Замещенные соединения пиридазинкарбоксамида

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 24809

Опубликовано: 31.10.2016

Автор: Лианг Конгксин

Есть еще 20 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, каждый независимо, представляют собой H или галоген;

R₆ представляет собой NR₇R₈ или насыщенный гетероциклил, содержащий 6-7 кольцевых атомов, где 1-2 указанных кольцевых атома представляют собой N, где R₆ замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C₃-C₆ циклоалкила, гетероциклила, содержащего 5-6 кольцевых атомов, где 1-2 указанных кольцевых атома представляют собой N, и где указанный гетероциклил необязательно замещен C₁-C₄ алкилом, и NR¹⁵R¹⁶;

R₇ и R₈, каждый независимо, выбирается из H или C₁-C₄ алкила, или R₇и R₈ вместе с атомом азота образуют моно- или бициклический гетероциклил, содержащий 6-10 кольцевых атомов, где 0-1 указанных кольцевых атомов представляют собой N;

каждый R¹⁵независимо представляет собой C₁-C₄ алкил;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой C₁-C₄ алкил;

при условии, что R₆ не представляет собой метилпиперазинил, пирролидинил, метанамино или пиперазинил.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой энантиомер общей формулы II

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆имеют значения, определенные в п.1.

3. Соединение по п.1, где R₇ и R₈ вместе с атомом азота образуют бициклический гетероциклил.

4. Соединение по п.1, где соединение выбирается из следующих:

{6-амино-5-[(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридазин-3-ил}-N-{4-[(4-пирролидинилпиперидил)карбонил]фенил}карбоксамид и

{6-амино-5-[(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридазин-3-ил}-N-{4-[(4-циклопропилпиперазинил)карбонил]фенил}карбоксамид.

5. Соединение по п.1, где соединение выбирается из следующих:

{5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-N-(4-{[4-(4-метилпиперазинил)пиперидил]карбонил}фенил)карбоксамид;

{5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-N-{4-[(3,6-диазабицикло[4.3.0]нон-3-ил)карбонил]фенил}карбоксамид и

{5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-N-(4-{N-[2-(диэтиламино)этил]карбамоил}фенил)карбоксамид.

6. Соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемая соль, где

n равно 0-2;

R₅ и R₁₁, каждый независимо, представляет собой H или C₁-C₄ алкил;

R₉ представляет собой C₁-C₄ алкил;

R₁₀ представляет собой H или C₁-C₄ алкил.

7. Соединение по п.6, где R₁₁ представляет собой водород.

8. Соединение по п.6, где соединение выбирается из следующих:

N-{4-[((3S,5R)-3,5-диметилпиперазинил)карбонил]фенил}{6-амино-5-[(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридазин-3-ил}карбоксамидо;

{5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-N-{4-[(3,3-диметилпиперазинил)карбонил]фенил}карбоксамид и

{5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-N-{4-[((3S,5R)-3,5-диметилпиперазинил)карбонил]фенил}карбоксамидо.

9. Соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемая соль, где

n равно 2;

R₅, R₉, R₁₀, R₁₁, каждый независимо, представляет собой H или C₁-C₄ алкил.

10. Соединение по п.9, где R₁₁ представляет собой водород.

11. Соединение по п.9, где соединение выбирается из следующих:

{5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-N-{4-[(4-метил-(1,4-диазапергидроэпинил))карбонил]фенил}карбоксамид и

{5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил}-N-[4-(1,4-диазапергидроэпинилкарбонил)фенил]карбоксамидо.

12. Способ лечения заболевания, опосредованного киназами c-met, ron, Axl или ALK или их слитыми белками, такими как EML4-ALK и NPM-ALK, или модификациями одной или более из киназ c-met, ron, Axl и ALK, путем введения субъекту соединения по любому из пп.1-11.

13. Способ по п.12, где заболеванием является рак или пролиферативное заболевание.

14. Способ по п.12, где заболеванием является рак легких, ободочной кишки, молочной железы, простаты, печени, поджелудочной железы, головного мозга, почек, яичек, желудка, кожи и костей, рак желудка, рак молочных желез, рак поджелудочной железы, глиома, лимфома, нейробластома и гепатоцеллюлярная карцинома, папиллярная ренальная карцинома или плоскоклеточный рак головы и шеи.

15. Способ по п.12, где заболеванием является немелкоклеточный рак легких (NSCLC), резистентный к лечению с помощью 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(4-пиперидинил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-2-амина.

16. Способ по п.12, где заболеванием является немелкоклеточный рак легких (NSCLC) с метастазами в головной мозг.

17. Способ по п.12, где заболеванием является неврологическое заболевание, психиатрическое заболевание или родственные заболевания.

18. Способ по п.17, где указанным психиатрическим заболеванием является шизофрения, депрессия или пагубная привычка к веществу или злоупотребление им.

19. Способ по п.18, где указанной пагубной привычкой к веществу или злоупотреблением им является привычка к кокаину, табаку или алкоголю или злоупотребление указанными веществами.

20. Способ по п.17, где указанными родственными заболеваниями является ожирение, диабет или сердечно-сосудистые заболевания.

21. Способ лечения заболевания у субъекта путем введения субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-11, где заболевание опосредовано киназами c-met, ron, Axl или ALK или их слитыми белками, такими как EML4-ALK и NPM-ALK, или модификациями одной или более из киназ c-met, ron, Axl и ALK.

Текст

Смотреть все

Заявлены новые производные пиридазина общей формулы I имеющие неожиданные лекарственные свойства в качестве ингибиторов протеинкиназ, особенно против ALK, и полезные для лечения нарушений, связанных с аномальной активностью протеинкиназ, как, например, рак, неврологические и психологические заболевания. Родственные заявки Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 61/391423, поданной 8 октября 2010 г., содержание которой включено в настоящую заявку в полном объеме. Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным пиридазина и их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение также обеспечивает композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, и применение таких композиций в лечении заболеваний и состояний, связанных с модуляцией протеинкиназ. Уровень техники Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп тирозинового, серинового и треонинового остатков белков. Многие аспекты клеточной жизни (например, рост клетки, дифференциация, пролиферация, клеточный цикл и жизнеспособность) зависят от активности протеинкиназ. Кроме того, аномальная активность протеинкиназ была связана с заболеваниями хозяина, такими как рак и воспаление. Поэтому рассматриваемая попытка была направлена на идентификацию путей модуляции активностей протеинкиназ. В частности, было сделано множество попыток идентифицировать маленькие молекулы, которые действуют в качестве ингибиторов протеинкиназ.c-Met прото-онкоген кодирует Met рецептор тирозинкиназ. Met рецептор представляет собой гликозилированный димерный комплекс массой 190 кДа, состоящий из -цепи массой 50 кДа, дисульфидно связанной с -цепью, массой 145 кДа. -цепь располагается внеклеточно, тогда как -цепь содержит трансмембранные и цитозольные домены. Met синтезируется в качестве предшественника и протеолитически расщепляется с получением зрелых - и -субъединиц. В этом заключается структурное подобие с семафоринами и плексинами, семейство лигандов-рецепторов, которое участвует во взаимодействии клетка-клетка. Лигандом для Met является фактор роста гепатоцитов (HGF), член семейства факторов рассеивания, и он имеет такую же гомологию, что и плазминоген (Longati, P. et al., Curr. Drug Targets 2001, 2, 41-55); Trusolino, L. and Comoglio, P. Nature Rev. Cancer 2002, 2, 289-300.Met функционирует при онкогенезе и метастазировании опухолей. Экспрессия Met наряду с лигандом HGF является трансформирующейся, онкогенной и метастатической (Jeffers, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853-856; Michieli, P. et al., Oncogene 1999, 18, 5221-5231). MET сверхэкспрессируется в значительной степени в раковых клетках человека и амплифицируется в ходе перехода от первичных опухолей к метастазам. Множество исследований показали корреляцию между экспрессией с-МЕТ и/или HGF/SF и состоянием развития заболевания различных типов рака (включая рак легких, ободочной кишки, молочной железы, простаты, печени, поджелудочной железы, мозга, почек, яичек, желудка, кожи и костей). Кроме того, сверхэкспрессия с-МЕТ или HGF, как было показано, коррелирует с неблагоприятным прогнозом и исходом заболевания в ряде основных раковых заболеваний человека, включая рак легких, печени, желудка и молочной железы. с-МЕТ также был непосредственно связан с раком без успешного режима лечения, как, например, рак поджелудочной железы, глиома и гепатоцеллюлярная карцинома. Мутанты Met, проявляющие повышенную киназную активность, были идентифицированы как в наследственных, так и в спорадических формах папиллярной ренальной карциномы (Schmidt, L. et al., Nat.Genet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 11445-11500). HGF/Met, как было показано, ингибирует аноикис, суспензия-индуцируемую запрограммированную клеточную смесь (апоптоз), в клетках плоскоклеточного рака головы и шеи. Резистентность к аноикису и якорь-независимая жизнеспособность являются признаком онкогенной трансформации эпителиальных клеток (Zeng, Q. etal., J. Biol. Chem. 2002, 277, 25203-25208). Повышенная экспрессия Met/HGF наблюдается во многих метастазирующих опухолях, включая рак ободочной кишки (Fazekas, K. et al., Clin. Exp. Metastasis 2000, 18, 639-649), рак молочной железы (Elliott,В.Е. et al., 2002, Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 91-102), рак простаты (Knudsen, В.S. et al., Urology 2002,60, 1113-1117), рак легких (Siegfried, J.M. et al., Ann. Thorac. Surg. 1998, 66, 1915-1918) и рак желудка(Amemiya, H. et al., Oncology 2002, 63, 286-296). HGF-Met сигнальный путь также был связан с повышенным риском атеросклероза (Yamamoto, Y. et al., J. Hypertens. 2001, 19, 1975-1979; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49, 273-284) и усиленным фиброзом легких (Crestani, В. et al., Lab. Invest. 2002, 82, 10151022).Axl принадлежит семейству тирозинкиназных рецепторов (RTK), которое также включает Tyro3 иMer. Первоначально он клонировался из генома пациентов с хронической миелогенной лейкемией, и при сверхэкспрессии он проявляет способность к трансформации. Сверхэкспрессия Axl наблюдалась при множестве раковых заболеваний человека и связана с инвазивностью и метастазом при раке легких, простаты, молочной железы и желудка, а также при ренальной клеточной карциноме и глиобластоме. Недавнее исследование показало, что сверхэкспрессия Axl через "включение тирозинкиназ" приводит к резистентности к иматинибу в желудочно-кишечных стромальных опухолях. Экспрессия Axl индуцируется химиотерапевтическими лекарственными средствами, сверхэкспрессия Axl приводит к резистентности к лекарственному средству при острой миелоидной лейкемии. Axl, как было показано, регулирует миграцию эндотелиальных клеток и образование опухоли. Эти заключения позволяют предположить,что Axl может участвовать в регуляции множества аспектов онкогенеза (для обзора см. Li et al., Oncogene 2009, 28: 3442). Анапластическая лимфомная киназа (ALK) принадлежит суперсемейству киназинтиразных рецепторов (RTK) протеинкиназ. Экспрессия ALK в нормальных тканях взрослого человека ограничена эндотелиальными клетками, перицитами и редкими нервными клетками. Онкогенные конститутивно активные ALK слитые белки экспрессируются в анапластической крупноклеточной лимфоме (ALCL) и воспалительных миофибробластных опухолях (IMT) из-за t2; хромосомальных транслокаций. ALK, как недавно было обнаружено, участвует в качестве онкогена в маленькой фракции немелкоклеточного рака легких и нейробластомах (Choi et al., Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3),331-356, 2009). Анапластические крупноклеточные лимфомы (ALCL)представляют собой подтип высшего класса неходжкинского семейства лимфом с отличной морфологией, иммунофенотипом и прогнозом. ALCL,как постулируется, происходят из T-клеток и в редких случаях могут также проявлять фенотип В клеток. Кроме того, в 40% случаев клетка происхождения остается не известной, и они классифицируются как"ноль". Первоначально описанные как гистологические объекты автором Stein et al. на основе экспрессииCD30 (Ki-1), ALCL присутствует как системное заболевание, поражающее кожу, кости, твердые ткани и другие органы, с вовлечением лимфатических узлов или без этого. ALCL может подразделяться по меньшей мере на два подтипа, характеризующиеся присутствием или отсутствием хромосомальных перестановок между генным локусом анапластической лимфомной киназы (ALK) и различными партнерами слияния, такими как нуклеофозмин (NPM). Около 50-60% случаев ALCL связаны с хромосомальными транслокациями t(2;5)(p23;q35), которые создают гибридный ген, состоящий из внутриклеточного домена ALK тирозинкиназного рецептора, соединенного с NPM. Полученный слитый белок NPM-ALK имеет конститутивную тирозинкиназную активность и, как было показано, трансформирует различные гематопоэтические клеточные типы in vitro и поддерживает образование опухоли in vivo. Другие более редкие слитые белки ALK, например тропомиозин-3 и тяжелая цепь клатрина, также были идентифицированы вALCL, а также в CD30-отрицательной диффузионной крупноклеточной лимфоме. Несмотря на незначительные различия в передаче сигнала и некоторых биологических функциях, все слитые белки, как оказалось, трансформируют фибробласты и гематопоэтические клетки. Обширный анализ лейкемогенного потенциала NPM-ALK на животных моделях еще раз подтвердил важность перерасположения NPM-ALK и других ALK для развития ALK-положительной ALCL и других заболеваний. Слитые белки ALK были также обнаружены в клеточных линиях и/или первичных образцах, соответствующих многообразию других опухолей, включая воспалительную миофибробластную опухоль(IMT), нейроэктодермальные опухоли, глиобластомы, меланома, рабдомиосаркомы и плоскоклеточный рак пищевода (см. обзор Webb T.R., Slavish J., et al., Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9(3): 331-356). Недавно также было обнаружено, что ALK связано с небольшой долей рака молочной железы и колоректального рака (Lin E., Li L., et al., Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, andNon-Small Cell Lung Cancers. Mol Cancer Res 2009; 7(9): 1466-76). Кроме того, ALK участвует в неврологических заболеваниях. Развитие взрослых гомозигот ALK,где ALK киназный домен был удален, показывает зависимое от возраста повышение пролиферации базального гиппокампального предшественника и изменения в поведенческих тестах, согласующихся с ролью этого рецептора в мозге взрослого организма (Bilsland J.G., Wheeldon A., Mead A., et al., Behavioralpsychiatric indications. Neuropsychopharmacology 2008; 33:685-700). Эти животные с ALK-нокаутом показывали повышенное время борьбы в тесте подвешивания за хвост и тесте принудительного плавания Просолта и повышенную эффективность в тесте распознавания новых объектов. Нейрохимический анализ демонстрирует повышение селективности базальной допаминергической передачи сигнала в лобной корке. Эти результаты позволяют предположить, что функции ALK в головном мозге взрослого человека состоят в регуляции функции лобной корки и гиппокампа и идентифицируют ALK как новую мишень для психиатрических индикаций, как, например, шизофрения, депрессия и пагубная привычка к веществу (кокаин). 2-Аминопиридины, такие как PF-2341066, были обнаружены в качестве потенциальных ингибиторов тирозинкиназного рецептора HGF (c-Met) и ALK (J.G. Christensen, et al., Abstract LB-271, AACR 2006meeting; H.Y. Zou et al., Cancer Res 2007; 67: 4408; раскрытие сущности запатентованного изобретения: При испытании фазы I PF-02341066 (кризотиниб), существенная 60% радиографическая скорость отклика наблюдалась у NSCLC пациентов с EML4-ALK (Kwak E.L., Camidge D.R., Clark J., et al., Clinicalactivity observed in a phase I dose escalation trial of an oral c-met and ALK inhibitor, PF-02341066. J. Clin Oncol. 2009; 27:15s abstract 3509). Последующее обширное исследование подтвердило эту активность: из 50 обследованных пациентов у 64% был достигнут объективный ответ (ORR) по RECIST и у 90% наблюдался контроль заболевания (Bang Y., Kwak K.L., Shaw D.R., et al., Clinical activity of the oral ALK inhibitor, PF-02341066, in ALK-positive patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin Oncol. 2010; 28:7s, suppl; abstr 3). Отмечают, что существенный ответ наблюдался у пациентов, на которых не оказала воздействие химиотерапия и EGFR ингибиторы. Кроме того, у большинства пациентов наблюдались лишь незначительные побочные эффекты, что позволяет предположить, что ингибирование ALK хорошо переносится. Эти результаты твердо утверждают ALK в качестве безопасной и эффективной мишени для этой подгруппы NSCLC пациентов, на которых не применялись никакие эффективные альтернативные параметры лечения. К сожалению, существенный отклик на PF-02341066 был лишь временным. У большинства пациентов развилась резистентность, и наблюдался прогресс заболевания через около 6-18 месяцев лечения. В частности, у значительной доли пациентов развились метастазы головного мозга, которые не поддаются лечению с помощью PF-02341066. Ранее уже были описаны замещенные соединения пиридазинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназ (WO 2009/154769). Большинство этих соединений потенциально ингибируют c-Met и ALK с IC50 100 нМ. Так как еще существует неудовлетворенная потребность в способах лечения опосредованных киназами заболеваний, таких как NSCLC с ALK слитыми белками, как описано выше, авторы настоящего изобретения оптимизировали соединения пиридазина для удовлетворения медицинских нужд. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям производным пиридазина (например, соединения с приведенными в настоящей заявке формулами), композициями, содержащим эти соединения, и способам применения соединений и композиций соединений. Соединения и композиции, содержащие их, полезны для лечения или профилактики заболеваний или симптомов заболеваний, включая опосредованные модуляцией активности протеинкиназ или связанные с ней. Настоящее изобретение обеспечивает решение поставленных выше задач с помощью выделенного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемые соли; гдеR6 представляет собой NR7R8 или насыщенный гетероциклил, содержащий 6-7 кольцевых атомов,где 1-2 указанных кольцевых атома представляют собой N, где R6 замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C3-C6 циклоалкила, гетероциклила, содержащего 5-6 кольцевых атомов, где 1-2 указанных кольцевых атома представляют собой N, и где указанный гетероциклил необязательно замещен C1C4 алкилом, и NR15R16;R7 и R8, каждый независимо, выбираются из H или C1-C4, или R7 и R8 вместе с атомом азота образуют моно- или бициклический гетероциклил, содержащий 6-10 кольцевых атомов, где 0-1 указанных кольцевых атома представляют собой N; каждый R15 независимо представляет собой C1-C4 алкил; каждый R16 независимо представляет собой C1-C4 алкил; при условии, что R6 не представляет собой метилпиперазинил, пирролидинил, метанамино или пиперазинил. Соединения согласно настоящему изобретению и композиции, содержащие их, предназначены для лечения или уменьшения серьезности связанных с модуляцией активности протеинкиназ заболеваний,нарушений или их симптомов, нарушений, которые эффективно лечатся с помощью ингибиторов протеинкиназ, например, c-met, ron, Axl, ALK и их слитые белки, такие как EML4-ALK и NPM-ALK. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания или симптомов заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения с любой из приведенных в настоящей заявке формул, или его фармацевтической соли, сольвата или гидрата (или его композиции). Заболевание или симптом заболевания могут быть любыми из вызванных протеинкиназой (например, c-met, ron, Axl, ALK и их слитые белки, как например EML4ALK и NPM-ALK). Заболеванием или симптомом заболевания может быть, например, рак или пролиферативное заболевание или нарушение (например, включая перечисленные в настоящей заявке). Краткое описание чертежа На чертеже показан апоптоз клеток H3122, обработанных либо с помощью PF-2341066, либо с помощью соединения по приведенному в настоящей заявке примеру 1. Подробное описание изобретения Определения. Термины "уменьшение" и "лечение" применяются взаимозаменяемо, и оба означают уменьшение,подавление, ослабление, убавление, задерживание или стабилизацию развития или прогресса заболевания (например, заболевания или нарушения перечисленных в настоящей заявке). Термин "заболевание" означает любое состояние или нарушение, которое нарушает нормальные функции клетки, ткани или органа или вмешивается в них. Термин "маркер" означает любое изменение, которое связано с заболеванием или нарушением. Например, любой белок или полинуклеотид, имеющий изменение в уровне экспрессии или активности, которое связано с заболеванием или нарушением. В описании настоящего изобретения термины "содержит", "содержащий", "включающий" и "имеющий" и подобные могут иметь значения, приписываемые им в Патентном законе США и могут означать "включает", "включая" и т.п.; термины "состоящий, по существу из" или "состоит, по существу, из" подобным образом имеют значения, приписываемые им в Патентном законе США, и представляют собой открытый термин, позволяющий присутствие более того, что ограничено, поскольку основные или новые характеристики того, что ограничено, не изменяются в случае присутствия более того, что ограничено, но исключают варианты, известные из уровня техники. Термин "соединение", как применяется в описании настоящего изобретения, как подразумевается,включает также фармацевтически приемлемые соли соединения с приведенными в настоящей заявке формулами. Соль соединения согласно настоящему изобретению между кислотой и основной группой соединения, как, например, функциональная аминогруппа, или основанием кислотной группой соединения, как,например, функциональная карбоксильная группа. Согласно другому предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения соединение представляет собой фармацевитчески приемлемую соль присоединения кислоты. Термин "фармацевтически приемлемый", как применяется в настоящем изобретении, относится к компоненту, который с медицинской точки зрения подходит для контакта с тканями человека и других млекопитающих без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и являются соразмерными в соответствии с разумным отношением преимущество/риск. Термин"фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль, которая при введении реципиенту способна обеспечивать, либо напрямую, либо косвенным образом, соединение согласно настоящему изобретению. Кислоты, обычно применяемые для формирования фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как сероводород, соляная кислота, бромисто-водоордная кислота, иодисто-водоордная кислота, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, дивинная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, безиловая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, муравьиная кислота, глутаминовая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, карбоновая кислота, сукциновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и уксусная кислота и родственные неорганические и органические кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли,таким образом, включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат,каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат,динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксилолсульфонат,фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, -гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобные соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты включают образованные с минеральными кислотами, такими как соляная кислота и бромисто-водородная кислота, и особенно сформированные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота. Подходящие основания для образования фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению включают, но без ограничения к этому, гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий,калий и литий; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламины; трибутиламин; пиридин; Nметил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низший алкил амины),такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис(гидроксиметил)метиламин-N,N-ди-низший алкил-N-(гидрокси-низший алкил)амины, такие как N,N-4 024809 диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и тому подобное. Термин "по существу свободный от других стереоизомеров", как применяется в описании настоящего изобретения, означает присутствие менее 25% других стереоизомеров, предпочтительно менее 10% других стереоизомеров, более предпочтительно менее 5% других стереоизомеров и наиболее предпочтительно менее 2% других стереоизомеров или менее X% других стереоизомеров (где X представляет собой число от 0 до 100 включительно). Способы получения или синтеза диастереоизомеров хорошо известны специалистам в данной области техники и могут применяться как для конечных соединений, так и для исходных материалов или промежуточных соединений. Другими вариантами выполнения настоящего изобретения являются те, в которых соединение представляет собой выделенное соединение. Термин "по меньшей мере X% энантиомернообогащенный", как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что по меньшей мере X% соединения представляет собой одну энантиомерную форму, где X представляет собой число от 0 до 100 включительно. Термин "стабильное соединение", как применяется в описании настоящего изобретения, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для возможности получения, и которые сохраняют целостность соединения в течение периода времени, достаточно, чтобы быть полезными в целях настоящего изобретения (например, включение в терапевтические продукты, промежуточные соединения для применения в производстве терапевтических соединений, выделяемые и непортящиеся промежуточные соединения, лечение заболевания или состояния, отвечающего на терапевтические средства). Термин "стереоизомер" относится как к энантиомерам, так и к диастереомерам. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "гало" или "галоген" относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или иода. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "алк" или "алкил" относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 12 атомов углерода,предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Выражение "низший алкил" относится к алкильным группам с 1-4 атомами углерода (включительно). Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "арилалкил" относится к составляющей, в которой атом водорода алкила замещен арильной группой. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "алкенил" относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, имеющим по меньшей мере одну двойную связь, где алкенильная группа связана с атомом азота, предпочтительно такая группа не связана напрямую через атом углерода, несущий двойную связь. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "алкокси" относится к -Oалкильному радикалу. Термин "алкилендиоксо" относится к двухвалентным видам структуры -O-R-O-, в которой R представляет собой алкилен. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "алкинил" относится к углеводородным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, имеющим по меньшей мере одну тройную связь, где алкинильная группа связана с атомом азота, предпочтительно такая группа не связана напрямую через атом углерода, несущий тройную связь. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "алкилен" относится к двухвалентному мостику с прямой цепью из 1-5 атомов углерода, присоединяемому простыми связями (например,-(CH2)x-, где x равно 1-5), который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Термин "алкенилен" относится к мостику с прямой цепью из 2-5 атомов углерода, имеющему одну или две двойные связи, присоединяемому простыми связями, и который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкениленовых групп являются -CH=CH-CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -С(CH3)2CH=CH- и -CH(С 2 Н 5)-CH=CH-. Термин "алкинилен" относится к мостику с прямой цепью из 2-5 атомов углерода, имеющему тройную связь, присоединяемому простыми связями, и который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкиниленовых групп являются -СС-, -CH2-CС-, -CH(CH3)CС- и -CСCH(С 2 Н 5)CH2-. Термины "циклоалкил" и "циклоалкенил", как применяется в описании настоящего изобретения,включают насыщенные и частично ненасыщенные циклические, соответственно углеводородные группы, имеющие от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Термины "Ar" или "арил" относятся к ароматическим циклическим группам (например, 6-членные моноциклические, 10-членные бициклические или 14-трициклические кольцевые системы), которые содержат от 6 до 14 атомов углерода. Примерные арильные группы включают фенил, нафтил, бифенил и антрацен. Термин "гетероарил" относится к моноциклическому или сопряженному кольцу (то есть кольца, ко-5 024809 торые разделяют смежную пару атомов) из 5-12 кольцевых атомов, содержащему один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, выбранных из N, O или S, причем оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы C, и, кроме того, имеющему полностью сопряженную -электронную систему, где 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца могут быть замещены заместителем. Примерами гетероарильных групп, без ограничения к этому, являются пирол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин, хиназолин, изохинолин, пурин и карбазол. Термины "гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероцикло" относятся к полностью насыщенным или частично ненасыщенным циклическим группам, например 3-7-членным моноциклическим, 712-членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим кольцевым системам, которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, где 0, 1, 2 или 3 атома каждого кольца могут быть замещены заместителем. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы кислорода и серы могут при необходимости быть окислены, и атомы азота могут быть при необходимости кватернизированы. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы. Термин "гетероциклил" относится к полностью насыщенным или частично ненасыщенным циклическим группам, например 3-7-членным моноциклическим, 7-12-членным бициклическим или 10-15 членным трициклическим кольцевым системам, которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, где 0, 1, 2 или 3 атома каждого кольца могут быть замещены заместителем. Каждое кольцо гетероциклильной группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных их атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы кислорода и серы могут при необходимости быть окислены, и атомы азота могут быть при необходимости кватернизированы. Гетероциклильная группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы. Термин "заместители" относится к "замещающей" группе при любой функциональной группе, определенной в описании настоящего изобретения, например алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная, гетероциклильная или гетероарильная группа при любом атоме этой группы. Подходящие заместители включают, но без ограничения к этому, галоген CN, NO2, OR15,SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 перфторалкил, C1-C2 перфторалкокси, 1,2-метилендиокси, C(O)OR15,C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17,C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, оксо, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15,(CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, где n независимо равен 0-6 включительно. Каждый R15 независимо представляет собой водород, C1-C4 алкил или C3-C6 циклоалкил. Каждый R16 независимо представляет собой водород, алкенил, алкинил, C3-C6 циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C4 алкил или C1C4 алкил, замещенные C3-C6 циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом. Каждый R17 независимо представляет собой C3-C6 циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C4 алкил или C1-C4 алкил, замещенные C3-C6 циклоалкилом, арилом, гетероциклилом или гетероарилом. Каждый C3-C6 циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил и C1-C4 алкил в каждом R15, R16 и R17 может быть необязательно замещен галогеном, CN, C1-C4 алкилом, ОН, C1-C4 алкокси, NH2, C1-C4 алкиламино, C1-C4 диалкиламино,C1-C2 перфторалкил, C1-C2 перфторалкокси или 1,2-метилендиокси. Термин "оксо" относится к атому кислорода, который образует карбонил при присоединении к атому углерода, N-оксид при присоединении к атому азота и сульфоксид или сульфон при присоединении к атому серы. Термин "ацил" относится к алкилкарбонильному, циклоалкилкарбонильному, арилкарбонильному,гетероциклил карбонильному или гетероарилкарбонильноиу заместителю, любой из которых может быть дополнительно замещен заместителями. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин белковые "изменения", как определяется, означает отклонения от нормальных физиологических условий. Пример изменений включает мутацию (мутации), усечение (усечения), слияние (слияния) с другим белком (другими белками), сверхэкспрессию или пониженную экспрессию. Повторение перечисления химических групп в любом определении переменной в описании настоящего изобретения включает определения этой переменной как любой единичной группы или комбинации перечисленных групп. Декламация варианта выполнения настоящего изобретения для переменной в описании настоящего изобретения включает этот вариант выполнения настоящего изобретения в качестве любой единичной формы варианта выполнения настоящего изобретения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения настоящего изобретения или их частями. Декламация варианта выполнения настоящего изобретения в описании настоящего изобретения включает этот вариант выполнения настоящего изобретения в качестве любой единичной формы варианта выполнения настоящего изобретения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения настоящего изобретения или их частями. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более ассиметрических центров и, таким образом, находятся в виде рацематов и рацемических смесей, единичных энантиомеров,-6 024809 отдельных диастереомеров и смесей диастереомеров. Все такие изомерные формы этих соединений специальным образом включены в настоящее изобретение. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в качестве множественных таутомерных форм, в таких случаях настоящее изобретение специальным образом включает все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем изобретении. Все такие изомерные формы таких соединений специальным образом включены в настоящее изобретение. Все кристаллические формы соединений, описанных в настоящей заявке, специальным образом включены в настоящее изобретение. Соединения согласно настоящему изобретению Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли; гдеR6 представляет собой NR7R8 или насыщенный гетероциклил, содержащий 6-7 кольцевых атомов,где 1-2 указанных кольцевых атома представляют собой N, где R6 замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C3-C6 циклоалкила, гетероциклила, содержащего 5-6 кольцевых атомов, где 1-2 указанных кольцевых атома представляют собой N, и где указанный гетероциклил необязательно замещен C1C4 алкилом, и NR15R16;R7 и R8, каждый независимо, выбираются из H или C1-C4, или R7 и R8 вместе с атомом азота образуют моно- или бициклический гетероциклил, содержащий 6-10 кольцевых атомов, где 0-1 указанных кольцевых атома представляют собой N; каждый R15 независимо представляет собой C1-C4 алкил; каждый R16 независимо представляет собой C1-C4 алкил; при условии, что R6 не представляет собой метилпиперазинил, пирролидинил, метанамино или пиперазинил. В одном варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I, где R7 и R8 вместе с атомом азота образуют бициклический гетероциклил. В другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению представляет собой энантиомер общей формулы II в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше для формулы I. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль, гдеR10 представляет собой H или C1-C4 алкил. Репрезентативные соединения согласно настоящему изобретению приведены в табл. 1 и 2. В этих примерах стереохимия при хиральных атомах углерода независимо представляет собой RS, R или S, если иного не указано. Структуры, приведенные здесь, включая структуры, приведенные в табл. 1 и 2, могут содержать определенные -NH-, -NH2 (амино) и -OH (гидроксил) группы, где соответствующий атом водорода (атомы водорода) не показаны явным образом; однако их необходимо читать как -NH-, -NH2 или-OH в зависимости от обстоятельств. В определенных структурах показана связь в виде прямой линии,которая означает метильную группу. Соответствующие соединения согласно настоящему изобретению перечислены ниже 6-амино-5-[(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридазин-3-ил-N-4-[(4-пирролидинилпиперидил) карбонил]фенилкарбоксамид; 6-амино-5-[(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридазин-3-ил-N-4-[(4-циклопропилпиперазинил) карбонил]фенилкарбоксамид;[4.3.0]нон-3-ил)карбонил]фенилкарбоксамид; 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-4-[(4-метил(1,4-диазапергидроэпинилкарбонил]фенилкарбоксамид; 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-[4-(1,4-диазапергидроэпинилкарбонил)фенил]карбоксамид; 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-4-[(3,3-диметилпиперазинил)карбонил]фенилкарбоксамид; 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-4-[3S,5R)-3,5-диметилпиперазинил)карбонил]фенилкарбоксамид. Синтез соединений приведенных формул может быть легко осуществлен с помощью синтетической химии, известной специалисту в данной области техники. Релевантные методики и промежуточные соединения раскрываются, например, в настоящей заявке. Каждый из патентов, заявок на патент и публикаций либо в традиционных журналах, либо доступных с помощью интернета, упомянутые в настоящей заявке, включены в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Другие подходы к синтезу соединений приведенных формул могут быть легко адаптированы на основе приведенных ссылок. Вариации этих методик и их оптимизация практикуются специалистами в данной области техники. Конкретные подходы и описанные выше соединения не являются ограничивающими. На приведенных химических схемах показаны переменные, которые, таким образом, определяются в соответствии с определениями химических групп (составляющие, атомы и т.д.) соответствующего положения в соединениях приведенных в настоящем изобретении формул, идентифицируются ли они такими же именами переменных (например, R1, R2, R, R', X и т.д.) или нет. Пригодность химической группы в структуре соединения для применения в синтезе другой структуры соединения известна специалистам в данной области техники. Дополнительные способы синтеза соединений приведенных в настоящей заявке формул и их синтетические предшественники, включая предшественники, используемые в путях синтеза, не показанных на приведенных схемах, относятся к средствам синтеза специалистов в данной области техники. Способы оптимизации условий реакции, если необходимо уменьшить конкурирующие побочные продукты, известны в данной области техники. Описанные в настоящей заявке способы могут также дополнительно включать стадии, либо до, либо после стадий, конкретно описанных в настоящей заявке, для добавления или удаления подходящих защитных групп, чтобы в конечном счете обеспечить синтез соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, различные стадии способа могут быть осуществлены в альтернативной последовательности или альтернативном порядке с получением желательных соединений. Методы трансформации и введения защитных групп синтетической химии (защита и депротонирование), полезные в синтезе подходящих соединений, известны в данной области техники и включают, например, описанные в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989);Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их последующих изданиях. Способы, описанные в описании настоящего изобретения, предполагают превращение соединений одной формулы в соединения другой формулы. Способ превращения относится к одной или более химическим трансформациям, которые могут осуществляться in situ, или с выделением промежуточных соединений. Трансформации могут включать реакцию исходных соединений или промежуточных соединений с дополнительными реагентами, применяя методики и протоколы, известные в данной области техники, включая описанные в ссылочных документах. Промежуточные соединения могут применяться с очисткой или без нее (например, фильтрация, дистилляция, сублимация, кристаллизация, растирание в порошок, твердофазная экстракция и хроматография). Комбинации заместителей и переменных согласно настоящему изобретению представляют собой единственные, которые приводят к образованию стабильных соединений. Настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие эффективное количество соединения любой приведенной в настоящей заявке формулы или его фармацевтически приемлемой соли; и приемлемый носитель. Предпочтительно, композиция согласно настоящему изобретению получена для фармацевтического применения ("фармацевтическая композиция"), где носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель. Носитель(и) должны быть "приемлемыми" с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и, в случае фармацевтически приемлемого носителя, не должны быть вредны для реципиента в количествах, как правило применяемых в лекарственных средствах. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и среды, которые могут применяться в фарма-9 024809 цевтических композициях согласно настоящему изобретению, включают, но без ограничения к этому,ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки крови, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота,сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия,соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и чрескожное) введение. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения соединение формулы, приведенной в настоящем изобретении, вводится трансдермально (например, с применением трансдермального пластыря). Другие композиции могут быть представлены удобным образом в форме единичной дозы, как, например,таблетки и капсулы с продолжительным высвобождением, и в липосомах и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в фармацевтической области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985). Такие способы получения включают стадию получения ассоциата молекулы, которая подлежит введению, и ингредиентов, таких как носитель, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. В общем, композиции получают путем равномерного и тесного связывания ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или тонкоизмельченными твердыми носителями или и тем, и другим и затем, если необходимо, формованием продукта. В определенных предпочтительных вариантах выполнения настоящего изобретения соединение вводится перорально. Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут присутствовать в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, которые содержат предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии маслов-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле, или упакованными в липосомы или в виде болюсов и т.д. Твердые желатиновые капсулы могут быть полезными для включения таких суспензий, которые могут предпочтительно повышать скорость абсорбции соединения. Таблетка может быть получена путем прессования или формовки, при необходимости с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования на подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, при необходимости смешанного со связующим веществом, смазочным веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным веществом или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки при необходимости могут быть покрыты или сделаны рифлеными и могут быть получены таким образом, чтобы высвобождение активного ингредиента было медленным или контролируемым. Способы формирования такого медленного или контролируемого высвобождения композиций фармацевтически активных ингредиентов, таких как описанные в настоящем изобретении, и других соединений, известных в данной области техники,известны в данной области техники и описаны в нескольких выданных патентах США, некоторые из которых включают, но без ограничения к этому, патент США 4369172 и 4842866 и процитированные в них ссылки. Покрытия могут применяться для доставки соединений в кишечник (см., например,патенты США 6638534, 5217720 и 6569457, 6461631, 6528080, 6800663 и процитированные в них ссылки). Применяемая композиция для соединений согласно настоящему изобретению находится в форме энтеральных гранул, энтеральный слой которых содержит гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат. В случае таблеток для перорального применения носители, которые в общем применяются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие вещества, такие как стеарат магния, также, как правило, добавляются. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии вводятся перорально, активный ингредиент объединяется с эмульгирующими или суспендирующими средствами. Если желательно, могут добавляться определенные подсластители и/или придающие вкус вещества и/или окрашивающие вещества. Композиции, подходящие для местного введения, включают лепешки, содержащие ингредиенты в придающей вкус основе, как правило, сахароза и акация или трагакант; и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и акация. Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают композицию изотонической относительно крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Композиции могут присутствовать в виде контейнеров с однократной дозой или с многократными дозами, например запаянные ампулы и пузырьки, и могут храниться в высушенном сублимацией состоянии (лиофилизация), требующем только добавление стерильного жидкого носителя,например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Импровизированные инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Такие инъекционные растворы могут быть в форме, например, стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть получена согласно методикам, известным в данной области техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентеральноприемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно применять, упоминаются маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла обычно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью могут применяться любые легкие жирные масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и их глицеридные производные подходят для получения инъецируемых препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных видах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или диспергирующие вещества. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения. Эти композиции могут быть получены путем смешивания соединения согласно настоящему изобретению с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, поэтому будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие материалы включают, но без ограничения к этому, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться в виде назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области фармацевтических композиций, и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе, с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промотеров абсорбции для усиления биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники. Местное введение фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению особенно полезно, когда желательное лечение включает области или органы, легко доступные для местного введения. Для местного применения на коже фармацевтическая композиция должна быть получена в виде подходящей мази, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, но без ограничения к этому, минеральное масло, жидкий нефтяной газ, медицинский вазелин, пропиленгликоль,соединения полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть получена в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают,но без ограничения к этому, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск из сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также местно вводиться в нижнюю часть кишечного тракта с помощью композиции в виде ректальных суппозиториев или композиции в виде подходящей клизмы. Трансдермальные пластыри для местного применения и ионофоретическое введение также охватываются настоящим изобретением. Особенно предпочтительные производные и пролекарства представляют собой те, которые повышают биодоступность соединений согласно настоящему изобретению, когда такие соединения вводятся млекопитающему (например, путем обеспечения быстрой абсорбции соединения в крови при пероральном введении) или которые повышают доставку родоначального соединения в биологический компартмент (например, головной мозг или центральная нервная система) относительно родоначального вида. Предпочтительные пролекарства включают производные, в которых группа, которая усиливает растворимость в воде или активный транспорт через мембрану желудочно-кишечного тракта, присоединяется к структуре формул, описанных в настоящей заявке. См., например, Alexander, J. et al., Journal of MedicinalReviews 1981, 1, 189-214. Применение терапевтических средств субъектом может быть локальным с введением с представляющее интерес место. Могут применяться различные методики для введения композиций согласно настоящему изобретению в представляющее интерес место, такие как инъекция, применение катетеров,- 11024809 троакаров, пуль, геля плюроника, стентов, полимеров для продолжительного высвобождения лекарственного средства или других устройств, которые обеспечивают внутренний доступ. В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению соединение согласно настоящему изобретению присутствует в эффективном количестве. Как применяется в описании настоящего изобретения, термин "эффективное количество" относится к количеству, которое вводится согласно соответствующему режиму дозирования, достаточному для уменьшения или улучшения серьезности,продолжительности или развития нарушения, подлежащего лечению, предотвращения развития нарушения, подлежащего лечению, вызова регрессии нарушения, подлежащего лечению, или усиления или улучшения профилактического или терапевтического эффекта (эффектов) другой терапии. Взаимосвязь доз для животных и человека (исходя из расчета миллиграмм на квадратный метр площади поверхности тела) описывается в Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219. Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена исходя из роста и веса пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537. Эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может лежать в интервале от около 0,001 до около 500 мг/кг, более предпочтительно от 0,01 до около 50 мг/кг, более предпочтительно от около 0,1 до около 2,5 мг/кг. Эффективные дозы также будут варьироваться, как известно специалистам в данной области техники, в зависимости от подлежащих лечению заболеваний, серьезности заболевания, пути введения, пола, возраста и общего состояния здоровья пациента, возможности совместного применения с другими терапевтическими средствами, такими как применение других средств, и решения лечащего врача. Для фармацевтических композиций, которые содержат второе терапевтическое средство, эффективное количество второго терапевтического средства составляет от около 20% до около 100% дозы, как правило применяемой при монотерапевтическом режиме с использованием только этого средства. Предпочтительно, эффективное количество от около 70% до около 100% нормальной монотерапевтической дозы. Нормальные монотерапевтические дозы этих вторых терапевтических средств известны в данной области техники. Смотрите, например, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appletonand Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), каждый из которых включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Способы лечения Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от или склонного к заболеванию или нарушению или их симптому (например, описанным в настоящей заявке), содержащий стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению. Такие заболевания хорошо известны в данной области техники и раскрываются в настоящей заявке. Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения, который включает лечение нарушения, которое опосредовано протеинкиназой, например c-met, ron. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения, который включает лечение нарушения, которое опосредовано киназами c-met, ron, Axl или ALK, или их слитыми белками, такими как EML4-ALK и NPM-ALK. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения заболевание опосредовано киназами c-met, ron,Axl или ALK или их слитыми белками, такими как EML4-ALK и NPM-ALK, или изменениями одной или более из c-met, ron, Axl и ALK киназ. Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания у субъекта, содержащий введение субъекту соединения любой приведенной в настоящей заявке формулы. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания у субъекта, содержащий введение субъекту композиции, содержащей соединение любой приведенной в настоящей заявке формулы. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения заболевание опосредовано киназами cmet или ron. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием является рак или пролиферативное заболевание. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием является рак легких,ободочной кишки, молочной железы, простаты, печени, поджелудочной железы, мозга, почек, яичек,желудка, кожи и костей, рак желудка, рак молочных желез, рак поджелудочной железы, глиома, нейробластома и гепатоцеллюлярная карцинома, папиллярная ренальная карцинома или плоскоклеточный рак головы и шеи. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием является немелкоклеточный рак легких (NSCLC), резистентный к лечению с помощью PF-2341066. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием является немелкоклеточный рак легких (NSCLC) с метастазами в головной мозг. В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения заболеванием является психиатрическое, как, например, шизофрения, депрессия и пагубная привычка к веществу (например, кокаин, табак или алкоголь) или злоупотребление или родственные заболевания (например, ожирение, диабет, сердеч- 12024809 но-сосудистые заболевания). В одном варианте выполнения настоящего изобретения способ согласно настоящему изобретению применяется для лечения субъекта, страдающего от или склонного к заболеванию или состоянию. Такие заболевания, нарушения или их симптомы включают, например, вызываемые протеинкиназами (например, c-met, ron, Axl, ALK и их слитые белки, такие как EML4-ALK и NPM-ALK). Заболеванием или симптомом заболевания может быть, например, рак или пролиферативное заболевание или нарушение. Заболеванием или симптомом заболевания может быть рак легких, ободочной кишки, молочной железы,простаты, печени, поджелудочной железы, мозга, почек, яичек, желудка, кожи и костей, рак желудка, рак молочных желез, рак поджелудочной железы, глиома, нейробластома и гепатоцеллюлярная карцинома,папиллярная ренальная карцинома или плоскоклеточный рак головы и шеи. Способы, определенные в настоящей заявке, включают те, в которых субъект идентифицируется как нуждающийся в конкретно установленном лечении. Идентификация субъекта, как нуждающегося в таком лечении, может быть осуществлена субъектом или лечащим врачом и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, проводится тест или диагностический способ). В еще одном варианте выполнения настоящего изобретения соединения приведенных в настоящем изобретении формул (и их композиции) могут применяться для лечения субъектов, имеющих заболевание или нарушение, которое лечили с помощью других терапевтических средств и которое стало резистентным к другим терапевтическим средствам (например, противораковое средство, средство против нервных заболеваний, средство против психиатрических заболеваний, сердечно-сосудистое средство,средство против ожирения или противодиабетические средства. Согласно одному варианту выполнения настоящего изобретения способы согласно настоящему изобретению включают те, в которых когда субъект резистентен к лечению с помощью PF-2341066 (или идентифицируется как имеющий развитую резистентность к PF-2341066) вводится соединение приведенных в настоящем изобретении формул (или их композиция). В других вариантах, субъект, таким образом, отвечает на такое лечение, так что нарушение модулируется или улучшается относительно лечения согласно уровню техники в случае лечения соединением с приведенной в настоящем изобретении формулой. В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ модуляции активности протеинкиназ (например, протеинтирозинкиназ, перечисленных в настоящем изобретении киназ) в клетке, содержащий контакт клетки с одним или более соединением любой из приведенных в настоящем изобретении формул. В других вариантах способы согласно настоящему изобретению включают те, которые дополнительно содержат мониторинг ответа субъекта на применяемое лечение. Такой мониторинг может включать периодическое взятие проб ткани субъекта, жидкостей, образцов, клеток, белков, химических маркеров, генетических материалов и т.д. в качестве маркеров или индикаторов режима лечения. В других вариантах выполнения настоящего изобретения субъект предварительно исследуется или идентифицируется в качестве нуждающегося в таком лечении путем оценки на релевантный маркер или индикатор пригодности такого лечения. В одном варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ мониторинга прогресса лечения. Способ включает стадию определения уровня диагностического маркера (маркер) (например, любая мишень или клеточный тип, указанные в описании настоящего изобретения, модулируемые соединением согласно настоящему изобретению) или диагностические измерения (например, скрининг, анализ) у субъекта, страдающего от или склонного к нарушению или его симптомам, указанным в описании настоящего изобретения, когда субъекту вводится терапевтическое количество соединения согласно настоящему изобретению, достаточное для лечения заболевания или его симптомов. Уровень маркера, определенный способом, может быть сравнен с известными уровнями маркера либо для здоровых нормальных контролей, либо для других страдающих пациентов, для установления статуса заболевания субъекта. В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения второй уровень маркера у субъекта определяется в момент времени, более поздний, чем для определения первого уровня, и два уровня сравниваются для контроля хода заболевания или эффективности терапии. В определенных предпочтительных вариантах выполнения настоящего изобретения, предшествующий лечению уровень маркера у субъекта определяется до начала лечения, соответствующего настоящему лечению; этот предшествующий лечению уровень маркера может затем быть сравнен с уровнем маркера у субъекта после начала лечения для определения эффективности лечения. В определенных вариантах способов согласно настоящему изобретению уровень маркера или активности маркера у субъекта определяется по меньшей мере один раз. Сравнение уровней маркера, например, с другим измерением уровня маркера, полученным до или после у того же пациента, другого пациента или здорового субъекта, может быть полезно для определения оказывает ли терапия согласно настоящему изобретению желательный эффект и, таким образом, позволяет установить соответствующие уровня доз. Определение уровней маркера может осуществляться с применением любого подходящего способа отбора проб/анализа экспрессии, известного в данной области техники или описанного в описании настоящего изобретения. Предпочтительно образец ткани или жидкости сначала берется у субъекта. Примеры подходящих образцов включают кровь, мочу, ткань, клетки из ротового отверстия или щеки и образцы волос, содержащие корни. Другие подходящие образцы известны специалистам в данной области техники. Определение уровней белков и/или уровней мРНК (например, уровни маркера) в образце могут быть определены с применением любой подходящей методики, известной в данной области техники, включая, но без ограничения к этому, ферментативный иммуноанализ, ELISA, методики введение радиоактивных меток/анализа, способы блоттинга/хемилюминесценции, ПЦР в режиме реального времени и тому подобное. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут быть оценены в отношении их биологической активности с применением протоколов, известных в данной области техники, включая, например, описанные в настоящей заявке. Определенные соединения, описанные в настоящей заявке, демонстрируют неожиданно превосходные признаки (например, ингибирование Р 450, метаболическая стабильность, Met,Ron и т.д.; фармакокинетические свойства и т.д.), что делает их наилучшими кандидатами в потенциальные терапевтические средства. Все приведенные в настоящей заявке ссылочные документы, в напечатанной форме, электронной форме, носителе, читаемом компьютером, или в другой форме, включены в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме, включая, но без ограничения к этому, рефераты, статьи, журналы, публикации,тексты, трактаты, листки технической информации, web-сайты, базы данных, патенты, заявки на патент и публикации патентов. Примеры Синтез 5-[(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-(трет-бутокси)-N-[(трет-бутил)оксикарбонил]карбониламинопиридазин-3-карбоновой кислоты (А) Стадия 1. Суспензию А 1 (400 г, 2.68 моль) в 25% гидроксиде аммония (3 л) нагревали при 130C в течение 12 ч в запаянной пробирке. После охлаждения пробирки до 0C смесь отфильтровали. Полученное твердое вещество промыли водой несколько раз и высушили в вакууме с получением соединения А 2(284 г, 82%). Стадия 2. К раствору соединения А 2 (284 г, 2.19 моль) в метаноле (3.5 л) добавили NaHCO3 (368.4 г,4.38 моль) при комнатной температуре, а затем по каплям добавили бромин (350 г, 2.19 моль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 20 ч, затем отфильтровали и промыли метанолом несколько раз. Фильтрат сконцентрировали и остаток растворили в воде (2 л) и экстрагировали этилом несколько раз (2 л 3). Объединенную органическую фазу промыли 10% водным раствором трисульфата натрия (2 л), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 л) и соляным раствором (2 л), высушили над безводным сульфатом магния и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (ЕА:РЕ=2:1) с получением соединения A3 (159.8 г, 35%). Стадия 3. К раствору соединения А 4 (150 г, 0.72 моль) в метаноле (800 мл), охлажденному до 0C,добавили NaBH4 (66 г, 1.74 моль) по частям. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 1 ч и выпарили. К остатку добавили воду (1 л) при 0C, а затем добавили 3H HCl до достижения pH 6. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл 4). Объединенную органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения А 5 (148.6 г, 98%). Стадия 4. К раствору соединения А 5 (147.6 г, 0.71 моль) в THF (3 л) добавили 60% NaH (28.4 г, 0.71 моль) при 0C, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем быстро добавили соединение A3 (147 г, 0.71 ммоль). Полученную смесь нагревали с возвратом флегмы всю ночь и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=4:1) с получением близкого к конечному промежуточного соединения А 6 (89.3 г, 37.6%). Стадия 5. К раствору соединения А 6 (97 г, 0.288 моль) в DMF (1 л) добавили Boc2O (113 г, 0.519 моль) и DMAP (7 г, 58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=10:1) с получением соединения А 7(136 г, 88%). Стадия 6. Ацетат натрия (41 г, 0.50 моль) добавили к раствору соединения А 7 (136 г, 0.25 моль) в этаноле/DMF [(5:1) (1200 мл)]. Смесь дегазировали, затем добавили Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (18.63 г, 22.5 ммоль). Полученную смесь нагревали в атмосфере CO при 90C в течение 5 ч, затем выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=1:4) с получением соединения А 8 (141 г, 97%). Стадия 7. К раствору соединения А 8 (141 г, 0.246 моль) в THF (650 мл) добавили 1H водный раствор LiOH (390 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре все выходные, затем подкислили с помощью 2H HCl до pH 5, экстрагировали этилацетатом (300 мл 5). Объединенную органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали с получением соединения А Стадия 1. К раствору соединения А 5 (219 г, 1.05 моль) в 1,2-дихлорэтане (3500 мл) добавили Boc-DPro (141 г, 0.65 моль), а затем добавили EDCI (163 г, 0.85 моль) и DMAP (21.57 г, 0.18 моль) при 0C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и затем добавили воду (3500 мл) и разделили, водную фазу экстрагировали с помощью DCM (1500 мл 3), высушили над MgSO4, сконцентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=30:1) с получением соединения В 1 (55.96 г, выход: 51.1%). Стадия 2. К раствору соединения В 1 (59.96 г, 268 ммоль) в THF (1200 мл) добавили 60% NaH (10.71 г, 268 ммоль) при 0C, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем быстро добавили соединение A3 (55.82 г, 268 ммоль). Полученную смесь нагревали с возвратом флегмы всю ночь и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=4:1) с получением близкого к конечному соединению промежуточного соединения В 2 (33.95 г, 37.7%). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): =1.87 (д, 3H), 5.08 (с, 2H), 6.03-6.09 (м, 1H), 6.42 (с, 1H), 7.14 (т, 1H),7.35 (дд, 1H). LC-MS [M+H]+: 336.0. Стадия 3. К раствору соединения В 2 (33.95 г, 101 ммоль) в DMF (400 мл) добавили ВОС 2 О (39.59 г,182 ммоль) и DMAP (2.46 г, 20.2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=10:1) и остаток обработали с помощью РЕ:ЕА=10:1 с получением соединения В 3 (46.9 г, 86.7%). Стадия 4. Ацетат натрия (14.34 г, 175 ммоль) добавили к раствору соединения В 3 (46.9 г, 87.4 ммоль) в этаноле/DMF [(5:1) (480 мл)]. Смесь дегазировали, затем добавили Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (7.14 г,8.74 ммоль). Полученную смесь нагревали в атмосфере CO при 90C всю ночь, затем выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=4:1) с получением соединения В 4 (47.1 г,94.0%). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): =1.38 (с, 18H), 1.46 (т, 3H), 1.88 (д, 3H), 4.45-4.53 (м, 2H), 6.18 (кв, 1H),7.13 (т, 1H), 7.34 (дд, 1H), 7.57 (с, 1H). LC-MS [M+H]+: 574.0. Стадия 5. К раствору соединения В 4 (47.1 г, 82.1 ммоль) в THF (400 мл) добавили 1 Н водный раствор LiOH (98.5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре все выходные, затем подкислили с помощью 2 Н HCl до pH 5, экстрагировали этилацетатом (400 мл 3). Объединенную органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали с получением соединения В Стадия 1. К раствору соединения А 5 (41.8 г, 200 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (800 мл) добавили Boc-LPro (26.9 г, 125 ммоль), а затем добавили EDCI (31.1 г, 163 ммоль) и DMAP (4.12 г, 33.8 ммоль) при 0C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и затем добавили воду (350 мл) и разделили, водную фазу экстрагировали с помощью DCM (150 мл 3), высушили над MgSO4, концентрировали и очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=30:1) с получением соединения С 1 (13.72 г, выход: 65.6%). Стадия 2. Методику от С 1 до С осуществляли подобно методике от В 1 до В (9.46 г, выход: 26.4% из С 1). Пример 1. Синтез 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-4-[(4 метилпиперазинил)карбонил]фенилкарбоксамида Стадия 1. Смесь соединения В (10.92 г, 20.0 ммоль), HATU (9.12 г, 24.0 ммоль) и DIEA (3.87 г, 30.0 ммоль) в DMF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем добавили 1 а(5.26 г, 24.0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (ЕА:МеОН=5:1) с получением соединения 1b (12.43 г, 83.2%). Стадия 2. Соединение 1b (12.43 г, 16.7 ммоль) растворили в смеси DCM (90 мл) и TFA (30 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпарили. Остаток с помощью насыщенногоNa2CO3 довели до pH 8 и экстрагировали с помощью DCM (150 мл 5). Объединенную органическую фазу высушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток растерли в порошок с метанолом и отфильтровали, затем твердое вещество растворили в DCM и добавили раствор HCl в Et2O, смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем концентрировали и высушили с помощью масляного насоса с получением соединения 1 (8.31 г, 80.5%). 1 Синтез осуществляли согласно методике, описанной в примере 1 (1.30 г). Синтез осуществляли согласно методике, описанной в примере 1 (60 мг, 87% для конечной стадии). Стадия 1. Смесь соединения 4 а (0.5 г, 2.7 ммоль), соединения 4b (0.34 г, 2.7 ммоль) и K2CO3 (0.74 г,5.36 ммоль) в CH3CN (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2.5 ч. Твердое вещество отфильтровали, фильтрат выпарили в вакууме. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 4 с (0.4 г, 65%). Стадия 2. 4 с (400 мг, 1.74 ммоль) растворили в смеси DCM (5 мл) и TFA (1.5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпарили с получением соединения 4d. Стадия 3. К раствору соединения 4 е (500 мг, 3 ммоль), HATU (1.71 г, 4.5 ммоль) и DIEA(1.16 г, 9 ммоль) в DMF добавили соединение 4d (320 мг, 4.5 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После выпаривания остаток очистили с помощью колоночной хроматографии(ЕА:МеОН=4:1) с получением соединения 4f (0.52 г, 79%). Стадия 4. К раствору соединения 4f (370 мг) в МеОН добавили 10% Pd/C (200 мг). Смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат выпарили с получением соединения 4g (276 мг, 86.5%). Стадия 5. Методику от 4g до 4 осуществили подобно описанной в примере 1 (45 мг, 25% из соединения 4d). 1 Синтез осуществляли согласно методике, описанной в примере 1 (67 мг, 68% для конечной стадии). 1 Синтез осуществляли согласно методике, описанной в примере 1 с получением соединения 6 (305 мг). 1 Синтез осуществляли согласно методике, описанной в примере 1 с получением соединения 7 (280 мг). 1 Синтез осуществляли согласно методике, описанной в примере 1 с получением соединения 8 (547 мг). 1 Стадия 1. Раствор соединения 4 е (732 мг, 4.38 ммоль), HATU (2.50 г, 6.57 ммоль) и DIEA(1.13 г, 8.8 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем по каплям добавили к раствору соединения 9 а (1.0 г, 8.8 ммоль) в DMF (50 мл) при 0C в течение 1 ч. После завершения реакции смесь выпарили и остаток растворили в DCM (50 мл) и промыли насыщенным Na2CO3. Органический слой отделили, высушили над безводным MgSO4 и выпарили с получением соединения 9b (808 мг, 70%). Стадия 2. Методику от 9b до 9 с осуществили подобно методику от 4f до 4g с получением соединения 9 с, которое применялось на следующей стадии без очистки. Стадия 3. Синтез 9 из 9 с был подобен синтезу, описанному в примере 1, с получением соединения 9 Синтез осуществляли согласно методике, описанной в примере 1, с получением соединения 10 (265 мг). 1 Синтез осуществляли согласно методике, описанной в примере 1, с получением соединения 11 (425 мг). 1 Стадия 1. Смесь соединения В (567 мг, 1.04 ммоль), HATU (475 мг, 1.25 ммоль) и DIEA (216 мг,2.08 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем добавили соединение 12 а (247 мг, 1.25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (ЕА:МеОН=5:1) с получением соединения 12b (260 мг, 34.4%). Стадия 2. Раствор соединения 12b (260 мг, 0.36 ммоль) в смеси DCM (10 мл) и TFA (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпарили. Значение pH остатка с помощью насыщенного Na2CO3 довели до pH 8 и экстрагировали с помощью DCM (10 мл 5). Объединенную органическую фазу высушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток растерли в порошок с метанолом и отфильтровали с получением соединения 12 (120 мг, 63.7%). 1 Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): =1.82 (д, 3H), 3.41 (с, 3H), 6.21 (кв, 1H), 7.02 (с, 2H), 7.47 (т, 1H),7.58-7.63 (м, 3H), 7.77 (д, 2H), 8.09 (д, 2H), 8.80 (д, 2H), 10.95 (с, 1H). LC-MS [M+H]+: 526.1 Пример 13. Синтез 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-4[(3,6-диазабицикло[4.3.0]нон-3-ил)карбонил]фенилкарбоксамида Методика была подобна описанной в примере 1 (35 мг). Методика была подобна описанной в примере 1 (23.3 мг). Стадия 1. Смесь соединения В (1.09 г, 2.0 ммоль), HATU (0.99 г, 2.6 ммоль) и DIEA (516 мг, 4.0 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем добавили соединение 15 а (939 мг, 2.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч и выпарили. Остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=10:1) с получением соединения 15b (1.05 г, 77.6%). Стадия 2. К раствору соединения 15b (1.05 г, 1.55 ммоль) в THF добавили 1H LiOH (1.86 мл, 1.86 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь подкислили с помощью 1H HCl до достижения pH 5-6. Органический растворитель выпарили и остаток экстрагировали с помощью DCM (30 мл 3). Объединенную органическую фазу высушили над безводным MgSO4,отфильтровали и концентрировали с получением соединения 15 с (0.95 г, 92.2%). Методика от 15 с до 15 подобна методике от 12 а до 12 (30 мг, выход: 35.7% из соединения 15 с). 1 Методика от 15 с до 16 была подобна методике от 12 а до 12 (86 мг, выход: 93.9% из соединения 15 с). 1 Методика от 15 с до 17 была подобна методике от 12 а до 12 с получением соединения 17 (37 мг, выход: 28.7% из соединения 15 с). 1 Методика от 15 с до 18 была подобна методике от 12 а до 12 с получением соединения 18 (31 мг,24.6% из соединения 15 с). 1 Методика от 15 с до 19 подобна методике от 12 а до 12 с получением соединения 19 (30.3 мг, выход: 30.3% из соединения 15 с). 1 Методика от 15 с до 20 была подобна методике от 12 а до 12 с получением соединения 20 (35.4 мг,выход: 35.5% из соединения 15 с). 1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD): =1.25-1.39 (м, 6H), 1.89 (д, 3H) 3.26-3.38 (м, 6H), 3.74 (т, 2 Н) 6.26 (кв,1H), 7.18 (с, 1H), 7.22-7.27 (м, 1H), 7.43-7.47 (м, 1H), 7.82-7.90 (м, 4H). LC-MS [M+H]+: 563.2. Биологические данные Пример 21. Биохимический анализ Met, ALK, Axl. Киназный анализ. Анализ осуществляется, как описано в Fabian et al. (2005) Nature Biotechnology,vol. 23, p. 329 и в Karaman et al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p. 127. Для большинства анализов нацеленные на киназы штаммы фага Т 7 выращивали параллельно в 24 луночных блоках в Е. coli хозяине, полученном из штамма BL21. E. coli выращивали на фазе log и инфицировали фагом Т 7 из замороженного стока (многочисленность инфекции 0.1) и инкубировали при встряхивании при 32C до лизиса (90 мин). Лизаты центрифугировали (6,000g) и отфильтровали (0.2 мм) для удаления обломков клеток. Остальные киназы продуцировали в клетках HEK-293 и последовательно пометили ДНК для обнаружения qПЦР. Покрытые стрептавидином магнитные шарики обрабатывали лигандами биотинилированными маленькими молекулами в течение 30 мин при комнатной температуре для получения аффинных смол для киназного анализа. Лигандированные шарики блокировали избытком биотина и промыли блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 мМDTT) для удаления несвязанного лиганда и для уменьшения неспецифического связывания фага. Реакции связывания запускались комбинацией киназ, лигандированных аффинных шариков и тестируемых соединений в 1 связывающим буфером (20% SeaBlock, 0.17PBS, 0.05% Tween 20, 6 мМ DTT). Тестируемые соединения получили в виде 40 стоков в 100% DMSO и непосредственно разбавляли при анализе. Все реакции осуществляли в полипропиленовых 384-луночных планшетах с конечным объемом 0.04 мл. Аналитические планшеты инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 1 ч и аффинные шарики промыли промывочным буфером (1 PBS, 0.05% Tween 20). Шарики затем повторно суспендировали в элюирующем буфере (1 PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 мМ небиотинилированного лиганда аффинности) и инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 30 мин. Концентрация киназ в элюатах измерялась с помощью qПЦР. Большинство соединений являются очень сильными ингибиторами ALK со значениями IC50 10 нМ и некоторые со значениями 1 нМ. Некоторые соединения также показали потенциал к ингибированиюc-Met и Axl со значением IC50 20 нМ. Напротив, подобные соединения без карбонилфенил-замещенного карбоксамидом, например а (пиридин-замещенный карбоксамид), b (метоксифенил-замещенный карбоксамид) или с (морфолинофенил-замещенный карбоксамид), показали намного более слабые ALK ингибирующие активности (IC50 10 нМ), хотя они все еще способны ингибировать c-Met (IC50 20 нМ). Также раскрывается, что R-энантиомер является активным изомером против ALK. Тогда как пример 1 показал IC50 менее 1 нМ, чем S-изомер (пример 2) был неактивным до 50 нМ против ALK в анализе. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению (например, согласно примерам 1, 13, 15,16, 17, 18) были более сильными ингибиторами ALK, чем PF-2341066, и, таким образом, они обладают потенциалом преодолеть резистентность к PF-2341066 (табл. 3). Таблица 3 Множество соединений согласно настоящему изобретению демонстрируют очень хороший потенциал. Кроме того, некоторые соединения (например, по примеру 16 и 18) являются более сильными, чем соединения, как раскрывается в WO 2009/154769. Например, пример 6 в WO 2009/154769 показал IC50 17 нМ в этом анализе по сравнению с 1 нМ для примеров 16 и 18 согласно настоящему изобретению. Пример 22. Анализ жизнеспособности опухолевых клеток со слитыми белками ALK. Для экспериментов по жизнеспособности опухолевые клетки со слитыми белками ALK (H3122,Н 2228) высеяли в 96-луночные планшеты при 25-33% слиянии и подвергли лекарственному средству отдельно или в комбинации на следующий день. Через 72 ч после добавления лекарственного средства добавили реагент Cell Titer Blue (Promega, Madison, WI) и флуоресценцию измерили на спектрофотометре Spectramax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) согласно инструкциям производителя. Все экспериментальные точки установили в hextuplicate репликатах и осуществили по меньшей мере в два независимые моменты времени. IC50 вычислили с применением GraphPad Prism версия 5 для Windows. Получили кривые с применением нелинейной регрессионной модели с log (ингибитор) относительно формулы ответа. В анализе жизнеспособности клеток, некоторые соединения согласно настоящему изобретению(например, по примерам 1, 16, 18) были более способны к ингибированию роста опухолевых клеток Н 3122 и Н 2228, чем PF-2341066, и, таким образом, они имеют потенциал к преодолению резистентности к PF-2341066 (табл. 4). Таблица 4 Ингибирование роста опухолевых клеток Н 3122 и Н 2228 (IC50 в нМ) Множество соединений согласно настоящему изобретению показали очень хороший потенциал. Кроме того, примеры 16 и 18 согласно настоящему изобретению более эффективны, чем примеры 25 и 26, раскрытые в WO 2009/154769, которые показали IC50 50 нМ в этом анализе. Пример 23. Анализ апоптоза опухолевых клеток со слитыми белками ALK. Для исследований на апоптоз клетки высеяли в 12-луночных планшетах при 25% слиянии и трижды обработали ALK TKI. Через 72 ч после добавления лекарственного средства клетки собрали, промылиPBS и окрасили с помощью аннексина V и иодида пропидия согласно инструкциям производителя (Vybrant Apooptosis Assay Kit, Invitrogen, Carlsbad, CA). Данные собрали на FACSCanto II (BD Biosciences,San Jose, CA) и обработали с помощью программного обеспечения WinList flow cytometry (Verity Software, Topsham, ME). В анализе апоптоза пример 1 был более эффективным при ингибировании апоптоза в клетках Н 3122, чем PF-2341066 при такой же концентрации (фиг. 1). Пример 24. Анализ фосфорилирования рецептора c-Met. А 549 клетки применялись в этом анализе. Клетки высеяли с плотностью 40000 клеток/лунка в среде для роста (RPMI+10% FBS) в 24-луночных планшетах и культивировали всю ночь при 37C для присоединения. Клетки подвергли среде голодания (RPMI + 1% BSA). Разбавления тестовых соединений добавили в планшеты и инкубировали при 37C в течение 1 ч. Клетки затем охладили до комнатной температуры в течение 15 мин с последующей стимуляцией с помощью 40 нг/мл HGF в течение 15 мин. Клетки промыли один раз охлажденной льдом PBS и затем лизировали с помощью 110 мкл/лунку лизисного буфера (сигнализирование клеток 9803 + 0.2% протеазного ингибитора, Sigma P1860) в течение 1 ч при 4C. Клеточные лизаты перенесли в микроцентрифужные пробирки и центрифугировали при 10000 об/мин/ в течение 10 мин при 4C и фосфорилированный HGFR количественно проанализировали с помощью набора Human Phospho-HGF R/c-Met ELISA (RD, DYC2480) согласно инструкциям производителя. Пример 25. Микросомальная стабильность человека. Объединенные микросомы печени человека (1 мг/мл) инкубировали при 37C в фосфатном буфере(pH 7.4) с тестируемым соединением (1 мкМ). Реакцию запустили добавлением NADPH (1 мМ конечная концентрация). Инкубацию остановили через 0, 5, 10, 20, 40, 60 мин добавлением органического растворителя. Погашенные образцы проанализировали на неизмененное тестируемое соединение с помощьюLC/MS/MS обнаружения. Процентный оборот определили с помощью отношения количества (площадь пика) неизмененного тестируемого соединения, оставшегося в проинкубированных образцах, к количеству неизмененного тестируемого соединения в непроинкубированных образцах (0 мин). Период полураспада вычислили на основе данных процентного оборота. В этом анализе пример 16 (соединение формулы III с n=2) и пример 18 (соединение формулы III,где R9 и R10 представляют собой метил) имели больший период полураспада, чем аналогичное соединение, пример 25, как раскрывается в WO 2009/154769. Пример 26. Проникновение в головной мозг. Для определения, пересекает ли соединение гематоэнцефалитический барьер (ВВВ), мышам ввели дозы тестируемого соединения. Через 2 ч после дозирования мышей умертвили и собрали кровь и ткани головного мозга и проанализировали на концентрацию тестируемого соединения. Проникновение в головной мозг определили как отношение концентрации соединения в тканях головного мозга к концентрации в плазме. В этом анализе пример 18 (соединение формулы III, где R9 и R10 представляют собой метил и R11 представляет собой водород) имело более высокое проникновение в головной мозг, чем пример 1, где R9 и R10 представляет собой водород и R11 представляет собой метил, показывая, что пример 18 будет более вероятно ингибировать ALK в головном мозге, чем пример 1. Пример 27. In vivo противоопухолевая эффективность кризотиниба (PF-1066) и примера 18 в SHSY5Y внутричерепной модели опухоли. Способ. Balb/C голых мышей анестезировали с помощью интраперитонеальной инъекции пентобарбитал натрия (100 мг/кг массы тела). Один миллион SH-SY5Y клеток в объеме 10 мкл насыщенной культуральной среды ввели путем инъекции в область дорсального стриатума, применяя стереотаксическое устройство для маленьких животных. На седьмой день после имплантации несущих опухоль мышей разделили на 4 группы, PF-1066, низкую дозу примера 18, высокую дозу примера 18 и среду давали мышам дважды в день (BID) перорально, лечение проводили до смерти животных. Выживших животных и массу тела обследовали и регистрировали. Результат: после непрерывного лечения среднее время выживания (MST) контрольной группы,принимающей среду, PF-1066 при 50 мг/кг дважды в день (BID), пример 18 при 25 и 50 мг/кг BID, составляло 25 дней, 28 дней, 25 дней и 34.5 дней (P0.01) соответственно. Таким образом, пример 18 пролонгировал жизнь этих мышей, несущих опухоль, при 50 мг/кг BID со статическим показателем, тогда как кризотиниб незначительно пролонгировал жизнь при такой же дозе, без статического показателя. Было описано множество вариантов выполнения настоящего изобретения, однако очевидно, что основные примеры могут быть изменены с получением других вариантов выполнения настоящего изобретения, в которых применяются соединения и способы согласно настоящему изобретению. Поэтому будет очевидно, что объем настоящего изобретения скорее определяется приложенной формулой изобретения,чем конкретными вариантами выполнения настоящего изобретения, которые были представлены посредством примеров. Содержания всех ссылок (включая литературные ссылки, выданные патенты, опубликованные заявки на патент и совместно поданные заявки на патент), процитированных в настоящей заявке, включены в настоящее изобретение в полном объеме посредством ссылок. Если иного не указано, все технические и научные термины, применяемые в описании настоящего изобретения, соответствуют значениям,общеизвестным специалистам в данной области техники. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR6 представляет собой NR7R8 или насыщенный гетероциклил, содержащий 6-7 кольцевых атомов,где 1-2 указанных кольцевых атома представляют собой N, где R6 замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C3-C6 циклоалкила, гетероциклила, содержащего 5-6 кольцевых атомов, где 1-2 указанных кольцевых атома представляют собой N, и где указанный гетероциклил необязательно замещен C1C4 алкилом, и NR15R16;R7 и R8, каждый независимо, выбирается из H или C1-C4 алкила, или R7 и R8 вместе с атомом азота образуют моно- или бициклический гетероциклил, содержащий 6-10 кольцевых атомов, где 0-1 указанных кольцевых атомов представляют собой N; каждый R15 независимо представляет собой C1-C4 алкил; каждый R16 независимо представляет собой C1-C4 алкил; при условии, что R6 не представляет собой метилпиперазинил, пирролидинил, метанамино или пиперазинил. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой энантиомер общей формулы II где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные в п.1. 3. Соединение по п.1, где R7 и R8 вместе с атомом азота образуют бициклический гетероциклил. 4. Соединение по п.1, где соединение выбирается из следующих: 6-амино-5-[(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридазин-3-ил-N-4-[(4-пирролидинилпиперидил) карбонил]фенилкарбоксамид и 6-амино-5-[(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридазин-3-ил-N-4-[(4-циклопропилпиперазинил) карбонил]фенилкарбоксамид. 5. Соединение по п.1, где соединение выбирается из следующих: 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-(4-[4-(4-метилпиперазинил)пиперидил]карбонилфенил)карбоксамид; 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-4-[(3,6-диазабицикло или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR10 представляет собой H или C1-C4 алкил. 7. Соединение по п.6, где R11 представляет собой водород. 8. Соединение по п.6, где соединение выбирается из следующих: или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR5, R9, R10, R11, каждый независимо, представляет собой H или C1-C4 алкил. 10. Соединение по п.9, где R11 представляет собой водород. 11. Соединение по п.9, где соединение выбирается из следующих: 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-4-[(4-метил-(1,4-диазапергидроэпинилкарбонил]фенилкарбоксамид и 5-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-6-аминопиридазин-3-ил-N-[4-(1,4-диазапергидроэпинилкарбонил)фенил]карбоксамидо. 12. Способ лечения заболевания, опосредованного киназами c-met, ron, Axl или ALK или их слитыми белками, такими как EML4-ALK и NPM-ALK, или модификациями одной или более из киназ c-met,ron, Axl и ALK, путем введения субъекту соединения по любому из пп.1-11. 13. Способ по п.12, где заболеванием является рак или пролиферативное заболевание. 14. Способ по п.12, где заболеванием является рак легких, ободочной кишки, молочной железы,простаты, печени, поджелудочной железы, головного мозга, почек, яичек, желудка, кожи и костей, рак желудка, рак молочных желез, рак поджелудочной железы, глиома, лимфома, нейробластома и гепатоцеллюлярная карцинома, папиллярная ренальная карцинома или плоскоклеточный рак головы и шеи. 15. Способ по п.12, где заболеванием является немелкоклеточный рак легких (NSCLC), резистентный к лечению с помощью 3-[(1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(4-пиперидинил)-1Hпиразол-4-ил]пиридин-2-амина. 16. Способ по п.12, где заболеванием является немелкоклеточный рак легких (NSCLC) с метастазами в головной мозг. 17. Способ по п.12, где заболеванием является неврологическое заболевание, психиатрическое заболевание или родственные заболевания. 18. Способ по п.17, где указанным психиатрическим заболеванием является шизофрения, депрессия или пагубная привычка к веществу или злоупотребление им. 19. Способ по п.18, где указанной пагубной привычкой к веществу или злоупотреблением им является привычка к кокаину, табаку или алкоголю или злоупотребление указанными веществами. 20. Способ по п.17, где указанными родственными заболеваниями является ожирение, диабет или сердечно-сосудистые заболевания. 21. Способ лечения заболевания у субъекта путем введения субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-11, где заболевание опосредовано киназами c-met, ron,Axl или ALK или их слитыми белками, такими как EML4-ALK и NPM-ALK, или модификациями одной или более из киназ c-met, ron, Axl и ALK. Апоптоз Н 3122 клеток, индуцированный обработкой либо PF-2341066, либо примером 1

МПК / Метки

МПК: A61P 35/00, A61K 31/5377, C07D 403/14, C07D 401/14, C07D 403/12, A61K 31/501, C07D 403/10, C07D 413/12

Метки: пиридазинкарбоксамида, замещенные, соединения

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/28-24809-zameshhennye-soedineniya-piridazinkarboksamida.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Замещенные соединения пиридазинкарбоксамида</a>