id5, Ie5, If5, Ig5, Ih5, Ii5, Il5, Im5 и In5. В другом аспекте настоящего изобретения соединение не выбирается из соединений Id, Ie, If, Id1, Il,Im и In. В другом аспекте соединение не выбирается из Ie1 и If1. В другом аспекте настоящего изобретения соединения модулируют активность TGR5 рецептора. Настоящее изобретение включает соединения, которые представляют собой агонисты TGR5 рецептора. В одном аспекте настоящее изобретение включает соединения, которые высокоселективны в отношенииTGR5 рецептора через посредство FXR рецептора. Другой аспект настоящего изобретения включает композицию или лекарственный препарат, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где R1 представляет собой водород, гидроксигруппу или галоген; R2 представляет собой водород или -гидроксигруппу; R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H; R4 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или галоген; R5 представляет собой незамещенный или замещенный низший алкил или арил; R6 представляет собой водород или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В другом аспекте настоящее изобретение включает композицию или лекарственный препарат, включающие соединение формулы (I), с условием, что когда R5 представляет собой метил, R1 представляет собой гидроксил и R3 представляет собой гидроксигруппу или NHCH2CH2SO3H, при этом R4 не представляет собой водород. Другой аспект изобретения включает способ лечения и/или профилактики заболевания у субъекта,включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в этом или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, где R1 представляет собой водород, гидроксил или галоген; R2 представляет собой водород или -гидроксигруппу; R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H; R4 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или галоген; R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; R6 представляет собой водород или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Настоящее изобретение включает способ лечения и/или профилактики заболевания или патологического состояния, который включает модулирование TGR5 рецептора. Настоящее изобретение включает способ, включающий введение соединения формулы (I). Настоящее изобретение включает способ, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Настоящее изобретение включает способ, включающий введение профилактически эффективного количества соединения формулы (I). В одном аспекте настоящего изобретения соединение представляет собой регулятор физиологической функции, в которой TGR5 задействован, или агент для профилактики или лечения патологии или- 10017714 заболевания, в которых TGR5 задействован. В другом аспекте соединение представляет собой супрессор выработки цитокина. В другом аспекте соединение представляет собой активатор секреции GLP-I или стимулятор секреции инсулина. В другом аспекте соединение представляет собой анорексигенное средство, регенеративное средство для поджелудочной железы, активатор дифференциации -клеток поджелудочной железы, активатор роста -клеток поджелудочной железы или стимулятор секреции инсулина. В другом аспекте соединение представляет собой средство для профилактики или лечения сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, острой почечной недостаточности, стенокардии, аритмии, бронхиальной астмы, хронического обструктивного заболевания легких, артериосклероза, ревматоидного артрита, диабета, ожирения, пониженной секреции инсулина, истощения поджелудочной железы, язвенной болезни желудка, язвенного колита, аллергии, остеоартрита, эритематоза, повышенной иммунной реакции после трансплантации или воспалительного заболевания, или иммунодепрессивное средство. Настоящее изобретение включает способ лечения пациента, страдающего заболеванием, в котором затронут TGR5 рецептор, этот способ включает введение пациенту соединения формулы (I). В другом аспекте изобретение включает способ лечения или профилактики метаболического заболевания введением соединения изобретения. В одном аспекте метаболическое заболевание представляет собой ожирение. В другом аспекте метаболическое заболевание представляет собой чувствительность к инсулину. В другом аспекте метаболическое заболевание представляет собой диабет. В другом аспекте метаболическое заболевание представляет собой пониженную секрецию инсулина. В другом аспекте метаболическое заболевание представляет собой истощение поджелудочной железы. Настоящее изобретение включает способ лечения и/или профилактики воспалительного заболевания введением соединения изобретения. В одном аспекте воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В другом аспекте воспалительное заболевание представляет собой аллергию. Настоящее изобретение включает в качестве пациента человека. Настоящее изобретение включает применение соединений изобретения в случаях обычных известных применений желчных кислот. Обычные применения желчных кислот включают лечение желчнокаменной болезни, десатурации желчи, метаболизма холестерина и применение в качестве антиоксиданта,акцептора радикалов, антихолестатического средства, энуретического средства, антидислипидемического средства и гепатоциклопротектора. В другом аспекте способ включает введение соединения формулы (I), где в случае, когда R5 представляет собой метил; R1 представляет собой гидроксигруппу; R3 представляет собой гидроксил илиNHCH2CH2SO3H, при этом R4 не представляет собой водород. В другом аспекте способ включает введение соединения, выбранного из соединений Ia, Ib, Ic, Id, Ie,If, Ig, Ih, Ii, Il, Im, In, Io, Ip, Iq, Ia1, Ib1, Ic1, Id1, Ie1, If1, Ig1, Ih1, Ii1, Il1, Im1, In1, Io1, Ip1, Iq1, Ia2, Ib2, Ic2,Id2, Ie2, If2, Ig2, Ih2, Ii2, Il2, Im2, In2, Io2, Ip2, Iq2, Ia3, Ib3, Ic3, Id3, Ie3, If3, Ig3, Ih3, Ii3, Il3, Im3, In3, Ia4,Ib4, Ic4, Id4, Ie4, If4, Ig4, Ih4, Ii4, Il4, Im4, In4, Ia5, Ib5, Ic5, Id5, Ie5, If5, Ig5, Ih5, Ii5, Il5, Im5 и In5. В другом аспекте способ включает введение соединения, выбранного из соединений Ia, Ib, Ic, Ig, Ih,Ii, Io, Ip, Iq, Ia1, Ib1, Ic1, Ig1, Ih1, Ii1, Il1, Im1, In1, Io1, Ip1, Iq1, Ia2, Ib2, Ic2, Id2, Ie2, If2, Ig2, Ih2, Ii2, Il2,Im2, In2, Io2, Ip2, Iq2, Ia3, Ib3, Ic3, Id3, Ie3, If3, Ig3, Ih3, Ii3, Il3, Im3, In3, Ia4, Ib4, Ic4, Id4, Ie4, If4, Ig4, Ih4,Ii4, Il4, Im4, In4, Ia5, Ib5, Ic5, Id5, Ie5, If5, Ig5, Ih5, Ii5, Il5, Im5 и In5. В одном аспекте способ настоящего изобретения не включает введение соединения, выбранного из соединений Id, Ie, If, Id1, Il, Im и In. В другом аспекте способ настоящего изобретения не включает введение Ie1 и If1. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, где R1 представляет собой водород, гидроксигруппу или галоген; R2 представляет собой водород или -гидроксигруппу; R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H; R4 представляет собой водород, алкил или галоген; R5 представляет собой ненасыщенный или насыщенный низший алкил или арил; R6 представляет собой водород или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4,5 или 6 атомов; m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 с целью изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики заболевания, при котором необходимо модулирование TGR5. В другом аспекте настоящее изобретение включает применение с целью изготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики заболевания, при котором необходимо модулирование TGR5, включающее соединение формулы (I), с- 11017714 условием, что в случае, когда R5 представляет собой метил, R1 представляет собой гидроксил и R3 представляет собой гидроксигруппу или NHCH2CH2SO3H, при этом R4 не представляет собой водород. Настоящее изобретение также предоставляет радиоактивно меченные соединения формулы (I). Радиоактивно меченные соединения формулы (I) могут быть получены с использованием обычных методик. Например, радиоактивно меченные соединения формулы (I) могут быть получены при реакции соединения формулы (I) с газообразным тритием в присутствии соответствующего катализатора, приводящей к образованию радиоактивно меченных соединений формулы (I). В одном примере осуществления изобретения соединения формулы (I) представляют собой меченные тритием. Другой аспект изобретения включает соединения формулы (IA) или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, где R1 представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; R2 представляет собой водород или -гидроксигруппу; R3 представляет собой гидроксигруппу, водород, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H; R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген;R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; R6 представляет собой водород,незамещенный или замещенный алкил или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу; m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном аспекте в случае, когда R5 представляет собой метил, R1 представляет собой гидроксил и R3 представляет собой гидроксигруппу или NHCH2CH2SO3H,тогда при этом R4 не представляет собой водород. В одном аспекте R1 представляет собой водород или гидроксигруппу. R1 представляет собой гидроксигруппу. R1 представляет собой водород. R1 представляет собой гидроксигруппу и R2 представляет собой -гидроксигруппу. R1 представляет собой гидроксигруппу и R2 представляет собой H. R1 представляет собой гидроксигруппу и R2 представляет собой H. По крайней мере один из R1 или R2 представляет собой гидроксигруппу. По крайней мере один из R1 или R2 представляет собой водород. R1 и R2 представляют собой одинаковые группы. R1 представляет собой гидроксил и R2 представляет собой гидроксигруппу. R1 и R2, каждый, представляют собой водород. В одном аспекте R3 представляет собой водород, гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H илиNH(CH2)nCO2H. R3 представляет собой гидроксигруппу. R3 не представляет собой гидроксигруппу. R3 представляет собой NH(CH2)mSO3H. R3 представляет собой NH(CH2)mSO3H и m представляет собой 2. R3 представляет собой NH(CH2)nCO2H. R3 представляет собой NH(CH2)nCO2H и n представляет собой 1. В другом аспекте R4 представляет собой водород или незамещенный алкил. R4 представляет собой водород. R4 представляет собой незамещенный алкил. R4 представляет собой незамещенный алкил. R4 представляет собой метил или этил. R4 представляет собой метил. R4 представляет собой этил. R3 и R4 представляют собой одинаковые группы. R3 и R4 представляют собой различные группы. R3 и R4, каждый, представляют собой водород. R3 представляет собой OH и R4 представляет собой водород. В другом аспекте R3 представляет собой NH(CH2)mSO3H, и R4 представляет собой водород. R3 представляет собой NH(CH2)mSO3H, R4 представляет собой водород и m представляет собой 2. R3 представляет собой NH(CH2)nCO2H и R4 представляет собой водород. R3 представляет собой NH(CH2)nCO2H, R4 представляет собой водород и n представляет собой 1. R3 представляет собой OH и R4 представляет собой незамещенный алкил. R3 представляет собой OH и R4 представляет собой незамещенный алкил. R3 представляет собой OH и R4 представляет собой метил. R3 представляет собой OH и R4 представляет собой этил. R3 представляет собой OH и R4 представляет собой метил. В одном аспекте R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил. R5 представлен в Sконфигурации. R5 представлен в R-конфигурации. R5 представляет собой метил или этил. R5 представляет собой S-метил. R5 представляет собой R-метил. R5 представляет собой S-этил. R5 представляет собойR-этил. R5 представляет собой замещенный фенилом. R5 представляет собой бензил. R5 представляет собой S-бензил. R5 представляет собой R-бензил. В другом аспекте R5 представляет собой арил. Например, R5 представляет собой фенил.R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил. R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, R5 представлен в S-конфигурации. R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил. R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил и R1 представляет собой гидроксигруппу. R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил и R2 представляет собой водород. R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил, R1 представляет собой гидрокси и R2 представляет собой водород.- 12017714 В одном аспекте R1, R2, R3 и R4 представляют собой водород. R2, R3 и R4 представляют собой водород. R2 и R3 представляют собой водород. По крайней мере один из R1, R2, R3, R4 или R5 представляет собой водород. По крайней мере два из R1, R2, R3, R4 или R5 представляют собой водород. По крайней мере три из R1, R2, R3, R4 или R5 представляют собой водород. По крайней мере четыре из R1, R2, R3, R4 или R5 представляют собой водород. В одном аспекте R1, R2 и R4 представляют собой водород и R3 представляет собой OH. R2 и R4 представляют собой водород и R3 представляет собой OH. R2 представляет собой водород и R3 представляет собой OH. По крайней мере один из R1, R2, R4 или R5 представляет собой водород и R3 представляет собой OH. По крайней мере два из R1, R2, R4 или R5 представляют собой водород и R3 представляет собойOH. По крайней мере три из R1, R2, R4 или R5 представляют собой водород и R3 представляет собой OH. Все R1, R2, R4 и R5 представляют собой водород и R3 представляет собой OH. В другом аспекте по крайней мере один из R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил. По крайней мере один из R1 или R7 представляет собой метил. По крайней мере один из R1 или R7 представляет собой этил. По крайней мере один из R1 или R7 представляет собой пропил. Как R1, так и R7 представляют собой незамещенный алкил. Как R1, так и R7 представляют собой метил. Как R1, так и R7 представляют собой этил. R1 и R7 представляют собой одинаковые группы. R1 и R7 представляют собой различные группы. R7 представляет собой водород. R7 представляет собой гидроксигруппу. Один из R1 илиR7 представляет собой незамещенный алкил и оставшийся R1 или R7 представляет собой водород. Один из R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил и оставшийся R1 или R7 представляет собой гидроксигруппу. По крайней мере один из R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил и R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил. По крайней мере один из R1 или R7 представляет собой метил и R5 представляет собой метил. Как R1, так и R5 представляют собой незамещенный алкил, и R7 представляет собой гидроксигруппу. Как R7, так и R5 представляют собой незамещенный алкил, и R1 представляет собой гидроксигруппу.R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил и R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил, в котором, кроме того, R5 представлен в S-конфигурации. R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил и R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил, в котором, кроме того, R5 представлен в R-конфигурации. В другом аспекте R1 представляет собой гидроксигруппу и R7 представляет собой метил. R1 представляет собой метил и R7 представляет собой гидроксигруппу. R6 представляет собой незамещенный алкил. R6 представляет собой метил. R6 представляет собой этил. R2, R6 и R5, каждый, представляют собой водород. R2 и R6 представляют собой водород и R5 представляет собой незамещенный алкил. R2 и R6 представляют собой водород, R5 представляет собой незамещенный алкил и по крайней мере один из R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил. В одном аспекте соединение выбирается из соединений Ia6, Ib6, Ic6, Ig6, Ih6, Ii6, Io6, Ip6, Iq6, Ia7,Ib7, Ic7, Ig7, Ih7, Ii7, Il7, Im7, In7, Io7, Ip7, Iq7, Ia8, Ib8, Ic8, Id8, Ie8, If8, Ig8, Ih8, Ii8, Il8, Im8, In8, Io8, Ip8,Iq8, Ia9, Ib9, Ic9, Id9, Ie9, If9, Ig9, Ih9, Ii9, Il9, Im9, In9, Ia10, Ib10, Ic10, Id10, Ie10, If10, Ig10, Ih10, Ii10,Il10, Im10, In10, Ia11, Ib11, Ic11, Id11, Ie11, If11, Ig11, Ih11, Ii11, Il11, Im11 и In11. В другом аспекте настоящего изобретения в случае, когда R2, R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, R3 представляет собой гидроксил и один из R1 и R7 представляет собой водород или гидроксил, при этом другой R1 или R7 не представляет собой метил. В другом аспекте в случае, когда R2 представляет собой -OH; R3 представляет собой гидроксил; R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород и один из R1 и R7 представляет собой водород или гидроксил, при этом R1 или R7 не представляет собой метил. В другом аспекте настоящее изобретение не включает нижеприведенные соединения: 3,7 а-дигидрокси-7-метил-5-холановая кислота, 3,7-дигидрокси-7-метил-5-холановая кислота,3-гидрокси-7-метил-5-холановая кислота, 3,7,12-тригидрокси-7-метил-5-холан-24-овая кислота; 3,7,12-тригидрокси-7-метил-5-холан-24-овая кислота и 3,12-дигидрокси-7-метил-5-холан 24-овая кислота. В другом аспекте настоящего изобретения в случае, когда R3 представляет собой гидроксил и один из R1 и R7 представляет собой метил и другой R1 и R7 представляет собой водород или гидроксил, при этом R2, R4, R5 и R6 все не представляют собой водород. В другом аспекте в случае, когда R2 представляет собой -OH, R3 представляет собой гидроксил и один из R1 и R7 представляет собой метил и другой R1 и R7 представляет собой водород или гидроксил, при этом R4, R5 и R6 все не представляют собой водород.- 13017714 Другой аспект изобретения включает композицию или лекарственный препарат, включающие соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где R1 представляет собой водород, гидроксигруппу,замещенный или незамещенный алкил или галоген; R2 представляет собой водород или гидроксигруппу; R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H; R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или галоген; R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; R6 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу; и m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном аспекте изобретения в случае, когда R5 представляет собой метил, R1 представляет собой гидроксил и R3 представляет собой гидроксил или NHCH2CH2SO3H, при этом R4 не представляет собой водород. Другой аспект изобретения включает способ лечения и/или профилактики заболевания у субъекта,включающий введение соединения формулы (IA) пациенту, нуждающемуся в этом или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, где R1 представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; R2 представляет собой водород или -гидроксигруппу; R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H илиNH(CH2)nCO2H; R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или галоген; R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; R6 представляет собой водород,незамещенный или замещенный алкил или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу; m представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и n представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном аспекте лечение и/или профилактика заболевания подразумевает модулирование TGR5 рецептора у пациента. Заболевание представляет собой ожирение. Заболевание представляет собой чувствительность к инсулину. Заболевание представляет собой воспаление. Пациентом является человек. В одном аспекте в случае, когда R5 представляет собой метил; R1 представляет собой гидроксигруппу; R3 представляет собой водород или NHCH2CH2SO3H, при этом R4 не представляет собой водород. В другом аспекте способ связан с введением соединения, выбираемого из соединений Ia6, Ib6, Ic6,Id6, Ie6, If6, Ig6, Ih6, Ii6, Il6, Im6, In6, Io6, Ip6, Iq6, Ia7, Ib7, Ic7, Id7, Ie7, If7, Ig7, Ih7, Ii7, Il7, Im7, In7, Io7,Ip7, Iq7, Ia8, Ib8, Ic8, Id8, Ie8, If8, Ig8, Ih8, Ii8, Il8, Im8, In8, Io8, Ip8, Iq8, Ia9, Ib9, Ic9, Id9, Ie9, If9, Ig9, Ih9,Ii9, Il9, Im9, In9, Ia10, Ib10, Ic10, Id10, Ie10, If10, Ig10, Ih10, Ii10, Im10, In10, Ia11, Ib11, Ic11, Id11, Ie11,If11, Ig11, Ih11, Ii11, Il11, Im11 и In11. В другом аспекте способ связан с введением соединения, выбираемого из соединений Ia6, Ib6, Ic6,Ig6, Ih6, Ii6, Io6, Ip6, Iq6, Ia7, Ib7, Ic7, Ig7, Ih7, Ii7, Il7, Im7, In7, Io7, Ip7, Iq7, Ia8, Ib8, Ic8, Id8, Ie8, If8, Ig8,Ih8, Ii8, Il8, Im8, In8, Io8, Ip8, Iq8, Ia9, Ib9, Ic9, Id9, Ie9, If9, Ig9, Ih9, Ii9, Il9, Im9, In9, Ia10, Ib10, Ic10, Id10,Ie10, If10, Ig10, Ih10, Ii10, Il10, Im10, In10, Ia11, Ib11, Ic11, Id11, Ie11, If11, Ig11, Ih11, Ii11, Il11, Im11 иIn11. В другом аспекте способ связан с введением соединения формулы (IA) при условии, что в случае,когда R5 представляет собой метил, R1 представляет собой гидроксил и R3 представляет собой гидроксил или NHCH2CH2SO3H, при этом R4 не представляет собой водород. Настоящее изобретение включает способ лечения и/или профилактики заболевания у субъекта,включающий введение соединения формулы (IA) пациенту, нуждающемуся в этом. Заболевание выбирается из холестаза или десатурации желчи. Настоящее изобретение связано с применением соединения- 14017714 формулы (IA) в приготовлении или производстве лекарственного препарата для лечения и/или профилактики заболевания, которые затрагивают модулирование TGR5 рецептора у субъекта, включающие введение указанного соединения пациенту, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение также предоставляет радиоактивно меченные соединения формулы (IA). Радиоактивно меченные соединения формулы (IA) могут быть получены с использованием обычных методик. Например, радиоактивно меченные соединения формулы (IA) могут быть получены при реакции соединения формулы (IA) с газообразным тритием в присутствии соответствующего катализатора, приводящей к образованию радиоактивно меченных соединений формулы (IA). В одном примере осуществления изобретения соединения формулы (IA) представляют собой меченные тритием. Другой аспект настоящего изобретения включает соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, где R1 представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; R2 представляет собой водород или -гидроксигруппу; R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген; R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; R6 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу и R8 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил. В одном аспекте в случае, когда R5 представляет собой метил, и R1 представляет собой гидроксил, при этом R4 не представляет собой водород. В одном аспекте R1 представляет собой водород или гидроксигруппу. R1 представляет собой гидроксигруппу. R1 представляет собой водород. R1 представляет собой -гидроксигруппу. R2 представляет собой -гидроксигруппу. R1 представляет собой гидроксигруппу и R2 представляет собой гидроксигруппу. R1 представляет собой гидроксигруппу и R2 представляет собой H. По крайней мере один из R1 или R2 представляет собой гидроксигруппу. По крайней мере один из R1 или R2 представляет собой водород. R1 и R2 представляют собой одинаковые группы. R1 представляет собой гидроксил и R2 представляет собой -гидроксигруппу. R1 и R2, каждый, представляют собой водород. В другом аспекте R4 представляет собой водород или незамещенный алкил. R4 представляет собой водород. R4 представляет собой незамещенный алкил. R4 представляет собой метил или этил. R4 представляет собой метил. R4 представляет собой этил. В одном аспекте R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил. R5 представлен в Sконфигурации. R5 представлен в R-конфигурации. R5 представляет собой метил или этил. R5 представляет собой S-метил. R5 представляет собой R-метил. R5 представляет собой S-этил. R5 представляет собойR-этил. R5 представляет собой замещенный фенилом. R5 представляет собой бензил. R5 представляет собой S-бензил. R5 представляет собой R-бензил. R5 представляет собой арил. R5 представляет собой фенил. R4 и R5 каждый представляют собой незамещенный алкил. R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, R5 представлен в S-конфигурации. R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил и R1 представляет собой гидроксигруппу. R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил и R2 представляет собой водород. R4 и R5, каждый, представляют собой незамещенный алкил, R1 представляет собой гидроксигруппу и R2 представляет собой водород. В одном аспекте R1, R2 и R4 представляют собой водород. R2 и R4 представляют собой водород. R2 представляет собой водород. По крайней мере один из R1, R2, R4 или R5 представляет собой водород. По крайней мере два из R1, R2, R4 или R5 представляют собой водород. По крайней мере три из R1, R2, R4 илиR5 представляют собой водород. По крайней мере четыре из R1, R2, R4 или R5 представляют собой водород. В одном аспекте R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил. R1 или R7 представляет собой метил. R1 или R7 представляет собой этил. R1 или R7 представляет собой пропил. Как R1, так и R7 представляют собой незамещенный алкил. R7 представляет собой водород. R7 представляет собой гидроксигруппу. Один из R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил и оставшийся R1 или R7 представляет собой водород. Один из R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил и оставшийся R1 или R7 представляет собой гидроксигруппу. По крайней мере один из R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил и R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил. По крайней мере один из R1 или R7 представляет собой метил и R5 представляет собой метил. R7 представляет собой гидроксигруппу,и как R1, так и R5 представляют собой незамещенный алкил. R1 представляет собой гидроксигруппу, и- 15017714 как R7, так и R5 представляют собой незамещенный алкил. По крайней мере один из R1. или R7 представляет собой незамещенный алкил и R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил, в котором, кроме того, R5 представлен в S-конфигурации. По крайней мере один из R1 или R7 представляет собой незамещенный алкил и R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил, в котором,кроме того, R6 представлен в R-конфигурации. R7 представляет собой гидроксигруппу, и как R1, так и R5 представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, R5 представлен в S-конфигурации. R7 представляет собой гидроксигруппу, и как R1, так и R5 представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, R5 представлен в R-конфигурации. R1 представляет собой гидроксигруппу, и как R7, так и R5 представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, R5 представлен в S-конфигурации.R1 представляет собой гидроксигруппу, и как R7, так и R5 представляют собой незамещенный алкил, в котором, кроме того, R5 представлен в R-конфигурации. R1 представляет собой гидроксигруппу и R7 представляет собой метил. R1 представляет собой метил и R7 представляет собой гидроксигруппу. В другом аспекте R6 представляет собой незамещенный алкил. R6 представляет собой метил. R6 представляет собой этил. R8 представляет собой водород. R8 представляет собой незамещенный алкил. R8 представляет собой метил. R8 представляет собой этил. R2 представляет собой -гидроксигруппу и R8 представляет собой незамещенный алкил. В другом аспекте изобретения, соединение выбирается из соединений Ia12, Ib12, Ic12, Ig12, Ih12,Ii12, Io12, Ip12, Iq12, Ia13, Ib13, Ic13, Ig13, Ih13, Ii13, Il13, Im13, In13, Io13, Ip13, Iq13, Ia14, Ib14, Ic14,Id14, Ie14, If14, Ig14, Ih14, Ii14, Il14, Im14, In14, Io14, Ip14, Iq14, Ia15, Ib15, Ic15, Id15, Ie15, If15, Ig15,Ih15, Ii15, Il15, Im15, In15, Ia16, Ib16, Ic16, Id16, Ie16, If16, Ig16, Ih16, Ii16, Il16, Im16, In16, Ia17, Ib17,Ic17, Id17, Ie17, If17, Ig17, Ih17, Ii17, Il17, Im17 и In17. Другой аспект изобретения включает композицию или лекарственный препарат, включающие соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где R1 представляет собой водород, гидроксигруппу,замещенный или незамещенный алкил или галоген; R2 представляет собой водород или гидроксигруппу; R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген; R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; R6 представляет собой водород,незамещенный или замещенный алкил или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу; и R8 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. В одном аспекте в случае, когда R5 представляет собой метил, R1 представляет собой гидроксил и R3 представляет собой гидроксил или NHCH2CH2SO3H, при этом R4 не представляет собой водород. В одном аспекте изобретение включает способ лечения и/или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение соединения формулы (II) пациенту, нуждающемуся в этом или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства, где R2 представляет собой водород, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или галоген; R2 представляет собой водород или -гидроксигруппу; R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или галоген; R5 представляет собой незамещенный или замещенный алкил или арил; R6 представляет собой водород, незамещенный или замещенный алкил или R5 и R6, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, образуют цикл размером из 3, 4, 5 или 6 атомов; R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или гидроксигруппу и R8 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил. Изобретение включает способ лечения заболевания, который предполагает модулирование TGR5 рецептора. Изобретение включает способ профилактики заболевания, который предполагает модулирование TGR5 рецептора. Заболевание представляет собой ожирение. Заболевание представляет собой чувствительность к инсулину. Заболевание представляет собой воспаление. Пациентом является человек. В- 16017714 одном аспекте в случае, когда R5 представляет собой метил; R1 представляет собой гидроксигруппу; R3 представляет собой гидроксил или NHCH2CH2SO3H, при этом R4 не представляет собой водород. Один аспект изобретения связан со способом введения соединения, выбираемого из соединенийIa12, Ib12, Ic12, Id12, Ie12, If12, Ig12, Ih12, Ii12, Il12, Im12, In12, Io12, Ip12, Iq12, Ia13, Ib13, Ic13, Id13,Ie13, If13, Ig13, Ih13, Ii13, Il13, Im13, In13, Io13, Ip13, Iq13, Ia14, Ib14, Ic14, Id14, Ie14, If14, Ig14, Ih14,Ii14, Il14, Im14, In14, Io14, Ip14, Iq14, Ia15, 1b5, Ic15, Id15, Ie15, If15, Ig15, Ih15, Ii15, Il15, Im15, In15,Ia16, Ib16, Ic16, Id16, Ie16, If16, Ig16, Ih16, Ii16, Im16, In16, Ia17, Ib17, Ic17, Id17, Ie17, If17, Ig17, Ih17,Ii17, Il17, Im17 и In17. Другой аспект изобретения связан со способом введения соединения, выбранного из соединенийIa12, Ib12, Ic12, Ig12, Ih12, Ii12, Io12, Ip12, Iq12, Ia13, Ib13, Ic13, Ig13, Ih13, Ii13, Il13, Im13, In13, Io13,Ip13, Iq13, Ia14, Ib4, Ic14, Id14, Ie14, If14, Ig14, Ih14, Ii14, Il14, Im14, In14, Io14, Ip14, Iq14, Ia15, Ib15, Ic15,Id15, Ie15, If15, Ig15, Ih15, Ii15, Il15, Im15, In15, Ia16, Ib16, Ic16, Id16, Ie16, If16, Ig16, Ih16, Ii16, Il16,Im16, In16, Ia17, Ib17, Ic17, Id17, Ie17, If17, Ig17, Ih17, Ii17, l17, Im17 и In17. Другой аспект изобретения включает способ, связанный с введением соединения формулы (II), при условии, что в случае, когда R5 представляет собой метил и R1 представляет собой гидроксил, при этомR4 не представляет собой водород. Настоящее изобретение включает способ лечения заболевания у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) пациенту, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение включает способ профилактики заболевания у пациента, включающий введение профилактически эффективного количества соединения формулы (II) пациенту, нуждающемуся в этом. Заболевание выбирается из холестаза или десатурации желчи. Настоящее изобретение связано с применением соединения формулы (II) в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или профилактики заболевания, затрагивающих модулирование TGR5 рецептора у субъекта, включающий введение эффективного количества, т.е. терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества указанного соединения пациенту, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение также относится к радиоактивно меченным соединениям формулы (II). Радиоактивно меченные соединения формулы (II) могут быть получены с использованием обычных методик. Например, радиоактивно меченные соединения формулы (II) могут быть получены при реакции соединения формулы (II) с газообразным тритием в присутствии соответствующего катализатора, приводящей к образованию радиоактивно меченных соединений формулы (II). В одном примере осуществления изобретения соединения формулы (II) представляют собой меченные тритием. Некоторые характерные соединения изобретения показаны ниже. Все публикации и патентные документы, цитированные в этом документе, включены в этот документ ссылкой, как если бы каждая такая публикация или документ были конкретно и каждый в отдель- 24017714 ности обозначены в качестве включенных в этот документ ссылкой. Цитирование публикаций и патентных документов не предназначено для использования в качестве признания, что какой-либо из них непосредственно связан с известным уровнем техники, также не представляет собой какое-либо признание наличия одинакового содержания или данных. Изобретение теперь описано в виде письменного описания, тот, кто является специалистом среднего уровня в данной области техники, обнаружит, что изобретение может быть практически осуществлено в виде множества примеров осуществления изобретения и что вышеизложенное описание и нижеприведенные примеры служат для целей иллюстрирования и не для ограничения формулы изобретения, которая приведена в завершение. Пример 1. Синтез TGR5 модуляторов. Соединения изобретения и связанные с ними производные могут быть синтезированы способами,известными среднему специалисту в данной области техники. Подробные способы синтеза этих соединений описаны ниже; см. также WO 02/072598, WO 2004/0007521, EP 1568706 и EP 135782. В случае соединения, в котором R1 представляет собой водород, R2 и R3 представляют собой гидроксигруппу и R4 представляет собой низшую алкильную группу, соединение формулы (I) может быть получено в соответствии с нижеприведенной схемой Схема: (i) 3,4-DHP, p-TSA, диоксан, комнатная температура, (ii) a) LDA, CH3I, -78C, b) HCl,CH3OH, комнатная температура, iii) NaOH, CH3OH, кипячение с обратным холодильником. Метилхенодезоксихоланоат (1) был защищен в 3- и 7-положениях обработкой 3,4-дигидро-2Hпираном в диоксане в присутствии каталитического количества п-толуолсульфокислоты (p-TSA) с получением соответствующего 3,7-тетрагидропиранилокси аналога (2). Реакция 2 с метилиодидом (или с соответствующим алкилгалогенидом), при -78C с использованием литийдиизопропиламида в качестве основания и тетрагидрофурана (THF) в качестве растворителя, с последующей обработкой HCl в метаноле позволяла получить соответствующий метил-23-метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-оат (3). Гидролиз с помощью щелочи метилового эфира 3 и очистка флэш-хроматографией приводили к получению требуемого 23(S)-метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-овой кислоты (Ib) и 23(R)-метил-3,7 дигидрокси-5-холан-24-овой кислоты (Ic). Получение 23(R) - и 23(S)-метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-овой кислоты (Ib, Ic).a. Метил-3,7-дитетрагидропиранилокси-5-холан-24-оат (2). п-Толуолсульфокислоту (78 мг, 0,41 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пиран (20,1 мл, 0,098 моль) добавляли к раствору метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-оата (1) (2,0 г, 4,9 ммоль) в диоксане (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. H2O (50 мл) затем добавляли,смесь немного концентрировали под вакуумом и экстрагировали EtOAc (350 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (150 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Элюирование смесью растворителей низкокипящий петролейный эфир/этилацетат, 80/20, позволяло получить 2,5 г чистого соединения 2b. Метил-23 (R/S)-метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-оат (3). п-Бутиллитий (4,3 мл, 2,2 М раствор в гексане) добавляли по каплям при -78C к раствору диизопропиламина (1,4 мл, 10,1 ммоль) в сухом THF (50 мл). Систему выдерживали при -78C еще дополнительно в течение 30 мин и затем метил-3,7,12-тетрагидропиранилокси-5-холан-24-оат (2) (1,8 г, 3,2 ммоль), растворенный в сухом THF (14 мл), добавляли по каплям к смеси. Спустя 20 мин метилиодид(1,4 мл, 22,0 ммоль), растворенный в сухом THF (7 мл), медленно добавляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на ночь. Растворители удаляли под вакуумом, подкисляли с помощью 10% HCl и экстрагировали EtOAc (550 мл), промывали 5% раствором Na2S2O3 (250 мл), сушили (над безводным Na2SO4), фильтровали и упаривали под вакуумом. Неочищенный остаток затем обрабатывали раствором 2 н. HCl в MeOH (50 мл) в течение 12 ч. Остаток упаривали под вакуумом, приливали к немуEtOAc (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (250 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали- 25017714 под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле. Элюирование смесью растворителей низкокипящий петролейный эфир/этилацетат, 70/30, позволяло получить 1,1 г (2,7 ммоль) чистого соединения 3 (84% выход). 1H-ЯМР (CDCl3) : 0,62 (с, 3H, CH3-18), 0,87 (с, 3H, CH3-19), 0,92 (д, 3H, CH3-21), 2,38 (м, 1H, CH23), 3,27-3,40 (м, 1H, CH-3), 3,55 (ушир.с, 1H, CH-7), 3,63 (с, 3H, CO2CH3). с. 23(R)-Метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ib) и 23(S)-метил-3,7-дигидрокси 5-холан-24-овая кислота (Ic). Метил-23-метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-оат 0,97 г (2,3 ммоль) растворяли в MeOH (25 мл) и добавляли 10% NaOH в MeOH (5,7 мл, 14,2 ммоль). Смесь кипятили в течение 16 ч. Смесь подкисляли 3 н. HCl и экстрагировали EtOAc (320 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (150 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали под вакуумом. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле. Элюирование смесью растворителей CHCl3:MeOH (95/5) позволяло получить 1,5 г (65%) 23(S)-метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-овой кислоты и 330 мг 23(R)-метил 3,7-дигидрокси-5-холан-24-овой кислоты. 23(S)-Метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ib). Т.пл.: 125-126C. 1 Н-ЯМР (CDCl3+CD3OD) : 0,44 (с, 3H, CH3-18), 0,69 (с, 3H, CH3-19), 0,73-0,76 (д,3H CH3-21), 0,93-0,97 (д, 3H, -CH3), 2,36 (м, 1H, CH-23), 3,15-3,38 (м, 1H, CH-3), 3,62 (ушир.с, 1H, CH-7). 13 С-ЯМР (CDCl+CD3OD) : 11,55, 18,43, 18,87, 20,49, 22,69, 28,15, 28,57, 30,14, 32,65, 34,43, 34,61, 34,94,35,23, 37,06, 39,17, 39,60, 40,81, 41,40, 42,57, 46,54, 50,29, 56,63, 68,24, 71,62, 179,99. 23(R)-Метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ic). Т.пл.: 163-164C. 1H-ЯМР (CDCL3+CD3OD) : 0,43 (с, 3H, CH3-18), 0,65 (с, 3H, CH3-19), 0,65-0,69 (д,3H CH3-21), 0,83-0,86 (д, 3H, -CH3), 2,20 (м, 1H, CH-23), 3,09-3,15 (м, 1H, CH-3), 3,58 (ушир.с, 1H, CH-7). 13 С-ЯМР (CDCl3+CD3OD) : 11,94, 16,40, 18,30, 20,93, 23,06, 23,89, 28,85, 30,52, 33,08, 34,16, 34,91, 35,38,35,68, 37,14, 39,49, 39,64, 40,04, 40,17, 41,92, 43,05, 50,69, 57,10, 68,51, 72,01, 181,09. Пример 2. Получение 23(S)- и 23(R)-метил-6-метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-овой кислоты(Ib3, Ic3). Нижеприведенные соединения получали алкилированием 6-метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24 овой кислоты в соответствии с методикой примера 1. 23(S)-Метил-6-метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ib3). Т.пл.: 98-100C. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 0,63 (с, 3H, CH3-18), 0,89 (с, 3H, CH3-19), 0,92-1,00 (м, 6 Н, CH321 и СН 3-6), 1,15-1,19 (д, 3H, -CH3), 2,45-2,73 (м, 1H, CH-23), 3,31-3,52 (м, 1H, CH-3), 3,58 (ушир.с, 1H,CH-7). 13 С-ЯМР (CDCl3) : 11,76, 15,72, 18,58, 18,88, 20,63, 23,11, 23,65, 28,19, 30,21, 30,47, 32,64, 33,79,33,97, 34,61, 35,42, 35,66, 37,03, 39,60, 40,01, 40,71, 42,71, 47,35, 50,44, 56,60, 72,34, 72,87, 182,37. 23(R)-Метил-3,7-дигидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ic3). Т.пл.: 89-90C. 1 Н-ЯМР (CDCl3+CD3OD) : 0,65 (с, 3H, CH3-18), 0,88 (с, 3H, CH3-19), 0,88-0,92 (м,3H, CH3-6), 0,95-0,99 (д, 3H, CH3-21), 1,08-1,14 (д, 3H, -CH3), 2,35 (м, 1H, CH-23), 3,29-3,48 (м, 1H, CH-3),3,57 (ушир.с, 1H, CH-7). 13 С-ЯМР (CDCl3+CD3OD) : 11,70, 15,66, 16,02, 18,00, 20,61, 23,09, 23,60, 28,51,30,39, 32,61, 33,72, 33,92, 35,38, 35,65, 36,33, 39,57, 39,94, 42,77, 47,30, 50,39, 56,53, 72,22, 72,83, 180,50. Пример 3. Получение 23(R)- и 23(S)-метил-3,7,12-тригидрокси-5-холан-24-овой кислоты (Ih,Ii). Нижеприведенные соединения получали алкилированием 3,7,12-тригидрокси-5-холан-24-овой кислоты в соответствии с методикой примера 1. 23(S)-Метил-3,7,12-тригидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ih). Т.пл.: 237-239C. 1 Н-ЯМР(Ii). Т.пл.: 221-223C. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 0,63 (с, 3H, CH3-18), 0,87 (с, 3H, CH3-19), 0,96-0,98 (м, 3H,CH3-21), 1,07-1,11 (д, 3H, -CH3), 2,44-2,73 (м, 1H, CH-23), 3,35-3,50 (м, 1H, CH-3), 3,82 (ущир.с, 1H, CH7), 3,95 (ушир.с, 1H, CH-12). 13 С-ЯМР (ДМСО) : 12,76, 16,88, 17,31, 23,04, 23,24, 26,62, 28,12, 28,94,30,81, 33,97, 34,80, 35,28, 35,71, 37,20, 41,85, 46,29, 47,44, 66,67, 70,86, 71,45, 178,77. Пример 4. Получение 23(R)- и 23(S)-метил-6-метил-3,7,12-тригидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ih3, Ii3). Нижеприведенные соединения получали алкилированием 6-метил-3,7,12-тригидрокси-5 холан-24-овой кислоты в соответствии с методикой примера 1. 23(S)-Метил-6-метил-3,7,12-тригидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ih3). Т.пл.: 131-134C. 1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) : 0,65 (с, 3H, CH3-18), 0,87 (с, 3H, CH3-19), 0,97-1,00 (м,3H, CH3-21), 1,14-1,18 (д, 3H, -CH3), 1,23 (м, 1H, CH-6), 2,52 (м, 1H, CH-23), 3,32-3,50 (м, 1H, CH-3), 3,55(ушир.с, 1H, CH-7) 3,94 (ушир.с, 1H, CH-12). 13 С-ЯМР (CDCl3+CD3OD) : 12,43, 145,66, 17,62, 18,92,22,70, 23,14, 26,21, 27,45, 28,01, 30,03, 33,44, 34,11, 34,42, 35,30, 36,71, 39,97, 40,45, 41,73, 46,45, 47,25,72,13, 72,76, 73,01, 180,53. 23(R)-Метил-6-метил-3,7,12-тригидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ii3). Т.пл.: 109-110C. 1H-ЯМР (CD3OD) : 0,72 (с, 3H, CH3-18), 0,91 (с, 3H, CH3-19), 1,07-1,11 (м, 6H, CH3 и CH3-21), 2,37-2,53 (м, 1H, CH-23), 3,15-3,42 (м, 1H, CH-3), 3,53 (ушир.с, 1H, CH-7) 3,97 (ушир.с,1H, CH-12). 13 С-ЯМР (CD3OD) : 11,61, 15,04, 15,32, 16,15, 22,04, 22,75, 26,27, 27,62, 28,18, 29,61, 32,91,33,74, 34,31, 35,06, 35,18, 36,56, 39,70, 40,25, 41,68, 46,19, 46,31, 71,76, 71,77, 72,62, 180,11. Пример 5. Получение 23(R)- и 23(S)-метил-3-гидрокси-5-холан-24-овой кислоты (Ip, Iq). Нижеприведенные соединения получали алкилированием 3-гидрокси-5-холан-24-овой кислоты в соответствии с методикой примера 1. 23(S)-Метил-3-гидрокси-5-холан-24-овая кислота (Ip). Т.пл.: 161-162C. 1 Н-ЯМР (CDCl3+CD3OD) : 0,60 (с, 3H, CH3-18), 0,88 (с, 3H, CH3-19), 0,92-1,01 (м,3H, CH3-21), 1,13-1,16 (д, 3H, -CH3), 2,55 (м, 1H, CH-23), 3,60 (м, 1H, CH-3). 13 С-ЯМР (CDCl3+CD3OD) : 11,97, 18,52, 18,87, 20,73, 23,30, 24,14, 26,34, 27,10, 28,15, 30,18, 34,48, 34,50, 35,23, 35,74, 36,06, 37,01,40,13, 40,34, 40,74, 41,99, 42,68, 56,43, 56,75, 71,70, 181,42. 23(R)-Метил-3-гидрокси-5-холан-24-овая кислота (Iq). Т.пл.: 152-153C. 1 Н-ЯМР (CDCl3+CD3OD) : 0,63 (с, 3H, CH3-18), 0,89 (с, 3H, CH3-19), 0,94-1,03 (м,3H, CH3-21), 2,45 (м, 1H, CH-23), 3,59 (м, 1H, CH-3). 13 С-ЯМР (CD3OD) : 11,98, 15,97, 18,00, 20,75, 23,31,24,14, 26,34, 27,11, 28,48, 30,26, 33,68, 34,50, 35,26, 35,77, 36,15, 36,46, 39,59, 40,13, 40,36, 42,01, 42,79,56,45, 56,76, 71,71, 181,02. Пример 6. Биологическая активность. Активность и эффективность соединений изобретения по отношению к TGR5 рецептору определяли, осуществляя испытания in vitro (см. Kawamata, J. Biol. Chem. 2003, vol. 278, No. 11, p. 9435-9440). Активность в отношении FXR количественно анализировали посредством резонансного переноса энергии флуоресценции (fluorescence resonance energy transfer (FRET для набора SRC-I пептидов к человеческому FXR, используя метод твердофазного иммуноферментного анализа ELISA в бесклеточной системе; см. Blanchard et al. WO 00/37077. Соединения изобретения представляют собой активные и селективные TGR5 модуляторы. Введение алкильной группы в C-23 положение желчной кислоты обеспечивает селективность по отношению кTGR5 рецептору относительно FXR. Это очевидно из результатов биологических исследований, полученных для CDCA, 6-MeCDCA и 6,23-диМе-СТ)СА (смесь 23-R,S изомеров) по отношению к FXR иTGR5, как показано в таблице. 6,23-диМе-CDCA является в 100 раз более активным по отношению кTGR5, относительно FXR рецептора. Другие примеры осуществления изобретения. Тогда как изобретение описано в связи с его подробным описанием, вышеизложенное описание предназначено для иллюстрирования и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом в завершение прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации попадают в объем нижеприведенной формулы изобретения. Специалисту среднего уровня в данной области техники понятно, что различные изменения в форме изложения и подробностях описания могут быть сделаны тут без отступления от объема изобретения, содержащего в завершение прилагаемую формулу изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы А или его фармацевтически приемлемая соль,где R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H;R4 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;R5 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;m представляет собой целое число 1, 2 или 3 иn представляет собой целое число 1, 2 или 3. 2. Соединение по п.1, в котором R4 представляет собой метил или этил. 3. Соединение по любому одному из пп.1, 2, в котором R5 представляет собой метил или этил. 4. Соединение по любому одному из пп.1-3, в котором R3 представляет собой гидроксигруппу. 5. Соединение по любому одному из пп.1-4, в котором R5 представляет собой метил. 6. Соединение по любому одному из пп.1-5, в котором R5 представлен в S-конфигурации. 7. Соединение по любому одному из пп.1-6, в котором R4 представляет собой метил. 8. Соединение по любому одному из пп.1-6, в котором R4 представляет собой этил. 9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому одному из пп.1-8 или его соль и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. 10. Применение соединения по любому одному из пп.1-8 или его соли для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания у пациента, нуждающегося в этом, где заболевание выбирается из диабета, ожирения, чувствительности к инсулину, воспаления, холестаза и десатурации желчи. 11. Применение соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли,где R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H;R4 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;R5 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;m представляет собой целое число 1, 2 или 3 иn представляет собой целое число 1, 2 или 3,для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, ожирения, чувствительности к инсулину или воспаления у пациента, нуждающегося в этом. 12. Применение соединения по любому одному из пп.1-8 или его соли для лечения и/или профилактики заболевания у пациента, нуждающегося в этом, у которого заболевание выбирается из диабета,ожирения, чувствительности к инсулину, воспаления, холестаза и десатурации желчи. 13. Применение соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли,где R3 представляет собой гидроксигруппу, NH(CH2)mSO3H или NH(CH2)nCO2H;R4 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;R5 представляет собой незамещенный C1-C6-алкил;m представляет собой целое число 1, 2 или 3 иn представляет собой целое число 1, 2 или 3,для лечения или профилактики диабета, ожирения, чувствительности к инсулину или воспаления у пациента, нуждающегося в этом. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2