Замещенные трициклические соединения.

1 Данное изобретение относится к новым замещенным трициклическим органическим соединениям, используемым для ингибирования опосредуемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот при таких состояниях, как септический шок. Структура и физические свойства непанкреатической секреторной фосфолипазы А 2 человека (в дальнейшем называемой "сФЛА 2") были подробно описаны в двух статьях, а именно: "Cloning and Recombinant Expression ofMcGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5768-5775, 1989; описание которых включено здесь в качестве ссылки. Полагают, что в метаболизме арахидоновой кислоты сФЛА 2 является ограничивающим скорость ферментом, который гидролизирует фосфолипиды мембраны. Таким образом, является важным разработка соединений, которые ингибируют опосредуемое сФЛА 2 высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты). Такие соединения могли бы быть ценными при общем лечении состояний, вызванных и/или поддерживаемых сверхпродукцией сФЛА 2, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит и тому подобное. Является желательным создание новых соединений и способов лечения заболеваний, вызванных сФЛА 2.Alexander, et al., патенты США 3939177 и 3979391, описали 1,2,3,4-тетрагидрокарбазолы, которые могут использоваться в качестве антибактериальных средств. Данное изобретение относится к трициклическим соединениям, изображенным общей формулой (I) ниже где А представляет собой фенил или пиридил, в котором aзот находится в 5-, 6-, 7- или 8 положении; один из В или D представляет собой азот, а другой углерод;Z представляет собой циклогексенил, фенил, пиридил, где азот находится в 1-, 2- или 3 003129 2 ем положении, или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один гетероатом, выбранный из группы, содержащей серу или кислород в 1-, 2- или 3-ем положении, и азот в 1-,2-, 3- или 4-ом положении; представляет собой двойную или одинарную связь;R20 выбран из групп (а), (b) и (с), где(a) обозначает -(С 5-С 20)алкил, -(C5-C20) алкенил, -(С 5-С 20)алкинил, карбоциклические радикалы или гетероциклические радикалы, или(b) выбран из (а), замещенных одним или несколькими независимо выбранными не препятствующими заместителями, или(c) является группой -(L)-R80; где -(L) является двухвалентной связующей группой, состоящей из 1-12 атомов, выбранных из углерода, водорода, кислорода, азота и серы; где сочетание атомов в -(L)- выбрано из группы, включающей (i) только углерод и водород, (ii) только одну серу, (iii) только один кислород, (iv) только один или два азота и водород, (v) только углерод, водород и одну серу и (vi) только углерод, водород и кислород; и где R80 является группой, выбранной из (а) или (b);R21 является не препятствующим заместителем;-CO2(C1-С 4)алкилом; и -(La)-(кислотная группа),где -(La)- представляет собой кислотный линкер,имеющий длину кислотного линкера от 1 до 7 иR3' выбран из не препятствующего заместителя, карбоциклических радикалов, карбоциклических радикалов, замещенных не препятствующими заместителями, гетероциклических радикалов и гетероциклических радикалов, замещенных не препятствующими заместителями; или их фармацевтически приемлемому рацемату, сольвату, таутомеру, оптическому изомеру, пролекарственному производному или солям,при условии, что один из А или Z представляет собой гетероциклическое кольцо; и когда D представляет собой азот, гетероатом Z выбран из группы, содержащей серу или кислород в 1-, 2- или 3-ем положении и азот в 1-, 2-,3- или 4-положении. Эти замещенные трициклические соединения эффективны для ингибирования опосредуемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот у человека. Данное изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему соединение формулы I вместе с одним или не 3 сколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями и наполнителями. Данное изобретение относится также к способу ингибирования сФЛА 2, который заключается во введении млекопитающему, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В соответствии со следующим аспектом настоящее изобретение относится к способу селективного ингибирования сФЛА 2 у млекопитающего, при необходимости такого лечения,который заключается во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Данное изобретение также относится к способу снижения патологических эффектов при таких заболеваниях, как сепсис, септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых, панкреатит, травматический шок,бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный артрит, фиброзный кистоз, удар,острый бронхит, хронический бронхит, острый бронхиолит, хронический бронхиолит, остеоартрит, подагра, спондилоартропатия, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера (Reiter),псориазная артропатия, энтеропатический спондилит, ювенильная артропатия или ювенильный анкилозирующий спондилит, реактивная артропатия, инфекционный или постинфекционный артрит, гонококковый артрит, туберкулезный артрит, вирусный артрит, грибковый артрит,сифилитический артрит, болезнь Лайма, артрит,связанный с "васкулитными синдромами", узелковый полиартериит, аллергический васкулит,грануломатоз Лугенека (Luegenec), полимиалгический ревматизм, суставноклеточный артериит, артропатия при отложении кальциевых кристаллов, псевдоподагра, несуставной ревматизм, бурсит, тендовагинит, эпикондилит (теннисный локоть), запястный синдром, травма при постоянной нагрузке (печатание на машинке),смешанные виды артрита, нейропатическое поражение сустава (хрящ и сустав), гемоартроз,болезнь Шенлейна-Геноха, гипертрофическая остеоартропатия, полицентрический ретикулогистиоцитоз, артрит, связанный с некоторыми заболеваниями, саркоилоз, гемохроматоз, серповидно-клеточная анемия и другие гемоглобинопатии, гиперлипопротеинемия, гипогаммаглобулинемия, гиперпаратироидизм, акромегалия, семейный желтушный лептоспироз, болезнь Бехата (Behat), системная красная волчанка или рецидивирующий полихондрит, а также родственных заболеваниях, которые включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в количестве,достаточном для ингибирования опосредуемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот и, таким образом, ингибирования или предупреждения метаболизма арахидоновой кислоты и еe вредных продуктов. 4 Другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания и представленной формулы изобретения. Определения Как здесь используется, термин алкил сам по себе или как часть другого заместителя обозначает, кроме случаев оговоренных отдельно, прямую или разветвленную цепь одновалентного углеводородного радикала, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третичный бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гептил,гексил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил,тридецил, тетрадецил и тому подобное. Термин алкил включает -(C1-C2)алкил, -(C1-C4)алкил,-(C1-C6)алкил, -(C5-C14)алкил и -(C1-C10)алкил. Термин алкенил, использующийся здесь,означает олефиноподобную ненасыщенную разветвленную или линейную группу, имеющую,по крайней мере, одну двойную связь. Примеры таких групп включают радикалы, такие как винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3 пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4 гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4 гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, а также диены и триены прямых или разветвленных цепей. Термин алкинил обозначает такие радикалы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил,гексинил, гептинил, а также ди- и триины. Термин галоген обозначает хлор, фтор,бром или йод. Термин -(C1-C4)алкокси, использующийся здесь, обозначает группу, такую как метокси,этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси,трет-бутокси и подобные группы, присоединенную к остальной части молекулы атомом кислорода. Термин фенил(C1-C4)алкил относится к прямой или разветвленной цепной алкильной группе, имеющей от одного до четырех атомов углерода, присоединенной к фенильному кольцу, цепь которой присоединена к остальной части молекулы. Типичные фенилалкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил,фенилизопропил и фенилбутил. Термин -(C1-C4)алкилтио означает прямую или разветвленную алкильную цепь,имеющую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к остальной части молекулы с помощью атома серы. Типичные -(C1-C4) алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио,пропилтио, бутилтио и тому подобное. Термин -(C3-C14)циклоалкил включает группы, такие как циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил,циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил и тому подобное. Термин -(C3-C14)циклоалкил включает и -(С 3-С 7)циклоалкил. 5 Термин гетероциклический радикал относится к радикалам, производным моноциклических или полициклических, насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных гетероциклических ядер, имеющих от 5 до 14 кольцевых атомов и содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород или серу. Типичными гетероциклическими радикалами являются пиридил, тиенил, флуоренил, пирролил, фуранил, тиофенил,пиразолил, имидазолил, фенилимидазолил,триазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил,тиадиазолил, индолил, карбазолил, норгарманил, азаиндолил, бензофуранил, дибензофуранил, тианафтенил, дибензотиофенил, индазолил,имидазо(1,2-А)пиридинил, бензотриазолил, антранилил, 1,2-бензизоксазолил, бензоксазолил,бензотиазолил, пуринил, пиридинил, дипиридилил, фенилпиридинил, бензилпиридинил, пиримидинил, фенилпиримидинил, пиразинил, 1,3,5 триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил и хиноксалинил. Термин карбоциклический радикал относится к радикалам, производным насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных 5-14-членных органических ядер, у которых образующие кольцо атомы (иные, чем водород) являются исключительно атомами углерода. Типичными карбоциклическими радикалами являются циклоалкил, циклоалкенил,фенил, нафтил, норборнанил, бициклогептадиенил, толил, ксилил, инденил, стильбенил, терфенилил, дифенилэтиленил, фенилциклогексенил, аценафтиленил и антраценил, бифенил,бибензилил и родственные бибензилильные гомологи, представленные формулой (bb) где n равно целому числу от 1 до 8. Термин не препятствующий заместитель относится к радикалам, подходящим для замещения в положениях 1, 2, 3, 7 и/или 8 трициклического ядра (как изображено в формуле III), и радикалу(ам), подходящим для замещения гетероциклического радикала и карбоциклического радикала, как указано выше. Иллюстративными не препятствующими радикалами являются водород, -(C1-C14)алкил, -(C2-C6)алкенил, -(C2C6)алкинил, -(C7-C12)аралкил, -(C7-C12) алкарил,-(С 3-C8)циклоалкил,-(С 3-С 8)циклоалкенил, фенил, толил, ксилил, бифенил, -(C1-С 6) алкокси, -(С 2-С 6)алкенилокси, -(C2-C6)алкинилокси, -(C1-C12)алкоксиалкил, -(C1-C12)алкоксиалкилокси, -(C1-C12)алкилкарбонил, -(C1-C12)алкилкарбониламино, -(C1-C12)алкоксиамино, -(C1C12)алкоксиаминокарбонил, -(C1-C12)алкиламино, -(C1-C6)алкилтио, -(C1-C12)алкилтиокарбонил, -(C1-C6)алкилсульфинил, -(C1-C6)алкилсульфонил, -(C1-C6)галогеналкокси, -(C1-C6) галогеналкилсульфонил, -(C1-С 6)галогеналкил,(C1-C6)гидроксиалкил, -(CH2)nCN, -(СH2)nNR9R10,-С(O)O(C1-C6 алкил), -(СН 2)nO(C1-C6 алкил), бен 003129(C1-C4)алкил. Термин кислотная группа обозначает органическую группу, которая, когда она присоединена к трициклическому ядру через подходящие связывающие атомы (здесь и далее обозначаемые как кислотный линкер), действует как донор протонов, способный к связыванию водорода. Показательные примеры кислотных групп следующие:-СO2 Н,-5-тетразолил,-SО 3 Н, где n равно 1-8, R89 является металлом или -(C1 С 10)алкилом и R99 является водородом или -(C1 С 10)алкилом. Название кислотный линкер относится к двухвалентной линкерной группе, обозначаемой 7 как -(La)-, которая обладает способностью соединять 5 или 6 положение трициклического ядра с кислотной группой по общей формуле: Термин длина кислотного линкера относится к числу атомов (исключая водород) в кратчайшей цепи линкерной группы -(La)-, которая связывает 5 или 6 положение трициклического кольца с кислотной группой. Наличие карбоциклического кольца в -(La)- принимается за число атомов, приблизительно эквивалентное рассчитанному диаметру карбоциклического кольца. Таким образом, бензольное или циклогексановое кольцо в кислотном линкере принимаются за 2 атома при определении длины -(La)-. Иллюстративными группами кислотных линкеров являются где t равно 1-5, Q выбран из группы -(СН 2)-, -О-,-NH- и -S-, a R84 и R85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(C1-C10)алкила, арила, -(C1 С 10)алкарила, -(C1-С 10)аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена, когда t равно единице (1),то группы (а), (b), (с) и (d) имеют длины кислотных линкеров 3, 3, 2 и 2 соответственно. Специалисту в данной области будет понятно, что положение двойной связи в центральном 5-членном кольце зависит от положения азота, как это показано ниже. Соли вышеуказанных трициклических соединений представляют собой дополнительный аспект изобретения. В тех случаях, где соединения изобретения имеют функциональные кислотные группы, могут быть образованы различные соли, которые являются более водорастворимыми и физиологически приемлемыми,чем исходное соединение. Характерные фармакологически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и тому 8 подобное. Соли удобно получать из свободной кислоты путем обработки кислоты в растворе основанием или путем воздействия на кислоту ионно-обменной смолы. Включенными в определение фармацевтически приемлемых солей являются относительно нетоксичные неорганические и органические соли прибавления оснований соединений по настоящему изобретению, например, соли аммония, четвертичного аммония и аминокатионов, производных азотного основания с достаточной основностью для образования солей с соединениями по данному изобретению (смотри, например, S.M. Berge, et al., PharmaceuticalSalts, J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977. Соединения по изобретению могут иметь хиральные центры и существовать в оптически активных формах. R- и S-изомеры и рацемические смеси включены в данное изобретение. Конкретный стереоизомер может быть получен известными способами с применением стереоизбирательных реакций исходя из продуктов,содержащих асимметрические центры, уже разделенных, или, альтернативно, с последующим разделением смесей стереоизомеров с использованием известных способов. Термин кислотозащитная группа используется здесь, как он часто используется в синтетической органической химии, относится к группе, которая будет предохранять кислотную группу от участия в реакции, проводимой на некоторой другой функциональной группе молекулы, но которая может быть удалена, когда желательно это сделать. Такие группы обсуждались T.W. Greene в главе 5 of Protective GroupsYork, 1981, которая включена здесь во всей полноте в качестве ссылки. Примеры защитных кислотных групп включают сложноэфирные или амидные производные кислотной группы, такие как метил, метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил,фенил, арил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-метилтиоэтил, трет-бутил, циклопентил, трифенилметил, дифенилметил, бензил, триметилсилил,N,N-диметил, пирролидинил, пиперидинил илиO-нитроанилид. Предпочтительной кислотозащитной группой является метил. Пролекарствами являются производные соединений по изобретению, которые имеют химически или метаболически расщепляемые группы и становятся при сольволизе или под воздействием физиологических условий соединениями по изобретению, которые фармацевтически активны in vivo. Производные соединений по данному изобретению обладают активностью и в виде производных кислот и оснований, но форма производного кислоты часто имеет преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном высвобождении в организме млекопитающего (смотри Bundgard, 9 Н., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier,Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот, такие как сложные эфиры,полученные взаимодействием родового кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные взаимодействием родового кислотного соединения с подходящим амином. Предпочтительными пролекарствами являются низшие алифатические сложные эфиры (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил,втор-бутил, трет-бутил) или ароматические сложные эфиры, производные кислотных групп соединений по данному изобретению. Другие предпочтительные сложные эфиры включают морфолинэтилокси, диэтилгликольамид и диэтиламинокарбонилметокси. В некоторых случаях желательно получать пролекарства типа двойных сложных эфиров, такие как (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или алкоксикарбонил)окси) алкиловые сложные эфиры. Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I). Предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где R21 выбран из группы, содержащей водород, галоген, -(C1 С 3)алкил, -(С 3-С 4)циклоалкил, -(С 3-С 4)циклоалкенил, -О(C1-C2)алкил и -S(C1-C2)алкил. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где дляR2' -(L)- является алкильной цепью из 1 или 2 углеродных атомов. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где дляR20 группа R80 выбрана из группы, включающей циклоалкил, циклоалкенил, фенил, нафтил, норборнанил, бициклогептадиенил, толил, ксилил,инденил, стильбенил, терфенилил, дифенилэтиленил, фенилциклогексенил, аценафтиленил и антраценил, бифенил, бибензилил и родственные гомологи бибензилила, представленные формулой (bb) где n обозначает число от 1 до 8. Особенно предпочтительны соединения, где R20 выбран из группы, включающей где R11 представляет собой радикал, выбранный независимо из галогена, -(C1-С 10)алкила, -(C1 С 10)алкокси, -S-(C1-С 10 алкила) и -(C1-С 10) галогеналкила, и w обозначает число от 0 до 5. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где R2' является заместителем, имеющим кислотный линкер с длиной кислотного линкера 2 или 3. 10 Более предпочтительны соединения, где кислотная группа выбрана из где n равно 1-8, R89 представляет собой металл или -(C1-С 10)алкил, и R99 представляет собой водород или -(C1-С 10)алкил. Особенно предпочтительны соединения, где кислотная группа R2' выбрана из(например, сложный эфир). Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где R2' является заместителем, имеющим кислотный линкер с длиной кислотного линкера 2 или 3, и группа кислотного линкера, -(La)-, для R2' выбрана из группы представленной формулой где Q выбран из группы -(CH2)-, -О-, -NH- и -S-,a R84 и R85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(C1-С 10)алкила, арила, -(C1-С 10) алкиларила, -арил(C1-С 10)алкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Более предпочтительны соединения, где кислотный линкер, -(La)-, для R2' выбран из конкретных групп Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) является такой, где R2' является заместителем, имеющим кислотный линкер с длиной кислотного линкера от 3 до 8 атомов, и группа кислотного линкера, -(La)-, для где r обозначает число от 2 до 7, s равно 0 или 1 и Q выбран из группы -(СН 2)-, -О-, -NH- и -S-, aR84 и R85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(C1-С 10)алкила, арила, -(C1-С 10) алкиларила, -арил(C1-С 10)алкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Более предпочтительны соединения, где кислотная группа, -(La)-, для R2' выбрана из конкретных групп где R84 и R85, каждый независимо, выбраны из водорода, -(C1-С 10)алкила, арила, -(C1-С 10) алкарила, -(C1-С 10)аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (III) является такой, где R3' выбран из водорода и не препятствующих заместителей, с не препятствующими заместителями, выбранными из группы, включающей водород, -(C1-С 6)алкил, -(C2-С 6)алкенил, -(C2-С 6) алкинил, -(С 7-С 12)аралкил, -(C7-С 12)алкарил,-(C3-С 8)циклоалкил, -(С 3-С 8)циклоалкенил, фенил, толил, ксилил, бифенил, -(C1-С 6)алкокси,-(C2-С 6)алкенилокси, -(C2-С 6)алкинилокси, -(C1C12)алкоксиалкил, -(C1-С 12)алкоксиалкилокси,-(C1-C12)алкилкарбонил,-(C1-С 12)алкилкарбониламино, -(C1-C12)алкоксиамино, -(C1-C12)алкоксиаминокарбонил, -(C1-C12)алкиламино, -(C1 С 6)алкилтио, -(C1-C12)алкилтиокарбонил, -(C1 С 6)алкилсульфинил, -(C1-С 6) алкилсульфонил,-(C1-С 6)галогеналкокси, -(C1-С 6)галогеналкилсульфонил, -(C1-C6)галогеналкил, -(C1-С 6) гидроксиалкил, -C(O)O(C1-С 6 алкил), -(CH2)nO(C1 С 6 алкил), бензилокси, галоген, фенилтио; фенил, замещенный -(C1-С 6)алкилом, галогеном или -СF3; фурил, тиофенил, (СН 2)nCN,-(СН 2)nR8, где R8 представляет собой Н,-CONH2, -NR9R10, -CN или фенил, где R9 и R10 независимо представляют -(C1-C4)алкил или-фенил(C1-С 4); -СНО, амино, амидино, карба 13 мил, карбоксил, карбалкокси, -(СН 2)nСО 2 Н,циано, цианогуанидинил, гуанидино, гидразид,гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, нитро, фосфоно, -SО 3 Н, тиоацеталь, тиокарбонил и -(C1-С 6)алкилкарбонил; где n равно 1-8. Другая предпочтительная группа заместителей для R3' включает Н, -О(C1-С 4)алкил, галоген, -(C1-С 6)алкил, фенил, -(C1-С 4)алкилфенил; фенил, замещенный -(C1-С 6)алкилом, галогеном или -СF3; -CH2OSi(C1-С 6)алкил, фурил, тиофенил, -(C1-С 6)гидроксиалкил; или -(CH2)nR8, гдеR8 представляет собой Н, -CONH2, -NR9R10, -CN или фенил, где R9 и R10 независимо представляют -(C1-С 4)алкил или -фенил(C1-С 4)алкил и n равно 1-8; Еще одна предпочтительная группа включает Н, -О(C1-C4)алкил, галоген, -(C1-С 6)алкил,фенил, -(C1-С 4)алкилфенил; фенил, замещенный-фенил(C1-С 4)алкил и n равно 1-8. Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие, которые имеют общую формулу (II) 14 А представляет собой фенил или пиридил,где азот находится в 5-, 6-, 7- или 8-ом положении;Z представляет собой циклогексенил, фенил, пиридил, где азот находится в 1-, 2- или 3 положении, или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбираемый из группы, включающей серу или кислород в 1-, 2- или 3-ем положении и азот в 1-, 2-, 3 или 4-ом положении, или где один атом углерода в гетероциклическом кольце необязательно замещен группой(=O), или их фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер,пролекарственное производное или соль; при условии, что А или Z представляет собой гетероциклическое кольцо. Предпочтительные заместители соединений формул I и II включают следующие:-Р(R R ), а R6 и R7 представляют собой -O(C1-С 4 алкил), или, когда один из R6 и R7 представляет собой -О(C1-С 4 алкил), другой является -ОН;(r) Z представляет собой циклогексенил,фенил, пиридил, где азот находится в 1-, 2- или 3-положении, или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбираемый из группы, включающей серу или кислород в 1-, 2- или 3-ем положении и азот в 1-, 2-, 3 или 4-ом положении, где один атом углерода в гетероциклическом кольце необязательно замещен группой(s) Z представляет собой циклогексенил или фенил; или фармацевтически приемлемую соль, рацемат или оптический изомер; при условии, что когда R3 представляет собой Н, R4 представляет собой фенил, m равно 1 или 2, а R2 замещен в 6-ом положении, R5 не может быть водородом; и когда R1 представляет собой(u) А представляет собой пиридил, где азот находится в 5-, 6-, 7- или 8-ом положении; 16 Следующие типичные примеры соединений формулы I, которые используются по настоящему изобретению, включают 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-метилбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3-метилбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-метилбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-трет-бутилбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-пентафторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]-индолил]уксусную кислоту ; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-фторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3-фторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-фторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,6-дифторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3,4-дифторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,5-дифторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(3,5-дифторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,4-дифторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,3-дифторбензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2-(трифторметил)бензил]-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[3-(трифторметил)бензил]-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[4-(трифторметил)бензил]-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил] уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2,4-бис(трифторметил)бензил]-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил] уксусную кислоту; 19 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2,5-диметоксибензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил] уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(4-этоксибензил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(циклогексилметил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(циклопентилметил)-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-этил-9 Нпиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(1-пропил)9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-пропил)9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(1-бутил)-9 Нпиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(2-бутил)-9 Нпиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-изобутил-9 Нпиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[2-(1-фенилэтил)]-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[3-(1-фенилпропил)]-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-[4-(1-фенилбутил)]-9 Н-пиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(1-пентил)-9 Нпиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; 2-[4-оксо-5-карбоксамидо-9-(1-гексил)-9 Нпиридо-[3,4-b]индолил]уксусную кислоту; или их фармацевтически приемлемый рацемат, сольват, таутомер, оптический изомер,пролекарственное производное или соль. Соединения формулы I, где кольцо А представляет собой фенил, и гетероатом в Z представляет собой серу, кислород или азот,получают в соответствии со схемами I(a)-(f),которые приведены ниже.PG представляет собой кислотозащитную группу. Х представляет собой галоген.R3(a) представляет собой Н, -О(C1-C4) алкил, галоген, -(C1-С 6)алкил, фенил, -(C1-С 4) алкилфенил; фенил, замещенный -(C1-С 6) алкилом, галогеном или -СF3; -CH2OSi(C1-С 6) алкил,фурил, тиофенил, -(C1-С 6)гидроксиалкил; или (CH2)nR8, где R8 обозначает Н, -NR9R10,-CN или фенил, где R9 и R10 независимо представляют -(C1-С 4)алкил, -фенил(C1-С 4)алкил и n равно 1-8. Эфир индол-3-уксусной кислоты (101),ссыл. 10 (Dillard, R. et al., Med Chem. Vol. 39,No. 26, 5119-5136) алкилируют путем обработки амидом щелочного металла и бензилоксиметилхлоридом с получением соединения (102), которое преобразуют в спирт (103) путем каталитического гидрирования. Спирт алкилируют с получением ацеталя формальдегида (104), который циклизуется кислотой Льюиса с образованием пирано[3,4-b]индола (105). Эфир преобразуют в амид (106) с помощью амида метилхлоралюминия, а затем в фенол (107) с помощью трибромида бора. Фенол подвергают Oалкилированию с получением соединения (108),которое гидролизуют до кислоты (109).-(CH2)nR8, где R8 обозначает Н, -NR9R10,-CN или фенил, где R9 и R10 независимо представляют -(C1-С 4)алкил, -фенил(C1-С 4)алкил и n равно 1-8; При взаимодействии этого спирта (103) с альдегидом и кислотой образуется пираноиндол(110). Преобразование гидроксильной функциональной группы (103) в галогенид или сульфат достигается обработкой трифенилфосфином и СН 3 Х (где Х представляет собой галоген) с получением соединений формулы (111), где Х представляет собой галоген; или обработкой триэтиламином и метансульфонилхлоридом с образованием сульфоната. Замещение натриевой солью тиолуксусной кислоты дает соединение (114), которое, в свою очередь, гидролизуется с помощью основания до тиола (115), который взаимодействует с соответствующим образом замещенным альдегидом и кислотой с получением тиопираноиндолов (116). Промежуточное соединение (111) может также взаимодействовать с азидом натрия с образованием азидопроизводного (112), которое каталитически восстанавливается водородом до амина, который преобразуют в карболин (113) альдегидом и кислотой. Промежуточные соединения (113), (110) и(116) могут быть N-алкилированы с использованием гидрида натрия и соответствующим образом замещенного алкилгалогенида XCH2R4.PG представляет собой кислотозащитную группу.R3(a) принимает значения, указанные выше. 4-Метоксииндол (117) преобразуют в производное индолуксусной кислоты (118) путем алкилирования эпоксипропионатом. Обработка соединения (118) бромирующим агентом приводит к смеси бромизомеров (119) и (120), которые дают спиросоединение (121) при обработке 23 основанием. Нагревание соединения (121) с бензилбромидом дает смесь изомерных бромсодержащих соединений (122) и (123), которые взаимодействуют с тиоацетатом калия с образованием смеси изомеров, из которой может быть выделено соединение (124). Сольволиз сложного тиоэфира приводит к тиолу (125), алкилирование которого дает соединение (126). Под действием кислот Льюиса соединение (126) преобразуется в тиопирано[3,4-b]индол (127). Сложноэфирная группа преобразуется в амид с помощью амида метилхлоралюминия, простой метиловый эфир отщепляют с помощью трибромида бора и полученный фенол Oалкилируют с помощью бромуксусного эфира с получением соединения (130), которое гидролизуют до соединения (131). Схема I(d)R3(a) принимает значения, указанные выше на схеме I(а); иR представляет собой -(CH2)mR5. Защита кислорода путем обработки соединения (132) трет-бутилдиметилсилилхлоридом и имидазолом в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран или метиленхлорид, приводит к соединению (133). Алкилирование индола (133) по 3-му положению достигается путем обработки нбутиллитием, затем хлоридом цинка при температуре, начиная от около 10 С и нагревая до комнатной темепературы, с последующим взаимодействием с соответствующим сложным галогеналкиловым эфиром, таким как метил- или этилбромацетат. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре в подходящем апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Алкилирование по азоту индола может быть затем достигнуто путем взаимодействия соединения (134) с подходящим алкилгалогени 003129 24 дом в присутствии бис(триметилсилил)амида калия с получением соединения (135). Сложноэфирную группу соединения (135) преобразуют в ацеталь триметилсилилкетена(136) путем обработки бис(триметилсилил) амидом калия и триметилсилилхлоридом. Обработка ацеталя кетена (136) бис(хлорметил) сульфидом и бромидом цинка в метиленхлориде дает циклический продукт (137). Преобразование до амида (138) может быть осуществлено по реакции Вейнреба (Weinreb) с использованием метилхлоралюминий амида. Удаление кислородозащитной группы с помощью источника фторида, такого как тетрабутиламмонийфторид(ТБАФ), и сопутствующая реакция получаемого аниона, например, с этилбромацетатом, дает сложный эфир (139). Удаление защитной группы со сложноэфирной группы дает желаемую кислоту (140). Схема I(е)R3(a) принимает значения, указанные выше на схеме I(а); и R принимает значения, указанные на схеме III(b). Обработка ацеталя кетена(136) бис(хлорметил)эфиром и бромидом цинка в метиленхлориде дает циклический продукт (141). Преобразование до амида (142) может быть осуществлено по реакции Вейнреба с использованием метилхлоралюминийамида. Удаление кислородозащитной группы с помощью источника фторида, такого как тетрабутиламмонийфторид и сопутствующая реакция полученного аниона с этилброацетатом дает сложный эфир(143). Удаление защиты со сложноэфирной группы дает желаемую кислоту (144).N-алкилирование коммерчески доступного 4-метоксииндола (231) в основных условиях,используя алкилгалогенид приводит к Nалкилиндолу (232). Ацилирование соответствующим хлорангидридом дает глиоксалат (233),который может быть восстановлен с помощью различных гидридных восстанавливающих агентов до промежуточных спиртов (234). Преобразование спиртовой группы в соответствующую удаляемую группу и замещение серусодержащими нуклеофилами дает простой тиоэфир (235). Преобразование в хлорангидрид кислоты и самопроизвольная циклизация приводят к тиокетону (236). Расщепление эфирной связи может быть осуществлено в основных условиях с получением соответствующей кислоты, которая при преобразовании в хлорангидрид и взаимодействии с подходящими ами 003129 26 нами дает амид (237). Расщепление метилового эфира дает фенол (238), который может быть алкилирован в основных условиях с использованием алкилгалогенидов с получением продукта O-алкилирования (239). Расщепление сложного эфира в основных условиях дает желаемый продукт (240). Альтернативно, восстановление бензилкетона гидридным восстанавливающим агентом и последующее деоксигенирование полученного спирта дает деоксигенированный продукт (244). Расщепление оксиуксусного эфира в основных условиях приводит к желаемой оксиуксусной кислоте (242). Соединения, в которых Z представляет собой ароматическое или гетероциклическое кольцо, содержащее азот, могут быть получены как описано на схемах II(а)-(е), далее. Схема II(а) Замещенный галогенанилин (145) конденсируют с N-бензил-3-пиперидоном с получением енамина (146). Замыкание кольца осуществляют путем обработки соединения (146) ацетатом палладия (II) и полученный продукт преобразуют в соединение (147) путем обработки цианбромидом. Алкилирование соединения (147) проводят обработкой соответствующим алкилбромидом с использованием в качестве основания гидрида натрия. Гидролиз этого Nалкилированного продукта перекисью водорода в основной среде в обычных условиях приводит к продукту (148). Деметилирование соединения(148) проводят с помощью обработки трибромидом бора в метиленхлориде. Полученный фенол (149) преобразуют в желаемый карболин (150) с помощью обычной последовательности реакций: O-алкилирование метилбромацетатом в присутствии основания, гидролиз гидроксидом с получением промежуточной соли, которую затем протонируют в водной кислоте.R3(a) принимает значения, указанные на схеме I(a). Ацеталь кетена (136), полученную как описано на схеме I(d), подвергают взаимодействию с бензилбис(метоксиметил)амином в присутствии хлорида цинка с получением тетрагидро-бета-карболина (151). Обработка соединения (151) гидроксидом лития, нейтрализация соляной кислотой и последующая обработка гидрохлоридом 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкабодиимидом и аммиаком дает десилилированный амид (152),где R20 представляет собой водород. Амид (152) может быть алкилирован, например, этилбромацетатом, с получением сложного эфира (153). Альтернативно, обработка соединения(151) соответствующим реагентом Вейнреба дает амид (152) (R20 обозначает трет-бутилдиметилсилил), который десилилируют тетра-нбутиламмонийфторидом и алкилируют, например, этилбромцетатом с получением сложного эфира (153). Гидролиз под действием гидроксида лития дает кислоту (154), которая может быть гидрирована на соответствующем катализаторе в присутствии хлористо-водородной кислоты с получением тетрагидрокарболина в виде гидрохлоридной соли (155). Соединение(155) может быть, в свою очередь, ароматизировано путем кипячения с обратным холодильником в карбитоле с палладием на углероде с получением бета-карболина (156).R(3) принимает значения, указанные на схеме I(а). При проведении реакции в одном сосуде индол (133) последовательно обрабатывают одним эквивалентом н-бутиллития, газообразным диоксидом углерода, одним эквивалентом третбутиллития и 1-диметиламино-2-нитроэтеном, с получением соединения (157). Нитроалкен (157) восстанавливают литийалюминийгидридом до амина (158), который циклизуют под действием метилглиоксилата (Ссылка 9: Kelley T.R.,Schmidt Т.Е., Haggerty J.G. A convenient preparation of methyl and ethyl glyoxylate, Synthesis,1972, 544-5) при кипячении с обратным холодильником в этаноле с получением тетрагидрокарболина (159). Алкилирование по обоим атомам азота соединения (159) приводит к промежуточному соединению (160), которое при обработке соответствующим реагентом Вейнреба дает амид (161). Десилилирование под действием фторида и алкилирование, например,этилйодацетатом дает сложный эфир (162), который может быть гидрирован на подходящем катализаторе, и подвергнут основному гидролизу до кислоты (163). Ароматизация соединения(163) до карболина (164) достигается при кипячении с обратным холодильником в карбитоле в присутствии палладия на углероде. Коммерчески доступную кислоту (170) восстанавливают литийалюминийгидридом,окисляют пиридинхлорхроматом и силилируют трет-бутилдиметилсилилхлоридом с получением соединения (171). Обработка азидом натрия дает азид (172), который при взаимодействии с нитрометаном и гидроксидом калия в этаноле с последующей обработкой уксусным ангидридом и пиридином дает нитроолефин (173). Нагревание в ксилоле вызывает циклизацию с образованием индола (174). Алкилирование, например, бензилиодидом и гидридом натрия дает соединение (175), которое гидрируют в присутствии палладия на углероде до амина (176). Ацилирование хлорангидридом коммерчески доступного моноэтилового эфира щавелево 003129 30 уксусной кислоты дает соединение (177), которое при нагревании циклизуется до лактама(178). Селективное восстановление лактамого карбонила может быть осуществлено путем обработки NаВН 2S3 с получением амина (179). Защита амина (179) с помощью ди-третбутилдикарбоната и пиридина дает соединение(180), которое преобразуют с использованием реагента Вейнреба в амид (181). Десилилирование под действием фторида, алкилирование,например, этилйодацетатом и карбонатом калия,основный гидролиз и кислый гидролиз дают тетрагидро-альфа-карболин (182). Альтернативно амин (179) может быть ароматизирован путем кипячения с обратным холодильником в карбитоле или некотором другом подходящем высококипящем растворителе с образованием альфа-карболина (183), который с помощью соответствующего реагента Вейнреба может быть преобразован в амид (184). Десилилирование под действием фторида, алкилирование этилйодацетатом и карбонатом калия и основный гидролиз, как это описано выше, приводят к -карболину (185). Схема II(е) Х представляет собой галоген, R(3) принимает значения, указанные выше. В соответствии с последовательностью реакций, представленной на cхеме II(е), можно получить -карболин (198). N-Алкилирование 2 карбоэтоскииндола (190) с последующей обычной последовательностью гомологизации двух углеродных атомов дает 2-(3-пропеновая кислота)индолы (194). По этой последовательности при конденсации альдегида (193) с малоновой кислотой в качестве основания используется смесь пиридина и пиперидина. После образования метилового эфира и гидрирования соедине 31 ния (195) при обработке бис(2,2,2-трихлорэтил) азодикарбоксилатом (БТХЭАД) и затем цинком в уксусной кислоте осуществляют циклизацию соединения (196). Восстановление циклического амида литийалюминийгидридом с последующей обработкой триметилсилилизоциатаном дает мочевину (197). Получение желаемого карболина (198) осуществляется в обычных условиях на стадиях деметилирования и последующего алкилирования и гидролиза сложного эфира. Обратные индолы, то есть соединения, в которых В представляет собой углерод, a D является азотом, могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой III. Схема III Арилгидразины (200) конденсируют с замещенными пропиональдегидами с образованием гидразонов, которые циклизуются до индолов (201) путем обработки трихлоридом фосфора при комнатной температуре (ссыл. 1). Индолы подвергают N-алкилированию в реакции с основанием, таким как гидрид натрия, и альфабромэфиром с образованием индолов (202), которые циклизуют до тетрагидрокарбазолов (203) с помощью кислот Льюиса (например, хлорид алюминия) или с помощью радикальных инициаторов (например, гидрид трибутилолова). Соединения (203) могут быть преобразованы в карбазолы, например, путем кипячения с обратным холодильником в растворителе, таком как карбитол, в присутствии Pd/C. Соединения формулы I, где А представляет собой пиридил, могут быть получены как указано на схемах IV(a)-(b), далее. Х представляет собой галоген и R представляет собой (CH2)mR5. Коммерчески доступный 4-хлориндол(210) обрабатывают 3 эквивалентами третбутиллития, а затем диоксидом углерода, 1 эквивалентом н-бутиллития, 1-диметиламино-2 нитроэтаном и кислотой с получением карбоновой кислоты (211), которая может быть этерифицирована до соединения (212). Алкилирование в положении 1 с последующим гидрированием дает аминоэтилиндол (214). Циклизация с помощью фосгена дает соединение (215), которое затем ароматизируют с образованием карболина (216). Обработка (216) подходящим реактивом Вейнреба дает амид (217), который может быть алкилирован, например, этилбромацетатом и омылен с помощью гидроксида натрия с получением карболина (218). Схема IV(b)R3(a) принимает значения, как указано на схеме I(а), Х представляет собой галоген, и R представляет собой (CH2)mR5. Соединения со структурой 1,3-диона (228) являются или коммерчески доступными, или могут быть легко получены известными способами из коммерчески доступных исходных материалов. Получение производных анилина(220) (X=Сl, Вr или I) можно осуществить путем восстановления соответствующим образом замещенного производного бензойной кислоты до соответствующего анилина при обработке восстанавливающим агентом, таким как SnCl2 в соляной кислоте, в инертном растворителе, таком как этанол, или путем гидрирования с использованием газообразного водорода и осерненной платины, или углерода, или палладия на углероде. Аминогруппу соединения (228) защищают подходящей защитной группой, например, защитной группой карбоэтоксил, бензил, CBZ (бензилоксикарбонил) или ВОС (третбутоксикарбонил) и тому подобное. Дион (228) и производное анилина (220) конденсируют в соответствии с общей методикой Chen и др. (ссыл. 10) или по методике Yang и др. (ссыл. 11) в присутствии растворителя или в отсутствии растворителя, который не мешает проведению реакции, такой как метанол, толуол или метиленхлорид, в присутствии кислоты или в отсутствии кислоты, такой как п-толуолсульфокислота или трифторуксусная кислота, в присутствии или в отсутствии N-хлорсукцинимида и диметилсульфида, с получением продукта сопряжения (221). Соединение (221) подвергают циклизации в основных условиях солью меди (I) в инертном растворителе по общей методике, описанной(221) обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как НМРА, при температуре от 0 до 25 С. Добавляют соль меди (I), такую как йодид меди (I), и полученную смесь перемешивают при температуре от 25 до 150 С в течение от 1 до 48 ч с получением соединения (222). Соединение (221) также можно подвергнуть циклизации в соответствии с общей методикой, описанной Chen и др. (ссыл. 10). Производное (221) обрабатывают основанием, таким как бикарбонат натрия, и палладиевым катализатором, таким как Рd(РРh3)4, в инертном растворителе, таком как НМРА, при температуре от 25 до 150 С с получением соединения (222). В предпочтительном способе промежуточное соединение (171) обрабатывают катализатором на основе переходного металла, таким как 34 образом замещенного бензилгалогенида в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в инертном растворителе,таком как диметилформамид или диметилсульфоксид с получением кетона (223). В двухстадийном процессе, проводимом в одном сосуде,соединение (222) ароматизируют путем обработки уксусной кислотой и палладием на углероде в инертном растворителе, таком как карбитол или цимен, с последующей обработкой газообразным водородом и палладием на углероде, чтобы удалить группу, защищающую азот с получением фенольного производного (224). Сложный эфир (224) преобразуют в соответствующий амид (225) в обычных условиях с использованием аммиака (предпочтительно) или соли аммония, такой как ацетат аммония, в инертном растворителе, таком вода или спирт,предпочтительно метанол, или с помощью MeClAlNH2 в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от 0 до 110 С. Алкилирование фенольного атома кислорода соединения 38 соответствующим галогенэфиром, таким как метилбромацетат, в присутствии основания,такого как карбонат цезия, карбонат калия или натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или диметилсульфоксид, дает эфирамид (226). Другие галогенэфиры, такие как этилбромацетат, пропилбромацетат, бутилбромацетат и т.д., также могут быть использованы при получении соответствующих сложных эфиров. Омыление соединения (226) с помощью гидроксида лития в инертном растворителе, таком как метанол-вода, приводит к соединению(227). Промежуточные и конечные продукты могут быть выделены и очищены с помощью обычных методик, таких как хроматография или перекристаллизация. Региоизомерные продукты и промежуточные соединения могут быть разделены с использованием стандартных методов,таких как перекристаллизация или хроматография. Ссылки: 10. L.C. Chen et al., Synthesis 385 (1995). 11. S.C. Yang et al., Heterocycles, 32, 2399(1991). Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Эти примеры служат только для иллюстрации изобретения и никоим образом не ограничивают его объем. Пример 1. Получение (R,S)-(9-бензил-4 карбамоил-1-оксо-3-тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)оксиуксусной кислоты. К раствору 4-метоксииндола (21,7 г, 147 ммоль) в 750 мл безводного ДМФ при 0 С порциями добавляют NaH (7,7 г, 191,7 ммоль). Через 15 мин суспензию обрабатывают бензилбромидом (17,5 мл, 147 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, затем выливают в 1 л воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывают H2O(4 х 500 мл), сушат Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают быстрой хроматографией (SiO2; гексан) с получением 32,9 г (138,6 ммоль; выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта. Масс-спектр (электронный удар): 238 (М+1). Элементный анализ для Раствор 1-бензил-4-метоксииндола (31,9 г,134,4 ммоль) в 500 мл CH2Cl2 и пиридина (21,7 мл, 268,8 ммоль) при 0 С обрабатывают метилоксалилхлоридом (13,6 мл, 147,9 ммоль). Через 1,5 ч при температуре 0 С добавляют 500 мл насыщенного раствора NаНСО 3. Водные слои экстрагируют СНСl3 (1 х 200 мл, 2 х 50 мл). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме с получением рыжевато-коричневое твердое вещество, которое растирают в смесиEtOAc/гексан с получением 29,8 г (92,1 ммоль,выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде несовсем белого порошка. Масс-спектр(электронный удар): 324 (М+1). Элементный анализ для C19H17NO4. Вычислено: С 70,58; Н 5,30; N 4,33. Найдено: С 70,86; Н 5,42; N 4,49. С. Метиловый эфир (R,S)-(1-бензил-4 метоксииндол-3-ил)гидроксиуксусной кислоты. Раствор метилового эфира (1-бензил-4 метоксииндол-3-ил)оксоуксусной кислоты (10 г,30,9 ммоль) в 300 мл МеОН обрабатывают 36 ния в течение ночи добавляют EtOAc и воду (20 мл каждого). Водный слой экстрагируют EtOAc(2 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой остаток перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан с получением 9,1 г(FD, десорбция полем): 325 (М+). Элементный анализ для C19H19NO4. Вычислено: С 70,14; Н 5,89; N 4,30. Найдено: С 70,42; Н 5,93; N 4,41. К суспензии метилового эфира (R,S)-(1 бензил-4-метоксииндол-3-ил)гидроксиуксусной кислоты (3,5 г, 10,8 ммоль) и К 2 СО 3 (2,2 г, 16,1 ммоль) в 50 мл CH2Cl2 при температуре 0 С добавляют триэтиламин (0,075 мл, 0,54 ммоль). Через 15 мин добавляют MsCl (1,25 мл, 16,1 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при температуре 0 С добавляют меркаптоуксусную кислоту (3 мл, 43 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в 25 мл насыщенного раствора NaHCO3. Водный слой экстрагируют 25 мл СНСl3, подкисляют 1 н. НСl и снова экстрагируют СНСl3 (3 х 25 мл). Подкисленные экстракты объединяют, сушатNa2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток очищают флэш хроматографией (SiO2, градиент от 0 до 2% ледяной уксусной кислоты в смеси EtOAc/гексан, 1:1) с получением 2,58 г (6,46 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла, которое при стоянии затвердевает. Масс-спектр (десорбция полем): 399 (М+). Элементный анализ для C21H21NO5S0,2 Н 2 О. Вычислено: С 62,58; Н 5,35; N 3,48. Найдено: С 62,57; Н 5,26; N 3,55. Е. Метиловый эфир (R,S)-(9-бензил-5 метокси-1-оксо-3-тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)карбоновой кислоты. Раствор карбоновой кислоты (стадия D, см. выше) (2,32 г, 5,81 ммоль) в 50 мл 1,2 дихлорэтана обрабатывают оксалилхлоридом(2,0 мл, 22,9 ммоль) и 1 каплей ДМФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают флэшхроматографией. (SiO2, градиент от 0 до 5-10%(десорбция полем): 381 (М+). Элементный анализ для C21H19NO4S. Вычислено: С 66,12; Н 5,02; N 3,67. Найдено: С 66,00; Н 5,26; N 3,63. Раствор метил-(R,S)-(9-бензил-5-метокси 1-оксо-3-тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил) карбоксилата (1,1 г, 2,88 ммоль) в 25 мл смеси ТГФ/МеОН/Н 2 О (3:1:1) обрабатывают LiOH (83 мг, 3,46 ммоль) и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Водный слой экстрагируют 25 мл CH2Cl2, подкисляют 1 н. НСl и снова экстрагируют CH2Cl2(2 х 25 мл). Подкисленные экстракты объединяют, сушат Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырую промежуточную кислоту растворяют в 20 мл 1,2-дихлорэтана и обрабатывают (COCl)2 (0,77 мл, 8,82 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и повторно суспендируют в 20 мл 1,2 дихлорэтана. В раствор барботируют аммиак в течение приблизительно 10 мин, затем реакционную смесь накрывают и оставляют стоять в течение 1,5 ч. Сырой амид концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают из смесиEtOAc/гексан с получением 780 мг (2,13 ммоль,выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде бледного рыжевато-коричневого твердого вещества. Масс-спектр (десорбция полем): 366 (М+). Элементный анализ для C20H18N2O4S 0,2 Н 2O. Вычислено: С 64,92; Н 5,01; N 7,57. Найдено: С 64,95; Н 5,04; N 7,78. Раствор метил-(R,S)-(9-бензил-5-метокси 1-оксо-3-тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил) карбоксамида в 10 мл 1,2-дихлорэтана при температуре 0 С обрабатывают ВВr3 (2,4 мл, 24,9 ммоль). Через 3 ч реакцию гасят холодным МеОН и выливают в 20 мл насыщенного раствораNaHCO3. Водный слой экстрагируют СНСl3(4 х 50 мл). Объединенные органические слои сушат Nа 2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. После очистки сырого остатка ради 003129(400 мг, 1,23 ммоль) в 5 мл ДМФ обрабатывают этилбромацетатом (0,046 мл, 0,411 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливают в 20 мл Н 2 О. Водный слой экстрагируют EtOAc (4 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают H2O (3 х 100 мл),сушат Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. После очистки сырого остатка радиальной хроматографией (SiO2; градиент от 0 до 0,5% МеОН/СНСl3) получают 120 мг (0,274 ммоль, выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде светлой желто-коричневой пены. Масс-спектр (десорбция полем): 438 (М+). Элементный анализ для С 23H22N2O5S0,3 Н 2O0,4 СНСl3. Вычислено: С 57,16; Н 4,72; N 5,70. Найдено: С 57,18; Н 4,61; N 5,68.(R,S)-(9-бензил-4-карбамоил-1-оксо-3 тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)оксиуксусная кислота. Раствор этилового эфира (R,S)-(9-бензил 4-карбамоил-1-оксо-3-тиа-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-5-ил)оксиуксусной кислоты (20 мг,0,0456 ммоль) в 0,5 мл смеси ТГФ/МеОН/Н 2 О(3:1:1) обрабатывают LiOH (1,3 мг, 0,0547 ммоль). Раствор быстро становится прозрачным и оранжевым, и через 45 мин водный слой экстрагируют 10 мл СНСl3, подкисляют 1 н. НСl и снова экстрагируют СНСl3 (3 х 20 мл). Подкисленные экстракты объединяют, сушат Na2SO4,фильтруют и концентрируют в вакууме до оранжевого твердого вещества. Сырую кислоту очищают на колонке с пипеткой (SiO2, градиент от 0 до 2% МеОН/СНСl3, следовые количества ледяной уксусной кислоты) с получением 10 мг(0,0244 ммоль, выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде светлого желтокоричневого твердого вещества. Масс-спектр высокого разрешения (бомбардировка быстрыми атомами, FAB): м/е для C21H19N2O5S: 411,1015. Найдено: 411,1010 (М+1). Взвесь этилового эфира (R,S)-(9-бензил-4 карбамоил-1,2,4,9-тетрагидро-3-тиа-9 азафлуорен-5-илокси)уксусной кислоты (75 мг,0,171 ммоль) в 1 мл МеОН и 1,5 мл ТГФ (для обеспечения растворимости) обрабатываютNaBH4 (8 мг, 0,214 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь гасят 10 мл Н 2 О. Слои разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушат К 2 СО 3, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой промежуточный спирт немедленно растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана. Полученный раствор обрабатывают Et3SiH (0,19 мл, 1,2 ммоль). При охлаждении до 0 С по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (0,13 мл, 1,7 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь выливают в 25 мл насыщенного водного раствораNаНСО 3. Слои разделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (3 х 25 мл). Объединенные органические слои сушат Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. После очистки сырого остатка, флэш хроматографией (SiO2, градиент 0-0,5% МеОН/СНСl3) получают 38 мг (0,0895 ммоль, выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Масс-спектр (десорбция полем): 424(М+). Элементный анализ для С 23H24N2O4S0,3 Н 2O0,6 СНСl3: Вычислено: С 56,51; Н 5,06; N 5,59. Найдено: С 56,61; Н 4,87; N 5,60. В.(R,S)-(9-Бензил-4-карбамоил-1,2,4,9 тетрагидро-3-тиа-9-азафлуорен-5-илокси)уксусная кислота. Раствор этилового эфира (R,S)-(9-бензил 4-карбамоил-1,2,4,9-тетрагидро-3-тиа-9-азафлуорен-5-илокси)уксусной кислоты (28 мг,0,066 ммоль) в 0,5 мл смеси ТГФ/МеОН/Н 2 О(3:1:1) обрабатывают LiOH (1,9 мг, 0,079 ммоль). Через 1 ч водный слой экстрагируют 10 мл СНСl3, подкисляют 1 н. НСl и опять экстрагируют СНСl3 (3 х 20 мл). Органические слои объединяют, сушат Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырую кислоту очищают на колонке с пипеткой (SiO2, градиент от 0 40 до 1% МеОН/СНСl3, следовые количества ледяной уксусной кислоты) с получением 18 мг(0,045 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Масс-спектр высокого разрешения(12,0 г, 52,2 ммоль) и пиридиний птолуолсульфоната (13,8 г, 54,9 ммоль) в смеси 2:1 толуол/диоксан (300 мл) добавляют 1 бензил-3,5-пиперидиндион (13,0 г, 70,2 ммоль,Chen, L.-C.; Yang, S.-C. Heterocycles 1990, 31,911-916). Затем прибор снабжают насадкой Дина-Старка, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в хлороформе. Этот раствор три раза промывают водой,один раз насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением темного масла. После хроматографирования (силикагель, градиент от чистого хлороформа до 4% метанола/96% хлороформа) получают 2,0 г (выход 9%) указанного в заголовке соединения в виде пены, которая может быть закристаллизована в ацетонитриле: Т.пл. 156-158 С. 1(0,304 г, 0,999 ммоль), триэтиламина (1,3 мл, 9,3 ммоль) и N,N-диметилформамида (3 мл) в аце 41 тонитриле (12 мл) помещают в пробирку и продувают аргоном. Пробирку запаивают и нагревают при 100 С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением темного масла. После хроматографирования (силикагель, градиентом хлороформ - 4% метанола/96% хлороформа) получают 1,28 г (выход 77%) масла, которое кристаллизуется при стоянии при температуре 10 С. После перекристаллизации из смеси ЕТОАс/гексан: Т.пл. 174-176 С. 1(д, J=9 Гц, 2 Н), 7,30 (м, 5 Н), 7,23 (т, J=8 Гц, 1 Н),3,97 (с, 3 Н), 3,75 (с, 2 Н), 3,72 (с, 2 Н), 3,61 (с,2 Н). МС ES+ м/е 335 (р+1). ИК (КВr, см-1) 3080, 1721, 1628, 1476, 1294,1138. Элементный анализ для C20H18N2O3. Вычислено: С 71,84; Н 5,43; N 8,38. Найдено: С 72,06; Н 5,31; N 8,31.(5 мл) добавляют 60%-ный гидрид натрия в масле (111 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, пока не прекратится выделение газа. К реакционной смеси добавляют раствор бензилйодида (0,606 г, 2,78 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают дважды насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с этилацетатом и получают желтый осадок (163 мг). Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют (силикагель, элюент: 5% метанола/95% метиленхлорида) с получением еще 580 мг указанного в заголовке соединения (всего 743 мг, выход 63%) в виде кристаллического твердого вещества. Т.пл. 198-199 С. 1 Н-ЯМР (CDCl3) d 7,43 (д, J=7 Гц, 1 Н), 7,36(д, J=8 Гц, 1 Н), 7,25 (м, 9 Н), 6,95 (м, 2 Н), 5,24 (с,2 Н), 4,01 (с, 3 Н), 3,78 (м, 4 Н), 3,40 (ушир.с, 2 Н). МС EI+m/е 425 (р+1). ИК (КВr, см-1): 1726, 1648, 1449, 1291,1134, 1107. Элементный анализ для C27H24N2O3. Вычислено: С 76,40; Н 5,70; N 6,60. Найдено: С 76,11; Н 5,45; N 6,54.(521 мг, 1,23 ммоль) и 10% палладия на углероде (250 мг) в уксусной кислоте (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную колбу охлаждают до комнатной температуры и продувают азотом. Колбу помещают под положительное давление азота и нагревают при 75 С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. После хроматографированияH-ЯМР (CDCl3) d 8,46 (с, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н),8,09 (д, J=8 Гц, 1 Н), 7,70 (д, J=8 Гц, 1 Н), 7,56 (т,J=8 Гц, 1 Н), 7,23 (м, 3 Н), 7,08 (м, 2 Н), 5,60 (с,2 Н), 4,11 (с, 3 Н). МС ES+м/е 333 (р+1). Элементный анализ для С 20 Н 16N2O3 Н 2O. Вычислено: С 68,60; Н 4,98; N 7,91. Найдено: С 68,56; Н 5,18; N 8,00.(10 мл) и помещают в открытую пробирку. Раствор насыщают газообразным аммиаком в течение 10 мин. Пробирку запаивают и нагревают при 60-65 С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и полученный осадок собирают в вакууме с получением 0,12 г (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества: т.пл. 250 С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) d 10,99 (с, 1 Н, -ОН),8,99 (ушир. с, 1 Н, -NH), 8,59 (с, 1 Н), 8,55 (ушир. с, 1 Н, -NH), 7,96 (д, J=7 Гц, 1 Н), 7,94 (с, 1 Н),7,64 (т, J=8 Гц, 1 Н), 7,57 (т, J=7 Гц, 1 Н), 7,22 (м,3 Н), 7,12 (д, J=7 Гц, 2 Н), 5,80 (с, 2 Н). МСES+м/е 318 (р+1). Элементный анализ для C19H15N3O2. Вычислено: С 71,91; Н 4,76; N 13,24. Найдено: С 72,20; Н 4,57; N 13,48.F. Получение гидрохлорида 2-(4-оксо-5 карбоксамидо-9-бензил-9 Н-пиридо[3,4-b]индолил)уксусной кислоты. Смесь 4-гидрокси-5-карбоксамидо-9-бензил-9 Н-пиридо[3,4-b]индола (57 мг, 0,18 ммоль),метилбромацетата (51 мл, 0,54 ммоль) и карбоната цезия (114 мг, 0,349 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь обрабатывают минимальным количеством воды и метанола и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 1 М водном растворе гидроксида лития (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте и очищают с применением ВЭЖХ с обращенной фазой. Затем лиофилизуют и получают 28,5 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (ДМСО-d6) d 12,85 (ушир. с, 1 Н),9,41 (с, 1 Н), 9,11 (с, 1 Н), 8,66 (с, 1 Н), 8,30 (с,1 Н), 8,10 (д, J=8 Гц, 1 Н), 7,85 (т, J=8 Гц, 1 Н),7,76 (д, J=7 Гц, 1 Н), 7,27 (м, 3 Н), 7,19 (м, 2 Н),5,88 (с, 2 Н), 5,37 (с, 2 Н). МС ES+м/е 375 (р+1). Элементный анализ для С 21 Н 17N3O4 НСl 0,5 Н 2O. Вычислено: С 60,58; Н 4,47; N 10,09. Найдено: С 60,39; Н 4,35; N 9,69. Пример 4. Получение (N-бензил-1-карбамоил-1-аза-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-8-ил) оксиуксусной кислоты. А. Получение метилового эфира N-бензил 4-метоксииндол-2-карбоновой кислоты. В 30 мл диметилформамида растворяют 6,15 г метилового эфира 4-метоксииндол-2 карбоновой кислоты, добавляют к суспензии 12 г карбоната цезия в 20 мл диметилформамида и нагревают при 45-50 С в течение 1 ч. После охлаждения добавляют бензилбромид в том же растворителе и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу обрабатывают добавлением ледяной воды и дважды экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Получают 8,6 г (выход 97%) .Масс-спектр: М 1 (296). Т.пл. 104-5 С. В. Получение N-бензил-2-гидроксиметил 4-метоксииндола. К суспензии 0,31 г литийалюминийгидрида (8,2 ммоль) в 25 мл эфира при температуре 010 С добавляют метиловый эфир N-бензил-4 метоксииндол-2-карбоновой кислоты (2,95 г),растворенный в 10 мл того же растворителя. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, гасят по обычной методике по Физеру и Физеру, фильтруют через слой це 003129 44 лита и концентрируют досуха с получением 2,8 г спирта. МС: М 1 (268). Т.пл. 142-143 С. С. Получение N-бензил-4-метоксииндол-2 карбоксальдегида. Смесь 3,2 г N-бензил-2-гидроксиметил-4 метоксииндола (12 ммоль) и 15 г диоксида марганца (172 ммоль) в 50 см 3 сухого дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. После концентрирования досуха получают 3,6 г желтого твердого вещества. Т.пл. 130-131 С.D. Получение метилового эфира N-бензил 4-метоксииндол-2-пропионовой кислоты. Смешивают 3,1 г (11,7 ммоль) N-бензил-4 метоксииндол-2-карбоксальдегида в 20 мл пиридина с 3,65 г (35,1 ммоль) малоновой кислоты и 0,4 г пиперидина. Смесь нагревают при 100 С в течение 2 ч, концентрируют в вакууме до трети объема и подкисляют 1 н. НСl. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3,0 г продукта (выход 85%). Масс-спектр: М 1 (308). Т.пл. 208210 С. Этот продукт растворяют в 30 мл метанола и 1 мл серной кислоты, нагревают до кипения в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до небольшого объема. Полученное твердое вещество отфильтровывают. Полученный продукт гидрируют в смеси метанол-тетрагидрофуран с 5%-ным Pd на углероде с получением названного соединения (2,5 г) с общим выходом 66%. Масс-спектр:M1 (324). Т.пл. 195-196 С. Е. Получение N-бензил-1-аза-(3,4-дигидро)-8-метоксикарбазол-2-она. В 25 мл эфира растворяют 2,5 г (7,7 ммоль) метилового эфира N-бензил-4-метоксииндол-2 пропионовой кислоты и добавляют 2 эквивалента (5,86 г) бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилата порциями в течение получаса, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное соединение растворяют в небольшом количестве эфира и фильтруют с получением 3,2 г зеленого твердого вещества. Этот комплекс(1 г) восстанавливают в 5 мл уксусной кислоты 1 г активированного цинка. Поддерживают температуру 10 С в течение 1 ч, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и подщелачивают 1 н. раствором гидроксида натрия. После экстракции тетрагидрофураном и этилацетатом, промывки, сушки и концентрирования получают коричневое масло, которое кристаллизуется из изопропилового спирта. Получают 300 мг сырого вещества и 130 мг после кристаллизации. Масс-спектр: M1 (307). Т.пл. 206-208 С.F. Получение N-бензил-1-карбамоил-1-аза 8-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола. При комнатной температуре 500 мг Nбензил-1-аза-(3,4-дигидро)-8-метоксикарбазол 45 2-она в тетрагидрофуране обрабатывают 82 мг литийалюминийгидрида, затем нагревают до 50 С. Реакционную массу обрабатывают по методике Физера и Физера (The Agents For OrganicSynthesis. Fieser, L., et al., John Wiley and Sons,NY 1967, p. 583), фильтруют через целит и концентрируют досуха с получением 420 мг сырого продукта. Полученный продукт без дополнительной очистки обрабатывают триметилсилилизоцианатом в тетрагидрофуране в течение 2 ч и затем концентрируют досуха. Добавляют эфир и отфильтровывают аморфное твердое веществоG. Получение метилового эфира [Nбензил-1-карбамоил-1-аза-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-8-ил]оксиуксусной кислоты. В 10 мл дихлорметана растворяют 300 мгN-бензил-1-карбамоил-1-аза-8-метокси-1,2,3,4 тетрагидрокарбазола и охлаждают до -20 С. По каплям добавляют 10 мл 1 М раствора трибромида бора в том же растворителе. Смесь перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре и выливают в 1 н. НСl со льдом. Продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором,сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха с получением 190 мг. Этот продукт растворяют в 5 мл диметилформамида и в небольшом избытке добавляют карбонат цезия. После нагревания при 35 С в течение 10 мин добавляют метилбромацетат и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду, экстрагируют этилацетатом,промывают, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. После быстрой хроматографии с использованием в качестве элюента смеси хлороформ-этилацетат (3:1) получают 45 мг продукта. Масс-спектр: M1(7:1) растворяют 15 мг метилового эфира [Nбензил-1-карбамоил-1-аза-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-8-ил]оксиуксусной кислоты и добавляют 0,5 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи растворители упаривают,остаток подкисляют 1 н. НСl и твердые вещества отфильтровывают. Полученный остаток промывают водой и сушат в вакууме. Масс-спектр: А. Получение 3-фенилметил-7-метоксииндола. Смесь 15 г (0,086 моль) гидрохлорида 2 метоксифенилгидразина и 12 мл (0,09 моль) 3 фенилпропионового альдегида в 300 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч с азеотропной отгонкой воды. Суспензию охлаждают, упаривают в вакууме и остаток растворяют в 500 мл дихлорметана и перемешивают с 9 мл (0,09 моль) трихлорида фосфора в течение 18 ч. Раствор выливают в воду со льдом, хорошо перемешивают и делают среду основной бикарбонатом натрия. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, градиентом гексан/5-15% этилового эфира. Получают 8,0 г (выход 40%) продукта в виде вязкого масла. 1H-ЯМР (СDСl3)3,95 (с, 3 Н), 4,10 (с, 2 Н),6,65 (д, 1 Н), 6,90 (с, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,10 (д,1 Н), 7,20 (м, 1 Н), 7,30 (м, 4 Н), 8,20 (ушир.с, 1 Н). В. Получение метилового эфира 2-[3 фенилметил-7-метоксииндол-1-ил]-5-хлорпентановой кислоты. Раствор 2,7 г (11 ммоль) продукта стадии А в 75 мл диметилсульфоксида и в нескольких мл тетрагидрофурана обрабатывают порциями 480 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле, 12 ммоль), перемешивают в течение 10 мин и затем еще в течение 16,5 ч после добавления 0,3 г 18-краун-6 и 1,7 г (13 ммоль) метилового эфира 2-бром-5-хлорпентановой кислоты. Раствор разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, градиентом гексан/10-25% этилового эфира с получением 1,7 г (выход 40%) названного продукта в виде масла. 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) : 1,35 (м, 1 Н), 1,60 (м,1 Н), 2,10 (м, 1 Н), 2,20 (м, 1 Н), 3,55 (т, 2 Н), 3,60[1,2-а]индола. Раствор 1,8 г (4,7 ммоль) продукта стадии В и 4 мл (15 ммоль) гидрида три-н-бутилолова в 50 мл толуола нагревают до кипения с обратным холодильником и обрабатывают по каплям раствором 85 мг (0,5 ммоль) 2,2'-азабис(2 метилпропионитрила). Раствор кипятят с обрат 47 ным холодильником в течение 1 ч после добавления, охлаждают, упаривают в вакууме, забирают в этилацетат, встряхивают с водным раствором фторида калия и фильтруют. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением смеси 4 метокси-6-метоксикарбонил-10-фенилметил-6,7,8,9,9 а,10-гексагидропиридо[1,2-а]индола и метилового эфира 2-[3-фенилметил-7-метоксииндол-1-ил]пентановой кислоты, которую растворяют в 25 мл диоксана и перемешивают в течение 30 мин с 450 мг (2 ммоль) дихлордицианохинона. Раствор упаривают в вакууме, собирают дихлорметаном, фильтруют через florisil и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, градиентом гексан/10-20% этилового эфира с получением 75 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества. 1 А. Получение метил-3-(4-метоксииндол-3 ил)лактата. К раствору 4-метоксииндола (200 мг, 1,36 ммоль) и метил-2,3-эпоксипропионата (258 мг,2,22 ммоль) в 40 мл четыреххлористого углерода добавляют по каплям хлорид олова (0,16 мл,1,39 ммоль) при температуре от -5 до -10 С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и медленно нагревают до комнатной температуры при непрерывном перемешивании. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и раствором бикарбоната натрия, промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме с получением 210 мг желтого масла,которое подвергают флэш колоночной хроматографии (от 2:1 до 1:1 гексан/этилацетат) с получением 157 мг (выход 44%) продукта в виде желтой пены. 1 Н-ЯМР (CDCl3) d: 1,20 (т, 3 Н), 3,15 (дд,1 Н), 3,49 (дд, 1 Н), 3,95 (с, 3 Н), 4,12 (кв, 2 Н), 4,49(дд, 1 Н), 5,27 (с, 2 Н), 6,50 (д, 1 Н), 6,83 (д, 1 Н),7,08 (м, 2 Н), 7,31 (м, 5 Н). В. Получение смеси метилового эфира 2 бром-3-(4-метоксииндол-3-ил)пропионовой кислоты и метилового эфира 2-бромметил-3-(4 метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты. 48 К раствору продукта стадии А (29 мг, 0,11 ммоль) и трифенилфосфина (57,7 мг, 0,22 ммоль) в 2 мл 1,2-дихлорэтана добавляют раствор 1,2-дибромтетрахлорэтана (71,6 мг, 0,22 ммоль) в 1 мл 1,2-дихлорэтана при температуре-10 С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 10-15 мин. Затем смесь концентрируют в вакууме и подвергают флэш колоночной хроматографии (2:1 гексан/этиловый эфир) с получением 31 мг (выход 86%) смеси метилового эфира 2-бром-3-(4-метоксииндол-3-ил)пропионовой кислоты и метилового эфира 2-бромметил-3-(4 метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты в виде желтого масла. 1(дд, 1 Н), 5,27 (с, 2 Н), 6,50 (д, 1 Н), 6,83 (д,1 Н),7,08 (м, 2 Н), 7,31 (м,5 Н). С. Получение смеси метилового эфира 2 бром-3-(1-фенилметил-4-метоксииндол-3-ил) пропионовой кислоты и метилового эфира 2 бромметил-3-(1-фенилметил-4-метоксииндол-3 ил)уксусной кислоты. Смесь продуктов из стадии В растворяют в 5 мл ацетонитрила и добавляют 1 эквивалент карбоната калия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, с образованием метилового эфира 2-[4-метоксииндол-3,3-ил] спироциклопропанкарбоновой кислоты. К этой реакционной смеси добавляют 2 эквивалента бензилбромида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают быстрой колоночной хроматографией (гексан/ эфир,97:1), с получением 29 мг (выход 66%) смеси метилового эфира 2-бром-3-(1-фенилметил-4-метоксииндол-3-ил)пропионовой кислоты и метилового эфира 2-бромметил-3-(1 фенилметил-4-метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты в соотношении приблизительно 1:9. 1D. Получение метилового эфира 2-ацетилтиометил-3-(1-фенилметил-4-метоксииндол-3 ил)уксусной кислоты. К раствору смеси продуктов из стадии С(2,87 г, 7,0 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана и 40 мл диметилформамида добавляют 18-краун-6(0,31 г) и тиоацетат калия (12,2 г, 0,11 моль) и затем перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу промывают, сушат и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ и получают 1,8 г (выход 64,2%) продукта. 1 49 Е. Получение метилового эфира 2 меркаптометил-3-(1-фенилметил-4-метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты. К раствору продукта стадии D (0,84 г, 2,0 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляют карбонат калия (4,1 г, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию гасят раствором соляной кислоты и реакционную массу экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют с получением 0,74 г (98%) указанного в заголовке соединения. 1F. Получение метилового эфира 2 метоксиметилмеркаптометил-3-(1-фенилметил 4-метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты. К раствору продукта стадии Е (0,71 г, 1,92 ммоль) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляют несколько мг 18-краун-6 и гексаметилдисилазида калия (4,54 мл, 0,5 М раствор в толуоле) при-75 С. Раствор перемешивают при -75 С в течение 3 мин и затем добавляют иодметилметиловый эфир (0,28 мл, ммоль) и перемешивают при-75 С в течение 20 мин. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и насыщенного солевого раствора. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией[3,4-b]индола. К раствору продукта стадии F (518 мг, 1,25 ммоль) в дихлорметане (10 мл) быстро добавляют один шпатель бромида цинка. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Смесь выливают в этилацетат и раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором,сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (гексан:этилацетат, 3:1) с получением 269 мг (выход 56,4%) продукта в виде желтого масла. 1 Н-ЯМР (СDСl3) d: 1,22 (т, 3 Н), 3,20 (дд,1H), 3,59 (д, 1H), 3,72 (д, 1H), 3,83 (с, 3 Н), 4,21 50 Н. Получение 4-карбоксамидо-5-метокси 9-фенилметил-4,5-дигидротиопирано[3,4-b]индола. К раствору продукта стадии G (120 мг, 0,31 ммоль) в бензоле (15 мл) добавляют свежеприготовленный амид метилхлоралюминия (0,67 М,9,3 мл). Смесь перемешивают при температуре 50 С в течение ночи, охлаждают, добавляют к 1 н. соляной кислоте, разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией(от 3:1 гексан/этилацетат до этилацетата от 1% метанола в дихлорметане) с получением 49,3 мг(выход 45%). МС FIA 353,4 (М+1). Элементный анализ для C20H20N2O2S. Вычислено: С 68,16; Н 5,72; N 7,95. Найдено: С 68,31; Н 5,83; N 8,05.I. Получение этилового эфира [4 карбоксамидо-9-фенилметил-4,5-дигидротиопирано[3,4-b]индол-5-ил]оксиуксусной кислоты. К раствору продукта стадии Н (210 мг, 0,60 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют трибромид бора (10 мл, 1 М раствор в дихлорметане). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют 1% метанолом в дихлорметане, промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют. Сырой 4-карбоксамидо-5 метокси-9-фенилметил-4,5-дигидротиопирано[3,4-b]индол растворяют в 13 мл ДМФ и полученный раствор обрабатывают гидридом натрия(50 мг, 60% в минеральном масле, 1,25 ммоль) в течение 5 мин и затем этилбромацетатом (0,09 мл, 1,2 ммоль) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают, сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (1-2% метанола в дихлорметане) с получением 79 мг (выход 31%) продукта в виде желтой пены. МС FIA: 425,2 (М+1). Элементный анализ для C23H24N2O4S. Вычислено: С 65,07; Н 5,57; N 6,47. Найдено: С 65,88; Н 5,57; N 6,47.J. Получение (4-карбоксамидо-9-фенилметил-4,5-дигидротиопирано-[3,4-b]индол-5-ил) оксиуксусной кислоты. К раствору продукта стадии I (53,7 мг, 0,13 ммоль) в смеси растворителей (5 мл, тетрагидрофуран:метанол:вода, 3:1:1) добавляют гидроксид лития (2,5 эквивалента). Раствор перемешивают в течение ночи, подкисляют до рН 2 и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением 37 мг (выход 74%) названного соединения в виде желтого твердого вещества. МС FIA 397,1 (М+1). Элементный анализ для C21H20N2O4S. Вычислено: С 63,62; Н 5,08; N 7,07. Найдено: С 63,83; Н 5,33; N 6,87. А. Получение этилового эфира [4-метоксииндол-3-ил]уксусной кислоты. К раствору 2,94 г (20 ммоль) 4-метоксииндола в 150 мл тетрагидрофурана медленно добавляют 13 мл н-бутиллития (1,6 М в гексане,20 ммоль) и затем при температуре 0-5 С медленно добавляют 20 мл хлорида цинка (1,0 М раствор в этиловом эфире, 20 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, и раствор перемешивают в течение 2 ч и затем обрабатывают 2,1 мл(25 ммоль) этилбромацетата в течение 19 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле градиентом гексана/10-50% этилового эфира с получением исходного вещества (выход 40%) и 2,3 г продукта (выход 50%) в виде масла. 1(д, 1H), 6,95 (с, 1 Н), 7,05 (т, 1 Н), 8,00 (ушир. с,1 Н). В. Получение этилового эфира [4-метокси 1-фенилметилиндол-3-ил]уксусной кислоты. Раствор 1,6 мг (6,9 ммоль) продукта стадии А в 75 мл диметилформамида и 10 мл тетрагидрофурана обрабатывают порциями 300 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле, 7,5 ммоль), затем 1,0 мл (8,4 ммоль) бензилбромида в течение 4 ч, затем разбавляют этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой,насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле градиентом гексана/10-20% этилового эфира с получением 1,0 г (выход 45%) продукта в виде масла. 1(д, 1 Н), 6,85 (д, 1 Н), 6,95 (с, 1 Н), 7,05 (т, 1 Н),7,10 (д, 2 Н), 7,25 (м, 3 Н). МС ES+: 324,0 (М+1). С. Получение этилового эфира 2-[4 метокси-1-фенилметилиндол-3-ил]-3-фенилметоксипропионовой кислоты. К раствору продукта стадии В (1,4 г, 4,3 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана при перемешивании медленно добавляют гексаметилдисилазид калия (9,54 мл, 0,5 М в толуоле, 4,77 ммоль) при температуре -75 С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут и обрабатывают хлорметилбензиловым эфиром (1,7 г, 8,6 ммоль) при температуре -75 С. Полученную смесь перемешивают при температуре -75 С в течение 0,5 ч и выливают в смесь насыщенного солевого раствора и этилацетата. Органический 52 слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флеш колоночной хроматографиейD. Получение этилового эфира 2-[4 метокси-1-фенилметилиндол-3-ил]-3-гидроксипропионовой кислоты. К перемешиваемому раствору продукта стадии С (0,33 г) в этилацетате (50 мл) добавляют 5%-ный Pd/C (0,17 г) и 1 мл 1 н. соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают приблизительно при 1 атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, нейтрализуют раствором бикарбоната натрия и промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 0,23 г (выход 89%) продукта в виде желтого масла. 1H-ЯМР (СDСl3) d: 1,21 (т, 3 Н), 3,87 (с,3 Н), 3,92 (дд, 1 Н), 4,20 (м, 3 Н), 4,44 (дд, 1 Н),5,21 (с, 2 Н), 6,43 (д, 1 Н), 6,84 (д, 1 Н), 6,98 (с,1 Н), 7,00 (м, 3 Н), 7,30 (м, 3 Н). Е. Получение 2-[4-метокси-1-фенилметилиндол-3-ил]-3-метоксипропионовой кислоты. К раствору продукта стадии D (0,26 г, 0,74 ммоль) в 18 мл тетрагидрофурана медленно добавляют гексаметилдисилазид калия (1,63 мл,0,5 М раствор в толуоле, 0,815 ммоль) при температуре -75 С. К реакционной смеси после перемешивания в течение 2 мин при той же температуре добавляют иодметилметиловый эфир(0,13 мл, 1,48 ммоль) при -75 С. Через 15 мин выдерживания при температуре -75 С смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографиейF. Получение этилового эфира 3,4 дигидро-4-этоксикарбонил-5-метокси-9-фенилметилпирано[3,4-b]индола. К раствору эфирата трифторида бора(0,071 мл, 0,55 ммоль) в дихлорметане (6 мл) при перемешивании медленно добавляют раствор продукта стадии Е (148 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при температуре 0-5 С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 0,5 ч до завершения реакции. Реакционную смесь раз 53 бавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелеG. Получение 3,4-дигидро-4-карбоксамидол-5-метокси-9-фенилметилпирано[3,4-b]индола. К раствору продукта стадии F (490 мг, 1,34 ммоль) в бензоле (60-80 мл) добавляют свежеприготовленный амид метилхлоралюминия(0,67 М, 60 мл, 40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50 С в течение 24 ч, охлаждают, разлагают добавлением 1 н. соляной кислоты и разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле градиентом дихлорметана/1-2% метанола с получением 335 мг (выход 74,6%). МС FIA 337,2 (М+1). Элементный анализ для C20H20N2O3. Вычислено: С 71,41; Н 5,99; N 8,33. Найдено: С 71,51; Н 6,19; N 8,26. Пример 8. Получение 2-[(2,9-бис-бензил-4 карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-5 ил)окси]уксусной кислоты. А. Получение 4-(трет-бутилдиметилсилил) оксииндола. К раствору 4-гидроксииндола (20 г, 150 ммоль) в 300 мл безводного метиленхлорида при комнатной температуре добавляют имидазол (15,3 г, 225 ммоль). Полученную смесь обрабатывают трет-бутилдиметилсилилхлоридом(25 г, 165 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 300 мл воды. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (2 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением черного масла. Сырой остаток очищают на колонкеPrep 500 (силикагель; от 0 до 5% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-пурпурного воскообразного твердого вещества с количественным выходом. МС (ионный удар, NH4OAс): м/е[М+1]+ 248, [М-1]- 246. Элементный анализ для C14H21NOSi. Вычислено: С 67,96; Н 8,55; N 5,66. Найдено: С 69,10; Н 8,79; N 5,70. 54 В. Получение этилового эфира[4-(третбутилдиметилсилил)оксииндол]-3-уксусной кислоты. Раствор индола (78) (247 мг, 1,00 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10 С и затем по каплям в течение 30 с шприцом добавляют н-бутиллитий(0,625 мл, 1,00 ммоль) в виде 1,6 М раствора в гексанах. Полученный раствор перемешивают в течение 15 мин и добавляют в одну порцию хлорид цинка (1,0 мл, 1,0 ммоль) в виде 1 М раствора в эфире. Раствор перемешивают в течение 2 ч при нагревании до комнатной температуры. К полученному раствору добавляют в одну порцию этилйодацетат (0,118 мл, 1,00 ммоль). Реакционная смесь темнеет, но остается прозрачной. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем упаривают в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (колонка 30 х 35 мм), элюируя метиленхлоридом. После концентрирования хроматографически однородных фракций получают 192 мг (57,8%) указанного в заголовке соединения в виде белого вещества. МС (ионный удар, NH4OAc) м/еC18H27NO3Si. Вычислено: С 64,86; Н 8,11; N 4,20. Найдено: С 65,11; Н 8,02; N 4,24. С. Получение этилового эфира [2,9-бисбензил-5-(трет-бутилдиметилсилил)окси-1,2,3,4 тетрагидро-бета-карболин]-4-уксусной кислоты. Раствор эфира (79) (5,08 г, 15,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до-78 С и затем по каплям добавляют 0,5 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле(32 мл, 16 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин и затем в одну порцию добавляют бензилйодид (3,32 г, 15,2 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, смесь быстро нагревают до 0 С и затем медленно до комнатной температуры. После перемешивания в течение 75 мин при комнатной температуре смесь концентрируют в вакууме. Остаток забирают в эфир и промывают последовательно 10%-ным водным раствором лимонной кислоты,водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Эфирный раствор сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле (колонка 70 х 130 мм), элюируя 500 мл метиленхлорид/ гексаном,1:1, затем 500 мл метиленхлорида. Хроматографически однородные фракции объединяют и концентрируют в вакууме с получением 5,90 г 55 прозрачного масла. Это вещество используют сразу, без дополнительной очистки. К охлажденному раствору этилового эфира [1-бензил-4(трет-бутилдиметилсилил)оксииндол]-3 уксусной кислоты (190 мг, 0,45 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) шприцом по каплям добавляют бис(триметилсилил)амид калия (0,98 мл, 0,49 ммоль) в виде 0,5 М раствора в толуоле. После перемешивания смеси в течение 10 мин в одну порцию добавляют триметилсилилхлорид(0,057 мл, 0,45 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. Остаток сушат в течение 30 мин в вакууме с получением триметилсилилкетенацеталя (81). Оставшийся кетенацеталь(30 мл) и добавляют свежеприготовленный бензил-бис(метоксиметил)амин (175 мг, 0,90 ммоль). Смесь охлаждают до -78 С и обрабатывают 1 М раствором хлорида цинка в эфире (0,9 мл, 0,9 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 45 мин. Смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем пропускают через колонку с силикагелем элюируя этилацетат/гексаном, 1:4. Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме,затем очищают на картридже SCX (1 г, Varian) метанолом и аммиаком. Требуемые фракции объединяют, концентрируют и очищают хроматографированием на силикагеле элюируя метиленхлоридом с получением 34 мг (выход 14%) названного трициклического индола. МС (ионный удар, NH4OAc): м/е [М+1]+ 555. Элементный анализ для С 34 Н 42N2O3Si. Вычислено: С 73,64; Н 7,58; N 5,05. Найдено: С 73,42; Н 7,61; N 5,15.D. Получение этилового эфира 2-[(2,9-бисбензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бетакарболин-5-ил)окси]уксусной кислоты. Раствор 565 мг (1,02 ммоль) соединения стадии С в 10 мл смеси метанол/ тетрагидрофуран (1:1) в атмосфере азота обрабатывают 5 мл (5 ммоль) 1 н. гидроксида лития. Смесь кратковременно нагревают, оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме до объема приблизительно 5 мл. Устанавливают рН раствора 5-6 с помощью 1 н. соляной кислоты. Полученный осадок собирают и сушат с получением 430 мг (выход 102%) гидроксикислоты. Продукт суспендируют с гидроксибензотриазолом (160 мг, 1,19 ммоль) и гидрохлоридом 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида(940 мг, 2,30 ммоль) в 30 мл смеси тетрагидрофуран/метиленхлорид (1:1). Смесь энергично перемешивают в течение 10 мин, насыщают газообразным аммиаком, энергично перемешивают в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор сушат безводным суль 003129 56 фатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток пропускают через колонку с силикагелем, элюируя этилацетатом. Элюат упаривают с получением 175 мг (выход 43%) карбоксамида. Это соединение растворяют в 3 мл сухого тетрагидрофурана, охлаждают до -70 С и обрабатывают 0,5 М раствором бис(триметилсилил) амида калия в толуоле (0,85 мл, 0,425 ммоль). Раствор перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют в одну порцию этилбромацетат. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, нагревая до комнатной температуры. Смесь концентрируют в вакууме, остаток очищают на силикагеле элюируя этилацетатом с получением 86 мг (выход 41%) названного соединения. МС(ионный удар, NH2OAc): м/е [M+1]+ 498. Элементный анализ для С 30 Н 31N3 О 4. Вычислено: С 72,43; Н 6,24; N 8,45. Найдено: С 72,54; Н 6,36; N 8,64. Е. Получение 2-[(2,9-бис-бензил-4-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карбол-5-ил)окси] уксусной кислоты. Раствор соединения стадии D (78 мг, 0,16 ммоль) в 2 мл смеси тетрагидрофуран/метанол(1:1) перемешивают с 1 М раствором гидроксида лития (0,63 мл, 0,63 ммоль) в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в 2 мл воды и устанавливают рН 5-6 с помощью 1 н. соляной кислоты, при этом образуется другое белое твердое вещество. Это новое твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме с получением 68 мг (выход 93%) указанного в заголовке соединения. МС (ионный удар,NH4OAC): м/е [M+1]+ 470. Элементный анализ для С 28 Н 27N3O40,8 Н 2 О. Вычислено: С 69,49; Н 5,96; N 8,68. Найдено: С 69,50; Н 5,64; N 8,54.F. Получение гидрохлорида 2-[(9-бензил-4 карбамоил-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-5 ил)окси]уксусной кислоты. Суспензию соединения cтадии Е (68 мг,0,14 ммоль) обрабатывают 3-4 каплями 1 н. НСl для растворения. К раствору добавляют 10%ный палладий на угле (70 мг). Колбу соответствующим образом продувают азотом и водородом и затем перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтруют, и твердые вещества тщательно промывают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением смеси кислоты и метилового эфира. Смесь обрабатывают водным 1 н. раствором LiOH (0,3 мл) в приблизительно 2 мл метанола в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, остаток подкисляют до рН 5 с помощью 1 н. НСl, при этом образуется осадок. Осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме до образования остатка. Полученные твердые вещества и остаток очищают хроматографией с обращенной фазой с получением 31 мг (выход(СООН), 1735, 1671, 1638, 1615, 1445, 1263,1133, 731, 722. Терапевтическое применение трициклических соединений Как полагают, соединения, описанные здесь, достигают своего успешного терапевтического действия в основном путем прямого ингибирования человеческой сФЛА 2, но не действием в качестве антагонистов ни арахидоновой кислоты, ни других активных агентов, следующих за арахидоновой кислотой в метаболизме арахидоновой кислоты, таких как 5 липооксигеназа, циклооксигеназа и тому подобное. Способ по данному изобретению ингибирования опосредуемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот включает контактирование сФЛА 2 с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I) или его солью. Соединения по данному изобретению могут быть использованы в способе лечения млекопитающего (например, человека) для снижения патологических эффектов септического шока, респираторного дистресс-синдрома, панкреатита, травматического шока, бронхиальной астмы, аллергического ринита и ревматоидного артрита; и способ заключается во введении млекопитающему соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективным количеством является количество, достаточное для ингибирования опосредуемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот, и, таким образом, ингибирования или предотвращения метаболизма арахидоновой кислоты и его вредных продуктов. Терапевтическое количество соединения по данному изобретению, необходимое для ингибирования сФЛА 2,может быть легко определено путем взятия образца жидкости тела и проведения анализа на содержание сФЛА 2 общепринятыми методами. В этом документе, человек или животное,подвергающееся лечению, будут обозначаться как млекопитающие, и следует учесть, что наиболее предпочтительным субъектом является человек. Однако должно быть отмечено, что изучение вредных влияний на центральную нервную систему у животных, исключая человека, только начинается, и что только несколько случаев такого лечения было использовано. Соответственно, предполагается применение настоящих соединений у животных, исключая человека. Понятно, что уровни доз для других животных будет совершенно отличаться от доз,вводимых людям, и, в соответствии с этим, описанные уровни доз пересчитывают. Например,маленькая собака может быть лишь 1/10 от обычного размера человека, и поэтому будет необходимо использовать намного меньшую дозу. Определение эффективного количества 58 для определенного животного, исключая человека, проводится тем же методом, что описан ниже для случая человека, а ветеринарам хорошо известны такие определения. Фармацевтические препараты настоящего изобретения Как указано ранее, соединения по данному изобретению могут использоваться для ингибирования опосредуемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. Термин ингибирование подразумевает предотвращение или терапевтически заметное уменьшение иницируемого сФЛА 2 высвобождения жирных кислот с помощью соединений по данному изобретению. Фармацевтически приемлемый подразумевает, что носитель, разбавитель или эксципиент должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и не являться вредными для реципиента. Обычно соединения по изобретению более желательно вводить в дозе, которая будет обычно давать эффективные результаты без вызывания каких-либо серьезных побочных эффектов,и могут быть введены как в виде единичной дозы, так и, при желании, доза может быть разделена на удобные части, вводимые в удобное время в течение дня. Конкретная доза соединения, вводимого по данному изобретению, для получения терапевтического или профилактического эффекта будет, конечно, определятся конкретными обстоятельствами для каждого случая, включая, например, путь введения, возраст, вес и восприимчивость конкретного пациента, состояние,подвергаемое лечению и серьезность симптомов у пациента. Обычная дневная доза будет содержать уровень нетоксичных доз от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела активного соединения по данному изобретению. Предпочтительно фармацевтический препарат является стандартной лекарственной формой. Стандартной лекарственной формой может быть капсула или таблетка сама по себе или подходящее их число. Количество активного ингредиента в единичной дозе композиции может изменяться или устанавливаться от около 0,1 до около 1000 мг или больше, в соответствии с конкретными методами лечения. Должно быть понятно, что необходимо вносить обычные корректировки в дозирование в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка будет также зависеть от пути введения. Хроническое состояние обозначает болезненное состояние, медленно прогрессирующее и длительно протекающее. Как таковое, оно лечится, когда оно диагностировано и протекает на фоне общего заболевания. Острым состоянием является кратковременное обострение,протекающее с периодами ремиссии. В острой фазе, соединение вводят при проявлении симптомов и прекращают, когда симптомы исчезают. 59 Панкреатит, травматический шок, бронхиальная астма, аллергический ринит и ревматоидный артрит могут протекать как в острой, так и хронической форме. Таким образом, лечение этих состояний предполагается как в острой, так и хронической формах. Септический шок и респираторный дистресс синдром у взрослых, с другой стороны, являются острыми состояниями и лечатся когда диагностируются. Соединение может вводится различными путями, включая пероральный, аэрозольный,ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Фармацевтические композиции по данному изобретению получают путем объединения(например, смешивания) терапевтически эффективного количества соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Настоящие фармацевтические препараты получают известными методами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты. При получении композиций по данному изобретению активный ингредиент обычно смешивается с носителем или растворяется в носителе, или помещается внутрь носителя, который может быть в виде капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве растворителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как растворитель или может быть в виде таблеток, гранул, порошков, лепешек, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого продукта или в жидкой среде), или мази, содержащей, например, до 10% по массе активного вещества. Соединения по данному изобретению предпочтительно включать в состав препарата непосредственно перед введением. Любой подходящий носитель, известный в этой области, может быть использован для фармацевтических препаратов. В таком препарате носитель может быть твердым, жидким или смесью твердого вещества и жидкости. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки и капсулы. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые могут также действовать как ароматические агенты, смазки, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, связующие вещества, разрушающими таблетку агентами и инкапсулирующий материалом. Таблетки для перорального введения могут содержать подходящие наполнители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу,фосфат кальция, вместе с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, и/или связующие агенты, например,желатин или аравийская камедь, и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. 60 В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, в подходящих пропорциях и спрессован в желаемую форму и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от около 1 до около 99 мас.% активного ингредиента, который представлен новым соединением данного изобретения. Подходящими твердыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозный сахар,пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант,метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, плавящийся при низких температурах воск и масло какао. Препараты стерильной жидкой формы включают суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармакологически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или в их смеси. Активный ингредиент может быть часто растворен в подходящем органическом растворителе, например, водном пропиленгликоле. Другие композиции могут быть получены путем диспергированием тонко измельченного активного ингредиента в водном крахмале или в растворе натрий карбоксиметилцеллюлозы, или в подходящем масле. Следующие фармацевтические препараты 1-8 являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. Активный ингредиент относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли,сольвату или пролекарству. Препарат 1. Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов: Количество,мг/капсула 2-[4-Oксо-5-карбоксамидо-9-(4 метилбензил)-9 Н-пиридо[3,4-b] индолил]уксусная кислота 250 Крахмал, сухой 200 Стеарат магния 10 Всего 460 мг Препарат 2. Таблетку получают с использованием ингредиентов ниже: Количество,мг/капсула 2-[4-Oксо-5-карбоксамидо-9-[4(трифторметил)бензил]-9 Нпиридо[3,4-b]индолил]уксусная кислота 250 Целлюлоза,микрокристаллическая 400