Штамм молочно-кислых бактерий laktobacillus brevis cd2 dsm11988, синтезирующий аргининдезиминазу, и применение указанного штамма и других бактерий, синтезирующих данный фермент, для индукции апоптозаи/или уменьшения воспалительной реакции, и фармацевтическая композиция, содержащая такие бактерии

006018 Настоящее изобретение относится к штамму Lactobacillus brevis, в большой степени наделенному аргининдезиминазой. Изобретение также относится к применению бактерий, наделенных аргининдезиминазой, для индукции апоптоза и/или уменьшения воспалительной реакции и фармацевтическим или диетическим композициям, которые содержат такие бактерии. Баланс между клеточными популяциями в организме можно контролировать путем регуляции скорости пролиферации, или дифференцировки, или гибели составляющих клеток (Collins, M.K.L. et al.A.Trends Biochem. Sci. 18:307, 1993). Гибель клеток во время эмбриогенеза, метаморфоза, гормонзависимой атрофии тканей и нормального оборота тканей относится к "запрограммированной гибели клеток". В большей степени это явление происходит в результате "апоптоза" - процесса, который характеризуется конденсацией и сегментацией ядра, конденсацией и фрагментацией цитоплазмы и часто фрагментацией хромосомной ДНК в нуклеосомные единицы (Schwartz, L.M. et al. Immunol. Today 14:582, 1993). В развитии млекопитающих апоптоз часто происходит тогда, когда клетки не получают внеклеточные сигналы к выживанию, необходимые для подавления внутриклеточной программы самоуничтожения; факторы выживания могут продуцироваться окружающими клетками другого типа (паракринный механизм) или того же типа (аутокринный механизм). Апоптоз имеет место во время эмбрионального развития, в частности, в сложных органах, где уничтожается определенная клеточная субпопуляция. Например, многие нейроны перемещаются в мозге во время развития наподобие того, как аутореактивные Т-лимфоциты удаляются из тимуса. У взрослых апоптоз происходит, в частности, в тканях, которые подвергаются обратимому увеличению таких, как гормонзависимые клетки молочной железы и простаты, после удаления гормона или после цитокинзависимого развития гематопоэтических клеток в костном мозге. Широко изучены и описаны изменения, которые происходят в клетке во время апоптоза (Cohen, J.J.et al. Lab. Clin. Med. 124:761, 1994). Апоптоз четко отличается от некроза, который соответствует изменениям, имеющим место, когда гибель клетки происходит в результате повреждения клетки. Фактически при некрозе поврежденные клетки набухают и разрываются, высвобождая их внутриклеточное содержимое, которое является токсичным по отношению к другим клеткам ткани, и запуская воспалительную ответную реакцию. В противоположность этому, фагоцитоз апоптотических тел происходит так быстро,что он не индуцирует распространение клеточного содержимого во внутриклеточном пространстве, в противном случае это вызывало бы перифокальное воспаление, типичное для некроза. Недавно полученное в эксперименте доказательство указывает на то, что изменение выживаемости клеток вносит свой вклад в патогенез многих заболеваний человека, включая рак, вирусные заболевания,аутоиммунные заболевания, нейровегетативные нарушения и СПИД (Thompson, С.В. Science 267:1456,1995). Лечение, направленное на специфическое изменение апоптоза, может модифицировать естественное прогрессирование некоторых из этих заболеваний. Как химиотерапевтические агенты, так и облучение индуцируют гибель опухолевых клеток, в основном, вызывая повреждение ДНК, которое, в свою очередь,приводит к самоуничтожению клетки. Кроме того, многие опухоли сохраняют некоторые системы контроля физиологической гибели клеток, которые характерны для клеток, из которых они происходят. Например, рак простаты и рак молочной железы, соответственно, являются андроген- и эстрогензависимыми. Следовательно, антиандрогенная терапия при лечении рака простаты или удаление эстрогенов с помощью антиэстрогенов, таких как тамоксифен, при лечении рака молочной железы являются основными и общепринятыми методами. Оба эти метода индуцируют апоптоз в опухолевых клетках, выживаемость которых в противном случае зависит от андрогенов или эстрогенов. Кроме того, лечебные эффекты глюкокортикоидов, наблюдаемые у субъектов с лимфоидной лейкемией, можно отнести за счет индукции апоптоза; другие вещества, используемые для химиотерапии рака, такие как циклофосфамид, метотрексат, эторосид и цисплатина, индуцируют апоптоз в опухолевых клетках (Thatte, U. et al. Apoptosis. Drugs 54:511, 1997). В предварительных исследованиях было показано, что молочно-кислые бактерии, находящиеся в продуктах питания и/или диетических/фармацевтических композициях, могут вызывать временное заселение в кишечнике и иметь целебное действие. Выживание во время прохождения через кишечник или адгезия к эпителию является важной при модификации иммунного ответа у хозяина (Schiffrin, E.J. et al.Am. J. Clin. Nutr. 66:5153, 1997). Потенциально лечебные эффекты молочно-кислых бактерий включают в себя защиту от кишечных инфекций, стимуляцию выработки IgA и ингибирование роста кишечных карцином, усиление активности IgA, Т-клеток и макрофагов (Perdigon, G. et al. J. Dairy Sci. 78:1597, 1995). В условиях in vitro молочно-кислые бактерии проявляют способность стимулировать выработку альфаTNF, интерлейкина (IL)-6 и IL-10 в части одноядерных клеток человека до уровня даже выше, чем выявлено при использовании липополисахарида (LPS) в качестве стимулирующего агента, подтверждая стимулирующее действие на неспецифический иммунитет у хозяина (Miettinen, M. et al. Infect. Immun. 64:5403, 1996). Было показано также, что молочно-кислые бактерии способны абсорбировать in vitro мутагенные вещества, присутствующие в продуктах питания после кулинарной обработки, подтверждая тем самым наблюдение, что введение молочно-кислых бактерий человеку снижает выделение мутагенного вещества после потребления жареного мяса и, таким образом, риск возникновения рака ободочной кишки (Lidbeck, A. et al. Eur. J. Cancer Prev. 1:341, 1992). Эксперименты, проведенные с целью оценки влияния сквашенного с помощью Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacteriumanimalis, Lactobacillus acidophilus или Lactobacillus paracasei молока на рост опухолевых клеток рака мо-1 006018 лочной железы MCF7, показали, что различные молочно-кислые продукты способны, хотя и в разной степени, ингибировать рост опухолевых клеток. Антипролиферативное действие не может быть связано с присутствием молочно-кислых бактерий в молочно-кислом продукте, с молоком или его отдельными фракциями, гипотезой является присутствие растворимого соединения, образуемого ex novo из молочнокислых бактерий во время ферментации молока, или трансформация под действием микроорганизмов некоторых компонентов молока в биологически активную форму (Biffi, A. et al. Nutr. Cancer 28:93, 1993). Многие микроорганизмы используют аргинин в качестве источника углерода, азота и энергии. Аргининдезиминаза трансформирует аргинин в присутствии воды в цитруллин и аммиак. Эта ферментативная реакция встречается у различных патогенных и потенциально патогенных бактерий, таких как Pseudomonassp. и Bacillus sp., и у некоторых типов микоплазм. Было показано, что эта система играет роль в экологии ротовой полости, в защите менее устойчивых к кислоте микроорганизмов во время снижения рН до 4 или даже более низких значений, в образовании зубного налета, во время гликолиза, вызванного бактериями, которые более резистентны к кислотности (Curran, T.M. Appl. Environ Microbio, 61:4494, 1995). Были проведены исследования с аргининдезиминазой, которую можно получить из микоплазм, чтобы использовать при лечении рака (Takaku, H. et al. Jpn. J. Cancer Res. 1:840, 1995). Микоплазмы являются микроорганизмами, которые близки к бактериям и которые, в отличие от последних, теряют клеточную стенку, и геном которых составляет примерно 1/6 генома E. coli; однако они могут быть патогенными для человека,животных и растений и, кроме того, ими трудно манипулировать ввиду отсутствия клеточной стенки. Таким образом, была осуществлена очистка фермента аргининдезиминазы, получаемого из микоплазм, который ведет себя как иммуноген и который не свободен от нежелательных эффектов при использовании in vivo (McGarrity,J.G. et al. US-A-5 372942). Другие микроорганизмы, наделенные аргининдезиминазой (такие, например, какPseudomonas sp. и Bacillus sp.), нельзя использовать вследствие их потенциальной патогенности и пирогенности. В настоящее время заявители неожиданно обнаружили, что некоторые бактерии богаты аргининдезиминазой, в частности грамположительные бактерии и некоторые грамотрицательные бактерии, и также некоторые штаммы молочно-кислых бактерий, в частности виды Lactobacillus brevis или Lactobacillusfermentum, особенно штамм Lactobacillus brevis, относящийся к CD2, депонированный в DSM - немецкой коллекции микроорганизмов и клеточных культур GmbH, Brunswick, Германия, под номером DSM 11988,способны индуцировать апоптоз, и, следовательно, их можно использовать для профилактики или лечения в клинических ситуациях, характеризующихся недостатком или отсутствием апоптоза или воспалением. Неожиданно было обнаружено наличие у вышеуказанных бактерий аргининдезиминазы, способной индуцировать апоптоз, и их можно использовать как таковые или после приемлемой лиофилизации, или также после обработки ультразвуком. Действительно, согласно настоящему изобретению эти бактерии могут быть живыми или обработанными ультразвуком, и концентрация их может колебаться от 1 х 10 КОЕ до 1 х 10 КОЕ на грамм композиции, в зависимости от желаемого эффекта и количества аргининдезиминазы,которое они содержат. Те же бактериальные штаммы можно использовать для ослабления или полного прекращения воспалительной реакции, вызываемой окисью азота (NO). NO, которая синтезируется из Lаргинина при участии синтазы окиси азота (NOS), является внутри- и внеклеточным медиатором с многочисленными биологическими эффектами. Изменения в уровне активности синтазы NO лежат в основе других многочисленных физиопатологических нарушений, таких как артериальная гипертония, почечная недостаточность, септический шок, расширение сосудов, вызванное гипоксией, спазм сосудов в результате субарахноидального кровотечения, деструкция нейронов при сосудистом инфаркте и другие нейродегенеративные нарушения, хронические воспалительные патологические процессы, анафилаксия и иммунодефицит. Аргининдезиминаза превращает аргинин в цитруллин и NH3 без образования окиси азота и,следовательно, может оказывать противовоспалительное и лечебное или корригирующее действие, например, при нарушении всасывания в кишечнике и недостаточности поджелудочной железы с модуляцией,например, состояния метаболизма и питания у субъекта. В качестве неограничивающего примера можно привести такое, например, действие, как снижение уровней оксалатов и/или фосфатов в крови и моче. Неограничивающими примерами заболеваний и нарушений, которые можно лечить и/или предупреждать при использовании бактерий, которые богаты аргининдезиминазой, являются опухоли вообще и, в частности, рак ободочной-прямой кишки, рак печени, глиома, нейробластома, чешуйчатая карцинома ротовой полости, лимфоидные опухоли, рак простаты, рак мочевого пузыря, рак молочной железы,рак плевры и брюшины, тяжелая миастения, системная красная волчанка и другие аутоиммунные заболевания, включая таковые щитовидной железы, заболевания, характеризующиеся острым и/или хроническим воспалением, бронхиальная астма, воспалительные заболевания кишечника, гастриты, дуодениты,язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, пневмонии и плевриты, инфекции, возбудителями которых являются аденовирусы, бакуловирусы и вообще вирусы, заболевания, характеризующиеся острым и/или хроническим воспалительным и/или дегенеративным процессом в центральной и/или периферической нервной системе, панкреатит, эндомиокардиты и ишемическое нарушение (миокарда, сетчатки,мозга и почек), уролитиазы, нефрокальцинозы, гипероксалурия, гиперфосфатурия, нефротическое изменение в системном и/или региональном артериальном и/или венозном давлении, такое как портальная гипертен-зия, вагинозы и вагиниты, проктогеморроидальные воспаления, простатиты, синуситы и отиты,конъюнктивиты, гингивиты, периодонтопатия, анафилактические явления и иммунодефициты.fermenta, Cytophaga fermentans Rhodoferax fermentans, Cellulomonas fermentans и Zymomonas mobilis. Бактерии согласно настоящему изобретению можно использовать также в сочетании с аргининдезиминазой, сфингомиелиназой или другими ферментами, с кортизоном, противовоспалительными, иммуномодулирующими, цитостатическими, иммунологическими, эндокринными, сосудистыми, обезболивающими и сосудорасширяющими препаратами, факторами роста, цитокинами, церамидами, витаминами и минеральными веществами, липидами, аминокислотами и углеводородами, лекарственными формами для кишечного использования и диетическими, пребиотическими и пробиотическими добавками и с наполнителями, обычно используемыми в фармацевтической промышленности или в области производства пищевых/диетических продуктов. Предпочтительной формой назначения является пероральное введение, но возможны также и местное, ректальное, интраназальное или парентеральное введения. Таким образом, композиция согласно изобретению может быть в виде пилюль или таблеток, капсул, гранул, суппозиториев, эмульсий, суспензий, наклеивающихся пластырей, кремов, мазей, аэрозолей, глазных примочек, полосканий для рта и гигиенического средства. В представленных ниже неограничивающих иллюстративных примерах настоящее изобретение будет продемонстрировано в деталях. Пример 1. Индукция апоптоза в различных клеточных системах. Использовали клетки 1. Нормальные:J744 (мышиные опухолевые макрофаги) Клетки культивировали в подходящей среде с сывороткой (10%) при 37 С (5% CO2) в течение 18-72 ч в присутствии или в отсутствие обработанных ультразвуком препаратов L. brevis в забуференном фосфатом физиологическом растворе (конечная концентрация клеточных суспензий: 100 мг/10 мл). В конце инкубирования клетки подсчитывали и определяли жизнеспособность на основе отсутствия окрашивания трипановым синим. Возможную индукцию апоптотической гибели клеток, обработанных бактериями, определяли на основе морфологии под световым микроскопом после окрашивания гематоксилин/эозином,окрашивания акридиновым оранжевым/бромистым этидиумом, регистрируемого с помощью флуоресцентной микроскопии и цитофлуориметрии, и регистрации фрагментации ДНК с помощью электрофореза ДНК в агарозовом геле. Таблица 1 Апоптоз, % КонтролиJ744 о 1-3 Представленные выше данные четко указывают, что обработка в течение 14-18 ч обработанными ультразвуком бактериями согласно изобретению в значительной степени определяет индукцию апоптоза в опухолевых клетках, в то время как в нормальных анализированных клеточных системах она не приводит к возникновению какого-либо эффекта. Пример 2. Демонстрация присутствия аргининдезиминазы в бактериальных штаммах. Определяли активность аргининдезиминазы в некоторых бактериальных штаммах на основе превращения в водном растворе меченого аргинина в цитруллин и NН 3. Наличие соответствующих ингибиторов (хлоргидрата метилового эфира L-N-нитроаргинина и L-валина), способных специфично ингиби-3 006018 ровать другие ферменты, которые участвуют в превращении аргинина (синтаза окиси азота и аргиназа,соответственно), дает возможность отнести определяемую ферментативную активность только за счет аргининдезиминазы, а не других ферментов. Кроме того, использование специфического ингибитора аргининдезиминазы (формамидина) дает возможность подтвердить правильность результатов. Таблица 2 Активность аргининдезиминазы, выраженная в пмоль бразованного радиоактивного цитруллина/мг бактериального белка в минуту Штамм бактерий пмоль цитруллина/мг белка/минS. thermophilus 0,020 Бактериальные штаммы считаются полезными для целей настоящего изобретения, если они характеризуются значениями выше, чем 0,1 пмоль цитруллина/мг бактериального белка/мин. Присутствие ингибиторов синтазы окиси азота (L-NAME, L-нитромонометиларгинин) или аргиназы (L-валин) ни в коей мере не влияет на ферментативную активность превращения аргинина в цитруллин, давая, таким образом, возможность отнести образование цитруллина, наблюдаемое в присутствии различных бактерий, к аргининдезиминазе. Кроме того, отсутствие в аналитической системе кальция и калмодулина, которые являются необходимыми для проявления активности конституциональной синтазы окиси азота, ни в коей мере не изменяет активность превращения аргинина у бактерий, дополнительно подтверждая, что ферментом, ответственным за последнее, является аргининдезиминаза. Результаты, представленные ниже, показывают, что активность аргининдезиминазы, определенная у данных бактерий, способна дополнительно полностью ингибировать как активность конституциональной синтазы окиси азота (NOS), так и таковую индуцибельной NOS, возможно потому, что ее присутствие лишает субстрата (аргинина) различные формы синтазы окиси азота. Для этой цели экстракты мозжечка крыс и перитонеальные макрофаги крыс, стимулированные in vitro липополисахаридом E. coli(100 мг/мл) и интерфероном (100 Е/мл), соответственно, использовали в качестве положительных контролей для конституциональной NOS и для индуцибельной NOS. Таблица 3 Активность конституциональной и индуцибельной синтазы окиси азота и аргининдезиминазы Проба Цитруллин, пмоль/5 мкл Мозжечок 0,24 Мозжечок + L-NAME 0,01 Мозжечок + кальциевый хелатирующий агент-4 006018 Становится очевидным, что не все бактерии обладают ферментативной активностью аргининдезиминазы на значительном уровне, пригодной для целей настоящего изобретения (табл. 2), и что штаммы,наделенные ею, ингибируют как конституциональную NOS, так и индуцибельную NOS, что подтверждается постоянным наличием высоких концентраций цитруллина, даже в присутствии специфических ингибиторов NOS двух типов (табл. 3). Пример 3. Лечили 4 пациентов, страдающих воспалением дивертикула, неспецифического воспаления резервуара повздошной кишки, которое чаще всего осложняется при длительном течении проявлением илеоано-анастомоза, вызывающего язвенный колит. Недавно предположили, что воспаление дивертикула является результатом воспаления, осуществляемого при участии NO. Субъектов-добровольцев лечили в течение 2 месяцев лиофилизированным препаратом L. brevis CD2 в концентрации 5 х 1010 КОЕ/г через рот в дозе 6 г/день. До и после лечения брали пробы биопсии со слизистой дивертикула, которую подвергли гомогенизации, и затем определили цитруллин с помощью анализа превращения меченого аргинина в цитруллин. Таблица 4 Влияние лечения CD2 на активность индуцибельной синтазы окиси азота в пробах биопсии кишечника от пациентов с воспалением дивертикула Цитруллин, пмоль/мг белка/мин ПациентыT0 Т 1 1 2,95 0,89 2 1,15 0,56 3 0,56 0,5 4 0,47 0,28 5 0,7 0,5 Лечение с CD2 привело к значительному снижению активности индуцибельной синтазы окиси азота. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Штамм молочно-кислых бактерий Lactobacillus brevis CD2 DSM 11988, отличающийся активностью аргининдезиминазы, выраженной в пикомолях цитруллина/мг бактериальных белков/мин, не менее 0,1. 2. Применение штамма молочно-кислых бактерий Lactobacillus brevis CD2 по п.1 отдельно или в сочетании с грамположительными и/или грамотрицательными бактериями, наделенными аргининдезиминазой, и/или в сочетании с аргининдезиминазой, сфингомиелиназой или другими ферментами, с кортизоном, противовоспалительными, иммуномодулирующими, цитостатическими, эндокринными, сосудистыми, обезболивающими и сосудорасширяющими препаратами, факторами роста, цитокинами, церамидами, витаминами и минералами, липидами, аминокислотами и углеводами, лекарственными формами для кишечного использования и диетическими, пребиотическими или пробиотическими добавками и фармацевтически и диетически приемлемыми наполнителями, для получения фармацевтической или диетической композиции, способной индуцировать апоптоз, и/или уменьшать воспалительную реакцию,и/или вызывать лечебный эффект при нарушении всасывания в кишечнике и недостаточности поджелудочной железы с изменением состояния метаболизма и/или питания у субъекта, который нуждается в соответствующем лечении. 3. Применение по п.2 для профилактики и лечения опухолей, в частности рака ободочной и прямой кишки, рака печени, глиомы, нейробластомы, чешуйчатой карциномы ротовой полости, лимфоидных опухолей, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака плевры и брюшины, тяжелой миастении, системной красной волчанки и других аутоиммунных заболеваний, в том числе заболеваний щитовидной железы, заболеваний, характеризующихся острым и/или хроническим воспалением, бронхиальной астмы, воспалительных заболеваний кишечника, гастритов, дуоденитов, язв желудка, язв двенадцатиперстной кишки, пневмоний и плевритов, вирусных инфекций, в том числе аденовирусных, бакуловирусных и др., заболеваний, характеризующихся острым и/или хроническим воспалительным и/или дегенеративным процессом в центральной и/или периферической нервной системе,панкреатитов, эндомиокардитов и ишемического нарушения (миокарда, сетчатки, мозга и почек), уролитиазов, нефрокальцинозов, гипероксалурии, гиперфосфатурии, изменения в системном и/или региональном артериальном и/или венозном давлении нефротической природы, такого как портальная гипертензия, вагинозов и вагинитов, проктогеморроидальных воспалений, простатитов, синуситов и отитов,конъюнктивитов, гингивитов, периодонтопатии, анафилактических явлений и иммунодефицитов. 4. Применение по любому из пп.2 и 3, согласно которому штамм Lactobacillus brevis CD2 используют совместно с молочно-кислыми бактериями, выбранными из группы, включающей в себя Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lacto-5 006018breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium ericsonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus, Acidominococcus fermenta, Cytophaga fermentans, Rhodoferax fermentans, Cellulomonas fermentans и Zymomonas mobilis. 5. Применение по любому из пп.2-4, согласно которому бактерии являются лиофилизированными или обработанными ультразвуком. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая такое количество молочно-кислых бактерий по п.1, а также наделенных аргининдезиминазой грамположительных и грамотрицательных бактерий, или аргининдезиминазу, сфингомиелиназу, или другие ферменты, кортизон, противовоспалительные, иммуномодулирующие, цитостатические, эндокринные, сосудистые, обезболивающие и сосудорасширяющие препараты, факторы роста, цитокины, церамиды, витамины и минералы, липиды, аминокислоты и углеводороды, лекарственные формы для кишечного использования и диетические, пребиотические или пробиотические добавки и фармакологически и диетически приемлемые наполнители, которые эффективны для индукции апоптоза, и/или уменьшения воспалительной реакции, и/или оказания лечебного действия при нарушении всасывания в кишечнике и недостаточности поджелудочной железы с изменением состояния метаболизма и/или питания у субъекта, который нуждается в соответствующем лечении, причем указанную композицию можно вводить энтерально, местно, ректально, интраназально или парентерально для индукции апоптоза и/или уменьшения воспалительной реакции. 7. Композиция по п.6, содержащая лиофилизированные или обработанные ультразвуком бактерии. 8. Композиция по любому из пп.6-7, в которой концентрация бактерий составляет от 1 х 101 КОЕ до 1 х 1013 КОЕ на грамм композиции. 9. Применение композиции по любому из пп.6-8 для профилактики и лечения опухолей, в частности рака ободочной и прямой кишки, рака печени, глиома, нейробластомы, чешуйчатой карциномы ротовой полости, лимфоидных опухолей, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака плевры и брюшины, тяжелой миастении, системной красной волчанки и других аутоиммунных заболеваний, в том числе заболеваний щитовидной железы, заболеваний, характеризующихся острым и/или хроническим воспалением, бронхиальной астмы, воспалительных заболеваний кишечника,гастритов, дуоденитов, язв желудка, язв двенадцатиперстной кишки, пневмонии и плевритов, вирусных инфекций, в том числе аденовирусных, бакуловирусных и др. заболеваний, характеризующихся острым и/или хроническим воспалительным и/или дегенеративным процессом в центральной и/или периферической нервной системе, панкреатитов, эндомиокардитов и ишемического нарушения (миокарда, сетчатки,мозга и почек), уролитиазов, нефрокальцинозов, гипероксалурии, гиперфосфатурии, изменения в системном и/или региональном артериальном и/или венозном давлении нефротической природы, такого как портальная гипертензия, вагинозов и вагинитов, проктогеморроидальных воспалений, простатитов, синуситов и отитов, конъюнктивитов, гингивитов, периодонтопатии, анафилактических явлений и иммунодефицитов. 10. Применение по п.9, согласно которому используют молочно-кислые бактерии, выбранные из группы, включающей в себя Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium ericsonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium