Фармацевтические композиции эстрогенных агентов

006386 Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, которые обладают активностью в качестве эстрогенных агентов. Данное изобретение, в частности, относится к новым пероральным фармацевтическим композициям, включающим один или более активных фармакологических агентов, таких как TSE-424, ERA-923, ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен, арзоксифен или СР 336156, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. Предпосылки создания изобретения В ЕР 0802183 А 1 и патенте США 5780497 описаны замещенные соединения индола, имеющие приведенные ниже формулы а также их применение в качестве эстрогенных агентов, включая лечение потери костной массы,сердечно-сосудистого заболевания, болезней, связанных или являющихся результатом пролиферации или аномального развития эндометриальной или эндометриальноподобных тканей и болезненных состояний или синдромов, связанных с дефицитом эстрогена. В ЕР 0802184 А 1, опубликованной 22 октября 1997 года, описано сопоставимое применение соединений замещенного индола, имеющих приведенные ниже формулы описаны в патенте США 5880137 (Miller et al.) В патенте США 5811120 (Gibson L.L. et al.), озаглавленном Твердый фармацевтический препарат гидрохлорида ралоксифена для перорального введения (Eli Lilly and Company), описаны композиция и способ получения таблеток гидрохлорида ралоксифена, включающих поверхностно-активное вещество,представляющее собой сложный эфир сорбита и жирной кислоты или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, поливинилпирролидон (ПВП) и растворимый в воде разбавитель, который представляет собой многоатомный спирт или сахар. Ралоксифен обладает низкой растворимостью в воде. Gibson и др. запатентовали композицию, заявляющую добавление ПВП и растворимого в воде разбавителя для достижения достаточной растворимости ралоксифена. В патенте США 5747510 (Draper) описаны фармацевтические препараты, содержащие ралоксифен с диапазоном дозировки от примерно 55 до примерно 150 мг. В патенте США 5747510 (Gibson et al.) предложены препараты ралоксифена с использованием поверхностно-активного вещества, поливинилпирролидона и растворимого в воде разбавителя, в частности препараты, в которых поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир сорбита и жирной кислоты или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты. В патенте США 5510358 (Palkowitz) и патенте США 5919800 (Palkowitz) описаны синтез и применение арзоксифена, его аналогов и солевых форм, в комбинации с эстрогеном или без него, для лечения-1 006386 остеопороза, синдрома постменопаузы, сердечно-сосудистых патологических состояний и эстрогензависимого рака. В патентах США 5332727 и 5480652 описано применение антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, в твердой фармацевтической композиции для стабилизации лекарственного средства. В случае препаратов NADH (никотинамид-аденин-динуклеотид, восстановленный) и NADHPH (никотинамидаденин-динуклеотидфосфат, восстановленный) стабилизаторы, добавленные к препарату, включаютNаНСО 3 и ПВП в дополнение к аскорбиновой кислоте, и самих по себе их не добавляют к препарату для антиокислительного действия. В случае ибупрофена для достижения защитного действия антиоксидант должен находиться в тесном контакте с активным лекарственным средством перед его введением в препарат. Данное действие является исключительно необходимым в присутствии щелочных карбонатов в таких шипучих препаратах. В WO 96/21656 (Cameron et al.) описаны новые соединения, включая СР 336156, и применение для лечения или профилактики ожирения, рака молочной железы, остеопороза, эндометриоза, сердечнососудистого заболевания и заболевания простаты.from tablets (Влияние эксципиентов и способа получения на стабильность холекальциферола и его высвобождение из таблеток), Prarmazie, 46 (1991), Н.7, pp.519-521, описывает стабилизацию холекальциферола с различными антиоксидантами в твердом состоянии. Лучшая описанная антиокислительная система, однако, приводила только к 87,6% первоначального содержания после 1 года хранения, и растворение активного вещества также было очень медленным. Таким образом, необходимы улучшения стабилизации нестабильных твердых лекарственных средств. Исходя из предшествующего уровня развития данной области, все еще сохраняется необходимость улучшения растворимости, стабильности и абсорбционных свойств малорастворимых фармацевтических агентов. Описание изобретения В настоящем изобретении предложены перорально вводимые препараты, оптимизирующие стабильность и усиливающие растворимость слаборастворимых фармацевтических агентов, включая эстрогенные агенты. Различные препараты были использованы для достижения быстрого растворения малорастворимых лекарственных средств, как, например, солюбилизационная форма (например, мягкие желатиновые капсулы) или высокоэнергетическая форма (например, твердые дисперсии). В таких методах используется специализированное оборудование и/или способы. Настоящее изобретение относится к фармацевтически полезным композициям, которые обеспечивают быстрое растворение малорастворимых лекарственных средств из фармацевтического твердого лекарственного препарата с помощью обычно используемых компонентов и способов. Данное изобретение включает новые системы фармацевтического носителя или эксципиента, которые можно использовать в технологии приготовления твердых пероральных лекарственных препаративных форм малорастворимых фармакологических агентов, включая эстрогенные фармакологические агенты, включая, но не ограничиваясь теми, которые известны в данной области как TSE-424, ERA-923,ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен и арзоксифен, а также их аналоги и фармацевтически приемлемые соли. Данные системы носителя или эксципиента включают а) компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента, составляющий примерно от 5 до примерно 82% (вес.) от веса всего фармацевтического препарата, предпочтительно между примерно 30 и примерно 80% препарата, в котором примерно от 4 до примерно 40% по весу всего препарата составляют один или несколько фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов; иb) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0,2 до примерно 10% композиции (вес.), как,например, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния или других стеаратов металлов (например, стеарат кальция или стеарат цинка), сложных эфиров жирных кислот (например, стеарилфумарат натрия), жирных кислот (например, стеариновая кислота), жирных спиртов, глицерилбегената, минерального масла, парафинов, гидрированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликолей, лаурилсульфатов металлов и хлорида натрия. Следует понимать, что перечисленные выше процентные содержания компонента наполнителя и дезинтегрирующего агента и смазывающего вещества представляют собой процентное содержание, которое относится к конечной фармацевтической композиции. Остаток конечной композиции будет включать активный фармакологический агент(ы) и фармацевтически приемлемое поверхностное покрытие,такое как оболочка или капсула, как описано в данном описании. В предпочтительных аспектах данного изобретения активный фармакологический агент(ы) букет составлять примерно от 0,5 до примерно 20% по весу конечной композиции, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 5%, а оболочка или капсула будут составлять вплоть до примерно 8% по весу композиции. Учитывая указанные выше компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента и компонент смазывающего вещества, самостоятельно и без упоминания активного фармакологического агента или покрытия, система носителя или эксципиента будет включатьa) от примерно 5,4 до примерно 89% по весу компонента наполнителя или дезинтегрирующего агента, предпочтительно от примерно 32,5 до примерно 87%; иb) от примерно 0,22 до примерно 10,9% смазывающего вещества. В системах носителя или эксципиента или композициях изобретения необязательно также могут использоваться фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, глиданты и антиоксиданты. Такие системы или композиции включаютa) компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента, составляющий примерно от 5 до примерно 82% (вес.) от веса всего препарата, предпочтительно между примерно 30 и примерно 80% препарата, в котором примерно от 4 до примерно 40% по весу всего препарата составляют один или несколько фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов;b) необязательно, смачивающий агент, составляющий от примерно 0,2 до примерно 5% (вес.) композиции, например, выбранный из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленалкиловых простых эфиров, сложных эфиров сорбита и жирных кислот, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэтиленового касторового масла, докузата натрия, соединений четвертичного аммония, сложных эфиров cахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот;c) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0,2 до примерно 10% (вес.) композиции, например, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния или других стеаратов металлов (например,стеарат кальция или стеарат цинка), сложных эфиров жирных кислот (например, стеарилфумарат натрия), жирных кислот (например, стеариновая кислота), жирных спиртов, глицерилбегената, минерального масла, парафинов, гидрированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликолей, лаурилсульфатов металлов и хлорида натрия; иd) необязательно, глидант, составляющий от примерно 0,1 до примерно 10% (вес.) композиции,глидант выбирают из известных в данной области, включая группу, состоящую из диоксида кремния,талька, стеаратов металлов, силиката кальция или лаурилсульфатов металлов. Данное изобретение также включает твердые пероральные препараты или композиции фармацевтически эффективной дозы активного фармакологического соединения или его фармацевтически приемлемой соли и систему носителя или эксципиента по данному изобретению, как описано выше. К числу более предпочтительных активных фармакологических агентов для применения с такими системами носителя или эксципиентов относятся нестероидные эстрогенные агенты или тканеселективные эстрогенные агенты. Примеры таких соединений включают, но не ограничиваются ими, TSE-424, ERA-923, ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен и арзоксифен или СР 336156 или фармацевтически приемлемую соль данных соединений. Хотя описанные здесь препараты можно использовать в не покрытой оболочкой или неинкапсулированной твердой форме, предпочтительно конечные композиции покрывают оболочкой или инкапсулируют. Фармакологические композиции необязательно могут быть покрыты пленочным покрытием, предпочтительно составляющим от примерно 0,3 до примерно 8% по весу композиции в целом. Пленочные покрытия, которые можно использовать для настоящих препаратов, известны в данной области и обычно состоят из полимера (обычно полимера целлюлозного типа), красителя и пластификатора. Для придания определенных характеристик пленочному покрытию в составы пленочных покрытий могут быть включены дополнительные ингредиенты, такие как смачивающие агенты, сахара, вкусовые агенты, масла и смазывающие агенты. Композиции и препараты данного описания также могут быть объединены и обработаны в виде твердого вещества, затем помещенного в капсульную форму, такую как желатиновая капсула. В перечисленном выше компоненте наполнителя можно использовать наполнитель или связующие компоненты, известные в данной области для твердых пероральных препаратов. Фармацевтически приемлемые наполнители или связующие агенты, выбранные из известных в данной области, включают, но не ограничиваются перечисленным, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, маннит, фосфат кальция, карбонат кальция, порошкообразную целлюлозу, мальтодекстрин, сорбит, крахмал или ксилит. В сочетании с перечисленными выше материалами для компонента наполнителя или вместо них в настоящих препаратах используют дезинтегрирующие агенты. Такие дезинтегранты могут быть выбраны из известных в данной области, включая предварительно клейстеризованный крахмал и крахмалгликолят натрия. Другие полезные дезинтегранты включают кроскармеллозу натрия, кросповидон, крахмал, альгиновую кислоту, альгинат натрия, глины (например, veegum (коллоидный алюмосиликат магния) или ксантановую камедь), хлопья целлюлозы, ионообменные смолы или шипучие системы, такие как системы с использованием пищевых кислот (таких как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота,фумаровая кислота, молочная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспартамовая кислота, эриторбиновая кислота, глутаминовая кислота и янтарная кислота) и компонента щелочного карбоната (такого как бикарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат калия, карбонат аммония и т.д.). Используемый в данном описании дезинтегрант(ы) будет составлять примерно от 4 до примерно 40% композиции по весу, предпочтительно примерно от 15 до примерно 35%, более предпочтительно примерно от 20 до примерно 35%. Некоторые компоненты могут обладать множеством функций в препаратах данного изобретения, действуя, например, и как наполнитель, и как дезинтегрант, такой компонент-3 006386 может упоминаться как дезинтегрирующий наполнитель, и его функция в конкретном препарате может быть единственной в своем роде, хотя его свойства могут допускать множество выполняемых функций. Фармацевтические препараты и системы наполнителя или эксципиента в данном описании предпочтительно также содержат антиоксидант или смесь антиоксидантов, наиболее предпочтительно аскорбиновую кислоту. Другие антиоксиданты, которые также можно использовать, включают аскорбат натрия и аскорбилпальмитат, предпочтительно в сочетании с некоторым количеством аскорбиновой кислоты. Предпочтительный диапазон для антиоксиданта(ов) составляет примерно от 0,5 до примерно 15% по весу, наиболее предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 5% по весу. Данное изобретение дополнительно включает фармацевтические композиции, включающие фармацевтические носители или эксципиенты, как описано выше, и фармацевтически эффективное количество соединения приведенной ниже формулы I или IIR1 выбирают из Н, ОН или его C1-C12 сложных эфиров (линейных или разветвленных) или C1-C12 алкиловых (линейных или разветвленных, или циклических) простых эфиров, бензилокси или галогенов; или C1-C4 галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый простой эфир и трихлорметиловый простой эфир;R2, R3, R5 и R6 независимо выбирают из Н, ОН или его C1-C12 сложных эфиров (линейных или разветвленных) или C1-C12 простых алкиловых (линейных или разветвленных, или циклических) эфиров,галогенов или C1-C4 галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый простой эфир и трихлорметиловый простой эфир, циано, C1-C6 алкила (линейного или разветвленного) или трифторметила, при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН;R4 выбирают из Н, ОН или его C1-C12 сложных эфиров (линейных или разветвленных) или C1C12 алкиловых простых эфиров (линейных или разветвленных, или циклических), бензилокси, галогенов или C1-C4 галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый простой эфир и трихлорметиловый простой эфир, циано, C1-C6 алкила (линейного или разветвленного) или трифторметила; Х выбирают из Н, C1-C6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, C1-C6 алкила или фенила, необязательно замещенного CN, C1-C6 алкилом (линейным или разветвленным), C1-C6 алкокси (линейным или разветвленным), галогеном, -ОН, -СF3 или -ОСF3;b) пятичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(C1-C4 алкил)-, -N= и-S(O)m-, где m представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 ацилокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1 С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN, -CONHR1, -NH2, -С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4) алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С 1-С 4)алкилами;c) шестичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(С 1-С 4 алкил)-, -N= и-S(O)m-, где m представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 ацилокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-4 006386 С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN-, -CONHR1, -NH2, -С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4) алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С 1-С 4)алкилами;d) семичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(C1-C4 алкил)-, -N= и-S(O)m-, где m представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 ацилокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1 С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СО 2 Н, -CN, -CONHR1, -NH2, -С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4) алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С 1-С 4)алкилами; илиe) бициклического гетероцикла, содержащего 6-12 атомов углерода, либо мостикового, либо конденсированного, и содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-,-N(С 1-С 4 алкил)-, и -S(O)m-, где m представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена,С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 ацилокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN, -CONHR1, -NH2, -С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1-, -NO2 и фенила, необязательно замещенного 13 (С 1-С 4)алкилами; или его фармацевтически приемлемых солей. Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие фармацевтические носители или эксципиенты, как описано выше, и фармацевтически эффективное количество ралоксифена, имеющего формулу или его аналогов, или фармацевтически приемлемую соль ралоксифена или его аналогов, которые описаны в патентах США 4133814 (Jones et al., выданный 9 января 1979 года) и 4418068 (Jones, выданный 29 ноября 1983 года), которые включены в данное изобретение в качестве ссылки. К числу наиболее предпочтительных относятся фармацевтическая композиция, включающая систему носителя или эксципиента, как описано выше, и фармацевтически эффективное количество ралоксифена или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, соль представляет собой гидрохлоридную соль ралоксифена. В других препаратах данного изобретения в качестве активного ингредиента используют фармацевтически эффективное количество бензо[b]тиофен-6-ол,2-(4-метоксифенил)-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенокси]-(9 Сl), также известного как aрзоксифен или LY353381 (регистрационный номер 182133-25-1),или его аналога или его фармацевтически приемлемую солевую форму, имеющего структуру Арзоксифен и его аналоги описаны в патенте США 5510358 (Palkowitz) и патенте США 5919800(Palkowitz), которые включены в данное изобретение в качестве ссылки для описания синтеза данных соединений и их иллюстративных солевых форм. Лекарственные формы арзоксифена и его аналогов или его солевой формы предпочтительно вводят на уровне дневной дозировки, составляющей примерно от 5 до примерно 600 мг. Предпочтительная дневная дозировка может составлять примерно от 15 до примерно 80 мг при введении в виде однократной дозы или в виде разделенных дозировок в течение дневного режима приема. Другой вариант осуществления данного изобретения включает фармацевтические препараты, в которых в сочетании с системами носителя или эксципиента данного изобретения используется фармацевтически эффективное количество соединения 2-нафталенол-5,6,7,8-тетрагидро-6-фенил-5-[4-[2-(1-пирролидинил)этокси]фенил]-(5R,6S)-(2S,3S)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:1) (соль) (9 Сl), также известного как СР 336156 (регистрационный номер 190791-29-8), имеющего структуру или аналогов СР 336156, или фармацевтически приемлемых солей СР 336156 или его аналогов. Данные соединения описаны в WO 96/21656 (Cameron et al.), включенном в данное изобретение в качестве ссылки, для демонстрации получения и идентификации данных соединений. Фармацевтически эффективная доза данных соединений может доставляться в концентрации примерно от 0,1 до примерно 50 мг в день, предпочтительно в дневной дозе примерно от 0,5 до примерно 25 мг. Подробное описание изобретения Более предпочтительными соединениями замещенного индола, используемыми в препаратах данного изобретения, являются соединения, имеющие вышеуказанные общие структуры I или II, гдеR1 выбирают из Н, ОН или его С 1-С 12 сложных эфиров или алкиловых простых эфиров, бензилокси или галогена;R2, R3, R5 и R6 независимо выбирают из Н, ОН или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН;R4 выбирают из Н, ОН или его С 1-С 12 сложных эфиров или алкиловых простых эфиров, бензилокси,галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила; Х выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; где R7 и R8 независимо выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, или они объединены посредством -(СН 2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалсгенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; или их фармацевтически приемлемые соли. Кольца, образованные соединенными R7 и R8, указанные выше, могут включать, но не ограничиваются ими, азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое или гептаметиленаминовое кольца. Наиболее предпочтительными соединениями индола по настоящему изобретению являются те, которые имеют указанные выше структурные формулы I или II, где R1 представляет собой ОН; R2-R6 являются такими, как определено выше; Х выбирают из группы Сl, NO2, CN, СF3 или СН 3; и Y представляет собой фрагмент и R7 и R8 объединены вместе в виде -(CR2)r-, где r представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси,С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN,-CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1 С 4)алкила и -NO2; и их фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте осуществления данного изобретения, когда R7 и R8 объединены вместе в виде-(СН 2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное таким образом кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С 1-С 3 алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -CN. Изобретение включает сульфат, сульфамат и сульфатные сложные эфиры фенольных групп для описанных активных соединений. Сульфаты легко могут быть получены реакцией свободных соединений фенола с триоксидом серы в виде его комплекса с амином, таким как пиридин, триметиламин, три-6 006386 этиламин и т.д. Сульфаматы могут быть получены обработкой свободного соединения фенола желательным амино-, или алкиламино-, или диалкиламиносульфамилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Сульфатные сложные эфиры могут быть получены реакций свободного фенола с желательным алкансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин. Дополнительно данное изобретение включает соединения, содержащие фосфаты при феноле, также диалкилфосфаты. Фосфаты могут быть получены реакцией фенола с подходящим хлорфосфатом. Диалкилфосфаты могут быть гидролизованы, давая свободные фосфаты. Также заявляются фосфинаты, когда фенол подвергают взаимодействию с желаемым хлорангидридом диалкилфосфиновой кислоты с получением целевого диалкилфосфината фенола. Изобретение включает приемлемые солевые формы данных соединений, образованные реакциями присоединения либо с неорганическими, либо с органическими кислотами. Используют неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, а также органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота. Известно, что соединения,имеющие основной азот, могут образовывать комплексы с многими различными кислотами (как протонными, так и апротонными), и обычно предпочтительно вводить соединение данного изобретения в форме кислотно-аддитивной соли. Дополнительно данное изобретение включает четвертичные аммониевые соли описанных здесь соединений. Они могут быть получены взаимодействием нуклеофильных аминов боковой цепи с достаточно реакционноспособным алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или бензилгалогенид. Настоящее изобретение включает препараты, в которых используют первый подкласс или подгруппу соединений, имеющих приведенные ниже формулы III или IV где заместители, включая R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, X и Y, являются такими, как определено выше, или их фармацевтически приемлемую соль. Наиболее предпочтительными соединениями данного первого подкласса соединений являются те,которые имеют вышеуказанные общие структуры III или IV,где R1 выбирают из Н, ОН или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси или галогена;R2, R3, R5 и R6 независимо выбирают из Н, ОН или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН;R4 выбирают из Н, ОН или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси,галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила; Х выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; где R7 и R8 независимо выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, или они объединены посредством -(СН 2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; или их фармацевтически приемлемые соли. Кольца, образованные соединенными R7 и R8, указанные выше, могут включать, но не ограничиваются ими, азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое или гептаметиленаминовое кольца.-7 006386 Наиболее предпочтительными соединениями данного первого подкласса соединений являются те,которые имеют указанные выше структурные формулы I или II, где R1 представляет собой ОН; R2-R6 являются такими, как определено выше; Х выбирают из группы Сl, NO2, CN, СF3 или СН 3; и Y представляет собой фрагмент и R7 и R8 объединены вместе в виде -(CH2)r-, где r представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -CO2H,-CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; и их фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте осуществления для данного первого подкласса соединений, когда R7 и R8 объединены вместе в виде -(СН 2)p-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное таким образом кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С 1-С 3 алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -CN. К числу предпочтительных соединений данного первого подкласса относятся следующие: 5-бензилокси-2-(4-этоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1H-индол; 5-бензилокси-2-фенил-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1H-индол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1H-индол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-диизопропиламино-1-илэтокси)бензил]-1Hиндол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[4-(2-бутиламино-1-илэтокси)бензил]-1H-индол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-4-диметиламино)этокси]бензил-1 Н-индол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-4-[2-(2-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил-1 Ниндол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-4-[2-(3-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил-1 Ниндол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)- 3-метил-1-4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]бензил-1 Ниндол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-4-[2-цис)-2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси] бензил-1H-индол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-4-[2-(1,3,3-триметил-5-азабицикло[3,2,1]окт-6-ил) этокси]бензил-1 Н-индол; 2-(4-гидроксифенил)-1-[3-метокси-4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-3-метил-1 Н-индол-5-ол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[3-метокси-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1Hиндол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1-[2-метокси-4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-1Hиндол; 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1 Н-индол-5-ол; или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения данного первого подкласса или подгруппы соединений могут быть получены способами, описанными в ЕР 0802183 А 1, опубликованном 22 октября 1997 года, и патенте США 5780497,предмет изобретения которых включен в данное описание в качестве ссылки, или другими способами,известными в данной области. Арилокси-алкил-диалкиламины или арилокси-алкил-циклические амины,которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов при получении вышеуказанных соединений, могут быть получены и использованы так, как описано в WO 99/19293, опубликованной 22 апреля 1999 года, предмет изобретения которой включен в данное описание в качестве ссылки. Второй подкласс или подгруппа соединений, используемых в препаратах данного изобретения,включают соединения, имеющие приведенные ниже формулы (V) или (VI) где заместители, включая R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, X и Y, являются такими, как определено выше,или их фармацевтически приемлемую соль. К числу предпочтительных соединений данного второго подкласса или подгруппы относятся следующие:(Е)-N-бутил,N'-метил-3-4-[5-гидрокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил]фенилакриламид; а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Соединения данного второго подкласса или подгруппы соединений могут быть получены способами, описанными в ЕР 0802184 А 1, опубликованной 22 октября 1997 года, которая включена в данное описание в качестве ссылки, или другими способами, известными в данной области. Третий подкласс соединений, используемых в препаратах настоящего изобретения, включает соединения, имеющие формулы (VII) или (VIII) где n равен 1, 2 или 3, и заместители, включая R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, Х и Y, являются такими, как определено выше,- 10006386 или их фармацевтически приемлемую соль. К числу предпочтительных соединений данного третьего подкласса относятся 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(3-N,N-диметил-1-илпроп-1-инил)бензил]-1 Н-индол-5-ол; 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)бензил]-1 Н-индол-5-ол; и 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-[4-(3-пирролидин-1-илпроп-1-инил)бензил]-1 Н-индол-5-ол; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры. Соединения данного третьего подкласса или подгруппы соединений могут быть получены способами, описанными в патенте США 5880137 (Miller et al.), который включен в данное описание в качестве ссылки, или другими способами, известными в данной области. В рамках каждого из первого, второго и третьего подкласса соединений данного изобретения имеются дальнейшие подразделения более предпочтительных соединений, имеющих указанные выше общие структуры I-VIII,где R1 выбирают из Н, ОН или его C1-C12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена;R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из Н, ОН или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила,при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН; Х выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; где R7 и R8 независимо выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, или они объединены посредством -(СН 2)p-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СО 2 Н, -CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; или их фармацевтически приемлемые соли. Кольца, образованные соединенными R7 и R8, указанные выше, могут включать, но не ограничиваются ими, азиридиновое, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое или гептаметиленаминовое кольца. Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются те, которые имеют вышеуказанные структурные формулы I-VIII, где R1 представляет собой ОН; R2-R6 являются такими, как определено выше; Х выбирают из группы Cl, NO2, CN, СF3 или СН 3; и Y представляет собой фрагмент и R7 и R8 объединены вместе в виде -(СН 2)r-, где r представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н,-CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; и их фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте осуществления данного изобретения, когда R7 и R8 объединены вместе в виде-(СН 2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное таким образом кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С 1 С 3 алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -CN. Промежуточные арилокси-алкил-диалкиламины, используемые при получении соединений замещенного индола данного изобретения, могут быть синтезированы так, как описано в WO99/19293(Raveendranath et al.), включенном в данное описание в качестве ссылки. Следует понимать, что дозировка и режим введения данных соединений и препаратов будут изменяться в соответствии с заболеванием и индивидуальным субъектом, подвергаемым лечению, и должны подбираться лечащим врачом. Предпочтительно, чтобы введение одного или нескольких соединений данного описания начиналось с низкой дозы, увеличиваемой до тех пор, пока не будет достигнуто желаемое действие. Фармацевтически эффективное введение данных соединений можно проводить при эффективной дозе примерно от 0,1 до примерно 1000 мг/день. Предпочтительно, введение будут проводить из расчета примерно от 10 до примерно 600 мг/день в виде однократной дозы или в виде двух или более разделенных доз. Более предпочтительно, введение будут проводить из расчета примерно от 1 до примерно 200 мг/день в виде однократной дозы или в виде двух или более разделенных доз. Также следует понимать, что данные спо- 11006386 собы и режимы можно осуществлять либо для лечения, либо профилактически в процессе лечения, предотвращения, ингибирования или ослабления проявления случаев и симптомов рассматриваемых заболеваний. Когда активный ингредиент в препаратах и способах данного изобретения представляет собой 1-[4-(2 азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ол, также известный как TSE-424, или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительная дневная дозировка для пероральной доставки составляет примерно от 0,1 до примерно 50 мг, предпочтительно примерно от 2,5 до примерно 40 мг в день. Когда активный ингредиент в препаратах и способах данного изобретения представляет собой 2-(4 гидроксифенил)-3-метил-(1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1 Н-индол-5-ол, также известный какERA-923, или его фармацевтически приемлемую солевую форму, предпочтительная дневная дозировка для пероральной доставки составляет примерно от 0,1 до примерно 200 мг, предпочтительно примерно от 2,5 до примерно 100 мг в день. Пероральные препараты, содержащие активные соединения данного изобретения, могут включать любые обычно известные пероральные формы, включая таблетки, капсулы, буккальные формы, пилюли,пастилки и пероральные суспензии. Капсулы могут содержать смеси активного соединения(ий) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлозы, мука, желатины, камеди и т.д. Используемые таблетированные препараты могут быть получены способами обычного таблетирования, влажного гранулирования или сухого гранулирования, и в них используют фармацевтически приемлемые разбавители, связующие агенты, смазывающие агенты, дезинтегранты, суспендирующие или стабилизирующие агенты, включая, но не ограничиваясь, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, поливинилпирролидон, желатин, альгининовую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь,цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и порошкообразный сахар. В пероральных препаратах могут использоваться рецептуры стандартного или продолжительного высвобождения для видоизменения поглощения активного соединения(й). К числу наиболее предпочтительных активных фармакологических агентов данного изобретения относятся 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ол, также известный как TSE-424 и 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-(1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1 Н-индол-5-ол,также известный как ERA-923, или фармацевтически приемлемая соль TSE-424 или ERA-923. К препаратам данного изобретения относятся фармацевтические препараты, содержащие фармацевтически эффективное количество активного фармакологического агента и систему носителя или эксципиента, включающую один или более, например, все, из следующих признаков:a) компонент наполнителя и дезинтегранта, составляющий между примерно 50 и примерно 87% препарата, при этом примерно от 4 до примерно 40% препарата составляет один или более дезинтегрирующих агентов;b) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,5 и примерно 2,7% препарата;c) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата; иd) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,5% препарата. Проценты, перечисленные в вышеуказанных препаратах, указывают проценты по весу от общего веса компонентов, перечисленных в пунктах a)-d). Вышеуказанные препараты также предпочтительно содержат необязательный компонент антиоксиданта, предпочтительно аскорбиновую кислоту в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5,5% по весу препарата. Предпочтительно, препараты также заключены в фармацевтически приемлемую капсулу, такую как желатиновая капсула, или покрыты пленочным покрытием, составляющим примерно от 0,3 до примерно 8% по весу препарата. Данное изобретение также включает фармацевтические системы носителя или эксципиента, полезные в фармацевтических композициях, с использованием в качестве активного ингредиента одного или более из описанных здесь соединений или их фармацевтически приемлемую соль, как указано в данном описании. Такие фармацевтические системы носителя или эксципиента включают один или более, например все, из следующих признаков:a) компонент наполнителя и дезинтегранта, составляющий между примерно 54 и примерно 80% препарата, при этом дезинтегрирующий агент(ы) в нем составляет примерно от 4 до примерно 40% по весу всего препарата;b) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,55 и примерно 2,5% препарата;c) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата; иd) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,0% препарата. Более предпочтительные вышеуказанные системы носителя или эксципиента также необязательно и предпочтительно содержат компонент антиоксиданта, предпочтительно аскорбиновую кислоту, в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5,0% по весу. К числу систем носителя или эксципиента данного изобретения относятся системы, включающиеa) компонент наполнителя и дезинтегранта, как описано выше, составляющий между примерно 50 и примерно 87% препарата, дезинтегрант(ы) в нем составляет примерно от 25 до примерно 35% препарата по весу;b) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,55 и примерно 2,7% препарата;c) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата;d) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,5% препарата; иe) компонент антиоксиданта, предпочтительно аскорбиновую кислоту, в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5,5% по весу. Следует понимать, что описанные здесь системы носителя или эксципиента также можно использовать, как описано для получения сопоставимых фармацевтических композиций или препаратов, содержащих в качестве активного фармакологического агента другие нестероидные эстрогенные агенты, такие как ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен, арзоксифен или СР 336156 и/или аналог данных соединений,или фармацевтически приемлемую соль соединений или их аналогов. Содержащие ралоксифен композиции данного изобретения можно вводить при дневной дозе даваемого ралоксифена от примерно 0,1 до примерно 1000 мг, в виде однократной дневной стандартной дозы или вводить в виде двух или более доз в течение дня. Более предпочтительно, дневные стандартные дозы данных композиций будут включать дозу ралоксифена или его солевой формы в количестве примерно от 50 до примерно 400 мг, более предпочтительно примерно от 50 до примерно 200 мг. Особенно предпочтительный препарат ралоксифена в данном описании может включать систему носителя или эксципиента данного изобретения и ралоксифен или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически эффективной дозе примерно от 55 до примерно 150 мг или примерно от 60 до примерно 150 мг. В данном изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, включающаяa) фармацевтически эффективное количество 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1 Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;b) компонент наполнителя и дезинтегранта, составляющий между примерно 50 и примерно 80% препарата, при этом примерно от 4 до примерно 40% препарата составляет один или более дезинтегрирующих агентов;c) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,5 и примерно 2,5% препарата;d) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5% препарата; иe) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5% препарата. В данном изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, включающаяa) фармацевтически эффективное количество 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1 Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;b) компонент наполнителя и дезинтегранта из одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей и дезинтегрантов, составляющий между примерно 54 и примерно 87% препарата, дезинтегранты в нем составляют примерно от 25 до примерно 35% препарата по весу;c) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,55 и примерно 2,7% препарата;d) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата; иe) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,5% препарата. Вышеуказанные фармацевтические композиции также могут дополнительно включать антиоксидант в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5% по весу композиции, антиоксидант выбирают из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмитата или их смесей. Следующая фармацевтическая композиция, предлагаемая в данном изобретении, включает по весуa) примерно от 2 до примерно 8% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил 1 Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1 Н-индол-5 ола, или их фармацевтически приемлемой соли;d) предварительно клейстеризованный крахмал - примерно от 12 до примерно 16%;i) стеарат магния - примерно от 0,3 до примерно 0,7%. Еще одна фармацевтическая композиция, предлагаемая в данном изобретении, включает по весуa) примерно от 0,1 до примерно 25% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3 метил-1 Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1 Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;g) примерно от 0,2 до примерно 10% стеарата магния. Еще одна дополнительная композиция, предлагаемая в данном изобретении, включаетa) примерно от 5 до примерно 18% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3 метил-1 Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1 Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;g) примерно от 0,2 до примерно 0,5% стеарата магния. Указанные выше фармацевтические композиции могут быть дополнительно покрыты пленочной оболочкой, составляющей примерно от 0,3 до примерно 8% композиции по весу. Пример 1. Препараты быстрого растворения TSE-424 ацетата. Количество в составе регулируют для действительной эффективности TSE-424 в виде свободного основания. Соответствующее регулирование осуществляют с помощью лактозы. Препараты, указанные выше в таблице примера 1, получали путем введения части эксципиентов на стадии гранулирования и часть также добавляли на конечных стадиях смешивания в виде сухих порошков. Профиль растворения, создаваемый препаратами, продемонстрировал примерно 90% высвобождения лекарственного средства в течение 30 мин. Таким образом, уникальная комбинация дезинтегрантов и растворимых разбавителей плюс введение как гранулированных, так и порошкообразных твердых веществ в композицию гарантируют наиболее быстрое высвобождение лекарственного средства. Пример 2. Препараты TSE-424. Количество в составе регулируют для действительной эффективности TSE-424 в виде свободного основания. Соответствующее регулирование осуществляют с помощью МКЦ.b Используется в способе, но не присутствует в конечном продукте. Доза TSE-424 1 мг 2,5 мг 5 мг 10 мг 20 мг с Мг нанесенного пленочного покрытия/таблеткаc 6,0 10,0 6,0 8,0 13,0 Суспензию пленочного покрытия получали с использованием белого Opadry II (YS-30-18105) и очищенной воды. Влажное гранулирование препаратов, описанных в таблице примера 1, может быть осуществлено смешиванием лекарственного средства и аскорбиновой кислоты с частью лактозы, микрокристаллической целлюлозы, предварительно клейстеризованного крахмала и крахмалгликолята натрия. Лаурилсульфат натрия растворяют в воде и используют для гранулирования смеси порошков в смесителе с высоким усилием сдвига. Гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до содержания влаги 2-3%. Размер частиц высушенного гранулята контролируют, пропуская через мельницу, оборудованную острорежущими лезвиями, и используя сито 20- или 30-меш. Диоксид кремния и оставшуюся лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал и крахмалгликолят натрия смешивают с измельченным гранулятом в смесителе падающего типа. Конечную смесь получают путем добавления стеарата магния в смеситель падающего типа и перемешивания. Таблетирование проводят на роторном таблетирующем прессе с использованием оборудования подходящего размера. Покрытие оболочкой проводят в обычной посуде для покрытия и наносят суспензию покрытия для получения подходящего пленочного покрытия. Пример 3. Модифицированный препарат TSE-424. Количество в составе регулируют для действительной эффективности TSE-424 в виде свободного основания. Соответствующее регулирование осуществляют с помощью лактозы.b Используется в способе, но не присутствует в конечном продукте. Пример 4. Препараты ERA-923. В виде гидрохлорида моногидрата. Количество в составе регулируют для действительной эффективности (теория = 89,34%).b Используется в способе, но не присутствует в конечном продукте. Таблетки ERA-923 таблетируют до таблетки весом вплоть до 640 мг для достижения целевой дозы(вплоть до 100 мг). Затем таблетки могут быть покрыты пленкой. Пример 5. Стабильность в присутствии аскорбиновой кислоты в качестве антиоксиданта. Получали препараты данного изобретения, содержащие 1% активного ингредиента (TSE-424) для сравнения стабильности содержащих и не содержащих аскорбиновую кислоту препаратов на протяжении периодов времени 1, 3 и 6 месяцев либо при 25 С и 60%-ной относительной влажности (OВ), либо при 40 С и 75%-ной относительной влажности. Данные стабильности для данных препаратов приведены ниже, демонстрируя, что компонент аскорбиновой кислоты обеспечивал защиту эстрогенного агента(TSE-424) от окисления в твердых стандартных лекарственных препаратах. Примечание: образцы хранили в бутылках. Пример 6. TSE-424 при 5% гранулировании. Предпочтительная система для приготовления гранулята, содержащего примерно от 2 до примерно 8% по весу одного из активных фармакологических агентов данного изобретения, предпочтительно примерно 5%, может быть получена с использованием компонентов носителя или эксципиента в весовых процентах: лактозы - примерно от 32 до примерно 38%, микрокристаллической целлюлозы - примерно от 32 до примерно 38%, предварительно клейстеризованного крахмала - примерно от 12 до примерно 16%,аскорбиновой кислоты - примерно от 1 до примерно 2%, лаурилсульфата натрия - примерно от 1 до примерно 2%, крахмалгликолята натрия - примерно от 4 до примерно 8%, диоксидa кремния - примерно от 0,1 до примерно 0,2% и стеарата магния - примерно от 0,3 до примерно 0,7%. Препарат данного изобретения с использованием TSE-424 в качестве активного ингредиента в 5% грануляте получали с использованием перечисленных ниже компонентов в гранулируемой части компонентов и сухой части. Порядковый номер Ингредиенты Мг/единица Гранулируемая часть. 1TSE-424 ацетат 5,00 2 Лактоза NF 26,60 3 Микрокристаллическая целлюлоза NF 25,00 4 Предварительно клейстеризованный крахмал NF 10,00 5 Аскорбиновая кислота USP 1,50 6 Лаурилсульфат натрия NF 1,50 7 Крахмалгликолят натрия NF 4,00 8 Вода очищенная USP Сколько потребуется 73,60 Сухая часть. 9 Лактоза NF (с высокой текучестью) 9,75 10 Микрокристаллическая целлюлоза NF 10,00 11 Предварительно клейстеризованный крахмал NF 4,00 12 Крахмалгликолят натрия NF 2,00 13 Диоксид кремния NF 0,15 14 Стеарат магния NF 0,50 100,00 На таблетки, таблетированные следующим образом, наносили пленочное покрытие White Opadry I- 17006386 С использованием описанных выше способов могут быть получены препараты данного изобретения с системой носителя или эксципиента, в которых используются компоненты примеров 7-9. Перечисленные далее проценты представляют весовые проценты каждого компонента относительно общего веса системы носителя или эксципиента. Каждый препарат затем может быть сформован в виде таблеток,сфероидов или других твердых препаративных лекарственных форм требуемого размера и покрыт оболочкой, как указано в данном описании. Данные препараты представляют собой те, которые включают в качестве активного фармакологического агента ралоксифен-НСl в виде описанных выше стандартных доз, в частности, включая стандартные дозы 50, 60, 75, 100 и 150 мг. Пример 7. Компонент% композиции (вес./вес.) Лактоза 35% Микрокристаллическая целлюлоза 34% Крахмал 20% Лаурилсульфат натрия 2% Стеарат магния 1% Тальк 6,5% Аскорбиновая кислота 1,5% Пример 8. Компонент Микрокристаллическая целлюлоза Сахароза Крахмалгликолят натрия Порошкообразная целлюлоза Сорбитанмонолаурат Стеарат кальция Диоксид кремния Аскорбат натрия% композиции (вес./вес.) Маннит 45,5% Микрокристаллическая целлюлоза 25% Полиоксиол 20 цетостариловый простой эфир 5% Кросповидон 4% Стеариновая кислота 10% Силикат кальция 0,5% Аскорбиновая кислота 10% Компонент Поддержание низкого содержания влаги в высушенных гранулированных композициях и конечных продуктах данного изобретения также увеличивает стабильность полученных композиций. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Система фармацевтического носителя или эксципиента, используемая для получения фармацевтического препарата, при этом система носителя или эксципиента включаетa) компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента, составляющий примерно от 5 до примерно 82% от веса фармацевтического препарата, в котором примерно от 4 до примерно 40% от веса всего препарата составляют один или несколько фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов;b) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0,2 до примерно 10% от веса фармацевтического препарата; иc) необязательно, смачивающий агент, составляющий примерно от 0,2 до примерно 5% от веса фармацевтического препарата;d) необязательно, глидант, составляющий примерно от 0,1 до примерно 10% от веса фармацевтического препарата. 2. Система фармацевтического носителя или эксципиента по п.1, дополнительно включающая примерно от 0,5 до примерно 15% по весу антиоксиданта. 3. Система фармацевтического носителя или эксципиента по п.1, дополнительно включающая примерно от 0,5 до примерно 5% по весу антиоксиданта. 4. Система фармацевтического носителя или эксципиента по п.3, в которой антиоксидант выбирают из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия и аскорбилпальмитата и их смесей.- 18006386 5. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-4, в которой компонент наполнителя и дезинтегрирующего агента составляет примерно от 30 до примерно 80% от веса препарата. 6. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-5, в которой компонент наполнителя выбирают из одного или более из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, сахарозы, маннита, фосфата кальция, карбоната кальция, порошкообразной целлюлозы, мальтодекстрина, сорбита, крахмала и ксилита. 7. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-6, в которой дезинтегрируюций компонент выбирают из одного или более из предварительно клейстеризованного крахмала,крахмалгликолята натрия, натрий кроскармеллозы, кросповидона, крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия, глин (например, veegum или ксантановой камеди), хлопьев целлюлозы, ионообменных смол или шипучих систем на основе пищевых кислот и компонента щелочного карбоната. 8. Система фармацевтического носителя или эксципиента по п.7, в которой в дезинтегрирующей шипучей системе используют кислоту, выбранную из лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, эриторбиновой кислоты, глутаминовой кислоты и янтарной кислоты, и компонент щелочного карбоната, выбранный из бикарбоната натрия, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната калия, карбоната аммония. 9. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-8, в которой используемый в ней дезинтегрирующий агент(ы) составляет примерно от 15 до примерно 35%. 10. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-8, в которой используемый в ней дезинтегрирующий агент(ы) составляет примерно от 20% до примерно 35%. 11. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-10, в которой смазывающий агент выбирают из стеаратов металлов, сложных эфиров жирных кислот (например, стеарилфумарат натрия), жирных кислот, жирных спиртов, глицерилбегената, минерального масла, парафинов,гидрированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликолей, лаурилсульфатов металлов и хлорида натрия. 12. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-11, в которой смазывающий агент представляет собой стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка или стеариновую кислоту. 13. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому из пп.1-12, в которой смачивающий агент выбирают из лаурилсульфата натрия, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленалкиловых простых эфиров, сложных эфиров сорбита и жирных кислот, полиэтиленгликолей, производных полиоксиэиленового касторового масла, докузата натрия, соединений четвертичного аммония, сложных эфиров сахаров и жирных кислот и глицеридов жирных кислот. 14. Система фармацевтического носителя или эксципиента по любому пп.1-13, в которой глидант выбирают из диоксида кремния, талька, стеаратов металлов, силиката кальция и лаурилсульфатов металлов. 15. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество активного фармакологического агента и систему носителя или эксципиента по любому из пп.1-14. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой фармакологический агент составляет примерно от 0,5 до примерно 20% от веса конечной композиции. 17. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой фармакологический агент составляет примерно от 1 до примерно 5% от веса конечной композиции. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-17, где композиция покрыта пленкой или инкапсулирована. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой пленочное покрытие или капсула составляют вплоть до 8% от веса конечной композиции. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-19, где фармакологически активный агент представляет собой нестероидный эстрогенный или тканеселективный эстрогенный агент. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-19, в которой фармакологически активный агент представляет собой соединение формулы I или II где R1 выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или С 1-С 12 алкиловых простых эфиров,бензилокси или галогена; или С 1-С 4 галогенированных простых эфиров, включая трифторметиловый простой эфир и трихлорметиловый простой эфир,R2, R3, R5 и R6 независимо выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или С 1-С 12 простых алкиловых эфиров, галогенов или С 1-С 4 галогенированных простых эфиров, циано, С 1-С 6 алкила или трифторметила, при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН;R4 выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или С 1-С 12 алкиловых простых эфиров, галогенов или С 1-С 4 галогенированных простых эфиров, бензилокси, циано, С 1-С 6 алкила или трифторметила; Х выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; где R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, С 1-С 6 алкила или фенила, необязательно замещенного CN, С 1-С 6 алкилом, С 1-С 6 алкокси, галогеном, -ОН, -СF3 или -ОСF3; или R7 и R8 объединены-(СН 2)р-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы,состоящей из гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси,С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN,-CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1 С 4)алкила и -NO2;b) пятичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(С 1-С 4 алкил)-, -N= и-S(O)m-, где m представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила,С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 2-С 4 ацилокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN, -CONHR1, -NH2, -С 1-С 4aлкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила; NO2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С 1-С 4)алкилами;c) шестичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(С 1-С 4 алкил)-, -N= и-S(О)m-, где m представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила,С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 2-С 4 ацилокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -CO2H, -CN, -CONHR1, -NH2, -С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила; NO2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С 1-С 4)алкилами;d) семичленного насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-, -N(С 1-С 4 алкил)-, -N= и-S(O)m-, где m представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями,независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 2-С 4 ацилокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1 С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN, -CONHR1, -NH2, -С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4) алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила;e) бициклического гетероцикла, содержащего 6-12 атомов углерода, либо мостикового, либо конденсированного, и содержащего до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NH-,-N(С 1-С 4 алкил)- и -S(O)m-, где m представляет собой целое число от 0 до 2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила,тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 2-С 4 ацилокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN, -CONHR1, -NH2, -С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2R1, -NHCOR1, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила; NO2 и фенила, необязательно замещенного 1-3 (С 1-С 4)алкилами; или его фармацевтически приемлемую соль. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, где в соединении формулы I или IIR1 выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси или галогена;R2, R3, R5 и R6 независимо выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила, при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН;R4 выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила; Х выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; где R7 и R8 независимо выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, или они объединены посредством -(СН 2)p-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -CO2H, -CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; или его фармацевтически приемлемая соль. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где в соединении формулы I или II кольцо, образованное соединением R7 и R8 -(СН 2)р-, выбирают из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, гексаметиленамина или гептаметиленамина. 24. Фармацевтическая композиция по п.21, с использованием соединения формулы I или II,где R1 представляет собой ОН;R2-R6 являются такими, как определено в п.1; Х выбирают из группы Сl, NO2, CN, СF3 или СН 3; и где R7 и R8 объединены вместе в виде -(СН 2)r-, где r представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -CO2H,-CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; и его фармацевтически приемлемой соли. 25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.14-18, где фармакологически активный агент представляет собой соединение формулы (III) или (IV) где заместители R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, Х и Y являются такими, как определено в п.20; или его фармацевтически приемлемую соль. 26. Фармацевтическая композиция по п.25, где R1 выбирают из Н, гидроксила или его С 1 С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси или галогена;R2, R3, R5 и R6 независимо выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН;R4 выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила; Х выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; где R7 и R8 независимо выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, или они объединены в виде -(CH2)p-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода,гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио,С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н, -CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; или его фармацевтически приемлемую соль. 27. Фармацевтическая композиция по п.25,где R1 представляет собой ОН;R2-R6 являются такими, как определено выше; Х выбирают из группы Сl, NO2, CN, СF3 или СН 3; и и R7 и R8 объединены вместе в виде -(СН 2)r-, где r представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -CO2H,-CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; и его фармацевтически приемлемая соль. 28. Фармацевтическая композиция по п.26 или 27, где R7 и R8 объединены вместе в виде -(СН 2)р, где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное при этом кольцо необязательно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С 1-С 3 алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -CN. 29. Фармацевтическая композиция по п.21, где активный фармакологический агент представляет собой соединение формулы (V) или (VI) где переменные заместители, включая R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, X и Y, являются такими, как определено в п.21,или его фармацевтически приемлемую соль. 30. Фармацевтическая композиция по п.29,где R1 выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров,бензилокси или галогена;R2, R3, R5 и R6 независимо выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН;R4 выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила; Х выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; где R7 и R8 независимо выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, или они объединены посредством -(СН 2)p-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необязательно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -CO2H, -CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; или его фармацевтически приемлемая соль. 31. Фармацевтическая композиция по п.29,где R1 представляет собой ОН;R2-R6 являются такими, как определено выше; Х выбирают из группы Cl, NO2, CN, СFз или СН 3; и и R7 и R8 объединены вместе в виде -(СН 2)r-, где r представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н,-CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; или его фармацевтически приемлемая соль. 32. Фармацевтическая композиция по п.30 или 31, где R7 и R8 объединены вместе в виде -(СН 2)р-,где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное при этом кольцо необязательно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С 1-С 3 алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -CN. 33. Фармацевтическая композиция по п.21, где активный фармакологический агент представляет собой соединение формулы (VII) или (VIII) где переменные заместители, включая R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, Х и Y, являются такими, как определено в п.24,или его фармацевтически приемлемую соль. 34. Фармацевтическая композиция по п.33, гдеR1 выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси или галогена;R2, R3, R5 и R6 независимо выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила, предпочтительно трифторметила, при условии, что, когда R1 представляет собой Н, R2 не является ОН;R4 выбирают из Н, гидроксила или его С 1-С 12 сложных эфиров или простых алкиловых эфиров, бензилокси, галогена, циано, С 1-С 6 алкила или тригалогенметила; Х выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;R7 и R8 независимо выбирают из Н, С 1-С 6 алкила, или они объединены посредством -(СН 2)p-, где р представляет собой целое число от 2 до 6, таким образом, что образуют кольцо, данное кольцо необяза- 23006386 тельно является замещенным, имея вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СО 2 Н, -CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; или его фармацевтически приемлемая соль. 35. Фармацевтическая композиция по п.33, гдеR2-R6 являются такими, как определено выше; Х выбирают из группы Cl, NO2, CN, СF3 или СН 3; и где R7 и R8 объединены вместе в виде -(СН 2)r-, где r представляет собой целое число от 4 до 6, образуя кольцо, необязательно замещенное и имеющее вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, С 1-С 4 алкила, тригалогенметила, С 1-С 4 алкокси, тригалогенметокси, С 1-С 4 алкилтио, С 1-С 4 алкилсульфинила, С 1-С 4 алкилсульфонила, гидрокси(С 1-С 4)алкила, -СO2 Н,-CN, -CONH(С 1-С 4)алкила, -NH2, С 1-С 4 алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, -NHSO2(С 1-С 4)алкила, -NHCO(С 1-С 4)алкила и -NO2; или его фармацевтически приемлемая соль. 36. Фармацевтическая композиция по п.33 или 34, где R7 и R8 объединены вместе в виде -(СН 2)р-,где р представляет собой целое число от 2 до 6, предпочтительно от 4 до 6, образованное при этом кольцо необязательно является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С 1-С 3 алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро, -CN. 37. Фармацевтическая композиция по п.21, где активный фармакологический агент представляет собой 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемую соль. 38. Фармацевтическая композиция по п.21, где активный фармакологический агент представляет собой 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1 Н-индол-5-ол или его фармацевтически приемлемую соль. 39. Фармацевтическая композиция пo п.21, где активный фармакологический агент выбирают из группы, включающей ралоксифен, тамоксифен, дролоксифен, арзоксифен или СР 336156 или их фармацевтически приемлемую соль. 40. Фармацевтическая композиция, включающаяa) фармацевтически эффективное количество 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]1 Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;b) компонент наполнителя и дезинтегранта, составляющий между примерно 50 и примерно 80% препарата, при этом примерно от 4 до примерно 40% препарата составляет один или несколько дезинтегрирующих агентов;c) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,5 и примерно 2,5% препарата;d) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5% препарата; иe) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5% препарата. 41. Фармацевтическая композиция по п.40, дополнительно включающая антиоксидант в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5% по весу композиции, при этом антиоксидант выбирают из группы,включающей аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбилпальмитат или их смеси. 42. Фармацевтическая композиция по п.40 или 41, дополнительно покрытая пленочным покрытием,составляющим примерно от 0,3 до примерно 8% от веса композиции. 43. Фармацевтическая композиция, включающаяa) фармацевтически эффективное количество 1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1 Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]1 Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;b) компонент наполнителя и дезинтегранта из одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей и дезинтегрантов, составляющий между примерно 54 и примерно 87% препарата, дезинтегранты в нем составляют примерно от 25 до примерно 35% препарата по весу;c) смачивающий агент, составляющий между примерно 0,55 и примерно 2,7% препарата;d) смазывающий агент, составляющий между примерно 0,2 и примерно 5,5% препарата; и е) глидант, составляющий между примерно 0,1 и примерно 5,5% препарата.- 24006386 44. Фармацевтическая композиция по п.43, дополнительно включающая антиоксидант в концентрации примерно от 0,5 до примерно 5% от веса композиции, при этом антиоксидант выбирают из группы,включающей аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбилпальмитат или их смеси. 45. Фармацевтическая композиция по п.43 или 44, дополнительно покрытая пленочной оболочкой,составляющей примерно от 0,3 до примерно 8% от веса композиции. 46. Фармацевтическая композиция, включающая по весуa) примерно от 2 до примерно 8% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил 1 Н-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-1 Н-индол-5 ола, или их фармацевтически приемлемой соли;d) предварительно клейстеризованный крахмал - примерно от 12 до примерно 16%;a) примерно от 0,1 до примерно 25% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3 метил-1H-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1 Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;g) примерно от 0,2 до примерно 10% стеарата магния. 48. Фармацевтическая композиция по п.47, включающая по весуa) примерно от 5 до примерно 18% 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ола, или 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-(4-(2-пиперидин-1-ил)этокси)бензил]-1 Н-индол-5-ола, или их фармацевтически приемлемой соли;