Готовые формы из наночастиц производных хиназолина

ГОТОВЫЕ ФОРМЫ ИЗ НАНОЧАСТИЦ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА Данное изобретение направлено на композиции из наночастиц производного хиназолина, имеющие улучшенные фармакокинетические профили и пониженную вариативность по отношению к сытому/голодному состоянию. Наночастицы композиции хиназолиновых производных имеют эффективный средний размер менее чем приблизительно 2000 нм и являются полезными для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак и другие неопластические заболевания. Композиции могут включать в себя аминопроизводные хиназолина, такие как эрлотиниб или его соль.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛАН ФАРМА ИНТЕРНЭШНЛ ЛТД. (IE) 014611 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение в целом относится к противораковым соединениям и композициям, пригодным для лечения гиперпролиферативных состояний, таких как рак и другие неопластические заболевания. Более конкретно, изобретение относится к композициям из наночастиц производных хиназолина, таким как композиции из наночастиц гидрохлорида эрлотиниба. В композициях производных хиназолина наночастицы имеют эффективный средний размер меньше чем 2000 нм. Уровень техники А. Уровень техники в отношении производных хиназолина. Композиции, раскрытые здесь, включают в себя производные хиназолина и их фармацевтически приемлемые соли. Производные хиназолина и композиции из них описаны, например, в патентах США 5457105 "Производные хиназолина, полезные для лечения неопластических заболеваний",5616582"Производные хиназолина, как антипролиферативные агенты" и 5770599 "Производные хиназолина". Дополнительно, эти патенты описывают способы получения производных хиназолина и способы применения производных хиназолина для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак. Известно, что определенные производные хиназолина, например производные, имеющие анилиновый заместитель в 4-м положении, производные, имеющие гетероариламинный заместитель в 4-м положении, и производные, имеющие определенные трициклические фрагменты, содержащие 5- или 6 членное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом хиназолина, обладают ингибирующей активностью по отношению к рецепторным тирозинкиназам. Рецепторные тирозинкиназы являются важными для передачи биохимических сигналов, которые инициируют клеточную репликацию. Они представляют собой большие энзимы, которые пронизывают клеточную мембрану и имеют внешнеклеточный связывающий домен для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), и внутриклеточный участок, который функционирует в качестве киназы для фосфорилирования аминокислоты - тирозина в белках, и, следовательно, влияет на клеточную пролиферацию. Поэтому ингибирование тирозинкиназной активности рецепторных тирозинкиназ производными хиназолина оказывает антипролиферативное действие на клетку. Действие 4-анилин-производного хиназолина in vitro было раскрыто Fry et al., Science, 265:1093 (1994). Эрлотиниб является производным хиназолина, химическое название которого N-(3-этилфенил)-6,7 бис-(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин. Эрлотиниб гидрохлорид (HCl) предлагает OSI Pharmaceuticalsof Melville, New York под зарегистрированной торговой маркой TARCEVA. TARCEVA содержит эрлотиниб в виде гидрохлоридной соли, имеющей молекулярную формулу C22H23N3O4HCl и следующую структурную формулу:HCl, фармацевтическую композицию, содержащую эрлотиниб HCl, полезный для лечения гиперпролиферативного нарушения, и способ лечения гиперпролиферативного нарушения, который включает введение эрлотиниба. Патент США 6706721 описывает безводную и гидратированную формы N-(3 этилфенил-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинаминомезилатных композиций, содержащих мезилатN-(3-этилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, и способы лечения гиперпролиферативных нарушений. Как и другие производные хиназолина, эрлотиниб является сильным ингибитором семейства erbB онкогенных и протоонкогенных протеиновых тирозинкиназ, таких как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), известный также как рецептор человеческого эпидермального фактора роста типа 1(HER1). Конкретнее, эрлотиниб ингибирует тирозинкиназную активность EGFR-сигнального пути внутри клетки. Было показано, что EGFR мутирован и/или сверхвыражен в случае многих видов рака человека, таких как опухоли мозга, легких, мочевого пузыря, молочных желез, головы и шеи, пищевода, щитовидной железы; желудочные, пищеводные, гинекологические опухоли и плоскоклеточный рак. Как результат, эти опухоли демонстрируют высокие уровни EGFR-тирозинкиназной активности. Соответственно, было признано, что ингибиторы EGFR полезны, как селективные антипролиферативные агенты в раковых клетках млекопитающих. Дополнительно, эрлотиниб ингибирует процессы ангиогенеза и/или васкулогенеза опухолей. Эрлотиниб оказался эффективным для лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) после неудачи по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии.-1 014611 Традиционно таблетки эрлотиниба HCl (не из наночастиц) вводят один раз в день в виде пероральной таблетки, и принимать их следует между приемами пищи, т.е. по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Абсорбция гидрохлорида эрлотиниба возрастает с 60 до 100% при введении с пищей, так как присутствие пищи затрудняет опорожнение желудка, предоставляя эрлотинибе HCl больше времени для растворения и подвергая эрлотиниб HCl воздействию жира, в котором он лучше растворим. Из-за того факта, что таблетки традиционного эрлотиниба HCl (не из наночастиц) весьма слабо растворимы в воде при 37 С, растворение традиционных таблеток эрлотиниба HCl снижено в голодном состоянии по сравнению с сытым состоянием. Таким образом, эрлотиниб HCl имеет ограниченную биодоступность в голодном состоянии по сравнению с сытым состоянием, что ограничивает терапевтический результат всех лечений, требующих эрлотиниб HCl. В данной области существует потребность в эрлотинибе HCl и других готовых формах производных хиназолина, которые преодолевают эти и другие проблемы. В. Уровень техники в отношении композиций из наночастиц активных компонентов. Композиции из наночастиц активных компонентов, впервые описанные в патенте США 5145684(патент 684), представляют собой частицы, состоящие из слабо растворимого терапевтического или диагностического агента, адсорбировавшего на своей поверхности несшитый поверхностный стабилизатор. Патент 684 не описывает композиции из наночастиц производных хиназолина, таких как эрлотиниб. Способы приготовления композиций из наночастиц активных агентов описаны, например, в патентах США 5518187 и 5862999, (оба называются "Способ перемалывания фармакологических веществ"); патенте США 5718388 "Непрерывный способ перемалывания фармакологических веществ" и патенте США 5510118 "Способ приготовления терапевтических композиций, содержащих наночастицы". Композиции из наночастиц активных агентов также описаны, например, в патентах США 5298262 "Применение ионных модификаторов точки помутнения для предотвращения агрегации частиц во время стерилизации";5302401 "Способ снижения роста размеров частиц во время лиофилизации";5318767 "Рентгенконтрастные композиции, полезные для медицинской визуализации";5326552 "Новая готовая форма для рентгенконтрастных агентов из наночастиц для кровяного депо с использованием высокомолекулярных неионных поверхностно-активных веществ";5328404 "Способ рентгеновской визуализации, использующий иодированные ароматические пропандиоаты";5336507"Применение заряженных фосфолипидов для снижения агрегации наночастиц";5340564 "Готовые формы, содержащие Olin 10-G, для предотвращения агрегации частиц и увеличения стабильности";5346702 "Применение неионных модификаторов точки помутнения для минимизации агрегации частиц во время стерилизации";5349957 "Приготовление и магнитные свойства очень маленьких магнитно-декстрановых частиц";5352459 "Применение очищенных модификаторов поверхности для предотвращения агрегации частиц во время стерилизации";5399363 и 5494683, оба с названием "Противораковые частицы, модифицированные с поверхности";5401492 "Водонерастворимые немагнитные марганцевые частицы, как агенты усиления магнитного резонанса";5429824 "Применение тилоксапола в качестве стабилизатора наночастиц";5447710 "Способ приготовления наночастиц рентгенконтрастных агентов для кровяного депо с использованием высокомолекулярных неионных сурфактантов";5451393 "Рентгенконтрастные композиции, полезные для медицинской визуализации";5466440"Готовые формы пероральных желудочно-кишечных диагностических рентгенконтрастных агентов в сочетании с фармацевтически приемлемыми глинами";5470583 "Способ приготовления композиций,состоящих из наночастиц, содержащих заряженные фосфолипиды для снижения агрегации";5472683"Наночастицы диагностических смешанных карбаминовых ангидридов в качестве рентгенконтрастных агентов для визуализации кровяного депо и лимфатической системы";5500204 "Диагностические димеры в форме наночастиц в качестве рентгенконтрастных агентов для визуализации кровяного депо и лимфатической системы";5518738 "Готовые формы из наночастиц нестероидных противовоспалительных средств (NSAID)";5521218 "Наночастицы производных иододипамида для применения в качестве рентгенконтрастных агентов";5525328 "Диагностические диатризоксиэфирные композиции рентгенконтрастных агентов для визуализации кровяного депо и лимфатической системы";5543133"Способ приготовления рентгенконтрастных композиций, содержащих наночастицы";5552160 "Модифицированные с поверхности наночастицы нестероидных противовоспалительных средств (NSAID)";5560931 "Готовые формы соединений в виде дисперсий наночастиц в усвояемых маслах или жирных кислотах";5565188 "Полиалкеновые блочные сополимеры как модификаторы поверхности наночастиц";5569448 "Сульфированное неионное блочно-сополимерное поверхностно-активное вещество как стабилизатор покрытий для композиций наночастиц";5571536 "Готовые формы соединений в виде дисперсий наночастиц в усвояемых маслах или жирных кислотах";5573749 "Наночастицы диагностических смешанных ангидридов карбоновых кислот как рентгенконтрастные агенты для визуализации кровяного депо и лимфатической системы";5573750 "Диагностические рентгенконтрастные агенты для визуализации";5573783 "Редиспергируемые пленочные матрицы (из наночастиц) с защитными покрытиями";5580579 "Сайт-специфичная адгезия внутри желудочно-кишечного тракта с использованием наночастиц, стабилизированных высокомолекулярными линейными поли(этиленоксид)ными-2 014611 полимерами";5585108 "Готовые формы пероральных желудочно-кишечных диагностических терапевтических агентов в сочетании с фармацевтически приемлемыми глинами";5587143 "Бутиленоксид-этиленоксидные блок-сополимерные поверхностно-активные вещества как стабилизирующие покрытия для композиций из наночастиц";5591456 "Измельченный напроксен с гидроксипропилцеллюлозой как стабилизатор дисперсий";5593657 "Новые готовые формы бариевых солей, стабилизированные неионными и анионными стабилизаторами";5622938 "Поверхностно-активное вещество на основе сахара для ионных нанокристаллов";5628981 "Улучшенные готовые формы пероральных желудочно-кишечных диагностических рентгенконтрастных агентов и пероральных желудочно-кишечных терапевтических агентов";5643552 "Наночастицы диагностических смешанных ангидридов карбоновых кислот в качестве рентгенконтрастных агентов для визуализации кровяного депо и лимфатической системы";5718388 "Непрерывный способ измельчения фармакологических веществ";5718919 "Наночастицы, содержащие (R)-энантиомер ибупрофена";5747001 "Аэрозоли, содержащие дисперсии наночастиц беклометазона";5834025 "Уменьшение побочных физиологических реакций, индуцированных вводимой внутривенно готовой формой из наночастиц";6045829 "Нанокристаллические готовые формы ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с использованием целлюлозных стабилизаторов поверхности";6068858 "Способы приготовления нанокристаллических готовых форм ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с использованием целлюлозных стабилизаторов поверхности";6153225 "Впрыскиваемые готовые формы наночастиц напроксена";6165506 "Новая твердая дозированная форма из наночастиц напроксена";6221400 "Методы лечения млекопитающих с использованием нанокристаллических готовых форм ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)";6264922 "Распыляющиеся аэрозоли, содержащие дисперсии наночастиц";6267989 "Способы предотвращения роста кристаллов и агрегации частиц в композициях из наночастиц";6270806 "Применение ПЭГ-производных липидов в качестве стабилизаторов поверхности для композиций из наночастиц";6316029 "Быстро распадающиеся твердые пероральные дозированные формы";6375986 "Твердые дозированные композиции из наночастиц, содержащие синергическое сочетание полимерного стабилизатора поверхности и диоктилсульфосукцината натрия";6428814 "Биоадгезивные композиции из наночастиц, имеющие катионные стабилизаторы поверхности";6431478 "Малогабаритная мельница" и 6432381 "Способы адресной доставки лекарств в верхний и/или нижний отдел желудочно-кишечного тракта"; 6592903 "Дисперсии наночастиц, содержащие синергическое сочетание полимерного стабилизатора поверхности и диоктилсульфосукцината натрия", 6582285 "Аппарат для санитарного мокрого измельчения";6656504 "Композиции из наночастиц,содержащие аморфный циклоспорин";6742734 "Система и способ размельчения материалов";6745962 "Малогабаритная мельница и способ ее применения";6811767 "Жидкие капельные аэрозоли из наночастиц лекарств" и 6908626 "Композиции, обладающие сочетанием характеристик мгновенного высвобождения и контролируемого высвобождения";6969529 "Композиции из наночастиц содержащие сополимеры винилпирролидона и винилацетата, как стабилизаторов поверхности";6976647 "Система и способ размельчения материалов", все из которых конкретно включены здесь в качестве ссылок. В дополнение, патентная заявка США 20020012675 А 1, "Композиции из наночастиц с контролируемым высвобождением", опубликованная 31 января 2002 г., описывает композиции из наночастиц, и в данном случае включена в качестве ссылки. Аморфные композиции из малых частиц описаны, например, в патентах США 4783484 "Измельченная композиция и ее применение в качестве антимикробного агента";4826689 "Способ приготовления однородных по размерам частиц из водонерастворимых органических соединений";4997454"Способ приготовления однородных по размерам частиц из нерастворимых соединений";5741522"Ультрамалые неагрегированные пористые частицы однородного размера для улавливания пузырьков газа внутри них и способы" и 5776496 "Ультрамалые пористые частицы для увеличения ультразвукового обратного рассеяния". Поверхностно-модифицированные наночастицы и композиции из них, полезные для лечения рака и других неопластических заболеваний, были описаны, например, патенте США 5399363. Было показано, что такие поверхностно-модифицированные противораковые наночастицы проявляют пониженную токсичность и/или повышенную эффективность. Данное изобретение относится к композиции из наночастиц производного хиназолина для лечения гиперпролиферативных нарушений, включая в себя рак и другие неопластические состояния. Сущность изобретения Композиции, раскрытые здесь, обычно включают в себя производное хиназолина в форме наночастиц, имеющих эффективный средний размер частиц менее чем приблизительно 2000 нм и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Стабилизатор поверхности обычно адсорбирован на или связан с поверхностью наночастиц производного хиназолина. По желанию, композиции могут включать в себя фармацевтически приемлемый носитель и любые подходящие вспомогательные вещества. Композиции из наночастиц производных хиназолина, раскрытые здесь, могут быть эффективными для лечения ряда болезней или состояний, включая (но, не ограничиваясь ими) гиперпролиферативные состояния, такие как рак и другие неопластические заболевания. В некоторых воплощениях фармацевти-3 014611 ческая композиция, раскрытая здесь, может включать в себя производные хиназолина, которые эффективны как ингибиторы киназ, противовоспалительные агенты, как бактериостатические агенты, как ингибиторы продуцирования фактора некроза опухоли (TNF) альфа, как ингибиторы пролиферации Тклеток, как противомикробные агенты, как противовирусные агенты (например, агенты анти-ВИЧ), как антигипертонические агенты, как антитоксоплазмические агенты, как противотуберкулезные агенты и как антагонисты аденозиновых рецепторов человека. Предпочтительная дозированная форма изобретения является твердой дозированной формой, хотя любая фармацевтически приемлемая дозированная форма может быть применена. Другой аспект изобретения направлен на фармацевтические композиции, содержащие производное хиназолина в форме наночастиц. В некоторых воплощениях производным хиназолина является эрлотиниб или его соль. Эрлотиниб, также известный как гидрохлорид N-(3-этилфенил)-6,7-бис-(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амина, продается под торговым названием Tarceva. Эрлотиниб является ингибитором протеиновых киназ. Фармацевтические композиции, раскрытые здесь, могут содержать наночастицы эрлотиниба или его соль со стабилизатором поверхности, адсорбированным или связанным с поверхностью частицы лекарства. Одно воплощение изобретения включает в себя композицию из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, в которой на фармакокинетический профиль производного хиназолина в форме наночастиц не влияет сытое или голодное состояние субъекта, принимающего композицию. В еще одном воплощении изобретение включает в себя композицию из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, композицию, введение которой субъекту в голодном состоянии биоэквивалентно введению композиции субъекту в сытом состоянии. Другое воплощение изобретения направлено на фармацевтическую композицию из наночастиц производного хиназолина (такого как эрлотиниб или его соль), которая дополнительно включает в себя одно или более соединений, полезных для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак и другие неопластические заболевания. Например, дополнительные соединения могут включать в себя гефитиниб, пертузамиб, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, гемцитабин, бевацизумаб, темозоломид,сутент, лефлуномид, доцетаксел, иматиниб, лапатиниб, канертиниб, доксорубицин, ваталаниб, сорафениб, лейковорин, капецитабин, цетуксимаб и их сочетания. Одно или более из дополнительных соединений может присутствовать в фармацевтической композиции в форме наночастиц или в другой подходящей форме. Это изобретение, кроме того, раскрывает способ приготовления композиции по изобретению из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль. Такой способ предусматривает контактирование производного хиназолина в форме наночастиц по меньшей мере с одним стабилизатором поверхности в течение времени и при условиях, достаточных для получения композиции из наночастиц производного хиназолина, имеющих эффективный средний размер частиц менее чем приблизительно 2000 нм. Один или более стабилизаторов поверхности могут быть введены в контакт с наночастицами производных хиназолина, или до, или во время, или после уменьшения размеров частиц производного хиназолина. Данное изобретение также направлено на способы лечения, включая (но не ограничиваясь ими) гиперпролиферативные нарушения, предпочтительно рак и даже более предпочтительно немелкоклеточный рак легких (NSCLC), с применением композиции изобретения из наночастиц производного хиназолина (такого как эрлотиниб или его соль). Такие способы подразумевают введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по изобретению из наночастиц производного хиназолина. Другие способы лечения с применением композиций изобретения из наночастиц известны специалистам в этой области. И нижеследующее общее описание, и последующее подробное описание являются иллюстративными и пояснительными и направлены на то, чтобы обеспечить дальнейшее разъяснение изобретения в том виде, как оно было заявлено. Другие задачи, преимущества и новые признаки будут полностью очевидны специалистам, квалифицированным в этой области, из последующего подробного описания изобретения. Подробное описание изобретения Данное изобретение направлено на композиции из наночастиц, содержащие производное хиназолина, которое может включать в себя аминопроизводные хиназолина, такие как эрлотиниб или его соль. Композиции содержат производное хиназолина и предпочтительно по меньшей мере один стабилизатор поверхности, адсорбированный на или связанный с поверхностью лекарства. Частицы производного хиназолина имеют эффективный средний размер частиц меньше чем 2000 нм. Как показано в патенте 684 и как проиллюстрировано примерами ниже, не всякое сочетание стабилизатора поверхности и активного агента приведет к образованию стабильной композиции наночастиц. Как ни удивительно, было обнаружено, что могут быть приготовлены стабильные готовые формы (рецептуры) из наночастиц производных хиназолина. Преимущества готовых форм по изобретению из наночастиц производного хиназолина, такого как-4 014611 эрлотиниб или его соль, по сравнению с общепринятой композицией того же самого производного хиназолина не из наночастиц, включают в себя (но не ограничиваются этим): (1) меньший размер таблетки или другой твердой дозированной формы; (2) меньшие дозы лекарства, требуемого для достижения того же фармакологического эффекта; (3) большую биодоступность; (4) существенно схожие фармакокинетические профили при введении композиции производного хиназолина в сытом и, напротив, в голодном состоянии; (5) биоэквивалентность композиции производного хиназолина, введенной в сытом и, напротив, в голодном состоянии; (6) возросшую скорость растворения композиции производного хиназолина и(7) то, что композиции производного хиназолина могут быть использованы совместно с другими активными агентами, полезными для лечения гиперпролиферативных состояний, таких как рак и немелкоклеточный рак легких. Данное изобретение также включает в себя композиции из наночастиц производного хиназолина,такого как эрлотиниб или его соль, совместно с одним или более нетоксичными физиологически приемлемыми носителями, адьювантами или средами, объединяемыми общим названием "носители". Композиции могут быть приготовлены для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), перорального введения в твердой, жидкой или аэрозольной формах, вагинального,назального, ректального, глазного, локального (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального, внутрибрюшинного или топикального введения и т.п. Предпочтительная дозированная форма изобретения представляет собой твердую дозированную форму, хотя любая фармацевтически приемлемая дозированная форма может быть применена. Примеры твердых дозированных форм включают в себя (но не ограничиваются ими) таблетки, капсулы, пакетсаше, леденцы, порошки, пилюли или гранулы, а твердая дозированная форма может быть, например,быстро таящей дозированной формой, дозированной формой с контролируемым высвобождением, лиофилизованной дозированной формой, дозированной формой с замедленным высвобождением, дозированной формой с растянутым по времени высвобождением, дозированной формой с пульсирующим высвобождением, дозированной формой со смесью немедленного высвобождения и контролируемого высвобождения или их сочетания. Готовая форма в виде твердой дозированной таблетки предпочтительна. Данное изобретение описано здесь с использованием нескольких определений, приведенных ниже и по ходу изложения патента. Термин "эффективный средний размер частиц, меньший чем приблизительно 2000 нм", как он использован здесь, означает, что по меньшей мере приблизительно 50% наночастиц производного хиназолина, такого как гидрохлорид эрлотиниба, имеют размер меньше чем приблизительно 2000 нм, измеренный, например, седиментационным проточным фракционированием, фотон-корреляционной спектроскопией, рассеянием света, дисковым центрифугированием и другими способами, хорошо известными специалистам, квалифицированным в этой области. Понятие "приблизительно", как оно использовано здесь, будет понятно лицам обычной квалификации в этой области и будет до некоторой степени варьироваться, в зависимости от контекста, в котором оно используется. Если встречается употребление термина, которое непонятно лицам обычной квалификации в этой области с учетом контекста, в котором оно используется, "приблизительно" будет означать до плюс или минус 10% от конкретной величины. Как использовано здесь, по отношению к стабильным наночастицам производного хиназолина (таким как стабильные частицы эрлотиниба), понятие "стабильный" означает, что (но не ограничивается одним или более из нижеследующих параметров): (1) частицы не флоккулируют или не аггломерируют в заметной степени, за счет межчастичных сил притяжения или, иными словами, их размеры не возрастают со временем существенно; (2) что физическая структура частиц не изменяется со временем, как, например, за счет конверсии из аморфной фазы в кристаллическую фазу; (3) что частицы химически стабильны и/или (4) что производное хиназолина не подвергалось стадии нагревания при или около точки плавления производного хиназолина при приготовлении наночастиц данного изобретения. Термин "общепринятый" или "активный агент не из наночастиц" будет обозначать активный агент,который солюбилизован или который имеет эффективный средний размер частиц больше чем приблизительно 2000 нм. Активные агенты из наночастиц, как определено здесь, имеют эффективный средний размер частиц меньше чем приблизительно 2000 нм. Выражение "слаборастворимые в воде лекарства", как оно использовано здесь, указывает на те лекарства, которые имеют растворимость в воде меньше чем приблизительно 30 мг/мл, меньше чем приблизительно 20 мг/мл, меньше чем приблизительно 10 мг/мл или меньше чем приблизительно 1 мг/мл. Как оно использовано здесь, выражение "терапевтически эффективное количество" будет означать,ту дозу лекарства, которая обеспечивает специфический фармакологический ответ, для которого лекарство вводится значительному количеству субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивается,что терапевтически эффективное количество лекарства, которое вводится конкретному субъекту в конкретном случае, не всегда будет эффективным для лечения состояний/болезней, описанных здесь, даже хотя квалифицированные в этой области специалисты считают такую дозу терапевтически эффективным количеством.-5 014611 А. Предпочтительные характеристики композиций по изобретению из наночастиц производного хиназолина. 1. Возросшая биодоступность. Предполагается, что готовые формы по изобретению из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, проявляют возросшую биодоступность, и требуются меньшие дозы по сравнению с предшествующими общепринятыми готовыми формами хиназолинового производного. В одном воплощении изобретения композиция из наночастиц производных хиназолина при введении млекопитающим дает терапевтические результаты при дозе, которая меньше, чем в случае дозированной формы того же самого производного хиназолина не из наночастиц. 2. Улучшенные Фк-профили. Изобретение также предпочтительно предлагает композиции, содержащие наночастицы по меньшей мере одного производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, имеющего желаемый фармакокинетический профиль при введении млекопитающим субъектам. Желаемый фармакокинетический профиль композиций, содержащих по меньшей мере одно производное хиназолина, такое как эрлотиниб или его соль, предпочтительно включает в себя, но не ограничивается: (1) Cmax для производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, при измерении в плазме млекопитающего субъекта после введения, является предпочтительно выше, чем Cmax для готовой формы того же самого производного хиназолина не из наночастиц, введенного в той же самой дозе; и/или (2) AUC для производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, при измерении в плазме млекопитающего субъекта после введения является предпочтительно большим, чем AUC для готовой формы того же самого производного хиназолина не из наночастиц, введенного в той же самой дозе; и/или (3) Tmax для производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, при измерении в плазме млекопитающего субъекта после введения, является предпочтительно меньше, чем Tmax для готовой формы того же самого производного хиназолина не из наночастиц, введенного в той же дозе. Желаемый фармакокинетический профиль, как это выражение используется здесь, это фармакокинетический профиль, измеренный после начальной дозы производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль. 3. На фармакокинетические профили композиций по изобретению производного хиназолина не влияет сытое или голодное состояние субъекта, принимающего композиции. Изобретение охватывает композиции производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль,в которых на фармакокинетический профиль производного хиназолина не влияет существенным образом сытое или голодное состояние субъекта, принимающего композицию. Это означает, что нет существенной разницы в количестве адсорбированного лекарства или в скорости адсорбции лекарства при введении композиций из наночастиц производного хиназолина в сытом состоянии против введения в голодном состоянии. Для общепринятых готовых форм эрлотиниба, т.е. TARCEVA, адсорбция эрлотиниба возрастает на 40% при введении с едой. Это значительное различие в адсорбции, наблюдаемое в случае общепринятых готовых форм эрлотиниба, нежелательно. Готовые формы по изобретению эрлотиниба преодолевают эту проблему, так как готовые формы эрлотиниба снижают или предпочтительно, по существу, устраняют значительное отличие уровней адсорбции при введении в сытом состоянии, по сравнению с введением в голодном состоянии. Преимущества дозированной формы, которая, по существу, устраняет эффект пищи, включают увеличение степени комфортности для субъекта, тем самым увеличивая приверженность субъекта к лечению, так как субъекту не нужно заботиться о том, чтобы принимать дозу или с едой или без еды. Это важно, так как при слабой приверженности субъекта к лечению может наблюдаться усугубление медицинского состояния, для лечения которого прописывается это лекарство, т.е. мелкоклеточного рака в случае слабой приверженности субъекта к эрлотинибу. 4. Биоэквивалентность композиции по изобретению производного хиназолина при введении в сытом состоянии и, напротив, в голодном состоянии. Изобретение также предлагает композицию из наночастиц производных хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, для которой введение композиции субъекту в голодном состоянии биоэквивалентно введению композиции субъекту в сытом состоянии. Отличие в адсорбции композиций по изобретению производного хиназолина при введении в сытом состоянии или, напротив, в голодном состоянии предпочтительно составляет менее чем приблизительно 40%, менее чем приблизительно 35%, менее чем приблизительно 30%, менее чем приблизительно 25%,менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 5% или менее чем приблизительно 3%. В одном воплощении изобретения изобретение охватывает композиции, содержащие по меньшей мере одно производное хиназолина в форме наночастиц, где введение композиции субъекту в голодном состоянии биоэквивалентно введению композиции субьекту в сытом состоянии, в частности, как определено с помощью норм Cmax и AUC, заданных U.S. Food and Drug Administration (FDA) и соответствующего Европейского регулирующего агентства (ЕМЕА). Согласно нормам U.S. FDA, два продукта или способа биоэквивалентны, если 90% доверительных интервалов (ДИ) для AUC и Cmax находятся между 0,80-6 014611 и 1,25 (измерение Tmax не относится к цели регламентирования биоэквивалентности). Для того чтобы продемонстрировать биоэквивалентность двух соединений или условий введения, в соответствии с нормами европейского ЕМЕА, 90% ДИ для AUC должно находиться между 0,80 и 1,25 и 90% ДИ для Cmax должно находиться между 0,70 и 1,43. 5. Профили растворения композиции по изобретению производного хиназолина. Полагают, что композиции изобретения из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, имеют неожиданно резкие профили растворения. Быстрое растворение введенного активного агента является предпочтительным, так как быстрое растворение обычно приводит к более быстрому началу действия и большей биодоступности. Для улучшения профиля растворимости и биодоступности производного хиназолина было бы полезно увеличить степень растворения лекарства так,чтобы она могла достичь уровня, близкого к 100%. Композиции по изобретению производного хиназолина предпочтительно имеют профиль растворения, при котором в течение приблизительно 5 мин по меньшей мере приблизительно 20% композиции растворяется. В других воплощениях изобретения по меньшей мере приблизительно 30% или по меньшей мере приблизительно 40% композиции производного хиназолина растворяется в течение приблизительно 5 мин. В еще одних воплощениях изобретения по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70% или по меньшей мере приблизительно 80% композиции производного хиназолина растворяется в течение приблизительно 10 мин. Наконец, в других воплощениях изобретения по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90% или приблизительно 100% композиции производного хиназолина растворяется в течение приблизительно 20 мин. Растворение предпочтительно измеряют в среде, которая является избирательной. Такая растворяющая среда даст две весьма различающиеся кривые растворения для двух продуктов, имеющих весьма различающиеся профили растворения в желудочных соках; т.е. растворяющая среда предсказывает растворение композиции in vivo. Примером растворяющей среды является водная среда, содержащая 0,025 М поверхностно-активного лаурилсульфата натрия. Определение количества рстворенного вещества может быть осуществлено спектрофотометрически. Способ вращающейся лопасти (European Pharmacopoeia) может быть использован для измерения степени растворения. 6. Профили редиспергируемости композиций по изобретению производного хиназолина. Дополнительный признак композиций по изобретению производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, состоит в том, что композиции редиспергируют таким образом, что эффективный средний размер частиц редиспергированного производного хиназолина является менее чем приблизительно 2 мкм. Это важно, так как если бы композиции по изобретению производного хиназолина при введении не редиспергировали преимущественно на частицы наноразмера, то дозированная форма могла бы потерять преимущества, которые дает приготовление производного хиназолина в форме частиц наноразмера. Вот почему композиции активных агентов в форме наночастиц получают преимущество из-за малого размера частиц активного агента: если активный агент не редиспергирует на частицы малого размера при введении, тогда образуются "комки" или агломерированные частицы активного агента из-за чрезвычайно высокой поверхностной свободной энергии системы из наночастиц и термодинамической движущей силы к достижению общего снижения свободной энергии. При образовании таких агломерированных частиц, биодоступность дозированной формы может упасть. Более того, композиции изобретения из наночастиц производных хиназолина показывают чрезвычайно высокое редиспергирование наночастиц производных хиназолина при введении млекопитающим,таким как человек или животное, что демонстрируется воссозданием/редиспергированием в биорелевантной водной среде, такой, где эффективный средний размер частиц редиспергированного производного хиназолина составляет менее чем приблизительно 2 мкм. Такой биорелевантной водной средой может быть любая водная среда, которая обнаруживает желаемую ионную силу и рН, что является основным для биорелевантности среды. Желаемый рН и ионная сила являются теми, которые типичны для физиологических условий, обнаруживаемых в человеческом организме. Такой биорелевантной водной средой могут быть, например, водные растворы электролитов или водные растворы любой соли, кислоты или основания, или их сочетания, которые показывают желаемые рН и ионную силу. Биорелевантный рН хорошо известен в этой области. Например, в желудке рН изменяется от значения, чуть меньшего чем 2 (но обычно большего чем 1) до 4 или 5. В тонкой кишке рН может изменяться от 4 до 6, и в ободочной кишке он может изменяться от 6 до 8. Биорелевантная ионная сила также хорошо известна в этой области. Желудочный сок в голодном состоянии имеет ионную силу приблизительно 0,1 М, в то время как кишечный сок имеет ионную силу приблизительно 0,14. См., например, Lindahl etal., "Characterization of Fluids from the Stomach и Proximal Jejunum in Men и Women", Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Полагают, что рН и ионная сила экспериментального раствора имеют большее значение, чем конкретный химический состав. Соответственно надлежащие величины рН и ионной силы могут быть полу-7 014611 чены за счет многочисленных сочетаний сильных кислот, сильных оснований, солей, одной или нескольких сопряженных пар кислота-основание (т.е. слабые кислоты и соответствующие соли этих кислот),однопротонные и полипротонные электролиты и т.д. Типичные растворы электролитов могут представлять собой (но не ограничиваться ими) растворыHCl, различающиеся по концентрации от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 N, и растворыNaCl, различающиеся по концентрации от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 М, и их смеси. Например, растворы электролитов могут представлять собой (но не ограничиваться ими) приблизительно 0,1 N (или меньшей концентрации) HCl, приблизительно 0,01 N (или меньшей концентрации) HCl, приблизительно 0,001 N (или меньшей концентрации) HCl, приблизительно 0,1 N (или меньшей концентрации) NaCl, приблизительно 0,01 N (или меньшей концентрации) NaCl, приблизительно 0,001 N (или меньшей концентрации) NaCl и их смеси. Из этих растворов электролитов 0,01 М HCl и/или 0,1 М NaCl,наиболее близки к физиологическим условиям человеческого организма в голодном состоянии, с учетом состояния рН и ионной силы проксимального желудочно-кишечного тракта. Концентрации электролитов, равные 0,001 N HCl, 0,01 N HCl, и 0,1 N HCl отвечают рН 3, рН 2, и рН 1 соответственно. Так, 0,01 N HCl раствор моделирует типичные кислотные условия, найденные в желудке. Раствор 0,1 М NaCl обеспечивает удовлетворительное приближение по ионной силе к условиям, найденным в разным частях организма, включая желудочно-кишечные соки, хотя концентрации выше чем 0,1 М могут быть использованы для моделирования условий сытого состояния внутри ЖКтракта. Примеры растворов солей, кислот, оснований или их сочетаний, которые показывают желаемый рН и ионную силу, включают в себя (но не ограничиваются ими) фосфорную кислоту/фосфатные соли + хлориды натрия, калия и кальция; уксусную кислоту/ацетатные соли + хлориды натрия, калия и кальция; угольную кислоту/бикарбонатные соли + хлориды натрия, калия и кальция и лимонную кислоту/цитратные соли + хлориды натрия, калия и кальция. В других воплощениях изобретения редиспергированные частицы по изобретению производного хиназолина (редиспергированные в водной, биорелевантной, или любой другой подходящей среде) имеют эффективный средний размер частиц менее чем приблизительно 1900 нм, менее чем приблизительно 1800 нм, менее чем приблизительно 1700 нм, менее чем приблизительно 1600 нм, менее чем приблизительно 1500 нм, менее чем приблизительно 1400 нм, менее чем приблизительно 1300 нм, менее чем приблизительно 1200 нм, менее чем приблизительно 1100 нм, менее чем приблизительно 1000 нм, менее чем приблизительно 900 нм, менее чем приблизительно 800 нм, менее чем приблизительно 700 нм, менее чем приблизительно 650 нм, менее чем приблизительно 600 нм, менее чем приблизительно 550 нм, менее чем приблизительно 500 нм, менее чем приблизительно 450 нм, менее чем приблизительно 400 нм, менее чем приблизительно 350 нм, менее чем приблизительно 300 нм, менее чем приблизительно 250 нм, менее чем приблизительно 200 нм, менее чем приблизительно 150 нм, менее чем приблизительно 100 нм, менее чем приблизительно 75 нм или менее чем приблизительно 50 нм, измеренный методами светорассеяния,микроскопией или другими подходящими методами. Такие методы, подходящие для измерения эффективного среднего размера частиц, известны лицам обычной квалификации в этой области. Редиспергируемость может быть оценена с использованием любых подходящих средств, известных в этой области. См., например, раздел примеров в патенте США 6375986 "Твердые дозированные композиции из наночастиц, содержащие синергическое сочетание полимерного стабилизатора поверхности и диоктилсульфосукцината натрия". 7. Композиции хиназолиновых производных, применяемых в сочетании с другими активными агентами. Композиции по изобретению производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, могут дополнительно содержать одно или более соединений, полезных для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как рак или другие неопластические заболевания, или композиции хиназолиновых производных могут быть введены в сочетании с таким соединением. Примеры таких соединений включают в себя, но не ограничиваются, противораковыми агентами, такими как ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, энзимы, ингибиторы топоизомераз, модификаторы биологического ответа, антигормоны и антиандрогены. Например, дополнительные соединения могут включать в себя гефитиниб,пертузамиб, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, гемцитабин, бевацизумаб, темозоломид, сутент, лефлуномид, доцетаксел, иматиниб, лапатиниб, канертиниб, доксорубицин, ваталаниб, сорафениб, лейковорин, капецитабин, цетуксима и их сочетания. В. Композиции. Изобретение предлагает композиции, содержащие частицы по меньшей мере одного производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, и по меньшей мере один стабилизатор поверхности. Стабилизаторы поверхности предпочтительно являются адсорбированными на или связанными с поверхностью частиц производного хиназолина. Стабилизаторы поверхности, особенно полезные здесь, предпочтительно физически удерживаются на или связываются с поверхностью наночастиц производных хиназолина, но не реагируют химически с частицами производного хиназолина или друг с другом. Индивиду-8 014611 ально адсорбированные молекулы стабилизатора поверхности, по существу, не имеют межмолекулярных сшивок. Данное изобретение также включает в себя композиции хиназолиновых производных совместно с одним или более нетоксичными физиологически приемлемыми носителями, адьювантами или средами,объединяемыми общим названием "носители". Композиции могут быть приготовлены для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной, или подкожной), перорального введения в твердой, жидкой, или аэрозольной формах, вагинального, назального, ректального, глазного, локального(порошки, мази или капли) буккального, интрацистернального, внутрибрюшинного или топикального введения и т.п. 1. Производные хиназолина. Композиции изобретения содержат наночастицы производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль. Хиназолин имеет молекулярную формулу Производные хиназолина могут включать в себя любое соединение, которое имеет формулу I В некоторых воплощениях производные хиназолина могут включать в себя соединение, имеющее формулу I, где все заместители R1, R2, R3, R4, R5 и R6 могут быть одинаковыми или разными и выбраны,независимо друг от друга, из группы, состоящей из -Н; -ОН; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; алкил и диалкиламино; линейных или разветвленных С 1-С 6-алкил, С 2-С 6-алкенил и алкинил; аралкил; линейных или разветвленных C1-С 6-алкокси арилокси; аралкокси; (алкилен)окси(алкил); -CN; -NO2; -СООН; -COO(алкил);-СОО(арил); -С(О)NH(С 1-С 6-алкил); -С(О)NH(арил); сульфонил; (С 1-С 6-алкил)сульфонил; арилсульфонил; сульфамоил, (С 1-С 6-алкил)сульфамоил; (С 1-С 6-алкил)тио; (C1-С 6-алкил)сульфонамидо; арилсульфонамидо; -NHNH2; -NHOH; арил и гетероарил; и где каждый алкильный, алкенильный, алкинильный,арильный и гетероарильный фрагмент может быть при желании замещен на одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из -ОН; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; алкил- и диалкиламино; линейных или разветвленных C1-С 6-алкил, С 2-С 6-алкенил и алкинил; аралкил; линейных или разветвленных-NHOH. В некоторых воплощениях производное хиназолина может включать в себя аминопроизводное хиназолина. Например, аминопроизводные хиназолина могут включать в себя 4-аминопроизводные хиназолина. 4-Аминогруппа 4-аминопроизводного хиназолина, по желанию, может быть замещена на алкильные, алкенильные, алкинильные и/или арильные группы. Например, 4-аминогруппа 4 аминопроизводных хиназолина может быть замещена на фенильную группу, которая далее может быть замещена на алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную и/или галогенидную группы. В некоторых воплощениях 4-хиназолинаминовые производные включают в себя один из следующих фрагментов: В некоторых воплощениях 4-хиназолинаминовое производные, имеющие вышеуказанные фрагменты, могут включать в себя эрлотиниб, празосин, алфузозин, азидопразозин, буназозин, теразозин, тиода-9 014611 зозин, доксазозин, метазозин или их соли. В некоторых воплощениях 4-аминопроизводное хиназолина имеет формулу II где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 выбраны, независимо друг от друга, из группы, состоящей из -Н, C1-С 6 алкил, C1-С 6-алкокси, С 2-С 6-алкенил, С 2-С 6-алкинил, амино и галогенидного заместителя; a R8 и R9 выбраны независимо из C1-С 6-алкил и алкилалкокси (например, (C1-С 6-алкил)(С 1-С 6-алкокси), такой как этилметокси). В некоторых воплощениях производное хиназолина или 4-аминопроизводное хиназолина может включать в себя соединения, выбранные из группы, состоящей из 2-арил-4-оксо-1-(4 хиназолил)хиназолинов, 3-фенил-1-(4-хиназолил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолинов, 3-фенил-1(4-хиназолил)-1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-2-тиоксохиназолинов,2-арил-4-оксо-1-(4-хиназолил)-1,2,3,4 тетрагидрохиназолинов,2-арил-1-(2-хлоро-4-хиназолил)-4-оксо-1,4-дигидрохиназолинов,4-[4-(Nзамещенный карбамоил)-1-пиперазинил]-6,7-диметоксихиназолинов,4-хлорофенетиламинохиназолинов,[2-фенил-4(3 Н)-оксо-3-хиназолиниламино]-N-замещенных арилацетамидов,4-(4'гидроксилфенил)амино-6,7-диметоксихиназолинов,4-(3',4'-гидроксилфенил)-амино-6,7 диметоксихиназолинов, 4-3,4-(метилендиокси)бензил]амино]хиназолинов, 2-пипиридино-4-амино-6,7 диметоксихиназолинов, 4-амино-6,7-диметокси-2-(4-гетероциклилпиперазин-1-ил)хиназолинов, 4-амино 6,7-диметокси-2-[4-(замещенный оксиэтокси)пипиридино]хиназолинов, бис-[1,2,4]тиазоло[4,3-а:4',3'с]хиназолинов, 4-(S-бутилтио)хиназолинов, тиазолохиназолинов, 4-(4-арил-1-пиперазинил)хиназолинов,4-(3-замещенных фениламино)хиназолинов,метоксикарбонилфениламинохиназолина,2 гидразинокарбонилфениламино-хиназолинов, 4-[4-(N-замещенный (тио)карбамоил)-1-пиперазинил]-6,7 диметоксихиназолинов, 2-оксоимидазо[4,5-е]хиназолинов, 6,7-диметоксихиназолинов (например, 6-(2 метокси)этокси-7-метоксихиназолины),N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинаминов и их смесей. В других воплощениях производное хиназолина или 4-аминопроизводное хиназолина выбрано из группы, состоящей из эрлотиниба или его соли, празозина или его соли, тетразозина или его соли, буназозина или его соли, доксазозина или его соли, тримазозина или его соли, метазозина или его соли и алфузозина или его соли. В некоторых предпочтительных воплощениях производным хиназолина является эрлотиниб или его соль. Эрлотиниб, также известный как гидрохлорид N-(3-этилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина, продается под торговым названием Tarceva. Эрлотиниб является ингибитором протеиновых киназ. Фармацевтическая композиции, раскрытые здесь, могут содержать наночастицы эрлотиниба или его соль со стабилизатором поверхности, адсорбированным или связанным с поверхностью частицы лекарства. 2. Стабилизаторы поверхности. Выбор стабилизатора поверхности для производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, является нетривиальным и требовалось проведение обширных исследований для того, чтобы реализовать желаемую готовую форму. Соответственно данное изобретение направлено на удивительное открытие того, что могут быть приготовлены композиции из наночастиц производных хиназолина. Сочетание более чем одного стабилизатора поверхности может быть использовано в изобретении. Полезные стабилизаторы поверхности, которые могут быть использованы в изобретении, включают в себя (но не ограничиваются ими) известные органические и неорганические фармацевтические вспомогательные вещества. Такие вспомогательные вещества включают в себя различные полимеры, низкомолекулярные природные продукты и поверхностно-активные вещества. Стабилизаторы поверхности включают в себя неионные, ионные, анионные, катионные и цвиттерионные соединения или поверхностно-активные вещества. Характерные примеры стабилизаторов поверхности включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (сейчас известную как гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, гуммиарабик, холестерин, трагакантовую камедь, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция,моностеарат глицерина, цетостариловый спирт, цетомакроголовый эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбитана, полиоксиэтиленалкильные сложные эфиры (например, эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые- 10014611 эфиры жирных кислот (например, коммерчески доступные Tween продукты, такие как, например,Tween 20 и Tween 80 (ICI Speciality Chemicals; полиэтиленгликоли (например, Carbowax 3550 и 934 (Union Carbide, полиоксиэтиленстераты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гипромелозы, некристаллическая целлюлозу, алюмомагниевый силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronic F68 и F108, которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, Tetronic 908,также известный как Poloxamine 908, который является тетрафункциональным блок-сополимером, полученным в результате последовательного прибавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.; Tetronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tpiton X-200, который является полиэфиром, алкиларильным сульфонатом (Rohm и Haas);Crodestas F-110, который является смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.); пизононилфеноксиполи(глицидол), также известный как Olin-10G или Surfactant 10-G (Olin Chemicals,Stamford, CT); Crodestas SL-40 (Croda, Inc.); и SA9OHCO, который является C18H37CH2(CON(СН 3)CH2(СНОН)4(СН 2 ОН)2 (Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; н-децилD-глюкопиранозид; н-децилD-мальтопиранозид; н-додецил -D-глюкопиранозид; н-додецил -D-мальтозид; гептаноил-Nметилглюкамид; н-гептилD-глюкопиранозид; н-гептилD-тиоглюкозид; н-гексилDглюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонилD-глюкопиранозид; октаноил-Nметилглюкамид; н-октилD-глюкопиранозид; октилD-тиоглюкопиранозид; ПЭГ-фосфолипид, ПЭГхолестерин, производное ПЭГ-холестерина, ПЭГ - витамин А, ПЭГ - витамин Е, лизоцим, статистические сополимеры винилпирролидина и винилацетата, такие как Plasdon S630, и т.п. Примеры полезных катионых стабилизаторов поверхности включают в себя, но не ограничиваются,полимерами, биополимерами, полисахаридами, целлюлозными полимерами, альгинатами, форфолипидами и неполимерными соединениями, такими как цвиттерионные стабилизаторы, поли-нметилпиридин, хлорид (anthryul) пиридина, катионные форфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат триметиламмонийбромид бромид (PMMTMABr), гексилдезилтриметиламмонийбромид (HDMAB) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат диметилсульфат. Другие полезные катионные стабилизаторы включают в себя (но не ограничиваются ими) катионные липиды, сульфониевые, фосфониевые и четвертичные аммониевые соединения, такие как стеарилтриметиламмонийхлорид, бензил-ди(2-хлороэтил)этиламмонийбромид, кокосовый триметиламмонийхлорид или бромид, кокосовый метил(дигидроксиэтил)аммонийхлорид или бромид, децилтриэтиламмонийхлорид,децилдиметил(гидроксиэтил)аммонийхлорид или бромид,C12-С 15 диметилгидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, миристилтриметиламмонийметил сульфат, лаурилдиметилбензиламмонийхлорид или бромид,лаурилдиметил(этенокси)4 аммонийхлорид или бромид, N-алкил(С 12-С 18)диметилбензиламмонийхлорид,N-алкил(C14-C18)диметилбензиламмонийхлорид,моногидратN-тетрадецилдиметилбензиламмонийхлорида, диметилдидециламмонийхлорид, N-алкил и (С 12-С 14)-диметил-1-нафтилметиламмонийхлорид,триметиламмонийгалид, алкилтриметиламмониевые соли и диалкилдиметиламмониевые соли, лаурилтриметиламмонийхлорид, этоксилированную алкиламидоалкилдиалкиламмониевую соль и/или этоксилированная триалкиламмониевая соль,диалкилфенилдиалкиламмонийхлорид,Nдидецилдиметиламмонийхлорид,моногидратN-тетрадецилдиметилбензиламмонийхлорида,Nалкил(С 12-С 14)-диметил-1-нафтилметиламмонийхлорид и додецилдиметилбензиламмонийхлорид, диалкилфенилалкиламмонийхлорид, лаурилтриметиламмонийхлорид, алкилбензилметиламмонийхлорид,алкилбензилдиметиламмонийбромид, С 12, C15, C17-триметиламмонийбромиды, додецилбензилтриэтиламмонийхлорид, поли-диметиламмонийхлорид (DADMAC), диметиламмонийхлориды, алкилдиметиламмонийгалогениды, трицетилметиламмонийхлорид, децилтриметиламмонийбромид, додецилтриэтиламмонийбромид, тетрадецилтриметиламмонийбромид, метилтриоктиламмонийхлорид (ALIQUAT 336), POLYQUAT 10, тетрабутиламмоний бромид, бензилтриметиламмонийбромид, холиновые эфиры (такие как холиновые эфиры жирных кислот), хлорид бензалкония, производные стеаралконийхлорида (такие как стеарилтримония и хлорид ди-стеарилдимония), бромид или хлорид цетилпиридиния, галогенидные соли кватернизованных полиоксиэтилалкиламинов, MIRAPOL и ALKAQUAT (AlkarilChemical Company), соли алкилпиридиния; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, N,N-диалкиламиноалкилакрилаты, и винилпиридиновые аминовые соли, такие как лауриламинацетат, стеариламинацетат, соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолия и оксиды аминов; имидазолиновые соли; протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры, такие как поли[диаллилдиметиламмонийхлорид] и поли[N-метилвинилпиридинийхлорид] и катионный гуар. Примеры таких катионных стабилизаторов поверхности и других полезных катионных стабилиза- 11014611 торов поверхности описаны в J. Cross и Е. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker,1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990). Неполимерными стабилизаторами поверхности являются любые неполимерные соединения, такие как хлорид бензалкония, производное карбония, производное фосфония, производное оксония, производное галония, катионное металоорганическое соединение, четвертичное фосфорное соединение, производное пиридиния, производное анилиния, производное аммония, производное гидроксиламмония,производное первичного аммония, производное вторичного аммония, производное третичного аммония,и производное четвертичного аммония с формулой NR1R2R3R4(+). Для соединений с формулой(i) ни один из R1-R4 не СН 3;(v) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 является алкильной цепочкой из семи или менее атомов углерода;(vi) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 является алкильной цепочкой из девятнадцати или более атомов углерода;(viii) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 содержит по меньшей мере один гетероатом;(ix) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 содержит по меньшей мере один галоген;(х) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 содержит по меньшей мере один циклический фрагмент;(xii) два из R1-R4 являются СН 3 и два из R1-R4 являются чисто алифатическими фрагментами. Такие соединения включают в себя (но не ограничиваются ими) хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, бегентримониум-хлорид, хлорид лауралкония, хлорид цеталкония бромид цетримония, хлорид цетримония, гидрофторид цетиламина, хлорид хлораллилметенамина (Кватерниум-15), хлорид дистеарилдиаммония (Кватерниум-5), додецилдиметилэтилбензиламмонийхлорид(Кватерминит-14), Кватерниум-22, Кватерниум-26, Гекторит Кватерниум-18, гидрохлорид диметиламиноэтилхлорида, гидрохлорид цистеина, диэтаноламмоний ПОЭ(10) - олетилфосфат, диэтаноламмоний ПОЭ(3) - олеилфосфат, жировой алконийхлорид, диметилдиоктадециламмонийбентонит, хлорид стеаралкония, домифенбромид, денатониум бензоат, хлорид миристалкония, хлорид лауртримония, дигидрохлорид этилендиамина, гидрохлорид гуанидина, гидрохлорид пиридоксина, гидрохлорид иофетамина,гидрохлорид меглумина, хлорид метилбензетония, бромид миртримония, хлорид олеилтримония, поликватерниум-1, гидрохлорид прокаина, кокобетаин, бентонит стеаралкония, гектонит стеаралкония, стеарилтригидроксиэтилпропилендиамин дигидрофторид, tallowtrimonium хлорид и гексадецилтриметиламмонийбромид. Стабилизаторы поверхности коммерчески доступны и/или могут быть приготовлены согласно методикам, известным в данной области. Большинство из этих стабилизаторов поверхности являются известными фармацевтическими вспомогательными веществами и описаны подробно в Руководстве по Фармацевтическим Вспомогательным веществам, (Handbuch of Pharmaceutical Exepients) опубликованном совместно the American Pharmaceutical, в данном случае, включенном в качестве ссылки. Производное хиназолина и стабилизатор поверхности могут присутствовать в фармацевтической композиции, раскрытой здесь, в любом подходящем соотношении (об./об.). Например, в некоторых воплощениях фармацевтические композиции включают в себя производное хиназолина (которое может включать в себя эрлотиниб) и стабилизатор поверхности в соотношении приблизительно 20:1, 15:1, 10:1,8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 (об./об.), или в любых пределах, определенных указанными соотношениями(например, (но не ограничиваясь) приблизительно 20:1-2:1, приблизительно 10:1-4:1 и приблизительно 8:1-5:1). 3. Другие фармацевтические вспомогательные вещества. Фармацевтические композиции по изобретению могут также содержать один или более связующих агентов, наполняющих агентов, пластифицирующих агентов, суспендирующих агентов, подсластителей,вкусо-запаховых агентов, консервантов, буферов, увлажняющих агентов, дезинтегрирующих агентов,газирующих агентов и других вспомогательных веществ. Такие вспомогательные вещества известны в этой области. Примерами наполняющих агентов являются моногидрат лактозы, лактоза безводная, и различные крахмалы; примерами связующих агентов являются различные целлюлозы и сшитые поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, такая как Avicel PH101 и Avicel PH102, микрокристалличе- 12014611 ская целлюлоза и силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (ProSolv SMCC). Подходящими пластификаторами, включая агенты, которые действуют на сыпучесть порошка при сдавливании, является коллоидный диоксид кремния, такой как Aerosil 200, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель. Примерами подсластителей являются любые натуральные или искусственные подсластители, такие как сахароза, ксилит, натриевая соль сахарина, цикламат,аспартам и ацесульфам. Примерами вкусо-запаховых агентов являются Magnasweet (торговая маркаMAFCO), вкусовые добавки для жевательных резинок и фруктовые вкусовые добавки и т.п. Примерами консервантов являются сорбат натрия, метилпарабпен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирты, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как хлорид бензалкония. Подходящие разбавители включают в себя фармацевтически приемлемые инертные наполнители,такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды, и/или смеси любого из вышеперечисленного. Примеры разбавителей включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH1O1 и Avicel РН 102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, лактозу безводную и Pharmatose DCL21; двухосновный фосфат кальция, такой как Emcompress; маннит; крахмал; сорбит; сахарозу и глюкозу. Подходящие дезинтегрирующие агенты включают в себя слабосшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармелозу натрия, кросповидон, натриевый гликолят крахмала и их смеси. Примерами газирующих агентов являются газирующие пары, такие как органическая кислота и карбонат или бикарбонат. Подходящие органические кислоты включают в себя, например, лимонную,винную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и альгиновую кислоты и ангидриды и соли кислот. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают в себя, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат кальция, бикарбонат кальций, карбонат магния, глицинкарбонат натрия, Lлизинкарбонат натрия и аргининкарбонат натрия. Альтернативно, может присутствовать только натриево-бикарбонатный компонент газирующей пары. 4. Размер наночастиц производных хиназолина. Композиции изобретения содержат наночастицы производных хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, частицы, которые имеют эффективный средний размер менее чем приблизительно 2000 нм(т.е. 2 мкм). В других воплощениях изобретения наночастицы производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, имеют эффективный средний размер менее чем приблизительно 1900 нм, менее чем приблизительно 1800 нм, менее чем приблизительно 1700 нм, менее чем приблизительно 1600 нм,менее чем приблизительно 1500 нм, менее чем приблизительно 1400 нм, менее чем приблизительно 1300 нм, менее чем приблизительно 1200 нм, менее чем приблизительно 1100 нм, менее чем приблизительно 1000 нм, менее чем приблизительно 900 нм, менее чем приблизительно 800 нм, менее чем приблизительно 700 нм, менее чем приблизительно 600 нм, менее чем приблизительно 500 нм, менее чем приблизительно 400 нм, менее чем приблизительно 300 нм, менее чем приблизительно 250 нм, менее чем приблизительно 200 нм, менее чем приблизительно 150 нм, менее чем приблизительно 100 нм, менее чем приблизительно 75 нм или менее чем приблизительно 50 нм при измерении методами светорассеяния, микроскопией или другими подходящими методами. Под выражением "эффективный средний размер частиц менее чем приблизительно 2000 нм" подразумевается, что по меньшей мере 50% (по массе) частиц производного хиназолина имеют размер, меньше, чем эффективный средний, т.е. менее чем приблизительно 2000, 1900, 1800 нм и т.д., при измерении вышеуказанными способами. Предпочтительно по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 99% частиц производного хиназолина имеют размер, меньший, чем эффективный средний, т.е. менее чем приблизительно 2000, 1900, 1800, 1700 нм и т.д. В данном изобретении величина D50 для композиции из наночастиц производных хиназолина представляет собой размер частиц, ниже которого 50% (по массе) частиц производного хиназолина оседает. Аналогично, D90 представляет собой размер частиц, ниже которого 90% (по массе) частиц производного хиназолина оседает. В некоторых воплощениях композиции, раскрытой здесь, D50 составляет менее чем приблизительно 2000 нм (т.е. 2 мкм), менее чем приблизительно 1900 нм, менее чем приблизительно 1800 нм, менее чем приблизительно 1700 нм, менее чем приблизительно 1600 нм, менее чем приблизительно 1500 нм, менее чем приблизительно 1400 нм, менее чем приблизительно 1300 нм, менее чем приблизительно 1200 нм, менее чем приблизительно 1100 нм, менее чем приблизительно 1000 нм,менее чем приблизительно 900 нм, менее чем приблизительно 800 нм, менее чем приблизительно 700 нм,менее чем приблизительно 600 нм, менее чем приблизительно 500 нм, менее чем приблизительно 400 нм,менее чем приблизительно 300 нм, менее чем приблизительно 250 нм, менее чем приблизительно 200 нм,менее чем приблизительно 150 нм, менее чем приблизительно 100 нм, менее чем приблизительно 75 нм или менее чем приблизительно 50 нм, при измерении методами светорассеяния, микроскопией или дру- 13014611 гими подходящими методами. В дальнейших воплощениях композиции, раскрытой здесь, D90 составляет менее чем приблизительно 2000 нм (т.е. 2 мкм), менее чем приблизительно 1900 нм, менее чем приблизительно 1800 нм, менее чем приблизительно 1700 нм, менее чем приблизительно 1600 нм, менее чем приблизительно 1500 нм, менее чем приблизительно 1400 нм, менее чем приблизительно 1300 нм, менее чем приблизительно 1200 нм, менее чем приблизительно 1100 нм, менее чем приблизительно 1000 нм,менее чем приблизительно 900 нм, менее чем приблизительно 800 нм, менее чем приблизительно 700 нм,менее чем приблизительно 600 нм, менее чем приблизительно 500 нм, менее чем приблизительно 400 нм,менее чем приблизительно 300 нм, менее чем приблизительно 250 нм, менее чем приблизительно 200 нм,менее чем приблизительно 150 нм, менее чем приблизительно 100 нм, менее чем приблизительно 75 нм или менее чем приблизительно 50 нм, при измерении методами светорассеяния, микроскопией или другими подходящими методами. 5. Концентрация производного хиназолина и стабилизаторов поверхности. Относительные количества производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, и одного или более стабилизаторов поверхности можно широко варьировать. Оптимальное количество индивидуальных компонентов может зависеть, например, от конкретно выбранного производного хиназолина,гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), точки плавления и поверхностного натяжения водных растворов стабилизатора и т.д. Концентрация производного хиназолина может варьироваться от приблизительно 99,5 до приблизительно 0,001%, от приблизительно 95 до приблизительно 0,1% или от приблизительно 90 до приблизительно 0,5% по массе относительно общей суммарной массы производного хиназолина и поменьшей мере одного стабилизатора поверхности, не включая другие вспомогательные вещества. Концентрацию, по меньшей мере, одного стабилизатора поверхности можно варьировать от приблизительно 0,5 до приблизительно 99,999%, от приблизительно 5,0 до приблизительно 99,9% или от приблизительно 10 до приблизительно 99,5% по массе относительно общей суммарной сухой массы производного хиназолина и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности, не включая другие вспомогательные вещества. 6. Примеры готовой формы в виде таблеток эрлотиниба из наночастиц. Несколько примеров готовых форм в виде таблеток эрлотиниба приведено ниже. Эти примеры не направлены на то, чтобы ограничить формулу изобретения в любом отношении, а скорее предлагают пример готовых форм в виде таблеток эрлотиниба, которые могут быть применены в способах изобретения. Примеры таких таблеток могут также содержать покрывающий агент. С. Способы приготовления композиций из наночастиц производных хиназолина. Композиции из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, могут быть приготовлены с применением, например, перемалывания, гомогенизирования, осаждения, криогенной (cyrogenic), или эмульсионной технологий. Примеры способов приготовления композиций из наночастиц активного агента описаны в патенте '684. Способы приготовления композиций из наночастиц активного агента также описаны в патенте США 5518187 "Способ перемалывания фармацевтических веществ"; патенте США 5718388 "Непрерывный способ перемалывания фармацевтических веществ"; патенте США 5862999 "Способ перемалывания фармацевтических веществ"; патенте США 5665331 "Сомикроосаждение наночастиц фармацевтических агентов с кристаллическими модификаторами роста"; патенте США 5662883 "Сомикроосаждение наночастиц фармацевтических агентов с кристаллическими модификаторами роста"; патенте США 5560932 "Микроосаждение фармацевтических агентов"; патенте США 5543133 "Способ приготовления рентгенконтрастных композиций, содержащих наночастицы"; патенте США 5534270 "Способ приготовления стабильных лекарственных наночастиц"; патенте США 5510118 "Способ приготовления терапевтической композиции, содержащей наночастицы" и патенте США 5470583 "Способ приготовления композиции из наночастиц, содержащей заряженные форфолипиды для уменьшения агрегации", все из которых в данном случае включены в качестве ссылок. Полученные в результате композиции или дисперсии из наночастиц производных хиназолина могут быть применены в виде твердых или жидких дозированных готовых форм, таких как жидкие дисперсии,гели, аэрозоли, мази, кремы, готовые формы с контролируемым высвобождением, быстро таящие готовые формы, лиофилизованные готовые формы, таблетки, капсулы, готовые формы с замедленным высвобождением, готовые формы с растянутым по времени высвобождением, готовые формы с пульсирующим высвобождением, готовые формы со смесью немедленного высвобождения и контролируемого высвобождения и т.д. 1. Перемалывание для получения дисперсии наночастиц производного хиназолина. Перемалывание производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, для получения дисперсии наночастиц заключает в себе диспергирование частиц производного хиназолина в жидкой дисперсионной среде, в которой производное хиназолина слабо растворимо, сопровождающееся применением механических средств в присутствии перемалывающей среды для уменьшения размеров частиц производного хиназолина до желаемого эффективного среднего размера частиц. Дисперсионной средой могут быть, например, вода, сафлоровое масло, этанол, трет-бутанол, глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ),гексан или гликоль. Предпочтительной дисперсионной средой является вода. Частицы производного хиназолина могут быть уменьшены в размере в присутствии по меньшей мере одного стабилизатора поверхности. Альтернативно, частицы производного хиназолина могут быть введены в контакт с одним или более стабилизатором поверхности после растирания. Другие соединения, такие как разбавитель, могут быть добавлены к композиции производное хиназолина/стабилизатор- 15014611 поверхности в процессе уменьшения размеров. Дисперсии могут быть приготовлены непрерывным методом или отдельными партиями. 2. Осаждение для получения дисперсии наночастиц производного хиназолина. Другим способом получения желаемой композиции из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, является микроосаждение. Это способ приготовления стабильных дисперсий слабо растворимых активных агентов в присутствии одного или более стабилизатора поверхности и одного или более поверхностно-активного агента, увеличивающего стабильность коллоидов, агента, свободного от любых следов токсичных растворителей или солюбилизованных примесей тяжелых металлов. Такой способ содержит, например: (1) растворение производного хиназолина в подходящем растворителе; (2) прибавление готовой формы из стадии (1) к раствору, содержащему по меньшей мере один стабилизатор поверхности; и (3) осаждение готовой формы из стадии (2) с применением соответствующего осадителя. Этот способ может сопровождаться удалением любой образующейся соли, если она присутствует, путем диализа или диафильтрации и концентрирования дисперсии общепринятыми способами. 3. Гомогенизирование для получения дисперсии наночастиц производного хиназолина. Примеры способов гомогенизирования при приготовлении композиций из наночастиц активных агентов описаны в патенте США 5510118, "Способ приготовления терапевтической композиции, содержащей наночастицы." Такой способ содержит диспергирование частиц производного хиназолина,такого как эрлотиниб или его соль, в жидкой дисперсионной среде, сопровождающееся тем, что дисперсия подвергается гомогенизированию для уменьшения размеров частиц производного хиназолина до желаемого эффективного среднего размера частиц. Частицы производного хиназолина могут быть уменьшены в размере в присутствии по меньшей мере одного стабилизатора поверхности. Альтернативно, частицы производного хиназолина могут быть введены в контакт с одним или более стабилизатором поверхности или до или после растирания. Другие соединения, такие как разбавитель, могут быть добавлены к композиции производное хиназолина/стабилизатор поверхности до, во время или по окончании процесса уменьшения размеров. Дисперсии могут быть приготовлены непрерывным методом или отдельными партиями. 4. Криогенные технологии для получения дисперсии наночастиц производного хиназолина. Другим способом получения желаемой композиции из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, является замораживание при разбрызгивании в жидкость (ЗРЖ). Эта технология содержит применение органического или водно-органического раствора производного хиназолина со стабилизаторами, которые впрыскиваются в криогенные жидкости, такие как жидкий азот. Капельки раствора производного хиназолина замерзают со скоростью, достаточной для минимизирования кристаллизации и роста частиц, тем самым формируя наноструктурированные частицы производного хиназолина. В зависимости от выбора системы растворителей и условий обработки наночастицы производных хиназолина могут иметь различную морфологию. На стадии выделения азот и растворитель удаляют в условиях, позволяющих избежать агломерации и созревания частиц производного хиназолина. В качестве дополнительной технологии к ЗРЖ может быть также использовано ультра-быстрое замерзание (УБЗ) для создания эквивалентных наноструктурированных частиц производного хиназолина со значительно увеличенной площадью поверхности. В случае УБЗ органический или водноорганический раствор производного хиназолина со стабилизаторы наносят на криогенный субстрат. 5. Эмульсионные технологии для получения дисперсии наночастиц производного хиназолина. Другим способом получения желаемой композиции из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, является способ темплатных эмульсий. В темплатной эмульсии создаются наноструктурированные частицы производного хиназолина с контролируемым распределением частиц по размеру и быстрым осуществлением растворения. Этот способ содержит приготовление эмульсии масло-в-воде, затем ее насыщение неводным раствором, содержащим хиназолиновое производное и стабилизаторы. Распределение частиц производного хиназолина по размером напрямую связано с размером капелек эмульсии до добавления производного хиназолина, свойством, которое можно контролировать и оптимизировать в этом способе. Более того, за счет селективного применения растворителей и стабилизаторов достигают стабильности эмульсии, при которой оствальдовское созревание отсутствует или подавлено. Далее, растворитель и воду удаляют и стабилизированные наноструктурированные частицы производного хиназолина извлекают. Частицы производного хиназолина различной морфологии можно получить при соответствующем контроле условий процесса. Опубликованная Международная патентная заявкаWO 97/144407 Расе et al., опубликованная 24 апреля 1997 г., раскрывает частицы водонерастворимых биологически активных соединений со средним размером от 100 до 300 нм, которые готовят растворением соединения в растворе и затем впрыскиванием раствора в сжатый газ, жидкость или жидкость в сверхкритическом состоянии в присутствии соответствующих модификаторов поверхности.D. Способы применения композиций хиназолиновых производных изобретения. Изобретение предлагает способ быстрого увеличения уровня производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, в плазме субъекта. Такой способ содержит пероральное введение субъекту эффективного количества композиции по изобретению, содержащей производное хиназолина в форме на- 16014611 ночастиц. Композиция из наночастиц производного хиназолина, в соответствии со стандартной фармакокинетической практикой, предпочтительно дает максимум на кривой концентрации в плазме крови через менее чем приблизительно 6 ч, менее чем приблизительно 5 ч, менее чем приблизительно 4 ч, менее чем приблизительно 3 ч, менее чем приблизительно 2 ч, менее чем приблизительно 1 ч или менее чем приблизительно 30 мин после первоначального приема композиции. Композиции изобретения являются полезными для лечения гиперпролиферативных состояний,включая (но не ограничиваясь ими) рак и другие неопластические заболевания. Такие виды рака включают в себя (но не ограничиваются ими) рак мозга, легких, плоскоклеточный, мочевого пузыря, желудка,молочной железы, головы и шеи, пищевода, гинекологический и рак щитовидной железы. Гидрохлорид эрлотиниба был показан для лечения пациентов с локально запущенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (NSCLC) после неудачи по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии. Композиции изобретения являются также полезными для лечения NSCLC. Композиции хиназолиновых производных изобретения могут быть введены субъекту любым из общепринятых способов, включая (но не ограничиваясь ими) пероральное, ректальное, через уши, глаза,парентеральное (например, внутривенное, внутримышечное или подкожное), интрацистернальное, пульмональное, интравагинальное, интраперитональное, локальное (например, порошки, мази или капли) или как буккальный или назальный распылитель. Как используется здесь, термин "субъект" применяется для обозначения животного, предпочтительно млекопитающего, включая человека или не человека. Термины пациент и субъект могут применяться взаимозаменяемо. Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления в стерильные, пригодные для впрыскивания, растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают в себя воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси,растительные масла (такие как оливковое масло) и пригодные для инъекций органические эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, за счет применения покрытий,таких как лецитин, поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсии и применения поверхностно-активных веществ. Композиции из наночастиц производного хиназолина, такого как эрлотиниб или его соль, могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульсифицирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, такими как парабены, хлоробутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Также может быть желательно включить изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная адсорбция впрыскиваемой фармацевтической формы может быть достигнута путем применения агентов, замедляющих адсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин. Твердые дозированные формы для перорального введения включают в себя (но не ограничиваются ими) капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активный агент смешан по меньшей мере с одним из следующего: (а) одним или более инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дифосфат кальция; (b) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон,сахароза и камедь; (d) влагоудерживающими веществами, такими как глицерин; (е) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) замедлителями растворения, такими как парафин; (g) ускорителями адсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; (h) увлажняющими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (i) адсорбентами, такими как каолин и бентонит и (j) пластфикаторами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток, и пилюль дозированные формы могут также содержать буферные агенты. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к хиназолиновому производному, такому как эрлотиниб или его соль, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в этой области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3 бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, масло земляного ореха, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, жирнокислотные эфиры сорбитана или смеси этих веществ и т.п. Помимо таких инертных разбавителей, композиция может также включать в себя адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и арома- 17014611 тизирующие агенты."Терапевтически эффективное количество", как используется здесь в отношении дозы производного хиназолина, означает ту дозу, которая обеспечивает специфический фармакологический ответ, для которого производное хиназолина вводится значительному количеству субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркнем, что "терапевтически эффективное количество", вводимое конкретному субъекту в конкретном случае, не всегда будет эффективно для лечения болезней, описанных здесь, даже хотя такие дозы считают "терапевтически эффективным количеством" квалифицированные специалисты в этой области. Далее, следует понимать, что дозы производного хиназолина в конкретных случаях измеряются как пероральные дозы или со ссылкой на уровень лекарства, измеряемый в крови. Лицо обычной квалификации оценит, что эффективные количества производного хиназолина можно определить эмпирически и можно его использовать в чистом виде или, если такая форма существует,в виде фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарственной формы. Реальные уровни дозы производного хиназолина в композиции из наночастиц изобретения могут варьироваться с целью получения количества производного хиназолина, эффективного для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретной композиции и способа введения. Выбранный уровень дозы, тем самым, зависит от желаемого терапевтического эффекта, способа введения, активности вводимого эрлотиниба, желаемой продолжительности лечения и других факторов. Дозировочная единица композиции может содержать такие количества таких делителей ее на части,что может быть использована для составления дневной дозы. Следует понимать, однако, что специфичекий уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов: типа и степени клеточного или физиологического ответа, которого нужно достичь; активности конкретных используемых агентов или композиции; конкретных используемых агентов или композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона питания пациента; времени введения, пути введения и скорости экскреции агента; продолжительности лечения; лекарств, используемых в сочетании или совместно с конкретным агентом и подобных факторов, хорошо известных в области медицины. Следующие примеры приведены для иллюстрации данного изобретения. Следует понимать, однако, что изобретение не ограничивается конкретными условиями или подробностями, описанными в этих примерах. Во всем описании любое и всякое указание на публично доступный документ, включая патенты США, в данном случае включено в качестве ссылки. Пример 1. Целью этого примера было приготовление композиции из наночастиц эрлотиниба. Водную дисперсию 5% (об./об.) гидрохлорида эрлотиниба (Поставщик: Camida Ltd, Tower House,New Quay, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland; Manufacturer: Elkimia Inc. 6221, Des Rossignols, Laval, Qc, Canada, H7L 5T6), 2% (об./об.) Pharmacoat 603 (гидроксипропилметилцеллюлоза) и 93% (об./об.) деионизированной воды перемалывали в 10-миллилитровой камере NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King ofPrussia, PA; см. также патент США 6431476), вместе с 500-микронной PolyMill абразивной средой(Dow Chemical) (89% загрузка среды). Смесь перемалывали со скоростью 2500 об/мин в течение 60 мин. Размолотую композицию анализировали с помощью микроскопии и измеряли размер частиц размолотого гидрохлорида эрлотиниба. Микроскопическое исследование осуществляли с помощью источников света Lecia DM5000B и Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co.,Meath, Ireland). Микроскопия показала присутствие наночастиц гидрохлорида эрлотиниба, подверженных броуновскому движению. Было обнаружено, что большая часть анализируемого образца была в значительной мере флокулирована с присутствующими неразмолотыми частицами гидрохлорида эрлотиниба. Размер частиц размолотого гидрохлорида эрлотиниба измеряли в Milli Q Water с использованиемHoriba LA-910 Particular sciences (Hatton Derbyshire, England). 0124 Размер частиц гидрохлорида эрлотиниба измеряли первоначально и затем повторно после 60 с обработки ультразвуком. Результаты показаны ниже в табл. 1. Таблица 1 Этот пример показывает безуспешную попытку приготовления композиция из наночастиц гидрохлорида эрлотиниба, так как композиция до обработки ультразвуком имела D50 больше чем 2000 нм. Пример 2. Целью этого примера было приготовление композиции из наночастиц эрлотиниба. Водную дисперсию 5% (об./об.) гидрохлорида эрлотиниба, 1,25% (об./об.) Plasdone S630 (Copovidone K25-34; статистический сополимер винилацетата и винилпирролидона) и 0,25% (об./об.) лаурилсульфата натрия перемалывали в 10-миллилитровой камере NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King ofPrussia, PA; см. также патент США 6431476) вместе с 500-микронной PolyMill абразивной средой(Dow Chemical) (89% загрузка среды). Смесь перемалывали со скоростью 2500 об/мин в течение 120 мин.- 18014611 Размер частиц размолотого гидрохлорида эрлотиниба измеряли в Milli Q Water, с использованиемHoriba LA-910 Particular sciences (Hatton Derbyshire, England). Размер частиц гидрохлорида эрлотиниба измеряли первоначально и затем повторно после 60 с обработки ультразвуком. Результаты показаны ниже в табл. 2. Таблица 2 Этот пример показывает безуспешную попытку приготовления композиция из наночастиц гидрохлорида эрлотиниба, т.к. композиция до обработки ультразвуком имела D50 больше чем 2000 нм. Пример 3. Целью этого примера было приготовление композиции из наночастиц эрлотиниба. Водную дисперсию 5% (об./об.) гидрохлорида эрлотиниба, 1,25% (об./об.) Plasdone K29/32 (Povidodin K29/32) и 0,05% (об./об.) докузата натрия перемалывали в 10-миллилитровой камере NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; см. также патент США 6431476) вместе с 500-микроннойPolyMill абразивной средой (Dow Chemical) (89% загрузка среды). Смесь перемалывали со скоростью 2500. Размолотую композицию анализировали с помощью микроскопии и измеряли размер частиц размолотого гидрохлорида эрлотиниба. Микроскопическое исследование осуществляли с помощью источников света Lecia DM5000B и Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co.,Meath, Ireland). Микроскопия показала, что образец оказался хорошо диспергированным с видимыми наночастицами гидрохлорида эрлотиниба. Броуновское движение было явно очевидным. Имелись некоторые свидетельства наличия частиц неразмолотого гидрохлорида эрлотиниба. Также возможно имелись некоторые свидетельства кристаллического роста. Не было никаких признаков флокуляции. Размер частиц размолотого гидрохлорида эрлотиниба измеряли в Milli Q Water с использованиемHoriba LA-910 Particular sciences (Hatton Derbyshire, England). Размер частиц гидрохлорида эрлотиниба измеряли первоначально и затем повторно после 60 с обработки ультразвуком. Результаты показаны ниже в табл. 3. Таблица 3 Этот пример демонстрирует успешную попытку приготовления композиции из наночастиц гидрохлорида эрлотиниба, т.к. композиция имела до обработки ультразвуком D50 менее чем 2000 нм. Однако больший размер частиц, очевидный при измерении среднего значения, D90 и D95 показывает присутствие неразмолотых лекарственных частиц. Пример 4. Целью этого примера было приготовление композиции из наночастиц эрлотиниба. Водную дисперсию 5% (об./об.) гидрохлорида эрлотиниба, 1,25% (об./об.) HPC-SL (гидроксипропилцеллюлоза) и 0,05% (об./об.) докузата натрия перемалывали в 10-миллилитровой камере NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; см. также патент США 6431476) вместе с 500-микроннойPolyMill абразивной средой (Dow Chemical) (89% загрузка среды). Смесь перемалывали со скоростью 2500 об/мин в течение 60 мин. Размолотую композицию анализировали с помощью микроскопии и измеряли размер частиц размолотого гидрохлорида эрлотиниба. Микроскопическое исследование осуществляли с помощью источников света Lecia DM5000B и Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co.,Meath, Ireland). Для неразбавленного образца, микроскопия показала присутствие наночастиц гидрохлорида эрлотиниба, которые были дискретны и подвержены броуновскому движению. Небольшое количество частиц неразмолотого гидрохлорида эрлотиниба было очевидно. Для разбавленного образца броуновское движение наблюдали, и не было признаков кристаллического роста гидрохлорида эрлотиниба. Флокуляцию наблюдали, и малые количества неразмолотого гидрохлорида эрлотиниба были видимы. Размер частиц размолотого гидрохлорида эрлотиниба измеряли в Milli Q Water, с использованиемHoriba LA-910 Particular sciences (Hatton Derbyshire, England). Размер частиц гидрохлорида эрлотиниба измеряли первоначально и затем повторно после 60 с обработки ультразвуком. Результаты показаны ниже в табл. 4. Этот пример показывает безуспешную попытку приготовления композиция из наночастиц гидрохлорида эрлотиниба, т.к. композиция до обработки ультразвуком имела D50 больше чем 2000 нм. Пример 5. Целью этого примера было приготовление композиции из наночастиц эрлотиниба. Водную дисперсию 5% (об./об.) гидрохлорида эрлотиниба, 1,25% (об./об.) Plasdone S630 (Copovidone K25-34), 0,05% (об./об.) лаурилсульфата натрия перемалывали в 10-миллилитровой камереNanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; см. также патент США 6431476) вместе с 500 микронной PolyMill абразивной средой (Dow Chemical) (89% загрузка среды). Смесь перемалывали со скоростью 2500 об/мин в течение 120 мин. Размолотую композицию анализировали с помощью микроскопии. Микроскопическое исследование осуществляли с помощью источников света Lecia DM5000B и Lecia CTR 5000 (Laboratory Instrumentsand Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland). Для неразбавленного образца микроскопия показала присутствие наночастиц гидрохлорида эрлотиниба, которые были дискретны и подвержены броуновскому движению. Небольшое количество частиц неразмолотого гидрохлорида эрлотиниба было очевидно. Для разбавленного образца броуновское движение наблюдали, и не было признаков кристаллического роста гидрохлорида эрлотиниба. Флокуляцию наблюдали, и малые количества неразмолотого гидрохлорида эрлотиниба были видимы. Размер частиц размолотого гидрохлорида эрлотиниба измеряли в Milli Q Water с использованиемHoriba LA-910 Particular sciences (Hatton Derbyshire, England) для двух различных образцов перемолотой композиции. Размер частиц гидрохлорида эрлотиниба измеряли первоначально и затем повторно после 60 с обработки ультразвуком. Результаты показаны ниже в табл. 5. Таблица 5 Этот пример демонстрирует успешную попытку приготовления композиции из наночастиц гидрохлорида эрлотиниба, так как композиция имела до обработки ультразвуком D50 менее чем 2000 нм. Однако больший размер частиц, очевидный при измерении среднего значения, D90 и D95 показывает присутствие неразмолотых лекарственных частиц. Пример 6. Целью этого примера было приготовление композиции из наночастиц эрлотиниба. Водную дисперсию 5% (об./об.) гидрохлорида эрлотиниба, 1,25% (об./об.) Plasdone S630 (Copovidone K25-34), 0,05% (об./об.) бензалкония хлорида перемалывали в 10-миллилитровой камере NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; см. также патент США 6431476) вместе с 500-микроннойPolyMill абразивной средой (Dow Chemical) (89% загрузка среды). Смесь перемалывали со скоростью 2500 об/мин в течение 120 мин. Размолотую композицию анализировали с помощью микроскопии. Микроскопическое исследование осуществляли с помощью источников света Lecia DM5000B и Lecia CTR 5000 (Laboratory Instrumentsand Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland). Микроскопия показала присутствие наночастиц гидрохлорида эрлотиниба, которые демонстировали броуновское движение. Однако наблюдали значительную флокуляцию суспензии наночастиц гидрохлорида эрлотиниба. Также было вполне очевидно наличие частиц неразмолотого гидрохлорида эрлотиниба. Степень флокуляции была такой, что образец казался замутненным на вид. Измерение размера частиц размолотого гидрохлорида эрлотиниба не проводили из-за сложности контролирования % освещения. Специалистам в этой области будет очевидно, что могут быть сделаны различные модификации и вариации способов и композиций данного изобретения без отклонения от сущности или объема изобретения. Таким образом, задумано, что данное изобретение охватывает модификации и вариации этого изобретения при условии, что они попадают под описание прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.- 20014611 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабильная композиция производного 4-хиназолинамина в форме наночастиц для приема на голодный или сытый желудок путем введения в дозированной форме с немедленным или контролируемым высвобождением, содержащая:(a) частицы по меньшей мере одного производного 4-хиназолинамина или его соли, имеющие эффективный средний размер частиц менее чем приблизительно 2000 нм; и(b) по меньшей мере один стабилизатор поверхности; а производное 4-хиназолинамина выбрано из группы, состоящей из эрлотиниба, празосина, алфузозина, азидопразозина, буназозина, теразозина, тиодазозина, доксазозина и метазозина. 2. Композиция по п.1, в которой производным 4-хиназолинамина является эрлотиниб или его соль. 3. Композиция по любому из пп.1, 2, в которой наночастица производного 4-хиназолинамина выбрана из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы и их смесей. 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой эффективный средний размер наночастиц производного 4-хиназолинамина выбран из группы, состоящей из менее чем приблизительно 1900 нм, менее чем приблизительно 1800 нм, менее чем приблизительно 1700 нм, менее чем приблизительно 1600 нм, менее чем приблизительно 1500 нм, менее чем приблизительно 1400 нм, менее чем приблизительно 1300 нм,менее чем приблизительно 1200 нм, менее чем приблизительно 1100 нм, менее чем приблизительно 1000 нм, менее чем приблизительно 900 нм, менее чем приблизительно 800 нм, менее чем приблизительно 700 нм, менее чем приблизительно 600 нм, менее чем приблизительно 500 нм, менее чем приблизительно 400 нм, менее чем приблизительно 300 нм, менее чем приблизительно 250 нм, менее чем приблизительно 200 нм, менее чем приблизительно 100 нм, менее чем приблизительно 75 и менее чем приблизительно 50 нм. 5. Композиция по любому из пп.1-4, которая приготовлена:(a) для введения выбранного из группы, состоящей из перорального, пульмонального, ректального,кишечного, парентерального, интрацистернального, интравагинального, внутрибрюшинного, глазного,ушного, локального, буккального, назального и топикального введения;(b) в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизованных готовых форм, таблеток, капсул;(c) в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из готовых форм с контролируемым высвобождением, быстро таящих готовых форм, готовых форм с замедленным высвобождением, готовых форм с растянутым во времени высвобождением, готовых форм с пульсирующим высвобождением и готовых форм со смесью немедленного высвобождения и контролируемого высвобождения; или(d) любым сочетанием (а), (b) и (с). 6. Композиция по любому из пп.1-5, которая дополнительно содержит одно или более фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или их сочетание. 7. Композиция по любому из пп.1-6, в которой:(a) производное 4-хиназолинамина присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от приблизительно 99,5 до приблизительно 0,001%, от приблизительно 95 до приблизительно 0,1% и от приблизительно 90 до приблизительно 0,5 мас.% от общей суммарной массы производного 4 хиназолинамина и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности, не включая другие вспомогательные вещества;(b) стабилизатор поверхности присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от приблизительно 0,5 до приблизительно 99,999 мас.%, от приблизительно 5,0 до приблизительно 99,9 мас.% и от приблизительно 10 до приблизительно 99,5 мас.% от общей суммарной массы производного 4-хиназолинамина и по меньшей мере одного стабилизатора поверхности, не включая другие вспомогательные вещества; или(c) их комбинации. 8. Композиция по любому из пп.1-7, которая дополнительно содержит по меньшей мере один первичный стабилизатор поверхности и по меньшей мере один вторичный стабилизатор поверхности. 9. Композиция по любому из пп.1-8, в которой стабилизатор поверхности выбран из группы, состоящей из анионного стабилизатора поверхности, катионного стабилизатора поверхности, неионного стабилизатора поверхности, цвиттерионного стабилизатора поверхности и ионного стабилизатора поверхности. 10. Композиция по любому из пп.1-9, в которой стабилизатор поверхности выбран из группы, состоящей из цетилпиридинийхлорида, желатина, казеина, фосфатидов, декстрана, глицерина, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, стеариновой кислоты, хлорида бензалкония, стеарата кальция, моностеарата глицерина, цетостеарилового спирта, цетомакроголового эмульгирующего воска, эфиров сорбитана,полиоксиэтиленалкильных эфиров, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот, полиэтиленгликолей, додецилтриметиламмонийбромида, полиоксиэтиленстеаратов, коллоидного диоксида кремния, фосфатов, додецилсульфата натрия, кальций- 21014611 карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоз, гипромелозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы,метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, фталата гипромелозы, некристаллической целлюлозы, магниево-алюминиевого силиката, триэтаноламина, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, полимера 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом, полоксамеров; полоксаминов, заряженных фосфолипидов, диоктилсульфосукцината, диалкиловых эфиров натриевого производного сульфосукциновой кислоты, лаурилсульфата натрия, алкиларильных полиэфиров сульфонатов, смесей стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы, параизононилфеноксиполи-(глицидол)а, деканоил-Nметилглюкамида, н-децилD-глюкопиранозида, н-децилD-мальтопиранозида, н-додецилDглюкопиранозида,н-додецилD-мальтозида,гептаноил-N-метилглюкамида,н-гептилDглюкопиранозида,н-гептилD-тиоглюкозида,н-гексилD-глюкопиранозида,нонаноил-Nметилглюкамида,н-наноилD-глюкопиранозида,октаноил-N-метилглюкамида,н-октилDглюкопиранозида, октилD-тиоглюкопиранозида, лизоцима, ПЭГ-фосфолипида, ПЭГ-холестерина,ПЭГ-холестеринового производного, ПЭГ-витамина А, ПЭГ-витамина Е, лизоцима, статистических сополимеров винилацетата и винилпирролидона, катионных полимеров, катионных биополимеров, катионных полисахаридов, а катионных целлюлозных полимеров, а катионных альгинатов, а катионных неполимерных соединений, катионных фосфолипидов, катионных липидов, (полиметилметакрилат)триметиламмонийбромида,производных сульфония,(поливинилпирролидон-2 диметиламиноэтил)метакрилатдиметилсульфата, гексадецилтриметиламмонийбромида, производных фосфония, четвертичных аммониевых соединений, бензил-ди-(2-хлороэтил)этиламмонийбромида, кокосовым триметиламмонийхлорида,кокосовым триметиламмонийбромида,кокосовым метил(дигидроксиэтил)аммонийхлорида, кокосовым метил(дигидроксиэтил)аммонийбромида, децилтриэтиламмонийхлорида,децилдиметил(гидроксиэтил)аммонийхлорида,децилдиметил(гидроксиэтил)аммонийхлоридбромида, С 12-С 15-диметил(гидроксиэтил)аммонийхлорида, С 12-С 15 диметил(гидроксиэтил)аммонийхлоридбромида, кокосового диметил(гидроксиэтил)аммоний-хлорида,кокосового диметил(гидроксиэтил)аммонийбромида, (миристилтриметиламмоний)метилсульфата, лаурилдиметилбензиламмонийхлорида, лаурилдиметилбензиламмонийбромида, лаурилдиметил(этенокси)4 аммонийхлорида,лаурилдиметил(этенокси)4-аммонийбромида,N-алкил-(С 12-C18)диметилбензиламмонийхлорида, N-алкил-(С 14-C18)диметилбензиламмонийхлорида, моногидрата Nтетрадецилдиметилбензиламмонийхлорида,диметилдидециламмонийхлорида,N-алкил-(С 12-С 14)диметил-1-нафтилметиламмонийхлорида, триметиламмонийгалида, алкил(триметиламмониевых) солей,диалкил(диметиламмониевых) солей, лаурил(триметил)аммонийхлорида, этоксилированной алкиламидоалкилдиалкиламмоневой соли, этоксилированной триалкиламмониевой соли, (диалкилфенил)диалкиламмонийхлорида,N-дидецилдиметиламмонийхлорида,моногидратаNтетрадецилдиметилбензиламмонийхлорида, N-алкил-(С 12-С 14)-диметил-1-нафтилметиламмонийхлорида,додецилдиметилбензиламмонийхлорида, диалкил(фенилалкил)аммонийхлорида, лаурилтриметиламмонийхлорида,алкилбензилметиламмонийхлорида,алкилбензилдиметиламмонийбромида,С 12 триметиламмонийбромидов, С 15-триметиламмонийбромидов, С 17-триметиламмонийбромидов, додецилбензилтриэтиламмонийхлорида, полидиаллилдиметиламмонийхлорида, диметиламмонийхлоридов, алкилдиметиламмонийгалогенидов, трицетилметиламмонийхлорида, децилтриметиламмонийбромида, додецилтриэтиламмонийбромида, тетрадецилтриметиламмонийбромида, метилтриоктиламмонийхлорида,тетрабутиламмонийбромида, бензилтриметиламмонийбромида, холиновых эфиров, хлорида бензалкония, производных хлорида стеаралкония, цетилпиридинийбромида, цетилпиридинийхлорида, галидных солей кватернизованных полиоксиэтилалкиламинов, алкилпиридиниевых солей, аминов, солей аминов,оксидов аминов, имидазолиевых солей, протонированных четвертичных акриламидов, метилированных четвертичных полимеров и катионного гуара. 11. Композиция по любому из пп.1-10, которая является биоадгезивной. 12. Композиция по любому из пп.1-11, которая не дает значительных отличий в уровнях адсорбции при введении в сытом состоянии по сравнению с введением в голодном состоянии. 13. Композиция по любому из пп.1-12, введение которой субъекту в голодном состоянии биоэквивалентно введению композиции субъекту в сытом состоянии. 14. Композиция по любому из пп.1-13, дополнительно содержащая один или более активных агентов, полезных для лечения гиперпролиферативных нарушений. 15. Композиция по п.14, в которой активные агенты выбраны из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, энзимов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антигормонов и антиандрогенов. 16. Композиция по любому из пп.1-13, введение которой млекопитающему дает терапевтические результаты при дозе, которая меньше, чем в случае дозированной формы того же производного 4 хиназолинамина не из наночастиц. 17. Композиция по любому из пп.1-13, которая имеет:(a) Cmax для производного 4-хиназолинамина, полученный в результате анализа плазмы млекопи- 22014611 тающего субъекта после введения производного хиназолина больше, чем Cmax в случае готовой формы того же производного хиназолина не из наночастиц, введенного в той дозе;(b) AUC для производного 4-хиназолинамина, полученный в результате анализа плазмы млекопитающего субъекта после введения производного хиназолина больше, чем AUC в случае готовой формы того же производного хиназолина не из наночастиц, введенного в той дозе;(c) Tmax для производного 4-хиназолинамина, полученный в результате анализа плазмы млекопитающего субъекта после введения производного хиназолина меньше, чем Tmax в случае готовой формы того же производного хиназолина не из наночастиц, введенного в той дозе; или(d) любое сочетание (а), (b) и (с). 18. Способ приготовления производного 4-хиназолинана или его соли в форме наночастиц, содержащий контактирование частиц производного 4-хиназолинамина по меньшей мере с одним стабилизатором поверхности в течение времени и при условиях, достаточных для получения композиции производного хиназолина в форме наночастиц, имеющих эффективный средний размер частиц менее чем приблизительно 2000 нм. 19. Способ по п.18, где производным 4-хиназолинана является эрлотиниб или его соль. 20. Способ по любому из пп.18, 19, где контактирование включает перемалывание, влажное перемалывание, гомогенизирование, замораживание, метод темплатных эмульсий, осаждение или их сочетание. 21. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного состояния. 22. Применение по п.21, где гиперпролиферативным состоянием является рак. 23. Применение по п.22, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.