Индолкарбоксамиды как ингибиторы рецептора ikk2

ИНДОЛКАРБОКСАМИДЫ КАК ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРА IKK2 Настоящее изобретение относится к ряду новых индолкарбоксамидных соединений,включающему 5-5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Нтиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид,3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2Hтиопиран-4-ил)-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-тиенил]-1H-индол-7-карбоксамид и др., и их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибитора рецептора IKK2, на основе указанных соединений и к применению этих соединений для производства лекарственного средства для лечения пациентов с астмой.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СМИТКЛАЙН БИЧАМ КОРПОРЕЙШН (US) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к некоторым индолкарбоксамидным соединениям, которые являются ингибиторами IKK2. Эти соединения применимы для лечения нарушений, ассоциированных с аномальной активностью IKK2 (также известной как IKK), в частности при лечении и профилактике астмы. Предпосылки создания изобретения Большим важным семейством ферментов является семейство протеинкиназ. В настоящее время известно около 500 различных протеинкиназ. Однако поскольку от трех до четырех процентов генома человека представляет собой генетический код для образования протеинкиназ, в организме человека возможно содержание многих тысяч различных и индивидуальных киназ. Протеинкиназы предназначены для катализа фосфорилирования боковой цепи аминокислот в различных белках путем переноса фосфата от комплекса АТФ-Mg2+ к указанной боковой цепи аминокислоты. Эти ферменты контролируют большую часть процессов передачи сигналов в клетках, управляя тем самым функцией, ростом, дифференцировкой и деструкцией (апоптоз) клеток через обратимое фосфорилирование гидроксильных групп остатков серина, треонина и тирозина в белках. В исследованиях было показано, что протеинкиназы представляют собой ключевые регуляторы многих функций клеток, включая передачу сигналов, регуляцию транскрипции, подвижность клеток и деление клеток. Также было показано, что некоторые онкогены кодируют протеинкиназы, что наводит на мысль об участии киназ в процессе онкогенеза. Эти процессы жестко регулируются, часто сложными взаимосвязанными каскадами реакций, в которых каждая киназа сама регулируется одной или несколькими киназами. Следовательно, аберрантная или аномальная активность протеинкиназы может вносить вклад в развитие болезненных состояний, ассоциированных с такой аберрантной киназной активностью. Ввиду их физиологической важности, разнообразия и повсеместного распространения, протеинкиназы стали одним из наиболее важных и хорошо изученных в биохимических и медицинских исследованиях семейств ферментов. Семейство протеинкиназ обычно разделяют на два основных подсемейства: протеинтирозинкиназы и протеинсерин/треонинкиназы, исходя из того, какой аминокислотный остаток они фосфорилируют. Серин/треонинкиназы (PSTK) включают цАМФ- и цГМФ-протеинкиназы, кальций- и фосфолипидзависимые протеинкиназы, кальций- и кальмомодулинзависимые протеинкиназы, казеинкиназы, протеинкиназы цикла клеточного деления и другие. Эти киназы обычно являются цитоплазматическими или ассоциированными с корпускулярными фракциями клеток, возможно, посредством "заякоривания" белков. Аберрантная протеинсерин/треонинкиназная активность вовлечена или предположительно вовлечена в целый ряд патологий, таких как ревматоидный артрит, псориаз, септический шок, остеопороз, многие виды рака и другие пролиферативные заболевания. Соответственно, серин/треонинкиназы и пути передачи сигналов, частью которых они являются, являются важными целями для разработки лекарств. Тирозинкиназы фосфорилируют остатки тирозина. Тирозинкиназы играют одинаково важную роль в регуляции клеток. Эти киназы содержат несколько рецепторов для молекул, таких как факторы роста и гормоны, включая рецептор эпидермального фактора роста, инсулиновый рецептор, рецептор тромбоцитарного фактора роста и другие. В исследованиях было показано, что многие тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, рецепторные домены которых расположены вне клетки, а их киназные домены - внутри клетки. Также проводится большая работа по идентификации модуляторов тирозинкиназ. Ядерный фактор В (NF-В) принадлежит семейству близкородственных димерных комплексов фактора транскрипции, состоящих из различных комбинаций полипептидов из семейства Rel/NF-В. Это семейство состоит из пяти индивидуальных генных продуктов млекопитающих, RelA (р 65), NF-BI(p50/p105), NF-B2 (р 49/р 100), c-Rel и RelB, все из которых могут образовывать гетеро- или гомодимеры. Эти белки включают состоящий из 300 аминокислот высокогомологичный домен Rel-гомологии,который содержит ДНК-связывающий домен и домен димеризации. На краю С-конца домена Relгомологии содержится последовательность для транслокации в ядро, важная для транспорта NF-В из цитоплазмы в ядро. Кроме того, р 65 и cRel содержат на своих С-концах мощные домены трансактивации. Активность NF-В регулируется его взаимодействием с представителем семейства белковингибиторов IB. Это взаимодействие эффективно блокирует последовательность ядерной локализации на белках NF-В, предотвращая, тем самым, миграцию димера в ядро. Большое разнообразие факторов активирует NF-В посредством, по-видимому, множественных путей передачи сигналов. Эти факторы включают бактериальные продукты (LPS), некоторые вирусы (HIV-1, HTLV-1), воспалительные цитокины (TNF, IL-1), стресс под воздействием окружающей среды, окислительный стресс и повреждающие ДНК агенты. Однако, несомненно, общим для всех факторов является фосфорилирование и последующее разрушение IB. IB фосфорилируется на двух N-концевых серинах недавно идентифицированными киназами IB (IKK и IKK). IKK также известна как IKK2. Исследования сайт-направленного мутагенеза указывают на то, что эти процессы фосфорилирования критичны для последующей активации NFВ, так как будучи фосфорилированным, белок становится меченым для последующего разложения по убиквитин-протеасомному пути. Не содержащие IB активные комплексы NF-В способны транслоци-1 019030 роваться в ядро, где они избирательно связываются с предпочтительными ген-специфическими энхансерными последовательностями. В число генов, регулируемых NF-В, входит целый ряд генов цитокинов и хемокинов, молекул клеточной адгезии, белков острой фазы, иммунорегуляторных белков, метаболизирующих эйкозаноиды ферментов и антиапоптотических генов. Известно, что NF-В играет ключевую роль в регулируемой экспрессии большого количества провоспалительных медиаторов, включая цитокины, такие как TNF, IL-12, IL-6 и IL-8, молекулы клеточной адгезии, такие как ICAM и VCAM, и индуцируемую NO-синтазу (iNOS). Известно, что такие медиаторы участвуют в рекрутинге лейкоцитов в зонах воспаления и в случае iNOS могут приводить к повреждению органов при некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Важность NF-В при воспалительных нарушениях дополнительно подкрепляется исследованиями воспаления дыхательных путей, включая бронхиальную астму, в которых была показана активация NFВ. Эта активация может лежать в основе повышенной продукции цитокинов и инфильтрации лейкоцитами, которыми характеризуются эти нарушения. Кроме того, известно, что ингаляция стероидов уменьшает гиперреактивность дыхательных путей и подавляет воспалительную реакцию в дыхательных путях при бронхиальной астме. В свете недавних открытий, касающихся ингибирования NF-В глюкокортикоидами, можно предположить, что эти эффекты опосредованы ингибированием NF-В. Дополнительное доказательство роли NF-В при воспалительных нарушениях было получено в исследованиях синовиальной оболочки при ревматоидном воспалении. Хотя обычно NF-В присутствует в виде неактивного эндоплазматического комплекса, в недавних иммуногистохимических исследованиях было показано, что NF-В содержится в ядрах клеток синовиальной оболочки при ревматоидном воспалении и, следовательно, активирует их. Кроме того, показано, что NF-В активируется в синовиальных клетках человека в ответ на стимуляцию TNF или IL-1. Такая локализация может служить основополагающим механизмом повышенной продукции цитокинов и эйкозаноидов, характерной для этой ткани(см. Roshak, A.K., et al., J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996. Экспрессия IKK была показана в синовиоцитах пациентов с ревматоидным артритом, а в исследованиях с переносом генов была показана центральная роль IKK в стимулированной продукции медиаторов воспаления в этих клетках (см. Auppereleet al. J. Immunology, 1999; 163:427-433 и Aupperle et al. J. Immunology, 2001; 166:2705-11). Позже было показано, что внутрисуставное введение аденовирусной конструкции с геном IKK дикого типа вызывает набухание лапы, в то время как внутрисуставное введение доминантно-негативного IKK ингибирует индуцированный адъювантом артрит у крыс (см. Tak et al. Arthritis and Rheumatism, 2001, 44:1897-1907). Белки NF-B/Rel и IB также, по-видимому, играют ключевую роль в неопластической трансформации и метастазировании. Представители семейства ассоциированы с трансформацией клеток in vitro иin vivo в результате сверхэкспрессии, амплификации генов, перегруппировки или транслокации генов. Кроме того, перегруппировка и/или амплификация генов, кодирующих эти белки, наблюдается в 20-25% некоторых лимфоидных опухолей человека. Кроме того, NF-В активируется онкогенным ras, самым распространенным дефектом в опухолях человека, а блокада активации NF-В ингибирует rasопосредуемую трансформацию клеток. Кроме того, сообщалось о роли NF-В в регуляции апоптоза, что подтверждает роль этого фактора транскрипции в регуляции пролиферации опухолевых клеток. Было показано, что TNF, ионизирующая радиация и ДНК-разрушающие агенты активируют NF-В, который, в свою очередь, приводит к повышенной экспрессии нескольких антиапоптотических белков. И наоборот,было показано, что ингибирование NF-В усиливает апоптотическое уничтожение этими агентами в нескольких типах опухолевых клеток. Поскольку это, по-видимому, является основным механизмом резистентности опухолевых клеток к химиотерапии, ингибиторы активации NF-В могут быть полезными химиотерапевтическими средствами в качестве единственных средств или в качестве вспомогательной терапии. Недавно сообщалось о NF-В как об ингибиторе дифференцировки клеток скелета и как о регуляторе индуцируемого цитокинами истончения мышц (Guttridge et al. Science; 2000; 289: 2363-2365), что дополнительно подтверждает потенциал использования ингибиторов NF-В в качестве новых средств терапии рака. Некоторые ингибиторы NF-В описаны в С. Wahl, et al. J. Clin. Invest. 101(5), 1163-1174 (1998),R.W. Sullivan, et al. J. Med. Chem. 41, 413-419 (1998), J.W. Pierce, et al. J. Biol. Chem. 272, 21096-21103(1997). Известно, что продукт моря гимениальдизин ингибирует NF-В (Roshak, A., et al., JPET, 283, 955961 (1997); Breton, J. J. and Chabot-Fletcher, M.C., JPET, 282, 459-466 (1997. Кроме того, были поданы заявки на получение патента на аминотиофеновые ингибиторы IKK2 (см.al. US 20030022898); тиофеновые трициклические ингибиторы IKK2 (см. Belema, et al., WO 2003084959); пиразолопуриновые ингибиторы IKK2 (см. Qiu, et al., WO 2004075846); оксазоло- и тиазолопиридиновые ингибиторы IKK2 (см. Pitts, et al., WO 2004106293); хинолиновые ингибиторы IKK2 (Browner, et al.,WO 2002041843, Browner, et al., US 20020161004); пиридилцианогуанидиновые ингибиторы IKK2 (см.Bjorkling, et al., WO 2002094813, Binderup, et al., WO 2002094322 и Madsen, et al., WO 200294265); тиенопиридиновые ингибиторы IKK2 (см. Cywin, et al., WO 2003103661; Liu, et al., WO 2005035537); бензотиофеновые ингибиторы IKK2 (см. Chen et al., WO 2005012283). Было показано, что натуральные продукты ставроспосрин, кверцитин, K252a и K252b являются ингибиторами IKK2 (см. Peet, G.W. and Li, J.,J. Biol. Chem., 274, 32655-32661 (1999) и Wisniewski, D., et al., Analytical Biochem. 274, 220-228 (1999. Также были описаны синтетические ингибиторы IKK2 (см. Burke, et al., J. Biol. Chem., 278, 1450-1456(2003), Murata, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 13, 913-198 (2003), Murata, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.,14, 4013-4017 (2004) и Murata, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4019-4022 (2004), в которых были описали ингибиторы IKK2). Таким образом, предпринимались попытки получить соединения, которые ингибируют активностьIKK2, и целый ряд таких соединений раскрыт в данной области техники. Однако ввиду целого ряда патологических реакций, которые опосредуются IKK2, сохраняется постоянная потребность в ингибиторахIKK2, которые могут быть использованы при лечении целого ряда различных состояний. Авторами настоящего изобретения обнаружены новые индолкарбоксамидные соединения, которые являются ингибиторами киназной активности, в частности аномальной активности IKK2. Поэтому такие индолкарбоксамидные производные применимы для лечения нарушений, ассоциированных с аномальной киназной активностью, в частности аномальной активностью IKK2, особенно при лечении и профилактике бронхиальной астмы. Краткое описание сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новым индолкарбоксамидным производным, выбранным из следующих соединений: 5-5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамид; 3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-тиенил]1H-индол-7-карбоксамид; 3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(5-[метил(1-метилэтил)амино]метил-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид; 3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(5-[этил(метил)амино]метил-3-тиенил)-1 Ниндол-7-карбоксамид; 5-5-[(диэтиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамид; 3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-[5-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид; и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы IKK2 и могут быть применимы для лечения нарушений, ассоциированных с аномальной активностью IKK2 (также известной как IKK), таких как бронхиальная астма. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению, и к применению указанных соединений для производства лекарственного средства для лечения пациентов с астмой. Подробное описание изобретения Примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие: 5-5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамид; 3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(5-[метил(1-метилэтил)амино]метил-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамид; 3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(5-[этил(метил)амино]метил-3-тиенил)-1 Ниндол-7-карбоксамид; 5-5-[(диэтиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамид; 3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид; 3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-[5-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид. Соединения по изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии (также называемых хиральными центрами) и, следовательно, могут существовать в виде индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм, или в виде их смесей. Хиральные центры,такие как хиральные атомы углерода, могут также присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в соединении, точно не определена, то считается, что структура охватывает любой стереоизомер и все их смеси. Таким образом, соединения по изобретению, содержащие один или несколько хиральных центров, могут быть использованы в виде рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно чистых индивидуальных стереоизомеров. Индивидуальные стереоизомеры соединения в соответствии с изобретением, которые содержат один или несколько центров асимметрии, могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области. Например, такое разделение может быть выполнено (1) путем образования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) путем селективной реакции со стереоизомерспецифичным реагентом, например, путем ферментативного окисления или восстановления; или (3) путем газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например на хиральной подложке, такой как силикагель со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Специалистам в данной области понятно, что если желаемый стереоизомер преобразован в другой химический структурный элемент при помощи одного из описанных выше способов разделения, то требуется дополнительная стадия для выделения желаемой формы в свободном состоянии. В качестве альтернативы, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы путем асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем преобразования одного энантиомера в другой путем асимметрического превращения. Все таутомерные формы также включены в соединение по изобретению, будь то таутомеры, существующие в состоянии равновесия, или таутомеры, существующие преимущественно в одной форме. Специалистам в данной области понятно, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением. Действительно, в некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением могут быть предпочтительными при сравнении с соответствующим свободным основанием или свободной кислотой,поскольку такие соли могут придавать молекуле большую стабильность или растворимость, облегчая тем самым включение его в состав лекарственной формы. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтически приемлемым солям соединений в соответствии с изобретением. Используемый в описании термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения и проявляют минимальные нежелательные токсические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединения, или отдельно путем осуществления взаимодействия очищенного соединения в форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или подходящей кислотой, соответственно. Если соединения по изобретению могут содержат кислотную функциональную группу, подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли таких кислотных функциональных групп. Типичные примеры солей включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как соли натрия, калия,лития, кальция, магния, алюминия и цинка; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемые органические первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины,ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин,2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению содержат основную функциональную группу и, следовательно, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в результате обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Типичные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат,сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат,метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2 гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат. Используемый в описании термин "соединения по настоящему изобретению" означает как соединения, так и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения по настоящему изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме, или в виде их смеси. Применительно к соединениям по настоящему изобретению, которые находятся в кристаллической форме, специалистам в данной области понятно, что могут быть образованы фармацевтически приемлемые сольваты, в которых в процессе кристаллизации молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку. В качестве растворителя, который включается в кристаллическую решетку, сольваты могут включать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ДМСО, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут включать воду. Сольваты, в которых растворителем, который включен в кристаллическую решетку, является вода, обычно называют"гидратами". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие переменные количества воды. Настоящее изобретение включает все такие сольваты. Специалистам в данной области также понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е. способность встречаться в виде различных кристаллических структур). Такие различные кристаллические формы обычно известны как "полиморфы". Настоящее изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют тот же самый химический состав, но отличаются компоновкой,геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы, поэтому, могут обладать различными физическими свойствами, такими как форма,плотность, твердость, способность к деформации, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно демонстрируют разные температуры плавления, ИК-спектры и порошковые рентгенограммы, которые могут быть использованы для их идентификации. Специалистам в данной области понятно, что различные полиморфы могут быть получены, например, путем изменения или корректировки условий проведения реакции или реагентов, используемых при получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут привести к образованию полиморфов. Кроме того, в определенных условиях один полиморф может спонтанно преобразовываться в другой полиморф. Термины и определения. Термин "период полужизни" (или "периоды полужизни") относится ко времени, требуемому для преобразования половины количества вещества в другие химически отличные соединения in vitro или invivo. Термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения или другой проблемы или осложнения, с приемлемым соотношением пользы и риска. Символы и сокращения, используемые в описании в способах, схемах и примерах, соответствуют используемым в современной научной литературе, например, Journal of American Chemical Society илиJournal of Biological Chemistry. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения, как правило, используют для определения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в Lконфигурации, если иное не указано особо. Если не указано иное, то все исходные вещества были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей очистки. В частности, в примерах и по всему описанию могут использоваться следующие сокращения. Все ссылки на эфир относятся к простому диэтиловому эфиру, и все ссылки на солевой раствор относятся к насыщенному водному раствору NaCl. Способы применения. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами IKK2. Эти соединения могут быть применимы для лечения нарушений, при которых лежащей в основе патологии свойственна (по меньшей мере частично) аномальная активность IKK2 (также известная как IKK), таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, бронхиальная астма, ринит и COPD (хроническое обструктивное заболевание легких). Термин "аномальная активность IKK2" относится к любой активности IKK2, которая отклоняется от нормальной активности IKK2, ожидаемой у конкретного пациента. Аномальная активность IKK2 может принимать форму, например, аномального увеличения активности или отклонения во времени и/или регуляции активности IKK2. Такая аномальная активность может быть результатом, например, сверхэкспрессии или мутации протеинкиназы, приводящей к аномальной или нерегулируемой активации. Такие нарушения включают воспалительные нарушения и нарушения восстановления тканей, в частности ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, бронхиальную астму, ринит и COPD (хроническое обструктивное заболевание легких); остеоартрит, остеопороз и фиброз; дерматоз, включая псориаз, аллергический дерматит и индуцированное ультрафиолетовым излучением (УФ) повреждение кожи; аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, отторжение тканей и органов, болезнь Альцгеймера, инсульт, атеросклероз, рестеноз, сахарный диабет, гломерулонефрит, рак,включая болезнь Ходжкина, кахексию, воспаление, связанное с инфекцией и некоторыми вирусными инфекциями, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), респираторный дистресссиндром взрослых и атаксию-телеангиэктазию. В частности, соединения формулы (I) могут быть применимы для лечения бронхиальной астмы. Используемый в описании применительно к нарушению термин "лечить" означает: (1) уменьшать интенсивность или предупреждать нарушение или одно или несколько биологических проявлений нарушения; (2) препятствовать (а) одному или нескольким стадиям каскада биологических процессов, которые приводят к развитию нарушения или отвечают за него, или (b) одному или нескольким биологиче-7 019030 ским проявлениям нарушения; (3) смягчать один или несколько симптомов или эффектов, ассоциированных с нарушением, или (4) замедлять развитие нарушения или одного или нескольких биологических проявлений нарушения. Как указано выше, "лечение" нарушения включает профилактику нарушения. Специалистам в данной области понятно, что "профилактика" не является безусловным термином. В медицине под "профилактикой" понимают как профилактическое введение лекарственного средства для снижения в значительной степени вероятности возникновения или тяжести нарушения или его биологического проявления, или для сдерживания начала такого нарушения или его биологического проявления. Используемое в описании применительно к соединению по настоящему изобретению или другому фармацевтически активному средству выражение "безопасное и эффективное количество" означает количество соединения, достаточное для лечения состояния пациента, но достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом соотношении риска и пользы) в пределах здравого медицинского суждения. Безопасное и эффективное количество соединения может варьировать в зависимости от конкретно выбранного соединения (например, учитывая мощность, эффективность и период полужизни соединения); выбранного пути введения; подвергаемого лечению нарушения; тяжести подвергаемого лечению нарушения; возраста, размеров, массы и физического состояния подвергаемого лечению пациента; анамнеза подвергаемого лечению пациента; продолжительности лечения; характера сопутствующей терапии; желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, но при этом может быть легко определено специалистом в данной области. Используемый в описании термин "пациент" относится к человеку или другому животному. Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем введения,включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение и введение путем ингаляции. Парентеральное введение относится к путям введения, отличным от энтерального, чрескожного или ингаляционного введения, и обычно представляет собой введение посредством инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Ингаляционное введение относится к введению в легкие пациента путем вдыхания через рот или через носовые пути. Местное введение включает нанесение на кожу, а также внутриглазное, внутриушное, интравагинальное и интраназальное введение. Соединения по настоящему изобретению можно вводить однократно или в соответствии со схемой введения, при которой целый ряд доз вводят через различные интервалы времени в течение заданного промежутка времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в сутки. Дозы могут вводиться до достижения желаемого терапевтического эффекта или неопределенно долго для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие для соединения по настоящему изобретению схемы введения зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, таких как всасывание, распределение и период полужизни, которые могут быть определены специалистом в данной области. Кроме того, подходящие для соединения по настоящему изобретению схемы введения, включая продолжительность таких схем введения, зависят от подвергаемого лечению нарушения, тяжести подвергаемого лечению нарушения, возраста и физического состояния подвергаемого лечению пациента, анамнеза подвергаемого лечению пациента, характера сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов в пределах знаний и опыта специалиста в данной области. Специалистам в данной области также понятно, что подходящие схемы введения могут потребовать корректировки с учетом индивидуальной реакции пациента на схему введения или с течением времени, если для конкретного пациента потребуется такая корректировка. Типичные суточные дозы могут варьировать в зависимости от конкретно выбранного пути введения. Для всех раскрытых в описании способов применения соединений формулы (I) суточные дозы при пероральном введении составляют предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 80 мг/кг общей массы тела, предпочтительно от примерно 0,2 до 30 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,5 до 15 мг/кг. Суточные дозы при парентеральном введении составляют от примерно 0,1 до примерно 80 мг/кг общей массы тела, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 30 мг/кг и более предпочтительно от примерно 0,5 до 15 мг/кг. Суточные дозы при местном введении предпочтительно составляют от 0,1 до 150 мг,вводимых от 1 до 4, предпочтительно 2 или 3 раза в сутки. Суточные дозы при ингаляционном введении предпочтительно составляют от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг в день. Специалистам в данной области также должно быть понятно, что оптимальное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и интервалы между отдельными введениями будут определяться конкретной природой и степенью выраженности подвергаемого лечению состояния, формой, путем и местом введения и конкретным подвергаемым лечению пациентом, и что такие оптимальные значения могут быть определены традиционными методиками. Специалистам в данной области также следует учитывать, что оптимальный курс лечения, т.е. число суточных доз соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, вводимых в течение определенного числа суток, может быть индивидуально определен специалистом в данной области с использованием традиционных тестов для определения параметров курса лечения. Изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения пациентов с астмой. Композиции. Перед введением пациенту соединения по настоящему изобретению обычно включают в состав фармацевтических композиций. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим активностью ингибитора IKK2, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены и упакованы в форме нерасфасованной массы, из которой может быть отобрано и затем введено пациенту безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению, например в форме порошка или сиропа. В качестве альтернативы, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены и включены в дозированную, лекарственную форму, в которой каждый физически дискретный элемент содержит безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Будучи приготовленными в виде дозированных лекарственных форм, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, или от 1 до 700 мг, или от 5 до 100 мг соединения по настоящему изобретению. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат одно соединение по настоящему изобретению. Однако в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат более одного соединения по настоящему изобретению. Например,в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат два соединения по настоящему изобретению. Используемый в описании термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, используемый для придания фармацевтической композиции заданной формы или консистенции. При смешивании каждый эксципиент должен быть настолько совместим с другими ингредиентами фармацевтической композиции, чтобы избежать взаимодействий, которые могли бы существенно сократить эффективность соединения по настоящему изобретению при введении пациенту, и взаимодействий, которые могли бы привести к образованию фармацевтических композиций, которые не являлись бы фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент, вне всякого сомнения, должен иметь достаточно высокую чистоту, чтобы считаться фармацевтически приемлемым. Соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты обычно включают в состав лекарственной формы, адаптированной для введения пациенту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают формы, адаптированные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и восстанавливаемые порошки; (3) чрескожного введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как аэрозоли, растворы и сухие порошки; и (6) местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты,спреи, пены и гели. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты варьируют в зависимости от конкретно выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например,некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны из-за их способности облегчать получение однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны из-за их способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны из-за их способности облегчать перенос или транспорт соединения или соединений по настоящему изобретению от одного органа или части тела к другому органу или части тела после введения пациенту. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны в силу их способности улучшать соблюдение пациентами режима лечения. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, лубриканты, глиданты, гранулирующие средства, средства для нанесения покрытия, смачивающие вещества, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, исправляющие вкус и запах средства, окрашивающие вещества, ингибиторы спекания или слеживания, увлажнители, хелатирующие агенты, мягчители, загустители, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные вещества. Специалист в данной области должен учитывать, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, сколько эксципиента содержится в составе и какие другие ингредиенты содержатся в составе. Специалисты в данной области обладают знаниями и умениями в данной области, которые позволяют им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в подходящих количествах для использования по настоящему изобретению. Кроме того, существует целый ряд источников информации, доступных для специалиста в данной области, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые полезны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook ofAmerican Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают с использованием методик и способов, известных специалистам в данной области. Некоторые из способов, обычно используемых в данной области, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинированный крахмал), желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натриевый гликолят крахмала, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать лубрикант. Подходящие лубриканты включают стеариновую кислоту, стеарат магния,стеарат кальция и тальк. При необходимости, разовые дозы составов для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Также может быть приготовлена композиция для пролонгированного или замедленного высвобождения, например, путем покрытия материала полимерами, воском и т.п., или путем введения в них. Соединения по настоящему изобретению могут также быть конъюгированы с растворимыми полимерами в качестве носителей лекарственного средства направленного действия. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или замещенный остатками пальмитоила полиэтиленоксидполилизин. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть конъюгированы с некоторыми биоразлагаемыми полимерами, пригодными для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полепсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой,полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в жидкой пероральной лекарственной форме. Жидкости для перорального приема, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в форме разовых доз так, чтобы данное количество содержало заранее определенное количество соединения по настоящему изобретению. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения по настоящему изобретению в ароматизированном подходящим образом водном растворе, тогда как эликсиры приготавливают с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения по настоящему изобретению в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, ароматизирующие добавки,такие как масло перечной мяты или природные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители и т.п. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предназначены для перорального ингаляционного или интраназального введения. Подходящие для такого введения лекарственные формы, такие как состав в аэрозольной упаковке или дозирующий ингалятор, могут быть приготовлены в соответствии с традиционными методиками. Для введения путем ингаляции соединения могут быть доставлены в форме аэрозоля, распыляемого из находящихся под давлением упаковок или распылителя, с использованием подходящего пропеллента,например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как тетрафторэтан или гептафторпропан, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля единица дозирования может быть определена путем снабжения клапаном для доставки отмеренного количества. Для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина, содержащие порошкообразную смесь соединения по настоящему изобретению и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал. Для использования в ингаляторе или инсуффляторе сухие порошкообразные композиции для местного введения в легкие путем ингаляции могут быть представлены, например, в виде капсул или картриджей, например, из желатина, или блистерных упаковок, например, из ламинированной алюминиевой фольги. Составы в виде порошкообразных смесей, как правило, содержат порошкообразную смесь для ингаляции из соединения по настоящему изобретению и порошкообразной основы (вещество носителя/разбавителя/эксципиента), такой как моно-, ди- или полисахариды (например, лактоза или крахмал). Предпочтительно использование лактозы. Каждая капсула или картридж, как правило, может содержать от 20 мкг до 10 мг соединения формулы (I) необязательно в комбинации с другим терапевтически активным ингредиентом. В качестве альтернативы, соединение по настоящему изобретению может быть представлено без эксципиентов. Соответственно, упаковку/дозатор лекарственного средства выбирают из группы, состоящей из ингалятора сухого порошка резервуарного типа (RDPI), многоразового ингалятора сухого порошка (MDPI) и дозирующего ингалятора (MDI). Под ингалятором сухого порошка резервуарного типа (RDPI) подразумевают ингалятор, имеющий упаковку в форме резервуара, подходящую для множественного (недозированного) введения лекарственного средства в форме сухого порошка, и включающий средства дозированной доставки лекарственного средства из резервуара в положение вывода. Средства дозированной доставки могут включать, например, мерный колпачок, который способен передвигаться из первого положения, при котором колпачок может наполняться лекарственным средством из резервуара, во второе положение, при котором отмеренная доза лекарственного средства становится доступной для ингаляции пациентом. Под многоразовым ингалятором сухого порошка (MDPI) подразумевают ингалятор, подходящий для распыления лекарственного средства в форме сухого порошка, где лекарственное средство заключено в многоразовую упаковку, содержащую (или иным образом несущую) множественные определенные дозы (или их части) лекарственного средства. В предпочтительном аспекте носитель имеет форму блистерной упаковки, но также может принимать форму, например, упаковки капсул или носителя, на которые лекарственное средство наносят при помощи подходящего способа, включая нанесение по типу отпечатывания, окрашивания и вакуумной окклюзии. В случае многоразового введения состав может быть отмерен заранее (например, типа Дискус, см. патент Великобритании 2242134, патенты США 6632666, 5860419, 5873360 и 5590645 или типа Дискхалер, см. патенты Великобритании 2178965, 2129691 и 2169265, патенты США 4778054, 4811731,5035237, раскрытия которых включены в описание посредством ссылки) или отмеряется при использовании (например, типа Турбухалер, см. европейский патент 69715, или устройства, описанные в патенте США 6321747, раскрытия которых включены в описание посредством ссылки). Примером дозирующего устройства является Ротахалер (см. патент Великобритании 2064336 и патент США 4353656,раскрытия которых включены в описание посредством ссылки). Ингаляционное устройство типа Дискус включает удлиненную полосу, образованную подложкой с множеством расположенных вдоль нее углублений и покровным листом, герметично связанным с подложкой и легко отслаивающийся от нее, с образованием множества контейнеров, причем каждый контейнер содержит применимый для ингаляции состав, содержащий соединение формулы (I), предпочтительно объединенное с лактозой. Предпочтительно, если полоса является достаточно гибкой для того,чтобы быть скрученной в рулон. Покровный лист и подложка предпочтительно имеют заданные участки переднего края, которые не связаны друг с другом, и, по меньшей мере, один из указанных участков переднего края сконструирован так, чтобы присоединяться с устройствами для наматывания. Кроме того,герметическое соединение подложки и покровного листа предпочтительно распространяется на их ширину. Предпочтительно, если покровный лист может легко отслаиваться от подложки в продольном направлении от начала указанной подложки. В одном аспекте упаковка для многократного применения представляет собой блистерную упаковку, включающую множество блистеров для размещения лекарственного средства в форме сухого порошка. Блистеры обычно расположены упорядоченно для простоты извлечения из них лекарственного средства. В одном аспекте блистерная упаковка для многократного применения включает множество блистеров, как правило, расположенных по кругу на блистерной упаковке дискообразной формы. В другом аспекте блистерная упаковка для многократного применения имеет удлиненную форму, например, представляя собой полоску или ленту. Предпочтительно, если блистерная упаковка для многократного применения определена как два связанных друг с другом легко отслаивающихся элемента. В патентах США 5860419, 5873360 и 5590645 описаны упаковки лекарственных средств такого общего типа. В этом аспекте в устройстве обычно предусмотрено место открытия, включающее устройства для отслаивания элементов друг от друга для доступа к каждой дозе лекарственного средства. Устройство адаптировано для применения таким подходящим образом, что отслаивающиеся элементы представляют собой удлиненные листы с множеством расположенных вдоль них контейнеров для лекарственного средства, причем устройство снабжено указателями для поочередного указания каждого контейнера. Более предпочтительно, если устройство адаптировано для применения так, что один из листов представляет собой подложку, содержащую множество углублений, а другой из листов представляет собой покровный лист, причем каждое углубление и прилегающая часть покровного листа образует один из контейнеров, а устройство включает протяжный механизм для разделения в процессе протяжки покровного листа и подложки на месте открытия. Под дозирующим ингалятором (MDI) понимают распылитель лекарственного средства, подходящий для распыления лекарственного средства в форме аэрозоля, где лекарственное средство заключено в аэрозольный контейнер, подходящий для размещения распыляемого состава, содержащего лекарственное средство и пропеллент. Аэрозольный контейнер обычно снабжен дозирующим клапаном, например,золотниковым клапаном, для введения пациенту содержащего лекарственное средство состава в форме аэрозоля. Аэрозольный контейнер, как правило, разработан для доставки заранее определенной дозы лекарственного средства при каждом срабатывании клапана, который может открываться либо при нажатии на клапан с сохранением контейнера в неподвижном состоянии, либо при нажатии на контейнер с сохранением клапана в неподвижном состоянии. Если контейнер для лекарственного средства представляет собой аэрозольный контейнер, то клапан обычно включает корпус клапана, имеющий входное отверстие, через которое содержащий лекарственное средство аэрозольный состав может поступать в упомянутый корпус клапана, выходное отверстие,через которое аэрозоль может выходить из корпуса клапана, и механизм открытия/закрытия, посредством которого контролируется поток через указанное выходное отверстие. Клапан может представлять собой золотниковый клапан, в котором механизм открытия/закрытия включает кольцевой уплотнитель и принимаемый кольцевым уплотнителем шток клапана с распылительным каналом, причем шток клапана скользит внутри кольца от положения закрытого клапана до положения открытого клапана, при котором внутренняя часть корпуса клапана соединена с внешней частью корпуса клапана распылительным каналом. Обычно клапан представляет собой дозирующий клапан. Дозируемые объемы обычно составляют от 10 до 100 мкл, такие как 25, 50 или 63 мкл. Соответственно, корпус клапана представляет собой дозировочную камеру для отмеривания количества содержащего лекарственное средство состава и механизм открытия/закрытия, посредством которого контролируется поток через выходное отверстие в дозировочную камеру. Предпочтительно, если корпус клапана имеет камеру отбора пробы, связанную с дозировочной камерой посредством второго входного отверстия, причем указанное входное отверстие контролируется механизмом открытия/закрытия, регулируя тем самым поток содержащего лекарственное средство состава в дозировочную камеру. Клапан может также включать "безнапорный клапан аэрозольной упаковки", содержащий камеру и шток клапана, проникающий в камеру и движущийся относительно камеры от положения распыления до положения нераспыления. Шток клапана имеет такую конфигурацию, и камера имеет такую внутреннюю конфигурацию, что между ними создается отмеренный объем и что во время движения от положения распыления до положения нераспыления шток клапана последовательно: (i) обеспечивает свободный поток аэрозольного состава внутрь камеры, (ii) определяет замкнутый отмеренный объем для находящегося под давлением аэрозольного состава между наружной поверхностью штока клапана и внутренней поверхностью камеры, и (iii) двигается с замкнутым отмеренным объемом внутри камеры без уменьшения его объема до тех пор, пока отмеренный объем не передается в выходное отверстие, обеспечивая тем самым распыление отмеренного объема находящегося под давлением аэрозольного состава. Клапан такого типа описан в патенте США 5772085. Кроме того, эффективным является интраназальное введение соединений по настоящему изобретению. Для получения эффективной фармацевтической интраназальной композиции лекарственное средство должно легко доставляться во все части полости носа (ткани-мишени), где оно осуществляет свое фармакологическое действие. Кроме того, лекарственное средство должно оставаться в контакте с тканямимишенями в течение относительно долгого периода времени. Чем дольше лекарственное средство остается в контакте с тканями-мишенями, тем дольше лекарственное средство должно быть способно противодействовать силам в носовых ходах, которые направлены на удаление частиц из носа. Известно, что такие силы, называемые "мукоцилиарным клиренсом", особенно эффективны при быстром удалении частиц из носа, например, в течение 10-30 мин после попадания частиц в нос. Другими желательными характеристиками для интраназальных композиций является то, что они не должны содержать ингредиенты, которые вызывают у пользователя дискомфорт, должны обладать удовлетворительной стабильностью и временем полужизни и не содержать компонентов, которые считаются вредными по отношению к окружающей среде, например, разрушителей озонового слоя. Подходящим для пациента режимом дозирования состава по настоящему изобретению, вводимого через нос, является глубокий вдох после очистки полости носа. При вдыхании состав должен вводиться в одну ноздрю, в то время как другую зажимают рукой. Эта процедура затем должна быть повторена для другой ноздри. Предпочтительным средством для введения состава по настоящему изобретению в носовые ходы является использование предкомпрессионного насоса. Наиболее предпочтительным предкомпрессион- 12019030 ным насосом может служить модель VP7 производства Valois SA. Такой насос является предпочтительным, поскольку он может гарантировать, что состав не высвобождается до тех пор, пока не действует достаточная сила, а в противном случае может быть введена меньшая доза. Другим преимуществом предкомпрессионного насоса является то, что распыление спрея гарантировано, поскольку состав не высвобождается до тех пор, пока не достигается пороговое давление, приводящее к эффективному распылению спрея. Обычно, модель VP7 может быть использована с бутылью, способной вместить 10-50 мл состава. При каждом распылении обычно доставляется 50-100 мкл такого состава, поэтому модель VP7 способна обеспечить по меньшей мере 100 отмеренных доз. Распыляемые композиции для местной доставки в легкие путем ингаляции могут быть составлены,например, в виде водных растворов или суспензий, или в виде аэрозолей, доставляемых из находящихся под давлением упаковок, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента. Подходящие для ингаляции аэрозольные композиции могут представлять собой суспензию или раствор и, как правило, содержат соединение формулы (I) необязательно в комбинации с другим терапевтически активным ингредиентом и подходящим пропеллентом, таким как фторуглерод или содержащий водород хлорфторуглерод, или их смеси, в частности, гидрофторалканы, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3 гептафтор-н-пропан или их смеси. В качестве пропеллента может быть использован диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозольная композиция может не содержать эксципиентов или может необязательно содержать дополнительные эксципиенты, хорошо известные в данной области, такие как поверхностно-активные вещества, например, олеиновую кислоту или лецитин и сорастворители, например этанол. Находящиеся под давлением составы, как правило, заключены в закрытый клапаном (например, дозирующим клапаном) баллон (например, алюминиевый баллон), снабженный механизмом подачи и оснащенный мундштуком. Лекарственные средства для введения путем ингаляции желательно имеют контролируемый размер частиц. Оптимальный для ингаляции в системы бронхов размер частиц обычно составляет 1-10 мкм,предпочтительно 2-5 мкм. Частицы с размером более 20 мкм, как правило, слишком большие, чтобы достичь малых дыхательных путей при ингаляции. Для достижения указанных размеров полученные частицы активного ингредиента могут быть уменьшены в размерах традиционными способами, например, путем микронизации. Желаемая фракция может быть отделена путем пневмосепарации или просеивания. Частицы предпочтительно могут быть в кристаллической форме. При использовании эксципиента, такого как лактоза, размеры частиц эксципиента, как правило, могут быть значительно больше частиц ингалируемого лекарственного средства по настоящему изобретению. Если эксципиент представляет собой лактозу, то обычно она присутствует в виде измельченной лактозы, в которой не более 85% частиц лактозы могут иметь MMD=60-90 мкм и не менее 15% могут иметь MMD менее 15 мкм. В состав интраназальных спреев могут быть включены водные или неводные носители с добавлением таких средств, как загустители, буферные соли или кислоты или щелочи для корректировки рН,средства для корректировки изотоничности или антиоксиданты. В состав растворов для ингаляции при помощи небулайзера может быть включен водный носитель с добавлением таких средств, как кислоты или щелочи, буферные соли, средства для корректировки изотоничности или антимикробные средства. Они могут быть стерилизованы путем фильтрации или нагревания в автоклаве, или представлены в виде нестерильного продукта. Фармацевтические композиции, адаптированные для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для нахождения в близком контакте с эпидермисом пациента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может высвобождаться из пластыря в результате ионофореза, как описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть составлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других внешних тканей, например полости рта и кожи, композиции могут быть нанесены в виде мази или крема для местного применения. При включении в состав мази соединение по настоящему изобретению может быть использовано в мазях с парафиновой или смешиваемой с водой основой. В качестве альтернативы, соединение по настоящему изобретению может быть включено в состав крема с основой типа "масло в воде" или типа "вода в масле". Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, противомикробные добавки и растворенные вещества, которые наделяют состав изотоничностью по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в упаковках для однократного или многократного приема, например, в виде герметичных ампул и флаконов, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Предназначенные для немедленного введения растворы и суспензии для инъекций могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Примеры Последующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры предназначены не для ограничения объема настоящего изобретения, а для обеспечения специалиста в данной области руководством, с помощью которого он может получить и использовать соединения, композиции и способы по настоящему изобретению. Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области понятно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отступления от сущности и объема изобретения. Если не указано иное, то все исходные вещества были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Если не указано иное, то все температуры выражены в С(градусах Цельсия). Если не указано иное, то все реакции проводили в инертной атмосфере при комнатной температуре. Для очистки методом ВЭЖХ с обращенной фазой использовали одно из следующих условий:TFA условия: Растворитель А: 0,1% TFA/H2O Растворитель В: 0,1% TFA/CH3CN Колонки: препаративная колонка YMC C18 S-5 мкм/12 нм 5020 мм препаративная колонка YMC C18 S-15 мкм/12 нм 7530 мм препаративная колонка Luna 5 мкм С 18(2) 100 А 5021,2 мм препаративная колонка Luna 5 мкм С 18(2) 100 А AXIA 5021,2 мм препаративная колонка Waters Sunfire 5 мкм С 18 OBD 19100 мм препаративная колонка Waters Sunfire Prep C18 OBD 5 мкм 30100 мм препаративная колонка Waters XBridge Prep C18 5 мкм OBD 30150 мм Нейтральные условия: Растворитель А: H2O Растворитель В: CH3CN Колонки: препаративная колонка YMC C18 5 мкм/12 нм 5020 мм препаративная колонка YMC 7530 мм S-5 мкм/12 нм Щелочные условия: Растворитель А: 0,1% NH4OH/H2O Растворитель В: 0,1% NH4OH/CH3CN Колонка: препаративная колонка XBridge C18 5 мкм OBD 19100 мм ЯМР-спектры регистрировали при 400 МГц на спектрометре Bruker АС 400. CDCl3 представляет собой дейтерохлороформ, ДМСО-d6 представляет собой гексадейтеродиметилсульфоксид и CD3OD представляет собой тетрадейтерометанол. Химические сдвиги выражены в миллионных доляхсо сдвигом в сторону слабого поля относительно внутреннего стандарта (тетраметилсилан). Сокращения для ЯМР-данных являются следующими: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет,дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, каж.=кажущийся, уш.=уширенный. Величина J показывает константы спин-спинового взаимодействия, измеренные в Герцах (Гц). Масс-спектры регистрировали на РЕ Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150 с использованием методик ионизации электрораспылением(ES). Элементный анализ проводили с использованием элементного анализатора Perkin-Elmer 240C. Для проведения тонкослойной хроматографии использовали пластины для ТСХ Analtech Silica GelGF и Е. Merck Silica Gel 60 F-254. Флэш-хроматографию и гравитационную хроматографию проводили на силикагеле Е. Merck Kieselgel 60 (230-400 меш). ЖХ/МС: Модуль для разделения Waters 2795Waters Micromass ZQ Матричный фотодиодный детектор Waters 996 Колонка: Xterra MS C18 2,150 мм 3,5 мкм Поток: 1 мл/мин Температура колоночного отсека: 40 С Время прогона: 5 мин Вводимый объем: 5 мкл Обнаружение: по поглощению при 215-280 нм Градиент: Условия для кислой среды Подвижная фаза: А - вода + 0,1% муравьиная кислота В - MeCN + 0,1% муравьиная кислота Условия для щелочной среды Подвижная фаза: А - 10 мМ NH4HCO3pH10 (NH4OH) В - MeCN Промежуточный продукт 1. 1,1-Диметилэтил-2,3-дигидро-1 Н-индол-1-карбоксилат Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (427,1 г, 1,96 моль) в CH2Cl2 (500 мл) по каплям добавляли при комнатной температуре к раствору индолина (212 г, 1,78 моль) в CH2Cl2 (1000 мл). Затем по каплям добавляли раствор NaOH (85,3 г, 2,13 моль) в воде (500 мл) и перемешивали смесь в течение ночи. Слои разделяли, органический слой промывали 5% NaOH, солевым раствором и сушили над Na2SO4. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и перекристаллизовывали неочищенный продукт с петролейным эфиром, получая 324 г (68%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный продукт 2. 1-(1,1-Диметилэтил)-7-этил-2,3-дигидро-1 Н-индол-1,7-дикарбоксилат Раствор втор-бутиллития в циклогексанах (1,3 М, 1642 мл, 2,13 моль) по каплям добавляли к раствору 1,1-диметилэтил-2,3-дигидро-1 Н-индол-1-карбоксилата (300 г, 1,37 моль) и N,N,N',N'-тетраметил 1,2-этандиамина (248 мл, 1,64 моль) в безводном диэтиловом эфире (2,5 л) при -78 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при этой температуре и к смеси при -78 С по каплям добавляли этилхлороформиат (143,9 мл, 1,50 моль). После добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. К смеси осторожно добавляли воду (1 л), органический слой отделяли и сушили (Na2SO4). Раствор концентрировали и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением 150 г (38%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный продукт 3. Этил-5-бром-2,3-дигидро-1 Н-индол-7-карбоксилат К раствору 1-(1,1-диметилэтил)-7-этил-2,3-дигидро-1 Н-индол-1,7-дикарбоксилата (140,3 г, 0,48 моль) в CH2Cl2 (1200 мл) несколькими порциями добавляли NBS (51,3 г, 0,29 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывали 2 МNaOH (500 мл) и водой (500 мл), а затем сушили (Na2SO4). Раствор концентрировали в вакууме до 500 мл и добавляли TFA (130 мл, 1,69 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для придания реакционной смеси значения рН 8 добавляли 2 М раствор NaOH. Органический слой отделяли и экстрагировали водный слой CH2Cl2 (3300 мл). Объединенные органические слои сушили(1500 мл) несколькими порциями добавляли DDQ (119,3 г, 525,7 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали твердое вещество CHCl3 (3500 мл). Фильтрат промывали 5% NaOH (3500 мл), H2O (500 мл) и солевым раствором (500 мл), затем сушили над Na2SO4. Раствор упаривали и перекристаллизовывали остаток с EtOH, получая 88 г (69%) указанного в заголовке соединения. К раствору тетрагидро-4 Н-тиопиран-4-она (2,17 г, 18,7 ммоль) в DCM (100 мл) при 0 С (температура бани) в атмосфере азота по каплям добавляли TMSOTf (3,38 мл, 18,7 ммоль). Затем добавляли раствор этил-5-бром-1 Н-индол-7-карбоксилата (5 г, 18,7 ммоль) в DCM (30 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли триэтилсилан (4,47 мл, 28,1 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным водным Na2CO3 (1100 мл), органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали МеОН с получением 4,92 г (72%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 367,9 (М+Н), Rt=2,79 мин. Указанное в заголовке соединение может быть также получено в соответствии со следующей методикой. К раствору тетрагидро-4 Н-тиопиран-4-она (0,88 г, 7,6 ммоль) в DCM (80 мл) в присутствии молекулярных сит при 0 С (температура бани) по каплям добавляли TMSOTf (1,4 мл, 7,7 ммоль). Добавляли раствор этил-5-бром-1 Н-индол-7-карбоксилата (2 г, 7,4 ммоль) в DCM (20 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин. Добавляли триэтилсилан (2 мл, 12,5 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли насыщенный водный Na2CO3,слои разделяли и экстрагировали водный слой DCM. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали МеОН и сушили в вакуумной печи с получением 2,07 г (76%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный продукт 6. 1-(1,1-Диметилэтил)-7-этил-5-бром-3-(тетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-1,7-дикарбоксилат Указанное в заголовке соединение получали двумя партиями. Первую партию получали следующим образом. К раствору этил-5-бром-3-(тетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксилата(1,99 г, 5,4 ммоль) в ТГФ (4 мл) и CH3CN (40 мл) добавляли (Вос)2O (1,77 г, 8,1 ммоль) и DMAP (0,33 г,2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Дополнительно добавляли (Вос)2O (0,6 г, 2,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на слое силикагеля с DCM, получая 2,36 г (93%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 468,3 (М+Н), Rt=3,01 мин. Вторую партию получали следующим образом. К раствору этил-5-бром-3-(тетрагидро-2 Нтиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксилата (4,92 г, 13,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) и CH3CN (80 мл) добавляли(Вос)2O (5,84 г, 26,8 ммоль) и DMAP (0,819 г, 6,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии с DCM, получая 5,61 г (90%) указанного в заголовке соединения. Промежуточный продукт 7. 1-(1,1-Диметилэтил)-7-этил-5-бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-1,7 дикарбоксилат Указанное в заголовке соединение получали 3 партиями. Первую партию получали следующим образом. Гидроперекись мочевины (гидроперит) (0,37 г, 3,95 ммоль) добавляли одной порцией к смеси TFAA(0,445 мл, 3,2 ммоль) в CH3CN (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и охлаждали до 0 С (температура бани). 1-(1,1-Диметилэтил)-7-этил-5-бром-3-(тетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Ниндол-1,7-дикарбоксилат (0,5 г, 1,07 ммоль) поглощали CH3CN (20 мл), охлаждали до 0 С (температура бани) и медленно переносили через канюлю в смесь гидроперита и TFAA. Баню со льдом удаляли, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли EtOAc (100 мл) и воду (40 мл). Органический слой промывали водой (220 мл) и насыщенным водным NaCl (120 мл) и сушили(Na2SO4). Раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в DCM (5 мл) и фильтровали через слой силикагеля, элюируя EtOAc. Элюент концентрировали при пониженном давлении с получением 0,664 г (95%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 500,4 (М), Rt=2,31 мин. Вторую партию получали следующим образом. Гидроперит (0,74 г, 7,9 ммоль) добавляли одной порцией к смеси TFAA (0,89 мл, 6,4 ммоль) вCH3CN (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и охлаждали до 0 С (температура бани). 1-(1,1-Диметилэтил)-7-этил-5-бром-3-(тетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-1,7-дикарбоксилат(1 г, 2,14 ммоль) поглощали CH3CN (40 мл), охлаждали до 0 С (температура бани) и медленно переносили через канюлю в смесь гидроперита и TFAA. Баню со льдом удаляли и добавляли EtOAc (100 мл) и воду (40 мл). Органический слой промывали водой (240 мл) и насыщенным водным NaCl (140 мл), а затем сушили (Na2SO4). Раствор частично концентрировали при пониженном давлении и фильтровали через слой силикагеля, элюируя EtOAc. Элюент концентрировали при пониженном давлении с получением 1,2 г (95%) указанного в заголовке соединения. Третью партию получали следующим образом. Гидроперит (1,48 г, 15,7 ммоль) добавляли одной порцией к смеси TFAA (1,78 мл, 12,8 ммоль) вCH3CN (120 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и охлаждали до 0 С (температура бани). 1-(1,1-Диметилэтил)-7-этил-5-бром-3-(тетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-1,7-дикарбоксилат(2 г, 4,27 ммоль) поглощали CH3CN (80 мл), охлаждали до 0 С (температура бани) и медленно переносили через канюлю в смесь гидроперита и TFAA. Баню со льдом удаляли и добавляли EtOAc (200 мл) и воду (80 мл). Органический слой промывали водой (280 мл) и насыщенным водным NaCl (180 мл),затем сушили (Na2SO4). Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 2,76 г (95%) указанного в заголовке соединения. Три партии объединяли. Промежуточный продукт 8. Метил-5-бром-3-(тетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксилат Указанное в заголовке соединение получали тремя партиями в соответствии со следующей методикой. К раствору тетрагидро-4 Н-тиопиран-4-она (0,686 г, 5,9 ммоль) в DCM (75 мл) при 0 С (температура бани) по каплям в течение 2,25 мин добавляли TMSOTf (2,1 мл, 11,8 ммоль). В течение 20 мин через капельную воронку по каплям добавляли раствор этил-5-бром-1 Н-индол-7-карбоксилата (1,5 г, 5,9 ммоль) в DCM (25 мл). Одной порцией добавляли триэтилсилан (3,76 мл, 23,6 ммоль) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 15 ч. Добавляли насыщенный водный Na2CO3(35 мл), слои разделяли и экстрагировали водный слой DCM (175 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, неочищенный продукт промывали МеОН (28 мл) и сушили в высоком вакууме с получением 1,59 г (76%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 353,9 (М), Rt=2,59 мин. К раствору метил-5-бром-3-(тетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксилата (2,18 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) и MeCN (35 мл) добавляли Boc2O (2,14 мл, 9,23 ммоль) и DMAP (0,226 г, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч и фильтровали через слой силикагеля (35 г). Слой силикагеля промывали DCM (100 мл) и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением 2,64 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт поглощали DCM (10 мл) и очищали на картридже с силикагелем (120 г; Combiflash Companion), элюируя в течение 45 мин со скоростью 60 мл/мин градиентом от 100% гексанов до 10% EtOAc/гексанов. Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме. ЖХ/МС: m/z 353,8 (М-100 (Boc, Rt=2,88 мин. Промежуточный продукт 10. 1-(1,1-Диметилэтил)-7-метил-5-бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-1,7 дикарбоксилат Гидроперит (1,1 г, 11,6 ммоль) добавляли к раствору TFAA (1,33 мл, 9,4 ммоль) в CH3CN (17,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до 0 С (температура бани) и по каплям через канюлю добавляли к холодной (0 С) взвеси 1-(1,1-диметилэтил)-7-метил-5-бром-3-(тетрагидро-2 Нтиопиран-4-ил)-1 Н-индол-1,7-дикарбоксилата (1,43 г, 3,2 ммоль) в CH3CN (3,5 мл). Баню со льдом удаляли, реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Добавляли EtOAc (30 мл) и воду (10 мл), слои разделяли и экстрагировали водный слой DCM (215 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, поглощали DCM (15 мл) и фильтровали через слой силикагеля(35 г). Слой силикагеля промывали EtOAc (150 мл) и концентрировали элюент при пониженном давлении. Остаток поглощали EtOAc (50 мл) и промывали водой (210 мл) и насыщенным водным NaCl (110 мл). Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме с получением 1,03 г (67%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 485,9 (М), Rt=2,24 мин. Промежуточный продукт 11. 5-Бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоновая кислота В круглодонную колбу емкостью 250 мл, оснащенную обратным холодильником, с суспензией 1(1,1-диметилэтил)-7-метил-5-бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-1,7 дикарбоксилата (0,93 г, 1,912 ммоль) и 1-(1,1-диметилэтил)-7-этил-5-бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро 2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-1,7-дикарбоксилата (3,08 г, 6,16 ммоль) в МеОН (50 мл) и воде (25 мл) добавляли раствор 6 М NaOH (12 мл, 72,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85 С (температура бани) в течение 1,5 ч. МеОН удаляли при помощи роторного испарителя и к раствору добавляли 6 М HCl до достижения смесью значения рН 1 по показаниям лакмусовой бумаги. Желтое твердое вещество от- 18019030 фильтровывали и экстрагировали фильтрат EtOAc (310 мл). Объединенные органические слои сушили(Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении, остаток объединяли с осадком после фильтрования и сушили в вакууме при 45 С в течение ночи. Получали 2,98 г (86%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 371,7 (М), Rt=1,62 мин. Промежуточный продукт 12. 5-Бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид(1,1 г, 2,96 ммоль), HOBt (0,455 г, 2,96 ммоль) и EDCHCl (1,54 г, 8,02 ммоль) в ДМФА (4 мл) во флаконе для микроволновой печи Biotage добавляли раствор 0,5 М NH3 в диоксане (12 мл, 6 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали реакционную смесь при 100 С в течение 20 мин в микроволновой печиBiotage Initiator в обычном режиме. Добавляли EtOAc (75 мл) и H2O (75 мл), слои разделяли и экстрагировали водный слой EtOAc (4100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество промывали DCM (125 мл) и осушали путем отсасывания с получением 2,05 г (96%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 372,8 (М+Н), Rt=1,54 мин. Промежуточный продукт 13. Рацемат этил-5-бром-3-(2,2-диметилтетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксилата 2,2-Диметилтетрагидро-4 Н-тиопиран-4-он (0,675 г, 4,68 ммоль) помещали в высушенную колбу,оснащенную капельной воронкой, мембраной и входным отверстием для аргона, и растворяли в безводном DCM (15 мл), охлаждали до 0 С, перемешивали, а затем через капельную воронку в течение 10 мин по каплям добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (1,692 мл, 9,36 ммоль). Для смыва со стенок капельной воронки использовали DCM (5 мл). К этой смеси по каплям в течение 2 ч добавляли этил 5-бром-1 Н-индол-7-карбоксилат (1,341 г, 5 ммоль) в DCM (15 мл). Затем одной порцией добавляли триэтилсилан (2,98 мл, 18,73 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 0 С и оставляли перемешиваться при 23 С в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали полученную двухфазную смесь DCM с получением 2,115 г указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 398,0 (М+Н), Rt=1,49 мин. Промежуточный продукт 14. Рацемат 1-(1,1-диметилэтил)-7-этил-5-бром-3-(2,2-диметилтетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Ниндол-1,7-дикарбоксилата(2,79 мл, 12,00 ммоль) и перемешивали смесь при 23 С. Медленно в течение 2 ч добавляли неразбавленный DMAP (0,489 г, 4,00 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 23 С в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), полученную смесь упа- 19019030 ривали в вакууме для удаления большей части ацетонитрила и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением 2,6 г указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 498,5 (М+Н), Rt=1,59 мин. Промежуточный продукт 15. Рацемат 1-(1,1-диметилэтил)-7-этил-5-бром-3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран 4-ил)-1 Н-индол-1,7-дикарбоксилата Трифторуксусный ангидрид (1,878 мл, 13,29 ммоль) растворяли в ацетонитриле (8 мл) в открытой колбе. Смесь охлаждали до 0 С и одной порцией добавляли гидроперит (1,534 г, 16,31 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, после чего по каплям добавляли раствор 1-(1,1 диметилэтил)-7-этил-5-бром-3-(2,2-диметилтетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-1,7-дикарбоксилата(2,2 г, 4,43 ммоль) в ацетонитриле (7 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 40 мин при 23 С. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл). Продукт восстанавливали, экстрагируя раствор этилацетатом (320 мл), органические слои объединяли и промывали один раз водой (30 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в DCM/EtOAc 7/3 и инъецировали в 120-г колонку для флэш-хроматографии Companion, элюируя гексаном/EtOAc, с получением 685 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка. ЖХ/МС: m/z 531,4 (М+Н), Rt=1,29 мин. Промежуточный продукт 16. Рацемат 5-бром-3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоновой кислоты(3 мл). Добавляли 6 н. водный раствор гидроксида натрия (3,24 мл, 19,44 ммоль). Смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 80 С. Смесь подкисляли добавлением 1 н. водой HCl до рН 1 и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органический слой сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением 490 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка. ЖХ/МС: m/z 401,8 (М+Н), Rt=0,87 мин. Промежуточный продукт 17. Рацемат 5-бром-3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамида Рацемат 5-бром-3-(1,1-диоксидо-2,2-диметилтиан-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоновой кислоты (490 мг,1,224 ммоль) помещали в колбу для микроволновой печи и растворяли в ДМФА (2 мл) и 1,4-диоксане диметиламинопропил)карбодиимид) (657 мг, 3,43 ммоль). Добавляли 0,5 н. NH3 в диоксане (7,34 мл, 3,67 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 10 С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2). Органические слои объединяли и промывали водой, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве EtOAc (около 2 мл, при необходимости обрабатывали ультразвуком и нагревали), осаждали путем добавления гексана, а затем отфильтровывали твердое вещество. Эту операцию повторяли с фильтратом для увеличения выхода с получением всего 332 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка. ЖХ/МС: m/z 400,9 (М+Н), Rt=0,79 мин. Промежуточный продукт 18. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-тиофенкарбальдегид 4-Бром-2-тиофенкарбальдегид (25 г, 131 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (30 г, 118 ммоль, 0,9 экв.),аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,7 г, 2,1 ммоль, 0,02 экв.) и ацетат калия (21 г, 214 ммоль, 1,6 экв.) разбавляли в DME (200 мл). Смесь дважды дегазировали путем откачивания воздуха из колбы и заполнения ее аргоном, затем нагревали при 80 С в течение ночи в атмосфере аргона. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до к.т., фильтровали через предварительно заполненную целитом большую пластиковую воронку Бюхнера, промывали этилацетатом (1,5 л). Растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла, которое кристаллизовалось при отстаивании. Партию делили на две порции и очищали каждую методом Isco Combiflash (330 г колонка, элюируя 0-30% этилацетатом в гексанах). Смешанные фракции снова очищали методом Combiflash, как описано выше. Фракции продукта объединяли и концентрировали с получением желаемого продукта в виде рыхлого белого твердого вещества. Со временем цвет немного темнел до светло-коричневого, даже при хранении в сосуде из темного стекла, без потери в качестве. Получали 17,9 г (57%) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 238,7 (М+Н), Rt=0,98 мин. Пример 1. 5-5-[(Диметиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамид К 5-бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамиду (400 мг, 1,08 ммоль) в диоксане и воде (4 мл/1 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2 тиофенкарбальдегид (462 мг,1,94 ммоль), Pd(PPH3)4 (100 мг) и K2CO3 (447 мг, 3,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150 С в течение 20 мин при помощи микроволнового излучения. Органическую фазу концентрировали и повторно растворяли в ДМСО (10 мл). Полученный раствор делили на восемь частей. Добавляли NaBH3CN (30 мг), ZnCl2 (30 мг) и диметиламин (2 н. в ТГФ, 0,5 мл). Смесь нагревали до 100 С в течение 30 мин, затем фильтровали и очищали методом ВЭЖХ с TFA, получая указанное в заголовке соединение (10 мг). ЖХ/МС: m/z 433,2 (М+Н), Rt=1,12 мин. К 5-бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамиду (400 мг, 1,08 ммоль) в диоксане и воде (4 мл/1 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2 тиофенкарбальдегид (462 мг), Pd(PPh3)4 (100 мг) и K2CO3 (447 мг). Реакционную смесь нагревали до 150 С в течение 20 мин в микроволновой печи. Органическую фазу концентрировали и повторно растворяли в ДМСО (10 мл). Полученный раствор делили на восемь частей. Добавляли NaBH3CN (30 мг), ZnCl2(30 мг) и N-метил-2-пропанамин (50 мг). Смесь нагревали при 100 С в течение 30 мин, затем фильтровали и очищали методом ВЭЖХ с TFA, получая указанное в заголовке соединение (12 мг). ЖХ/МС: m/z 460,0 (М+Н), Rt=1,20 мин. Пример 3. 3-(1,1-Диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(5-[этил(метил)амино]метил-3-тиенил)-1 Ниндол-7-карбоксамид К 5-бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамиду (400 мг, 1,08 ммоль) в диоксане и воде (4 мл/1 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2 тиофенкарбальдегид (462 мг, 1,94 ммоль), Pd(PPh3)4 (100 мг) и K2CO3 (447 мг, 3,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150 С в течение 20 мин при помощи микроволнового излучения. Органическую фазу концентрировали и повторно растворяли в ДМСО (10 мл). Полученный раствор делили на восемь частей. Добавляли NaBH3CN (30 мг), ZnCl2 (30 мг) и метилэтиламин (50 мг). Смесь нагревали при 100 С в течение 30 мин, затем фильтровали и очищали методом ВЭЖХ с TFA, получая указанное в заголовке соединение (13 мг). Пример 4. 5-5-[(Диэтиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамид К 5-бром-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамиду (400 мг, 1,08 ммоль) в диоксане и воде (4 мл/1 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2 тиофенкарбальдегид (462 мг, 1,94 ммоль), Pd(PPh3)4 (100 мг) и K2CO3 (447 мг, 3,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150 С в течение 20 мин при помощи микроволнового излучения. Органическую фазу концентрировали и повторно растворяли в ДМСО (10 мл). Полученный раствор делили на восемь частей. Добавляли NaBH3CN (30 мг), ZnCl2 (30 мг) и N-этилэтанамин (50 мг). Смесь нагревали до 100 С в течение 30 мин, затем фильтровали и очищали методом ВЭЖХ с TFA, получая указанное в заголовке соединение (16 мг). ЖХ/МС: m/z 460,1 (М+Н), Rt=1,29 мин. Рацемат 5-бром-3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамида (170 мг, 0,426 ммоль) помещали во флакон для микроволновой печи и растворяли в 1,4 диоксане (10 мл) и воде (5 мл). Добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2 тиофенкарбальдегид (203 мг, 0,851 ммоль) и K2CO3 (177 мг, 1,277 ммоль). Смесь барботировали аргоном в течение 10 мин. Добавляли PdCl2(dppf) (16,43 мг, 0,034 ммоль) и снова барботировали аргоном в течение 10 мин. Флакон герметично закрывали и обрабатывали в микроволновой печи в течение 5 мин при 100 С в режиме высокого поглощения. Смесь прогоняли через тиол-SPE колонку, элюируя МеОН. Содержащую продукт фракцию (Icms) объединяли и выпаривали растворитель. Одну фракцию остатка очищали методом препаративной ВЭЖХ. Условия: водная фаза содержит 0,1% NH4OH (Ammonium Gilson), начиная от 20% ацетонитрила и заканчивая 80% ацетонитрила за 60 мин. Продукт удерживался в колонке в течение 17-18 мин. Получали указанный в заголовке продукт (10 мг). Другую фракцию очищали методом флэш-хроматографии (от DCM 100% до DCM 30%/(DCM 90/MeOH 7/NH4OH водный 3-70% за 30 мин с получением 90 мг указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 431,1 (М+Н), Rt=0,81 мин. Промежуточный продукт 20. 3-(2,2-Диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид 5-Бром-3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид (500 мг, 1,25 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,06 г, 4,17 ммоль, 3,3 экв.), ацетат калия (745 мг, 7,59 ммоль,6,1 экв.) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (128 мг, 0,16 ммоль, 0,13 экв.) разбавляли безводным диоксаном (25 мл). Смесь дважды дегазировали путем откачивания из колбы воздуха и обратного заполнения аргоном,а затем нагревали в течение ночи при 100 С. Смесь охлаждали до 23 С, фильтровали через тонкий слой целита, хорошо промывая дихлорметаном, и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенное вещество повторно растворяли в дихлорметане и дважды промывали водой. Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученное коричневое масло разбавляли дихлорметаном (10 мл). При перемешивании медленно добавляли гексаны (40 мл) для выделения продукта. Твердое вещество выделяли путем вакуумной фильтрации, повторно, растворяли в дихлорметане (5 мл) и снова выделяли продукт путем медленного добавления гексанов (30 мл) при перемешивании с получением 480 мг (86%) указанного в заголовке соединения,которое обладало чистотой, достаточной для использования в следующей реакции. ЖХ/МС: m/z 447,4 (М+Н), Rt=0,95 мин. Промежуточный продукт 21. 1-[(5-Бром-2-тиенил)метил]пирролидин 5-Бром-2-тиофенкарбальдегид (191 мг, 1,0 ммоль) разбавляли смесью дихлорметана (6 мл) и N,Nдиметилформамида (2 мл) и охлаждали до 0 С. Добавляли пирролидин (107 мг, 1,5 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (1,04 г, 4,9 ммоль, 4,9 экв.) и ледяную уксусную кислоту (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при 23 С в течение 2 ч, затем осторожно гасили добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (образование пены). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном(210 мл), затем объединенные органические слои фильтровали через SCX картридж (5 г), элюируя метанолом (10 мл). Первую фракцию отбрасывали при отсутствии продукта согласно ТСХ, а желаемый продукт элюировали из смолы метанольным аммиаком (2 М, Aldrich, 25 мл). Последнюю фракцию концентрировали с получением 349 мг (100%) указанного в заголовке соединения. 1 3-(2,2-Диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(5-формил-3-тиенил)-1 Н-индол-7 карбоксамид (30 мг, 0,070 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и помещали во флакон для микроволновой печи. Смесь перемешивали, добавляли 1-2 капли уксусной кислоты и пирролидин (0,058 мл, 0,697 ммоль). Перемешивали в течение 30 мин при 23 С, после чего добавляли связанный с полимером триацетоксиборгидрид натрия (299 мг, 0,697 ммоль). Флакон герметично закрывали с использованием силиконовой мембраны и оставляли смесь перемешиваться в течение ночи при 23 С. Смесь гасили водой, экстрагировали DCM, DCM раствор упаривали досуха и заново прогоняли полученную смесь через такой процесс: 1,5 мл ДМСО, 1 капля ледяной уксусной кислоты и 0,577 мл пирролидина. Оставляли перемешиваться в течение 30 мин, затем добавляли 299 мг связанного с полимером триацетоксиборгидрида натрия и оставляли смесь перемешиваться в течение 16 ч. Связанный с полимером триацетоксиборгидрид натрия удаляли фильтрованием. Смесь растворяли в 1 мл ДМСО и очищали продукт методом препаративной ВЭЖХ (NH4OH буфер). Желаемые фракции концентрировали с получением 6 мг указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 486,2 (М+Н), Rt=0,67 мин. Пример 6. 3-(2,2-Диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-[5-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамид 3-(2,2-Диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2 диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид (75 мг, 0,17 ммоль), 1-[(5-бром-2-тиенил)метил]пирролидин (50 мг, 0,17 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (20 мг, 0,024 ммоль) и карбонат калия (100 мг, 0,72 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (3 мл) и воды (1,5 мл) в пробирке для микроволновой печи емкостью 2-5 мл. Смесь дегазировали путем продувания через нее аргона в течение 5 мин, затем нагревали в микроволновой печи Biotage при 100 С в течение 5 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через тиоловый картридж для SPE (Polymer Labs) для удаления палладия и концентрировали. Остаток растворяли в 3 мл ДМСО и фильтровали через шприцевой фильтр. Неочищенный продукт очищали методом Gilson ВЭЖХ с гидроксидом аммония и концентрировали желаемые фракции. Продукт дополнительно очищали путем растирания с диэтиловым эфиром, получая 18,6 мг указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС: m/z 415,2 (М+Н), Rt=0,69 мин. Биологические данные Метод анализа IKK2. Рекомбинантную IKK человека (остатки 5-746) экспрессировали в бакуловирусе как С-концевойGST-меченный слитый белок и оценивали его активность методом анализа резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Кратко, в лунки, содержащие различные концентрации соединения или носителя (ДМСО) (конечная концентрация 1,7%), добавляли IKK2 (конечная концентрация 0,5-5 нМ), разбавленную в буфере для анализа (50 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 1 мМ CHAPS(pH 7,4) с добавлением 1 мМ DTT и 0,01% мас./об. BSA). Реакцию инициировали добавлением субстратаGST-IB (конечная концентрация 25 нМ)/АТФ (конечная концентрация 1 мкМ) суммарным объемом 6 мкл. Реакционную среду инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем останавливали реакцию добавлением 3 мкл реактива обнаружения в буфере, содержащем 50 мМ EDTA (100 мМHEPES (рН 7,4), 150 мМ NaCl, 50 мМ EDTA и 0,01% мас./об. BSA), меченное хелатом европия W-1024Leandro, California, USA) и дополнительно инкубировали реакционную смесь в течение 60 мин при комнатной температуре. Степень фосфорилирования GST-IB измеряли с использованием планшетного ридера BMG Rubystar (BMG Labtech, Aylesbury, UK) как соотношение специфичного сигнала передачи энергии при 665 нм к референсному сигналу европия при 620 нм. Результаты. Соединения из всех примеров были протестированы на активность в отношении IKK2 и было обнаружено, что эти соединения являются ингибиторами IKK2. В методе анализа IKK2 значение pIC50 для этих соединений составляет приблизительно от 5,0 до приблизительно 8,5. Моноцитарный тест. Эффект ингибирования IKK- стимулированной продукции цитокинов моноцитами человека оценивали следующим образом. Моноциты выделяли из гепаринизированной цельной крови с использованием градиента плотности фиккола, затем извлекали CD14+ клетки с использованием частиц для магнитного разделения клеток (MACS). Затем выделенные моноциты прикрепляли к лункам 96-луночных культуральных планшетов в количестве 1106 клеток/мл в среде RPMI 1640 с добавлением 10% FBS(JRH Biosciences, Lenexa KS) на 2 ч. За 30 мин до стимуляции в лунки вносили тестируемые соединения с конечной концентрацией носителя (ДМСО) 0,1%. Моноциты активировали добавлением 200 нг/мл эндотоксина (LPS; E. coli серотипа 026:В 6) (Sigma, St. Louis, МО) и инкубировали в течение 24 ч при 37 С. Не содержащие клеток супернатанты анализировали методом Alphascreen (Perkin Elmer, Waltham,MA.) для TNF- с использованием пары сопряженных антител производства RD Systems. Жизнеспособность клеток определяли путем освобождения 10% трипанового синего. Результаты. Соединения некоторых примеров по настоящему изобретению были протестированы в моноцитарном тесте. Было обнаружено, что значение pIC50 в моноцитарном тесте для соединений примеров 1-4, 6 составляло от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,3. Соединения некоторых примеров по настоящему изобретению были протестированы в следующих методах анализа in vivo. Индукция и оценка артрита, индуцированного клеточной стенкой стрептококков.(Charles River, UK) в соответствии со способом, аналогичным ранее описанному Esser et al. (Arthritis andRheumatism, 1985, 28 (12):1402-1411). Препарат SCW (фракция 100 р) суспендировали в фосфатном буферном растворе (PBS) и производили инъекцию 10 мкл суспензии, содержащей 5 мкг пептидогликанаполисахарида из Streptococcus pyrogenes (PG-PS), в правый голеностопный сустав. Реактивацию воспаления сустава индуцировали через 18 суток (3 суток) после внутрисуставной инъекции (обозначенной как 0 сутки) путем внутривенной инъекции 200 мкг PG-PS. Это приводило к моносуставному артриту с вовлечением сустава с ранее проведенной инъекцией PG-PS. Отек голеностопного сустава измеряли в различные моменты времени с использованием штангенциркуля. Воспалительный ответ выражали как изменение диаметра голеностопного сустава по сравнению с исходным диаметром. Лечебное воздействие проводили в течение 0-2 суток с использованием пути, частоты и дозы, рассчитанных для достижения эффективного содержания соединения в циркулирующей крови на основании данных in vitro и свойств DMPK. На 3 сутки после последнего измерения диаметра голеностопного сустава осуществляли введение заключительной дозы для сбора крови с целью анализа РК и/или биомаркеров. Индуцированная эндотоксином продукция TNF у мышей и крыс. Самцов мышей Balb/c или крыс Lewis (Charles River Breeding Laboratories) заранее обрабатывали соединением или носителем. Через определенное время после предобработки мышам интраперитонеально вводили LPS (липополисахарид из Escherichia coli серотипа 055-В 5, Sigma Chemical Co., St Louis, МО) в солевом растворе в количестве 7 мкг на мышь или 30 мкг на крысу. Через 90 мин мышей или крыс подвергали эвтаназии путем ингаляции CO2, образцы крови собирали путем экзанквинации в гепаринизированные пробирки для отбора крови и хранили на льду. Образцы крови центрифугировали и отбирали плазму для анализа методом ELISA на содержание TNF. Образцы исследовали на TNF в соответствии с рекомендациями производителя (наборы для проведения ELISA были приобретены у RD Systems Inc (Mouse TNF Quantikine Kit Catalog MTA00 и RatTNF Quantikine Kit Catalog RTA00); планшетный ридер и программное обеспечение производства Molecular Devices. Индуцированная ингаляцией LPS нейтрофилия у крыс. За 30 мин до введения LPS крысам перорально вводили дозу лекарства. Крыс помещали в модифицированную камеру Rubbermaid, содержащую впускной порт и выпускной порт. К входному порту присоединяли небулайзер, содержащий 100 мкг/мл LPS (липополисахарид серотипа 026:В 6 от Sigma Chemical Co.), и вводили LPS в камеру со скоростью 4,5 мл/мин в течение 20 мин. После стимуляции LPS крыс возвращали в клетки. Через 4 ч крыс подвергали эвтаназии с использованием Fatal Plus (1 мл на крысу интраперитонеально). Для анализа DMPK соединения через сонную артерию осуществляли предсмертный отбор крови. В трахею помещали металлический катетер 14 калибра и 5 раз осуществляли отбор лаважа с использованием 5 мл Dulbecco's PBS (без кальция и магния). Жидкость бронхоальвеолярного лаважа (BAL) центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин. Супернатант отбрасывали и повторно суспендировали дебрис в 5 мл PBS. Микропрепараты для дифференциального подсчета клеток приготавливали на цитоцентрифуге (Shandon) при 300 об/мин в течение 5 мин, а затем окрашивали раствором Diff-Quick. Подсчет общего числа клеток осуществляли с использованием гемоцитометра и раствора Tuerkes для окрашивания. Общее число мононуклеарных клеток, нейтрофилов и эозинофилов определяли путем умножения процентного содержания при дифференциальном подсчете на общее количество данного типа клеток. Для каждого соединения получали значение ингибирования нейтрофилии, выраженное в процентах. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, которое представляет собой 5-5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1 диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение, которое представляет собой 3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4 ил)-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-тиенил]-1H-индол-7-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение, выбранное из 5-5-[(диметиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамида; 3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(5-[метил(1-метилэтил)амино]метил-3-тиенил)1 Н-индол-7-карбоксамида; 3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-(5-[этил(метил)амино]метил-3-тиенил)-1 Ниндол-7-карбоксамида; 5-5-[(диэтиламино)метил]-3-тиенил-3-(1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-1 Н-индол-7 карбоксамида,или его фармацевтически приемлемая соль. 4. Соединение, выбранное из 3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-[5-(1-пирролидинилметил)-3-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамида; 3-(2,2-диметил-1,1-диоксидотетрагидро-2 Н-тиопиран-4-ил)-5-[5-(1-пирролидинилметил)-2-тиенил]1 Н-индол-7-карбоксамида,или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора рецептора IKK2, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата для производства лекарственного средства для лечения пациентов с астмой.