Способ и фармацевтическая комбинация для лечения рака

СПОСОБ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающего и к фармацевтическим комбинациям,которые можно применять при таком лечении. В частности, способ относится к новой комбинации, включающей в себя ингибитор МЕК:N-3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йод-фениламино)-6,8 диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2 Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенилацетамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и ингибитор PI3-киназы: 2,4-дифторN-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, к фармацевтическим композициям, включающим в себя указанные соединения, и к способам применения таких комбинаций при лечении рака. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способу лечения рака у млекопитающего и к комбинации, которую можно применять для такого лечения. В частности, указанный способ относится к новой комбинации, включающей в себя ингибитор B-Raf N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3 тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и ингибитор PI3K 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3 пиридинилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, к фармацевтическим композициям, включающим эти вещества, и к способам применения таких комбинаций при лечении рака. Предпосылки создания изобретения Эффективное лечение гиперпролиферативных заболеваний, включая рак, является постоянной задачей онкологии. Как правило, рак является результатом дерегуляции нормальных процессов, контролирующих деление клеток, дифференцировку и апоптозную гибель клеток. Апоптоз (запрограммированная гибель клетки) играет важную роль в эмбриональном развитии и в патогенезе многих заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Одним из наиболее изученных путей, связанных с регуляцией апоптоза, является система клеточных сигналов, передаваемых к ядру от рецепторов ростовых факторов на клеточной поверхности (Crews and Erikson, Cell, 74: 215-17,1993). Одним из больших и важных семейств ферментов является семейство протеинкиназ. В настоящее время известно примерно 500 разных протеинкиназ. Протеинкиназы служат для катализа реакций фосфорилирования боковых цепей аминокислот во многих белках, перенося -фосфат комплекса ATP-Mg2+ к указанной боковой цепи аминокислоты. Эти ферменты регулируют большинство сигнальных процессов внутри клеток и тем самым управляют клеточной функцией, ростом, дифференцировкой и разрушением(апоптозом), осуществляя обратимое фосфорилирование гидроксильных групп в остатках серина, треонина и тирозина в белках. Исследования показали, что протеинкиназы являются ключевыми регуляторами многих клеточных функций, включая передачу сигналов, регуляцию транскрипции, подвижность клеток и клеточное деление. Было также показано, что несколько протеинкиназ кодируются онкогенами, что предполагает определенную роль, исполняемую киназами в онкогенезе. Эти процессы являются весьма регулируемыми, часто посредством сложных и переплетающихся путей, где каждая киназа сама будет регулироваться одной или более другими киназами. Поэтому аномальная или неадекватная протеинкиназная активность может быть одной из причин увеличения частоты патологических состояний, которые связаны с подобной аномальной киназной активностью, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные расстройства, а также заболевания, обусловленные неадекватной активацией иммунной и нервной систем. Вследствие их физиологической значимости, разнообразия и повсеместной распространенности протеинкиназы стали одним из наиболее важных семейств ферментов, обстоятельно изучаемых в биохимических и медицинских исследованиях. Протеинкиназное семейство ферментов обычно классифицируют как разделенное на два главных подсемейства: тирозиновые протеинкиназы и серин/треониновые протеинкиназы, соответственно тем аминокислотным остаткам, которые они фосфорилируют. Серин/треониновые киназы (PSTK) включают в себя сАМР- и cGMP-зависимые протеинкиназы, кальций- и фосфолипид-зависимую протеинкиназу,кальций- и кальмодулин-зависимые протеинкиназы, казеинкиназы, протеинкиназы цикла клеточного деления и другие. Эти киназы обычно являются цитоплазматическими или связанными с фракциями внутриклеточных частиц (возможно, посредством якорных белков). Считается, что аномальная активность серин/треониновой протеинкиназы задействована в ряде патологий, таких как ревматоидный артрит, псориаз, септический шок, остеопороз, многие виды рака и других пролиферативных заболеваний. Поэтому серин/треониновые киназы и пути передачи сигналов, частью которых они служат, являются важными целями при разработке лекарственных средств. Тирозинкиназы фосфорилируют тирозиновые остатки. Тирозинкиназы также играют важную роль в клеточной регуляции. Эти киназы включают в себя несколько рецепторов для таких молекул, как ростовые факторы и гормоны, включая рецептор эпидермального фактора роста, рецептор инсулина, рецептор тромбоцитарного фактора роста и другие. Исследования показали, что многие тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, рецепторные домены которых находятся на внешней стороне клетки, а их киназные домены расположены внутри. Ведется и большая работа по идентификации модуляторов тирозинкиназ. Киназа митоген-активируемого белка (MAPK)/киназа, регулируемая внешнеклеточным сигналом(ERK) (далее в настоящем документе обозначаемая как MEK), как известно, участвует в регуляции многих клеточных процессов. Семейство MEK (MEK-1, MEK-2 и т.п.) активируется семейством Raf (B-Raf,C-Raf и т.п.), а семейство ERK (ERK-1 и ERK-2) активируется семейством MEK. В широком смысле,сигнальная активность пути RAF/MEK/ERK регулирует трансляцию мРНК. Это включает в себя гены,относящиеся к клеточному циклу. Поэтому гиперактивация этого пути может приводить к неконтролируемой клеточной пролиферации. Дерегуляция пути RAF/MEK/ERK, обусловленная гиперактивациейERK, наблюдается приблизительно в 30% всех злокачественных новообразований человека (Allen, L.F.,et al. Semin. Oncol., 2003, 30 (5 Suppl. 16): 105-16). Активирующие BRAF-мутации идентифицированы с высокой частотой в специфических типах опухолей (например, в меланомах) (Davies, H. et al. Nature,-1 020965 2002, 417: 949-54). Приблизительно 90% всех идентифицированных BRAF-мутаций, встречающихся в злокачественных опухолях человека, представляют собой трансверсии Т 1799 в экзоне 15, результатом чего является аминокислотная замена V600 E/D/K(T1799A) (Wellbrock, С. et al. Nat. Rev. Mol. Cell Biol.,2004, 5: 875-85; Wan, P.T. et al. Cell, 2004, 116: 855-67). Эта мутация, по-видимому, имитирует регуляторное фосфорилирование и повышает активность BRAF примерно в 10 раз по сравнению с диким типом(Davies, H. et al. Nature, 2002, 417: 949-54). Частота этой активирующей мутации и путь, который к ней приводит, делают мутацию BRAF исключительно привлекательной мишенью. Путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) относится к путям, наиболее часто активируемым при раке человека. Функция и значение этого пути в онкогенезе и развитии опухоли хорошо установлены (SamuelsEricson. Curr. Opp in Oncology, 2006, 18: 77-82). Передача сигналов PI3K-AKT, по-видимому, является ключевым модулятором клеточной жизнеспособности, пролиферации и метаболизма. У млекопитающего это включает в себя активацию мишени рапамицина (mTOR), которая является членом белкового семейства PI3K и прямым регулятором клеточного роста и трансляции. Таким образом, дерегуляция сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, происходящая в опухолях, вносит свой вклад в проявление клеточного фенотипа, демонстрирующего множественные признаки злокачественности, к которым относятся неограниченный потенциал воспроизводства и избегание апоптоза (HanahanWeinberg, Cell, 2000, 100: 57-70). Семейство PI3K состоит из 15 белков с гомологичными последовательностями (в частности, в их киназных доменах); однако они имеют разную субстратную специфичность и по-разному регулируются(VivancoSawyers. Nat. Rev. Cancer, 2002, 2: 489-501). PI3-киназы класса I фосфорилируют липиды,содержащие инозит, известные как фосфатидилинозиты (Ptdlns), в положении 3. Первичный субстрат членов семейства класса I, соединение Ptdlns-4,5-P2 (PIP2), этими киназами преобразуется в соединениеPtdlns-3,4,5-Р 3 (PIP3). PIP3 является критическим вторичным мессенджером, который связывает белки,содержащие плекстрин-гомологичный домен, с клеточной мембраной, где они активируются. Наиболее изученным из этих белков является AKT, который стимулирует жизнеспособность клетки, рост и пролиферацию. После активации AKT перемещается в цитоплазму и ядро, где он фосфорилирует множество субстратов, к которым относится и mTOR (TORC1). Кроме AKT, киназа PI3K активирует и другие пути,связанные с онкогенезом, такие как PDK1, CDC42 и RAC1 (SamuelsEricson. Curr. Opp. in Oncology,2006, 18: 77-82). При исследовании опухолей человека активация сигнального пути PI3K/AKT/mTOR может проявиться посредством многих механизмов. Обычной является генетическая дерегуляция указанного пути,которая может проявиться различным образом (см. обзор SamuelsEricson. Curr. Opp. in Oncology, 2006 18: 77-82). Активирующие мутации гена PIK3 СА (кодирующего каталитическую субъединицу р 110 киназы PI3K) проявляется во многих опухолях человека, включая рак молочной железы, яичника, эндометрия и ободочной и прямой кишки. Активирующие амплификации ДНК этого гена также проявляются менее часто в ряде других типов опухолей. Мутации регуляторной субъединицы р 85 киназы PI3K(PIK3R1), которые нарушают C2-iSH2-взаимодействие между PIK3R1 и PIK3CA, проявляются при раке яичника, глиобластоме и раке ободочной и прямой кишки. Онкосупрессор PTEN, который дефосфорилирует PIP3, генерируя PIP2, и, таким образом, действует как ингибитор пути PI3K, обычно является мутированным, подвергнутым делеции или инактивированным эпигенетически. И наконец, указанный путь может также быть генетически активированным уже после PI3K посредством амплификации ДНК или мутации AKT; однако при раке у человека эти генетические события проявляются значительно менее часто. Известно, что ингибирование изоформ PI3K (в частности, PI3K-) является полезным при лечении рака (см., например, WO 05/121142, WO 08/144463, WO 08/144464, WO 07/136940). Было бы полезно предоставить новую монотерапию или комбинированную терапию, которая предоставляла бы более эффективное и/или успешное лечение индивида, страдающего от проявлений рака. Сущность изобретения Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет комбинацию, содержащую:N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид (далее в настоящем документе называемый соединением А) или его фармацевтически приемлемую соль; 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид (далее в настоящем документе называемый соединением В) или его фармацевтически приемлемую соль. Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, который включает в себя введение in vivo терапевтически эффективного количества комбинации соединения А или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата и соединения В или его фармацевтически приемлемой соли такому человеку. Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, который включает в себя введение in vivo терапевтически эффективного количества комбинации соединения А или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата и соединения В или его фармацевтически приемлемой соли указанному человеку, где указанную комбинацию вводят в пределах определенного периода и где указанную комбинацию вводят в течение некоторого времени. Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, который включает в себя введение in vivo терапевтически эффективного количества комбинации соединения А или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата и соединения В или его фармацевтически приемлемой соли такому человеку, где соединения А и В вводят последовательно. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к комбинациям, которые демонстрируют антипролиферативную активность. Соответственно указанный способ относится к способам лечения рака посредством совместного введения N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил 2,6-дифторбензолсульфонамида (соединения А) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата (соответственно диметилсульфоксидного сольвата), причем данное соединение представлено структурой I и 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамида (соединения В) или его фармацевтически приемлемой соли; причем данное соединение представлено следующей структурой Соединение А раскрыто и заявлено вместе с его фармацевтически приемлемыми солями как применимое в качестве ингибитора активности B-Raf, в частности, при лечении рака, в международной заявке на патентPCT/US2009/042682, имеющей дату международной подачи 04 мая 2009 г., номер международной публикации WO 2009/137391 и дату международной публикации WO 2009/137391, полное раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки, где соединение А представляет собой соединение примера 58. Соединение А может быть получено так, как описано в международной заявке на патентPCT/US2009/042682. Соответственно соединение А находится в форме метансульфонатной соли. Эта солевая форма может быть получена квалифицированным специалистом в данной области техники по описанию в между-3 020965 народной заявке на патентPCT/US2009/042682, имеющей дату международной подачи 4 мая 2009 г. Соединение В раскрыто и заявлено вместе с его фармацевтически приемлемыми солями как применимое в качестве ингибитора активности PI3K, в частности, при лечении рака, в международной заявке на патентPCT/US2008/063819, имеющей дату международной подачи 16 мая 2008 г., номер международной публикации WO 2008/1444463 и дату международной публикации 27 ноября 2008 г., полное раскрытие которой включено в настоящей документ посредством ссылки, где соединение В представляет собой соединение примера 345. Соединение В может быть получено так, как описано в международной заявке на патентPCT/US2008/063819. Соответственно соединение В находится в форме свободного основания. Введение терапевтически эффективного количества комбинаций согласно настоящему изобретению является более полезным, чем введение индивидуальных соединений-компонентов, поскольку указанные комбинации предоставят одно или более из следующих улучшенных свойств по сравнению с индивидуальным введением терапевтически эффективного количества соединения-компонента: i) больший противоопухолевый эффект, чем у наиболее активного единичного агента, ii) синергичная или высоко синергичная противоопухолевая активность, iii) протокол дозирования, который обеспечивает повышенную противоопухолевую активность с пониженным профилем побочных эффектов, iv) снижение профиля токсичных эффектов, v) увеличение терапевтического окна или vi) увеличение биодоступности одного или обоих соединений-компонентов. Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать сольват, который понимают как комплекс с переменной стехиометрией, образованный растворенным веществом (в настоящем изобретении это соединение А или его соль и/или соединение В или его соль) и растворителем. В целях настоящего изобретения такие растворители не должны ухудшать биологическую активность растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают в себя, но не ограничиваются ими, воду,метанол, диметилсульфоксид, этанол и уксусную кислоту. Соответственно применяемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают в себя, без ограничения, воду, диметилсульфоксид, этанол и уксусную кислоту. Соответственно в качестве растворителя применяют воду. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению легко получают квалифицированные специалисты в данной области техники. Кроме того, в настоящем документе предусмотрен способ лечения рака с применением комбинации согласно настоящему изобретению, где соединение А или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и/или соединение В или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде пролекарств. Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений согласно настоящему изобретению легко получают квалифицированные специалисты в данной области техники. В ссылках на протокол дозирования термины "день", "в день" и т.п. относятся ко времени в пределах одного календарного дня, который начинается в полночь и заканчивается в следующую полночь. Термин "лечение" и его производные, используемые в настоящем документе, означают терапевтическую терапию. В ссылке на конкретное патологическое состояние термин "лечить" означает (1) улучшать или предупреждать одно или более из биологических проявлений патологического состояния, (2) влиять противодействующим образом (а) в одной или более точек биологического каскада, приводящего к указанному патологическому состоянию или ответственного за указанное патологическое состояние,или (b) на одно или более биологических проявлений указанного патологического состояния, (3) облегчать один или более симптомов, эффектов или побочных эффектов, связанных с указанным патологическим состоянием или его лечением, или (4) замедлять прогрессивное развитие указанного патологического состояния или одного или более из биологических проявлений указанного патологического состояния. Тем же предусмотрено и профилактическое лечение. Квалифицированный специалист в данной области признает, что "предупреждение" не является абсолютным термином. В медицине "предупреждение" понимают как профилактическое введение лекарственного средства для существенного уменьшения вероятности патологического состояния или его тяжести либо его биологического проявления или как задержку начала развития такого патологического состояния или его биологического проявления. Профилактическая терапия уместна, например, тогда, когда считают, что субъект имеет высокий риск развития рака, как, например, тогда, когда субъект имеет семейный анамнез, отягощенный онкологическим заболеванием или когда субъект был подвергнут воздействию канцерогена. Термин "эффективное количество", используемый в настоящем документе, означает то количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое будет улучшать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека и поиском которого занимается, например, исследователь или клиницист. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, не получавшим такого количества, имеет результатом улучшение лечения, выздоровление, предупреждение или облегчение заболевания, расстройства или побочного эффекта или уменьшение скорости прогрессивного развития заболевания или расстройства. Кроме того, данный термин охватывает и количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции. Термин "периодическое введение" или его варианты означает, что лекарственное средство вводят человеку с промежуточными периодами "отдыха от лекарств". "Отдых от лекарств" (иногда также называемый лекарственными каникулами, медикаментозными каникулами, структурным прерыванием лечения или стратегическим прерыванием лечения) имеет место тогда, когда пациент приостанавливает прием медикамента(ов) на период времени от нескольких дней до нескольких месяцев. Термин "комбинация" и его производные, используемые в настоящем документе, означают либо одновременное введение, либо любой вариант раздельного последовательного введения терапевтически эффективного количества соединения А или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата и соединения В или его фармацевтически приемлемой соли. В тех случаях, когда введение не является одновременным, предпочтительно вводить соединения с небольшим интервалом времени между ними. Кроме того, одинаковость дозированных форм каждого из вводимых соединений не имеет значения; например одно соединение можно вводить местно, а другое соединение можно вводить перорально. Предпочтительно пероральное введение обоих соединений. Термин "комбинированный набор", используемый в настоящем документе, означает фармацевтическую композицию или фармацевтические композиции, которые применяют для введения соединения А или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата и соединения В или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению. Когда оба соединения вводят одновременно, комбинированный набор может содержать соединение А или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в единой фармацевтической композиции(такой как таблетка) или в раздельных фармацевтических композициях. Когда соединения вводят не одновременно, комбинированный набор будет содержать соединение А или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в раздельных фармацевтических композициях. Комбинированный набор может содержать соединение А или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в раздельных фармацевтических композициях в единой упаковке или в раздельных фармацевтических композициях в раздельных упаковках. В одном аспекте настоящего изобретения предоставлен комбинированный набор, включающий в себя компоненты: соединение А или его фармацевтически приемлемые соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и соединение В или его фармацевтически приемлемая соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный набор содержит следующие компоненты: соединение А или его фармацевтически приемлемые соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и соединение В или его фармацевтически приемлемая соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем,где компоненты предоставлены в форме, которая соответствует последовательному, раздельному и/или одновременному введению. В одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный набор содержит первый контейнер, содержащий соединение А или его фармацевтически приемлемые соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и второй контейнер, содержащий соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и контейнерное средство для содержания указанных первого и второго контейнеров."Комбинированный набор" может быть также снабжен инструкцией, такой как инструкция по дозированию и введению. Такие инструкции по дозированию и введению могут быть в форме, предназначенной для врача (например, в виде товарной этикетки), или они могут быть в форме, предоставляемой врачом (например, в виде инструкции пациенту). Если не определено иначе, во всех протоколах дозирования, описанных в настоящем документе,режим введения соединений не должен начинаться с началом лечения и заканчиваться с окончанием лечения; требуется только, чтобы число последовательных дней, в которые вводят оба соединения, и оптимальное число последовательных дней, в которые вводят только одно из соединений-компонентов, или указанный протокол дозирования (включая количество вводимого соединения) имели место в некоторой точке в курсе лечения. Термин "соединение А 2", используемый в настоящем документе, означает "соединение А или его фармацевтически приемлемые соль или сольват". Термин "соединение В 2", используемый в настоящем документе, означает "соединение В или его фармацевтически приемлемая соль". Предпочтительно комбинации согласно настоящему изобретению вводят в пределах определенного периода. Термин "определенный период" и его производные, используемые в настоящем документе, означают интервал времени между введением одного из членов группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, и другого члена группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2. Если не определено иначе, определенный период может включать в себя одновременное введение. Когда оба соединения согласно настоящему изобретению вводят один раз в день, определенный период относится к введению соединения А 2 и соединения В 2 в течение одного дня. Когда оба соединения согласно настоящему изобретению или одно из них вводят более одного раза в день, определенный период рассчитывают, основываясь на первом введении каждого соединения в конкретный день. При расчете определенного периода не учитывают никакие введения соединения согласно настоящему изобретению, следующие за первым введением в течение конкретного дня. Соответственно, если соединения вводят в пределах "определенного периода" и не одновременно,их оба вводят с интервалом между ними, не превышающим примерно 24 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 24 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними,не превышающим 12 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 12 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 11 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 11 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 10 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 10 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 9 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 9 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 8 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 8 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 7 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 7 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 6 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 6 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 5 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 5 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 4 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 4 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 3 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 3 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 2 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 2 ч; соответственно их оба будут вводить с интервалом между ними, не превышающим 1 ч, в этом случае указанный интервал будет составлять примерно 1 ч. В настоящем документе введение соединения А 2 и соединения В 2 с интервалом между ними менее 45 мин рассматривается как одновременное введение. Соответственно, когда комбинацию согласно настоящему изобретению вводят в течение "определенного периода", соединения будут вводить совместно "в течение некоторого времени". Термин "в течение некоторого времени" и его производные, используемые в настоящем документе,означают, что оба соединения согласно настоящему изобретению вводят в течение указанного числа последовательных дней. Относительно "определенного периода" введения. Соответственно оба соединения будут вводить в пределах определенного периода, по меньшей мере в течение одного дня, в этом случае понятие "в течение некоторого времени" будет означать по меньшей мере один день; соответственно в течение курсового лечения оба соединения будут вводить в пределах определенного периода, по меньшей мере в течение 3 последовательных дней, в этом случае понятие"в течение некоторого времени" будет означать по меньшей мере 3 дня; соответственно в течение курсового лечения оба соединения будут вводить в пределах определенного периода, по меньшей мере в течение 5 последовательных дней, в этом случае понятие "в течение некоторого времени" будет означать по меньшей мере 5 дней; соответственно в течение курсового лечения оба соединения будут вводить в пределах определенного периода, по меньшей мере в течение 7 последовательных дней, в этом случае понятие "в течение некоторого времени" будет означать по меньшей мере 7 дней; соответственно в течение курсового лечения оба соединения будут вводить в пределах определенного периода, по меньшей мере в течение 14 последовательных дней, в этом случае понятие "в течение некоторого времени" будет означать по меньшей мере 14 дней; соответственно в течение курсового лечения оба соединения будут вводить в пределах определенного периода, по меньшей мере в течение 30 последовательных дней, в этом случае понятие "в течение некоторого времени" будет означать по меньшей мере 30 дней. Соответственно, если соединения не вводят в течение "определенного периода", их вводят последовательно. Термин "последовательное введение" и его производные, используемые в настоящем документе, означают, что один из членов группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, вводят один раз в день в течение одного или более последовательных дней, а другой член группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, последовательно вводят один раз в день в течение двух или более последовательных дней. Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрен период "отдыха от лекарств", используемый между последовательным введением одного из членов группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, и другого члена группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2. Термин "период отдыха от лекарств", используемый в настоящем документе, означает период, состоящий из дней после-6 020965 последовательного введения одного из членов группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, и перед введением другого члена группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, когда не вводят ни соединение А 2, ни соединение В 2. Соответственно "отдых от лекарств" будет составлять период, образованный днями, число которых выбрано из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14 дней. Относительно последовательного введения. Соответственно один из членов группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, вводят в течение 2-30 последовательных дней, за которыми следует необязательный отдых от лекарств, за которым следует введение другого члена группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, в течение 2-30 последовательных дней. Соответственно один из членов группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, вводят в течение 2-21 последовательных дней, за которыми следует необязательный отдых от лекарств, за которым следует введение другого члена группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, в течение 2-21 последовательных дней. Соответственно один из членов группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, вводят в течение 2-14 последовательных дней, за которыми следует необязательный отдых от лекарств в течение 1-14 дней, за которым следует введение другого члена группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, в течение 2-14 последовательных дней. Соответственно один из членов группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, вводят в течение 3-7 последовательных дней, за которыми следует необязательный отдых от лекарств в течение 3-10 дней, за которым следует введение другого члена группы, состоящей из соединения А 2 и соединения В 2, в течение 3-7 последовательных дней. Соответственно соединение В 2 будут вводить первым в последовательности, после чего последует необязательный отдых от лекарств, за которым последует введение соединения А 2. Соответственно соединение В 2 вводят в течение 3-21 последовательных дней, за которыми следует необязательный отдых от лекарств, за которым следует введение соединения А 2 в течение 3-21 последовательных дней. Соответственно соединение В 2 вводят в течение 3-21 последовательных дней, за которыми следует отдых от лекарств в течение 1-14 дней, за которым следует введение соединения А 2 в течение 3-21 последовательных дней. Соответственно соединение В 2 вводят в течение 3-21 последовательных дней, за которыми следует отдых от лекарств в течение 3-14 дней, за которым следует введение соединения А 2 в течение 321 последовательных дней. Соответственно соединение В 2 вводят в течение 21 последовательного дня, за которым следует необязательный отдых от лекарств, за которым следует введение соединения А 2 в течение 14 последовательных дней. Соответственно соединение В 2 вводят в течение 14 последовательных дней, за которыми следует отдых от лекарств в течение 1-14 дней, за которым следует введение соединения А 2 в течение 14 последовательных дней. Соответственно соединение В 2 вводят в течение 7 последовательных дней, за которыми следует отдых от лекарств в течение 3-10 дней, за которым следует введение соединения А 2 в течение 7 последовательных дней. Соответственно соединение В 2 вводят в течение 3 последовательных дней, за которыми следует отдых от лекарств в течение 3-14 дней, за которым следует введение соединения А 2 в течение 7 последовательных дней. Соответственно соединение В 2 вводят в течение 3 последовательных дней, за которыми следует отдых от лекарств в течение 3-10 дней, за которым следует введение соединения А 2 в течение 3 последовательных дней. При этом понимается, что за введением с "определенным периодом" и "последовательным" введением может следовать повторное дозирование или может следовать альтернативный протокол дозирования, а период отдыха от лекарств может предшествовать повторному дозированию или альтернативному протоколу дозирования. Соответственно количество соединения А 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, будет представлять собой некоторое количество, выбранное в диапазоне от примерно 10 до примерно 300 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 30 до примерно 280 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 40 до примерно 260 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 60 до примерно 240 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 80 до примерно 220 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 90 до примерно 210 мг; соответственно количество будет выбранным в диапазоне от примерно 100 до примерно 200 мг, соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 110 до примерно 190 мг, соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 120 до примерно 180 мг, соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 130 до примерно 170 мг, соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 140 до примерно 160 мг, соответственно данное количество будет составлять 150 мг. Согласно этому количество соединения А 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, будет представлять собой некоторое количество, выбранное в диапазоне от примерно 10 до примерно 300 мг. Например, количество соединения А 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, подходящим образом выбирают из 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110,115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220,225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295 и 300 мг. Соответственно выбранное количество соединения А 2 вводят от 1 до 4 раз в день. Соответственно выбранное количество соеди-7 020965 нения А 2 вводят два раза в день. Соответственно выбранное количество соединения А 2 вводят один раз в день. Соответственно введение соединения А 2 будут начинать в виде нагрузочной дозы. Соответственно нагрузочная доза будет составлять количество, в 2-100 раз превышающее поддерживающую дозу; предпочтительно от 2 до 10 раз; предпочтительно от 2 до 5 раз; предпочтительно в 2 раза; предпочтительно в 3 раза; предпочтительно в 4 раза; предпочтительно в 5 раз. Соответственно нагрузочную дозу будут вводить в течение 1-7 дней; предпочтительно в течение 1-5 дней; предпочтительно в течение 1-3 дней; предпочтительно в течение 1 дня; предпочтительно в течение 2 дней; предпочтительно в течение 3 дней, за которыми последует протокол поддерживающего дозирования. Соответственно количество соединения В 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, будет представлять собой некоторое количество, выбранное в диапазоне от примерно 0,25 до примерно 75 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 50 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 1 до примерно 25 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 2 до примерно 20 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 4 до примерно 16 мг; соответственно данное количество будет выбранным в диапазоне от примерно 6 до примерно 12 мг; соответственно данное количество будет составлять примерно 10 мг. Согласно этому количество соединения В 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению,будет представлять собой некоторое количество, выбранное в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 50 мг. Например, количество соединения В 2, вводимого в качестве части комбинации согласно настоящему изобретению, может составлять 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23,25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 или 50 мг. При использовании в настоящем документе все количества, приведенные для соединения А 2 и соединения В 2, указаны как вводимое количество свободного соединения или его несолевой и несольватированной формы, приходящееся на дозу. Способ согласно настоящему изобретению можно также применять с другими терапевтическими способами лечения рака. Хотя для применения в терапии фармацевтически эффективные количества комбинаций согласно настоящему изобретению можно вводить в виде сырьевых химикатов, предпочтительно представлять указанные комбинации в виде фармацевтической композиции или фармацевтических композиций. Согласно этому настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтические композиции, которые включают в себя соединение А 2 и/или соединение В 2 и один или более из фармацевтически приемлемых носителей. Комбинации согласно настоящему изобретению являются такими, как описано выше. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами рецептуры, допустимыми к использованию в фармацевтическом препарате и не вредным для его реципиента. Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставлен способ получения фармацевтического препарата, включающий в себя смешивание соединения А 2 и/или соединения В 2 с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей. Как указано выше, такие элементы применяемой фармацевтической комбинации могут быть представлены в отдельных фармацевтических композициях или собраны в одном фармацевтическом препарате. Фармацевтические препараты могут быть представлены в формах единичных доз, содержащих заданное количество активного ингредиента в единичной дозе. Как известно квалифицированным специалистам в данной области техники, количество активного ингредиента в дозе будет зависеть от конкретного патологического состояния, подвергаемого лечению, пути введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительными единичными дозированными препаратами являются такие препараты,которые содержат суточную дозу активного ингредиента или ее суб-дозу или некоторую подходящую часть. Кроме того, такие фармацевтические препараты можно получать любым из способов, хорошо известных в фармацевтической области. Соединение А 2 и соединение В 2 можно вводить любым подходящим путем. К подходящим путям относятся пероральное, ректальное, интраназальное, наружное (включая буккальное и сублингвальное),вагинальное и парентеральное (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное,интратекальное и эпидуральное) введение. Следует понимать, что предпочтительность пути меняется,например, в зависимости от состояния реципиента комбинации и природы рака, лечение которого необходимо осуществлять. Следует также понимать, что каждый из вводимых агентов можно вводить одинаковыми или разными путями и что в фармацевтической композиции/препарате можно объединять соединение А 2 с соединением В 2. Соединения или комбинации согласно настоящему изобретению включают в состав традиционных дозированных форм, таких как капсулы, таблетки или инъецируемые препараты. Применяют твердые или жидкие фармацевтические носители. Твердые носители включают в себя крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, каолин, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, камедь акации, стеарат магния и стеариновую кислоту. Жидкие носители включают в себя сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор соли и воду. Сходным образом, носитель может включать в себя материал, замедляющий высвобождение, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат (один или с воском). Количество твердого носителя варьируют в широких пределах, но предпочтительно оно будет составлять от примерно 25 мг до примерно 1 г на дозированную единицу. Когда применяют жидкий носитель, препарат будет подходящим образом в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы,стерильной инъецируемой жидкости, такой как ампула, или водной или неводной жидкой суспензии. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно комбинировать с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки готовят, растирая соединение до подходящего тонкого размера и смешивая с фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод (как,например, крахмал или маннит), растертым таким же образом. Могут также присутствовать отдушки,консерванты, дисперсанты и окрашивающие средства. Следует понимать, что в дополнение к вышеуказанным ингредиентам препараты могут включать в себя другие агенты, традиционные в данной области и относящиеся к рассматриваемому типу препарата(например, препараты для перорального введения могут включать в себя отдушки). Как указано, терапевтически эффективные количества комбинаций согласно настоящему изобретению (соединение А 2 в комбинации с соединением В 2) вводят человеку. Как правило, терапевтически эффективное количество вводимых веществ согласно настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, включающих в себя, например, возраст и массу субъекта, конкретное состояние, требующее лечения, тяжесть этого состояния, природу лекарственной формы и путь введения. Окончательное суждение о терапевтически эффективном количестве будет выносить лечащий врач. Комбинации согласно настоящему изобретению испытывают на эффективность, полезность и синергические свойства по известным процедурам. Соответственно комбинации согласно настоящему изобретению испытывают на эффективность, полезность и синергические свойства, применяя, как правило,следующую комбинацию клеточно-пролиферативных исследований. Клетки высевают в 96- или 384 луночные планшеты в культуральных средах, соответствующих каждому клеточному типу, с добавлением 10% FBS и 1% пенициллина со стрептомицином и инкубируют в течение ночи при 37 С и 5% СО 2. Клетки обрабатывают в решетчатом порядке разбавлениями соединения А 2 (10 трехкратных разбавлений, начиная от 0,50-10 мкМ, включая среду без соединения), а также обрабатывают соединением В 2 (10 трехкратных разбавлений, начиная от 0,10-1,0 мкМ, включая среду без соединения) и инкубируют, как указано выше, в течение следующих 72 ч. В некоторых случаях соединения добавляют в шахматном порядке и время инкубации продлевают до 7 дней. Рост клеток измеряют, применяя реагент CellTiter-Glo по протоколу изготовителя, а сигнал считывают на планшет-ридере PerkinElmer Envision в флуоресцентном режиме с 0,5-секундной регистрацией. Анализ данных проводят, как описано ниже. Результаты выражают в процентах от значения, зарегистрированного при t=0, и представляют в виде графика зависимости от концентрации соединения. Значение при t=0, нормализованное к 100%, представляет число клеток, присутствующих во время добавления испытуемого соединения. Клеточную реакцию определяют для каждого соединения и/или каждой комбинации соединений, используя кривые 4 параметрической аппроксимации зависимости выживаемости клеток от концентрации, полученные с использованием приложения IDBS XLfit для программы Microsoft Excel, и определяя концентрацию,требующуюся для 50%-ного ингибирования роста клеток (gIC50). Поправку на фон делают, вычитая значения, полученные для лунок, не содержавших клеток. Для каждой комбинации лекарственных средств рассчитывают комбинационный индекс (CI), превышение максимума единичного агента (EOHSA) и превышение по Блиссу (EOBIiss), применяя известные методики, как описано у Chou и Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37-55 и у Berenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335. Поскольку комбинации согласно настоящему изобретению являются активными в вышеуказанных тестах, они тем самым демонстрируют терапевтические качества, полезные для лечения рака. Соответственно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести формы рака, выбранной из группы, включающей в себя опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, астроцитомы, мультиформную глиобластому, синдром Баннаяна-Зонана, болезнь Каудена, болезнь ЛермиттаДюкло, рак молочной железы, воспалительный рак молочной железы, опухоль Вильмса, саркому Юинга,рабдомиосаркому, эпендимому, медуллобластому, рак толстой кишки, рак головы и шеи, рак почки, рак легкого, рак печени, меланому, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы,саркому, остеосаркому, гигантоклеточную остеобластому, рак щитовидной железы, лимфобластный Тклеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, лейкоз ворсистых клеток, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лимфому из клеток мантийной зоны, множественную миелому, мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритролейкоз, злокачественную лимфому, лимфому Ходжкина, не-ходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, нейробластому, рак мочевого пузыря, рак уротелия, рак легкого, рак вульвы, рак шейки матки, рак эндометрия, рак почки, мезотелиому, рак пищевода, рак слюнной железы, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, носоглоточный рак, буккальный рак, рак полости рта,-9 020965GIST (gastrointestinal stromal tumor, желудочно-кишечную стромальную опухоль) и рак яичка. Соответственно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести формы рака, выбранной из группы, включающей в себя опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, синдром Баннаяна-Зонана, болезнь Каудена, болезнь Лермитта-Дюкло, рак молочной железы, рак толстой кишки,рак головы и шеи, рак почки, рак легкого, рак печени, меланому, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, саркому и рак щитовидной железы. Соответственно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести формы рака, выбранной из группы, включающей в себя рак яичника, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и рак предстательной железы. Соответственно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести формы рака, выбранной из группы, включающей в себя рак легкого, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки. Соответственно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести рака, который относится либо к дикому типу, либо к мутанту определенного биологического маркера(ов). Соответственно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести рака, который относится либо к дикому типу, либо к мутанту для Raf и либо к дикому типу, либо к мутанту для PI3K/Pten. Это включает в себя пациентов с раком дикого типа как для Raf, так и для PI3K/PTEN, как с мутантом для PI3K/PTEN, так и с мутантом для Raf, а также с мутантом для PI3K/PTEN. Термин "дикий тип", как его понимают в данной области, относится к полипептидной или полинуклеотидной последовательности, которая встречается в нативной популяции без генетической модификации. Как также понимают в данной области, термин "мутант" включает в себя полипептидную или полинуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере одну модификацию аминокислоты или нуклеиновой кислоты по сравнению с соответствующей аминокислотой или нуклеиновой кислотой, найденной в полипептиде или полинуклеотиде дикого типа соответственно. В термин "мутант" включен и однонуклеотидный полиморфизм (SNP), при котором существует различие в единственной паре оснований в последовательности цепи нуклеиновой кислоты по сравнению с последовательностью цепи нуклеиновой кислоты, найденной как наиболее преобладающая (дикий тип). Формы рака, которые относятся либо к дикому типу, либо к мутанту для биологического маркера(ов) и либо к дикому типу, либо к мутанту для PI3K/Pten идентифицируют известными способами. Например, опухолевые клетки дикого типа или мутанта Ras/Raf или PI3K/PTEN можно идентифицировать, используя технику амплифицирования и секвенирования ДНК, технику детектирования ДНК и РНК, включая, но не ограничиваясь ими, нозерн-блоттинг и саузерн-блоттинг соответственно и/или различные технологии с использованием биочипов и массивов. Полипептиды дикого типа и мутантные полипептиды можно детектировать разнообразными способами, включающими в себя, но не ограничивающимися ими, иммунодиагностические методики, такие как ELISA, вестерн-блоттинг или иммуноцитохимию. Соответственно можно применять полимеризацию, активированную пирофосфоролизом(РАР), и/или методики с ПЦР; Liu, Q. et al., Human Mutation, 23:426-436 (2004). Настоящее изобретение предоставляет комбинацию, включающую в себя N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4 пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также предоставляет комбинацию, включающую в себя N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4 пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в терапии. Настоящее изобретение также предоставляет комбинацию, включающую в себя N-3-[5-(2-амино-4 пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4 пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении рака. Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую в себя комбинацию N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6 дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата и 2,4-дифтор-N2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также предоставляет комбинированный набор, включающий в себя N-3[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4 пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также предоставляет применение комбинации, включающей в себя N-3-[5(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4 пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, при изготовлении лекарственного средства. Настоящее изобретение также предоставляет применение комбинации, включающей в себя N-3-[5(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4 пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, при изготовлении лекарственного средства для лечения рака. Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения рака, который включает в себя введение комбинации N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил 2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата и 2,4-дифторN-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и не имеют целью какое бы то ни было ограничение объема настоящего изобретения. Экспериментальные подробности.N-3-[5-(2-Амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид (соединение А) раскрыт и заявлен вместе с его фармацевтически приемлемыми солями, как применимый в качестве ингибитора активности B-Raf, в частности, при лечении рака, в международной заявке на патентPCT/US2009/042682 (где соединение А представляет собой соединение примера 58), имеющей международную дату подачи 4 мая 2009 г., номер международной публикацииWO 2009/137391 и дату международной публикации WO 2009/137391, полное раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Соединение А можно получать, как описано в международной заявке на патентPCT/US2009/042682. Ингибиторы PI3K, которые подходят для применения в комбинации согласно настоящему изобретению,в частности 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3 пиридинилбензолсульфонамид можно получать согласно международной публикации патентаWO08/144463 (пример 345). Исследование 1. Ингибирование клеточного роста in vitro и индукция апоптоза соединением А, соединением В и их комбинацией в линиях опухолевых клеток. Линии клеток рака толстой кишки. Экспериментальный(е) препарат(ы). Комбинированные фармакологические испытания с соединениями А и В проводили, используя набор клеточных линий различных форм рака толстого кишечника человека (n=25) (табл. 1). Клетки указанных линий приобретали коммерчески [от АТСС (Manassas, VA, USA) или DSMZ (Braunschweig, Germany)] и выращивали в RPMI-1640 с добавлением 2 мМ глутамина, 1 мМ пирувата натрия и 10% эмбриональной телячьей сыворотки при 37 С и 5% СО 2 во влажном инкубаторе. Экспериментальные протоколы. Испытание лекарственных средств при постоянном соотношении Схему разбавления при испытании лекарственных средств, проводимом при их постоянном соотношении, можно видеть на чертеже. Сначала готовили 10 мМ запасные растворы испытуемых соединений в 100%-ном диметилсульфоксиде (DMSO). Дальнейшие разбавления соединений выполняли сDMSO. Первое испытуемое соединение (обозначенное как соединение А) разбавляют горизонтально в 96-луночном микротитровальном планшете в рядах В-Е, используя 3-кратное серийное разбавление для 10 разбавляемых точек. Второе испытуемое соединение (обозначенное как соединение В) разбавляют горизонтально в отдельном 96-луночном микротитровальном планшете в рядах D-G, используя 3 кратное серийное разбавление для 10 разбавляемых точек. Эти два соединения комбинируют в клеточных культуральных средах, используя равные объемы из каждого планшета. Результатом этого является 50-кратное разбавление лекарственных средств в клеточных культуральных средах. Соединение А индивидуально титруют в рядах В и С, тогда как в рядах F и G на этом планшете дозируют только соединение В. Перед добавлением к клеткам лекарственные средства дополнительно разбавляют 1:10 в клеточных культуральных средах. Результатом добавления лекарственных средств к клеткам является дальнейшее двукратное разбавление лекарственных средств. Общее разбавление лекарственного средства на планшете при добавлении к клеткам составляет 1:1000. Диапазон конечных дозируемых концентраций для соединения В составлял 0,1-1000,0 нМ, а для соединения А - 0,5-10000,0 нМ. Положительный контроль состоит из культуральных сред с 0,1% DMSO и клеток без лекарственного средства. Отрицательный кон- 11020965 троль состоит из раствора культуральных сред с 0,1% DMSO. Исследования проводили в 96-луночных микротитровальных планшетах с необходимой плотностью посева, определенной в предварительных исследованиях для каждой линии клеток. После дозирования линии клеток инкубируют при 37 С и 5% СО 2 во влажном воздухе течение 72 ч. Пролиферацию клеток измеряли, используя реагент CellTiter Glo (Promega Corporation, Madison, WI, USA) согласно протоколу изготовителя. Планшеты обрабатывают раствором CellTiter Glo и записывают RLU (относительные световые единицы), используя планшет-ридер Molecular Devices SpectraMax M5 (Sunnyvale, CA,USA). Анализ данных. Результаты выражают в процентах от числа клеток, присутствующих во время добавления соединения (Т 0), и строят график зависимости от концентрации соединения (одного или более). Значения процента интенсивности использовали в модели 205 приложения IDBS XLfit для Microsoft Excel для расчета значений gIC50 с применением 4-параметрической логистической аппроксимации. Поправку на фон делали, вычитая значения, полученные для лунок, не содержавших клеток. Средняя точка окна роста(gIC50) попадает на середину интервала между числом клеток во время добавления соединения и ростом контрольных клеток, обработанных DMSO в 72 ч. Число клеток в нулевое время делят на значение интенсивности в минимуме кривой ответа (Ymin), генерируя меру для гибели клеток (Ymin/T0). ЗначениеYmin/T0, меньшее единицы, указывает на более сильный эффект обработки по сравнению с более высокими значениями. Все результаты измерений ответа, полученные в парных анализах, представляли в усредненном виде. Для анализа комбинаторных эффектов использовали три независимых результата измерений ингибирования роста, вызываемого соединением В и соединением А. Анализ данных. Для анализа комбинаторных эффектов использовали три независимых результата измерений ингибирования роста, обусловленного соединением В и соединением А. 1. Превышение максимума единичного агента (EOHSA). Одним из стандартных критериев для измерения комбинаторных эффектов лекарственных средств является анализ влияния этих эффектов на ингибирование клеточного роста в абсолютных единицах. В этом случае комбинацию лекарственных средств сравнивают с более действенным из двух индивидуальных способов обработки (единичный агент). Для каждой дозы на кривой в эксперименте с каждой комбинацией определяют эффект в процентах от максимального эффекта, получаемого при применении единичного агента. Эта мера "превышения максимума единичного агента (EOHSA)" представляет собой один из критериев, применяемых для оценки синергизма в комбинации лекарственных средств (Borisy А.А., Elliott P.J., Hurst N.W., Lee M.S., Leharof multicomponent therapeutics, Proc Natl Acad Sci USA, 2003, Jun 24, 100 (13): 7977-82). 2. Синергизм по Блиссу. Второй критерий, часто применяемый для определения синергизма комбинации, представляет собой оценку превышения ингибирования над независимостью по Блиссу или над"аддитивностью" (Bliss, C.I., Mexico, D.F., The Toxicity of Poisons Applied Jointly. Annals of Applied Biology, 1939, Vol. 26, Issue 3, August, 1939). Данная модель предполагает наличие комбинированного ответа двух соединений, независимо используя следующее уравнение: где Еа представляет собой эффект (или процент ингибирования) соединения А, а Eb представляет собой эффект соединения В. Конечный эффект комбинации двух соединений сравнивают с их предсказываемой аддитивностью по Блиссу и рассчитывают итоговый синергизм для каждой дозы на кривой ответа. 3. Комбинационный индекс (CI). Третьим критерием для оценки синергизма является комбинационный индекс (CI), рассчитываемый по способу Chou и Talalay (Chou Т.С., Talalay P. Quantitative analysisof dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors, Adv Enzyme Regul,1984, 22: 27-55). Следующее уравнение представляет собой модель, применяемую для соединений, которые имеют разные механизмы действия (взаимно неисключительная формула) Чем меньше CI, тем большим синергизмом потенциально обладает комбинация. CI, превышающий единицу, предполагает, что комбинация может быть антагонистичной. Значения CI рассчитывают и для концентраций, соответствующих 25%-ному и 75%-ному ингибированию (IC25 и IC75 соответственно),заменяя в вышеуказанной формуле значение IC50 для каждого соединения соответствующей ингибирующей концентрацией. Значения процента интенсивности использовали в модели 205 приложения XLfit для Microsoft Excel для расчета значений gIC50 с применением 4-параметрической логистической аппроксимации. Средняя точка окна роста (gIC50) попадает на середину интервала между числом клеток во время добавления соединения и ростом контрольных клеток, обработанных DMSO в 72 ч. Число клеток в нулевое время (Т 0) делят на значение интенсивности в минимуме кривой ответа (Ymin), генерируя меру для гибели клеток(Ymin/T0). Значение Ymin/T0, меньшее единицы, указывает на более сильный эффект обработки по сравнению с более высокими значениями. Для EOHSA и анализа по Блиссу итоговый синергизм должен быть виден в обоих технических повторениях, выполненных в эксперименте, и представлен соответствующими обозначениями ("синергизм", "умеренный синергизм" и т.п.). Эксперимент для каждой комбинации включает в себя по паре измерений (технических дубликатов), выполняемых отдельно для каждого из соединений (как единичных агентов) и для их комбинации. Значения итогового синергизма для EOHSA и анализа по Блиссу при крайне низких концентрациях(например, дозы 1, 2) подвержены большим вариациям и их обычно исключают из анализа. С другой стороны, значения итогового синергизма при самых высоких концентрациях (доза 10), находящихся далеко за пределами диапазона терапевтических доз, обычно исключают из анализа по причине того, что наблюдаемые эффекты являются более подверженными к посторонним отклонениям. Для изменений синергизма по EOHSA и Блиссу итоговые значения определяют для каждой дозы на кривой ответа. Их относят к категориям "Антагонизм" (-10), "Аддитивность" (от -10 до 10), "Умеренный синергизм" (от 10 до 20) и "Синергизм" (20). В зависимости от интерпретируемой модели эти значения отражают процент превышения максимально эффективного агента или процент превышения аддитивности по Блиссу. Для комбинационного индекса характерно, что чем меньше CI, тем большим синергизмом потенциально обладает комбинация. Значения от 0 до 0,7 считают синергичными, тогда как значения от 0,7 до 0,9 рассматривают как умеренно синергичные. Все остальные значения комбинационного индекса не свидетельствуют о наличии синергизма. Для тех клеточных линий, с которыми не была достигнута концентрация 25%-ного ингибирования,вызываемого одним из соединений в комбинации, значение CI рассчитать невозможно, и для CI сделана пометка "недоступно". Данные о мутациях в клеточных линиях. Данные о точечных мутациях сопоставляли по статусу для генов KRAS, BRAF, PIK3CA и PTEN. Источником данных являются данные скрининга мутаций в линиях опухолевых клеток, опубликованных как соотсветствующая часть в Catalog of Somatic Mutations in Cancer database (COSMIC) (Bamford S. et al.Br. J. Cancer., 2004, 91:355-58). Для того чтобы убедиться в том, что идентичность клеточных линий, использованных в исследовании пролиферации, соответствовала сведениям из базы данных COSMIC, выполняли сравнение генотипа между клеточными линиями в скрининге и в базе COSMIC. Конкретно, это заключалось в следующем: 1) расчет генотипа для каждой клеточной линии с использованием Affymetrix 500K 'SNP Chip' (Affymetrix, Inc., Sunnyvale, CA) и алгоритма RLMM (RabbeeSpeed, Bioinformatics, 2006, 22: 7-12); 2) идентификация совпадений генотипа каждой клеточной линии с генотипом, рассчитанным предварительно для каждой клеточной линии, имеющей мутационный профиль, указанный в COSMIC; 3) присваивание мутационного статуса для каждой клеточной линии на основании совпадений генотипов. Результаты Все гены в подгруппе клеточных линий были мутированными. Генные мутации KRAS были найдены в 60% (15/25) образцов, тогда как PIK3CA был мутированным в 40% (10/25), BRAF - в 20% (5/25), aPTEN - в 4% (1/25) клеточных линий (найденные данные представлены в табл. 1). Для каждой клеточной линии, обработанной комбинацией соединения В (ингибитор PI3K) и соединения А (ингибитор BRAF) проведено комплексное определение принадлежности к категориям степени синергизма. Следует отметить, что клеточная линия SW1116 была исключена из анализов вследствие низкого качества данных. Клеточные линии рассматривали как обладающие синергизмом, когда по меньшей мере одно измерение было оценено как синергичное. Согласно этому критерию 54% (13/24) клеточных линий показывали синергизм. Отношения Ymin/T0, где значения, меньшие единицы, показывают более высокую степень общей гибели клеток по сравнению с более высокими значениями, были пониженными в 79% (19/24) клеточных линий по сравнению с наиболее цитотоксичным единичным агентом. Комбинированное дозирование соединений А и В давало отношения Ymin/T0, меньшие единицы,в 71% (17/24) клеточных линий. Данные о синергизме и цитотоксичности для линий раковых клеток толстого кишечника представлены в табл. 2. Таблица 1 Характеристики линий раковых клеток толстого кишечника,использованных в исследованиях комбинаций Таблица 2 Результаты измерения основных параметров и категории синергизма для каждой из клеточных линий толстого кишечникаYmin - минимальный клеточный рост в присутствии соединения В (относительно контроля с DMSO), измеренный в процентах от значения при Т=0 (число клеток во время добавления соединения В). Отрицательное значение указывает общую утрату клеток относительно значения при Т=0. Ymin/T0 = значение Ymin, поделенное на значение Т 0, когда Ymin определяют по кривой зависимости ответа от концентрации, а значение Т 0 представляет собой число клеток во время добавления соединения (измерение CTG).EOHSA - определение степени превышения максимума единичного агента; Блисс - определение синергизма по Блиссу; комб. индекс - значение комбинационного индекса.(соединение В) на линиях раковых клеток разного происхождения, кодирующих разные мутации в путяхMAPK и AKT/PI3K. Эксперименты с комбинациями лекарственных средств проводили на 384-луночных планшетах. Клетки высевали в 384-луночные планшеты по 500 клеток на лунку в культуральных средах, подходящих для каждого типа клеток, с добавлением 10% FBS и 1% пенициллина/стрептомицина и инкубировали в течение ночи при 37 С, 5% CO2. Шестнадцать концентраций при 2-кратном разбавлении каждого лекарственного средства испытывали в виде матрицы на ингибирование клеточного роста. Концентрации, испытанные для ингибитора BRAF (соединения А), составляли от 0,3 нМ до 10 мкМ, а для ингибитора PI3K (соединения В) - от 0,15 нМ до 5 мкМ. Клетки обрабатывали комбинацией соединений и инкубировали при 37 С в течение 72 ч. Рост клеток измеряли с использованием реагента CellTiter-Glo по протоколу изготовителя, сигналы считывали на планшет-ридере PerkinElmer Envision, настроенном в режиме люминесценции с 0,5-секундной регистрацией. Результаты выражены в процентах ингибирования по сравнению с клетками, обработанными DMSO; поправку на фон делали, вычитая значения, полученные для лунок, не содержавших клеток. Для целей настоящего исследования результаты измерений превышения максимума единичного агента (EOHSA) использовали для определения степени синергизма с каждым из соединений. Подробное описание расчетов EOHSA можно найти выше. В кратком изложении: реакцию (процент ингибирования по сравнению с необработанными образцами, нормализованный к средам без клеток) на воздействие соединения А при концентрации a (Ra) и реакцию на соединение В при концентрации b (Rb) сравнивают с реакцией на смесь соединений А и В при концентрациях а и b (Rab) соответственно. Уравнение:Rab10% более высокого значения среди Ra и Rb = аддитивность,Rab-10% более высокого значения среди Ra и Rb = антагонизм. Согласно этой формуле, если Rab не менее чем на 10% превышает наибольшее значение между Ra иRb, комбинацию лекарственных средств считают "аддитивной". Если Rab не менее чем на 10% является меньшим, чем наибольшее значение между Ra и Rb, комбинацию лекарственных средств считают "антагонистичной". В этом случае "аддитивные" клеточные линии считают более синергичными, чем "антагонистические" клеточные линии. Те сочетания в матрице 1616, которые реагировали аддитивно на обработку комбинацией, были перенумерованы и сведены в табл. 3. В этой таблице авторы настоящего изобретения отметили серым цветом ту комбинацию на данной клеточной линии, которая представляется более удовлетворительной,более 20% испытанных комбинаций (51 комбинация из испытанных 256) показали аддитивность, определенную по значению, большему чем 10%-ное превышение максимума единичного агента (10%EOHSA). Таблица 3 Комбинационный эффект ингибиторов PI3K и BRAF на разных линиях раковых клеток Эти данные демонстрируют, что комбинация ингибиторов PI3K и BRAF является полезной для воздействия на многие линии раковых клеток разного происхождения независимо от мутационного статуса ключевых онкогенов в пределах путей MAPK или AKT/PI3K, поскольку многие комбинации лекарственных средств (20%) показали ингибирующую активность, большую чем 10%-ное превышение максимума единичного агента (EOHSA). Исследование 3. Ингибирование клеточного роста in vitro соединением А, соединением В и их комбинацией в линиях опухолевых клеток. Методики. Клеточные линии и условия роста. Линию меланомы A375PF11 получали из А 375 (АТСС). 12R5-1, 12R5-3, 12R8-1, 12R8-3, 16R5-2,16R6-3 и 16R6-4 представляют собой моноклоны, произведенные из смешанных популяций клетокA375PF11, которые были отобраны для выращивания в присутствии соединения А до концентраций 1200 и 1600 нМ. Все линии культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки (FBS). Исследование ингибирования клеточного роста и анализ данных для комбинации. Все клетки культивировали в течение не менее 72 ч перед посевом в планшеты. Клетки испытывали в 96-луночном планшете для культивирования тканей (NUNC 13 6102) в среде RPMI, содержащей 10% клетки подвергали воздействию десятью трехкратными разбавлениями соединения или комбинации двух агентов при постоянном молярном отношении соединения А к соединению В, равном 1:10, в средахRPMI, содержащих 10% FBS. Клетки инкубировали в присутствии соединений в течение 3 дней. Уровни АТР определяли, добавляя Cell Titer Glo (Promega) по протоколу изготовителя. В кратком изложении: на каждый планшет добавляли Cell Titer Glo, инкубировали в течение 30 мин, после чего считывали люминесцентный сигнал на планшет-ридере SpectraMax L с 0,5-секундным временем интегрирования. Ингибирование клеточного роста оценивали после обработки соединением или комбинацией соединений в течение трех дней и сравнивая сигнал с клетками, обработанными растворителем (DMSO). Клеточный рост рассчитывали относительно контрольных лунок, обработанных растворителем (DMSO). Концентрацию соединения, которая ингибирует 50% контрольного клеточного роста (IC50), интерполировали при у, равном 50% контроля с растворителем, используя нелинейную регрессию по уравнению у=(А+(В-А)/(1+(С/х)D, где А представляет собой минимальный ответ (ymin), В представляет собой максимальный ответ (ymax), С представляет собой точку перегиба кривой (ЕС 50), a D представляет собой коэффициент Хилла. Влияние комбинаций на эффективность оценивали, используя комбинационный индекс (CI), который рассчитывали посредством обратной интерполяции значений IC50 и взаимно неисключительного уравнения, выведенного Chou и Talalay (Chou Т.С., Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors, Adv Enzyme Regul, 1984, 22: 27-55.). Подробное описание CI приведено выше. Как правило, значение CI 0,9, между 0,9 и 1,1 или 1,1 указывает на синергизм, аддитивность и антагонизм соответственно. Обычно чем меньше значение CI, тем больше сила синергизма. Комбинационные эффекты на величину реакции рассчитывали по превышению максимума единичного агента (EOHSA), основанному на концепции нелинейного смешивания, как подробно описано уPeterson и Novick (2007) и у Peterson (2010) [Peterson J.J., Novick S.J. J Recept Signal Transduct Res, 2007,27 (2-3): 125-46, Peterson J. Frontiers of Bioscience S2, 483-503, 2010]. Значения EOHSA определены как увеличение эффективности (в данном случае в виде разности "процентных пунктов" (ppts, произведенное комбинацией по сравнению с наилучшим единичным агентом, взятым на уровне той его дозы, в какой он присутствует в комбинации. Подробности расчета EOHSA можно найти выше. Для обработки единичным агентом и комбинацией клетки подвергали воздействию соединениями при фиксированном отношении доз, а кривые зависимости ответа от дозы аппроксимировали по экспериментальным данным и анализировали с использованием регрессионных моделей. Для получения статистического заключения о EOHSA при конкретных общих уровнях доз IC50 на кривой зависимости ответа от дозы определяли комбинацию доз (соответствующих IC50). Более конкретно, для эксперимента с комбинацией лекарственного средства 1 в дозе d1 и лекарственного средства 2 в дозе d2 (т.е. общая доза равняется d1+d2) делается вывод о том, что имеется положительное EOHSA, если средний ответ при воздействии комбинации является лучшим, чем средний ответ при воздействии лекарственного средства 1 в дозе d1 или лекарственного средства 2 в дозе d2. Результаты. Эффект ингибирования клеточного роста ингибитором BRAF (соединением А) и ингибитором PI3K(соединением В) и их комбинацией определяли в группе линии клеток меланомы человека. Средние значения IC50 (по меньшей мере из двух независимых экспериментов) и эффекты комбинации компонентов,взятых при их IC50, сведены в табл. 4 вместе с мутационным статусом BRAF. Клетки A375PF11 с мутацией BRAF V600E были высоко чувствительными как к соединению А (IC50=0,059 мкМ), так и к соединению В (IC50=0,048 мкМ), взятым в виде единичных агентов. Комбинация соединения А и соединения В была синергичной, о чем свидетельствует значение CI, равное 0,74 в клетках A375PF11. Семь клонов,резистентных к соединению A (12R8-3, 12R8-1, 12R5-3, 16R5-2, 16R6-3, 16R6-4 и 12R5-1, произведенных из линий клеток меланомы A375PF11), демонстрировали значения IC50 в диапазоне от 0,041 до 0,212 мкМ в ответ на одно соединение В и отвечали на комбинацию соединения А и соединения В значениямиIC50 в диапазоне от 0,256-0,0,731 мкМ для соединения А и от 0,026 до 0,073 мкМ для соединения В. Комбинация соединения А и соединения В показывала повышение ингибирования клеточного роста в линиях меланомы со значениями EOHSA в диапазоне 3-34 ppts. Таблица 4 Ингибирование клеточного роста соединением А, соединением В и их комбинацией в линиях человеческих опухолевых клетокIC50 - концентрация соединения в качестве единичного агента или концентрация соединения А или В в комбинации, когда молярное отношение соединение А к соединению В равно 10:1, которые снижают клеточный рост на 50%;EOHSA - превышение максимума единичного агента, измеренное в процентах. Пример 1. Композиция капсулы. Пероральную дозированную форму для введения комбинации согласно настоящему изобретению производят, наполняя стандартную двухчастную твердую желатиновую капсулу ингредиентами в пропорциях, показанных ниже в табл. I. Таблица I Пример 2. Композиция капсулы. Пероральную дозированную форму для введения одного из соединений согласно настоящему изобретению производят, наполняя стандартную двухчастную твердую желатиновую капсулу ингредиентами в пропорциях, показанных ниже в табл. II. Таблица II Пример 3. Композиция капсулы. Пероральную дозированную форму для введения одного из соединений согласно настоящему изобретению производят, наполняя стандартную двухчастную твердую желатиновую капсулу ингредиентами в пропорциях, показанных ниже в табл. III. Пример 4. Композиция таблетки. Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и соединения комбинации согласно настоящему изобретению, как показано ниже в табл. IV, смешивают и гранулируют в указанных пропорциях с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, после чего опять просеивают и прессуют в таблетки. Таблица IV Пример 5. Композиция таблетки. Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и одно из соединений комбинации согласно настоящему изобретению, как показано ниже в табл. V, смешивают и гранулируют в указанных пропорциях с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, после чего опять просеивают и прессуют в таблетки. Таблица V Пример 6. Композиция таблетки. Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и одно из соединений комбинации согласно настоящему изобретению, как показано ниже в табл. V, смешивают и гранулируют в указанных пропорциях с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, после чего опять просеивают и прессуют в таблетки. Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы выше, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается точными инструкциями, раскрытыми в настоящем документе, и что сохраняется право на все модификации, проводимые в пределах объема нижеследующих пунктов формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация, включающая: или его фармацевтически приемлемые соль или сольват; и или его фармацевтически приемлемую соль. 2. Комбинация по п.1, где соединение структуры (I) находится в форме метансульфонатной соли, а соединение структуры (II) находится в форме свободного основания. 3. Комбинация по любому из пп.1 или 2, где количество соединения структуры (I) представляет собой количество, выбранное в диапазоне от 10 до 300 мг для введения от 1 до 4 раз в день, а количество соединения структуры (II) представляет собой количество, выбранное в диапазоне от 0,5 до 20 мг для введения один раз в день. 4. Комбинация по любому из пп.1-3, где указанное второе соединение находится в форме свободного основания. 5. Комбинация по любому из предшествующих пунктов для применения в терапии. 6. Комбинация по любому из пп.1-3 для применения при лечении рака. 7. Фармацевтическая композиция, включающая в себя комбинацию по любому из пп.1-3 вместе с фармацевтически приемлемым носителем. 8. Применение комбинации по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения рака. 9. Комбинированный набор, включающий комбинацию по любому одному из пп.1-3 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или фармацевтически приемлемыми носителями. 10. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, который включает введение in vivo терапевтически эффективного количества комбинации N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1 диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пириди- 20020965 нилбензолсульфонамида указанному человеку. 11. Способ по п.10, который включает введение in vivo терапевтически эффективного количества комбинации метансульфонатной соли N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол 4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида и 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид указанному человеку. 12. Способ по п.10, где количество N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3 тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли выбирают в диапазоне от примерно 10 до примерно 300 мг и это количество вводят от 1 до 3 раз в день, а количество 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамида выбирают в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 10 мг. 13. Способ по п.10, где количество N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3 тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли выбирают в диапазоне от примерно 70 до примерно 260 мг и это количество вводят дважды в день, а количество 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамида выбирают в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 6 мг. 14. Способ по п.10, где метансульфонатную соль N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1 диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида и количество 2,4-дифторN-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамида вводят в пределах 12 ч один после другого каждый день в течение периода, составляющего по меньшей мере 14 последовательных дней, за которыми следует, необязательно, один или более повторных циклов. 15. Способ по п.12, где N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2 фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и 2,4-дифтор-N2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамид вводят в пределах 12 ч один после другого каждый день в течение периода, составляющего по меньшей мере 7 последовательных дней, за которыми следует, необязательно, один или более повторных циклов. 16. Способ по п.12 или 13, где указанный рак представляет собой меланому, рак легкого, поджелудочной железы, молочной железы или толстой кишки. 17. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, который включает один или более повторяющихся циклов дозирования, где каждый указанный цикл включает в себя введение человеку примерно от 10 до 300 мг N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2 фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата от 1 до 4 раз в день в течение 5-14 дней, за которыми следует введение человеку примерно от 0,5 до 10 мг 2,4-дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамида или фармацевтически приемлемых соли или сольвата в течение 5-14 дней. 18. Способ лечения рака у человека, нуждающегося в этом, который включает один или более повторяющихся циклов дозирования, где каждый указанный цикл включает в себя введение человеку примерно от 70 до 260 мг N-3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1-диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2 фторфенил-2,6-дифторбензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата 12 раза в день в течение 5-14 дней, за которыми следует введение человеку примерно от 0,5 до 5 мг 2,4 дифтор-N-2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинилбензолсульфонамида или фармацевтически приемлемых соли или сольвата в течение 5-14 дней. 19. Способ по любому из пп.17 или 18, где указанный рак представляет собой меланому или рак толстой кишки. 20. Способ по п.18, где указанный рак представляет собой мутант BRAF. Представление организации дозирования фиксированных концентраций на 96-луночном планшете