Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперидинина как антагонисты рецепторов тахикинина.

1 Настоящее изобретение касается производных 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4 замещенного пиперидина, обладающих активностью антагонистов тахикинина, в частности,активностью антагонистов вещества Р, и способа их получения; кроме того, оно касается включающих их композиций, а также их применения в качестве лекарственных препаратов. Вещество Р является природным нейропептидом семейства тахикинина. Многие исследования показывают, что вещество Р и другие тахикинины участвуют в ряде биологических действий и, следовательно, играют существенную роль в различных нарушениях (Regoli и др.,Pharmacological Reviews 46(4), 1994, стр. 551599, "Receptors and Antagonists for Substance Pand Related Peptides"). Разработка антагонистов тахикинина привела к появлению ряда пептидных соединений, от которых можно было ожидать, что они очень лабильны метаболически для использования в качестве фармацевтически активных веществ (Longmore J. и др.,DNP 8(1), февраль 1995, стр. 5-23, "NeurokininReceptors"). Настоящее изобретение касается непептидных антагонистов тахикинина, в частности, непептидных антагонистов вещества Р,которые в основном более стабильны метаболически и, следовательно, могут быть более подходящими в качестве фармацевтически активных веществ. В прототипах раскрыто несколько непептидных антагонистов тахикинина. Например,Европейский патент ЕР-0 532 456-А (GibaGeigy), опубликованный 17 марта 1993, раскрывает 1-ацилпиперидиновые соединения, в частности, производные 2-арилалкил-1-арилкарбонил-4-пиперидинамина, и их применение в качестве антагонистов вещества Р. Европейские патенты ЕР-0 151 824-А (JAB 435) и ЕР-0 151 826-А (JAB 436) раскрывают структурно родственные производные 1-(1-(карбонил или имино)-4-пиперидинил)-4-пиперидинамина как антагонисты гистамина и серотонина. Настоящие соединения отличаются от соединений прототипов по своей структуре и преимущественным фармакологическим характеристикам. Настоящее изобретение касается соединений формулы их N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или основания и стереохимически изомерных форм, где 2 х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -O-, -S-, -NR3-;R1 является Ar1, Ar1 С 1-6 алкилом или ди 1(Ar )С 1-6 алкилом, где каждая C1-6 алкильная группа необязательно замещена гидроксилом,С 1-4 алкилокси-заместителем, оксо-заместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы -O-СН 2-СН 2-O- или -O-СН 2-СН 2-СН 2-O-;R3 является водородом или C1-6 алкилом; 4R10 является водородом или С 1-6 алкилкарбонилом;Y2 является -O-, при условии, что R9 отличен от гидроксила или С 1-6 алкилоксигруппы;R4 и R5 могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -O-СН 2-СН 2-O илиAr1 является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, С 1-4 ал 3 кила, галоген-С 1-4 алкила, цианогруппы, аминокарбонила, С 1-4 алкилоксигруппы, галоген-С 1-4 алкилоксигруппы;Ar2 является нафталинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями,каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди (С 1-4 алкил) аминогруппы, С 1-4 алкила, галоген-С 1-4 алкила,С 1-4 алкилоксигруппы,галоген-С 1-4 алкилоксигруппы, карбоксила, С 1-4 алкилоксикарбонила,аминокарбонила и моно- или ди(С 1-4 алкил) аминокарбонила;Ar3 является фенилом или фенилом, замещенным 1,2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена,гидроксила, аминогруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, C1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкила или С 1-6 алкилоксигруппы; иHet является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила,имидазолила, фуранила, тиенила,оксазолила,изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила,бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть произвольно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген) метила. Гетероциклы в определении Het предпочтительно присоединены к остатку молекулы, то есть X, -C(=Q)- или С 1-6 алкилу, через атом углерода. В предыдущих определениях и далее в данном описании использованы следующие обозначения: галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и иода; С 1-4 алкил обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например,метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2 метилпропил и подобные; считают, что C1-6 алкил включает С 1-4 алкил и его более высокие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода,такие как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил и подобные; С 1-4 алкандиил обозначает бивалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы,имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как,например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и подобные; считают, чтоC1-6 алкандиил включает С 1-4 алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентандиил,1,6-гександиил и подобные. В предыдущих определениях и далее галоген-С 1-4 алкил определяют как моно- или поли 001559 4 галогензамещенный С 1-4 алкил, в частности, С 1-4 алкил, замещенный 1-6 атомами галогена, более конкретно, дифтор- или трифторметил. Считают, что упомянутые здесь выше фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно удобно получить посредством обработки основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например, неорганическими кислотами,такими, как галогенводородные кислоты, например, соляная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органическими кислотами, такими как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая,паратолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, парааминосалициловая, памоевая и подобные кислоты. Считают также, что указанные выше фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения основания, в частности, соли присоединения металла или амина,которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно удобно получить посредством обработки соединений формулы (I), содержащих кислые атомы водорода, подходящими органическими или неорганическими основаниями, такими как соли аммония, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия,магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например, соли бензатина, N-метилD-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные. Указанные соли можно перевести обратно в форму свободной кислоты или основания посредством обработки подходящим основанием или кислотой. Использованный выше термин "соль присоединения" включает также сольваты, которые наряду с солями способны образовывать соединения формулы (I). Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные. Для выделения и очистки можно также использовать неприемлемые с фармацевтической точки зрения соли. Терапевтически применяют только фармацевтически приемлемые нетоксические соли, и, следовательно, такие соли являются предпочтительными. Использованный выше термин "стереохимически изомерные формы" обозначает все возможные изомерные, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано 5 по-другому, химические формулы соединений обозначают смеси, более конкретно, рацемические смеси возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Конкретнее, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь цис- или трансконфигурацию; C=NR3 и С 3-6 алкенильные радикалы могут иметь Е- или Z-конфигурацию. Для соединений, имеющих два стереогенных центра,используют стереодескрипторы R или S в соответствии с правилами Chemical Abstracts(CA), Издание 1982 г., т.III, Глава 20). Имеется в виду, что область настоящего изобретения охватывает все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), и в чистом виде, и в виде их смесей. Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Хотя такие формы не указаны отдельно в приведенной выше формуле, но подразумевают, что они входят в область настоящего изобретения. Например, соединения формулы (I), в которых X является -NH, и =Q является =O, или R5 является радикалом формулы (а-1) или (а-2), могут существовать в соответствующих таутомерных формах. Считают, что N-оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до, так называемого N-оксида, в частности, т.е N-оксиды, в которых один или более пиперидиновых азотов являются Nокисленными. Подразумевают, что использованное здесь далее выражение "соединение формулы (I)" включает также N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения и стереохимически изомерные формы. Специальную группу соединений составляют те соединения формулы (I), где R8 является водородом; C1-6 алкилом; Ar3 С 1-6 алкилом; ди 6 ла; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть произвольно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или моно-,ди- или три(галоген)метила. Первая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), к которым применимо одно или более из следующих ограничений: а) R1 является Ar1 С 1-6 алкилом; или б) R2 является пиримидинилом; нафталинилом; пирролилом; фуранилом; хиноксалинилом; пиридинилом; индолилом; бензофуранилом; бензотиенилом; тиазолилом; тиенилом; пиразинилом; каждый из указанных моноциклических и бициклических гетероциклов может быть произвольно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена,С 1-6 алкила- или моно-, ди- или три(галоген) метила; или R2 является фенилом, замещенным 1,2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, цианогруппы,С 1-4 алкила, С 1-4 алкилоксигруппы, галоген-С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксикарбонила и галоген-С 1-4 алкила, в частности, выбирают из метила и трифторметила; или фенил-С 16 алкилом, в котором фенил является произвольно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена и С 1-4 алкилоксигруппы; или в) n равно 1; или г) m равно 1; или д) =Q является =0; или е) X является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -S- или -NR3, в особенности, ковалентной связью. Вторая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), в которых р равно 1; R4 является водородом; Ar3 или С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкилом; R5 является гидроксилом; Ar3, ди(Ar3)С 1-6 алкилоксигруппой;-NR7R8;C1-6 алкилом, замещенным -NR7R8; или радикалом формулы (а-1) или (а-2); R4 и R5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -O-СН 2 СН 2-O- или -С(=O)-NR7-CH2-NR7-; R6 является водородом. Специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которых R1 являетсяAr1 С 1-6 алкилом, R2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, X является ковалентной связью, и =Q является =О. Кроме того, специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которыхn и m равны 1, и р равно 1. Отдельная группа соединений состоит из соединений формулы (I), в которых R1 является фенилметилом; R2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; n и m равны 1; X является ковалентной связью; и =Q является =О. 7 Другая особая группа соединений состоит из соединений формулы (I), в которых р равно 1; R4 является водородом; С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкилом, фенилом или фенилом, замещенным галогеном; R5 является фенилом; аминогруппой,замещенной фенилом или замещенным имидазолилом; или фенилом, замещенным галогеном; или R5 является радикалом формулы (а-1), в котором Y является Y1 или Y2, где Y1 является ковалентной связью, -NR7 или -CH2-NR7-; где R7 является водородом или фенилом, необязательно замещенным галогеном; Y2 является -O-; R9 является C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси-группой,пирролидинилом, фенил-С 1-6 алкилом, имидазолилом, замещенным фенил-С 1-6 алкилом или Ar3; или R5 является радикалом формулы (а-2), в котором R10 является водородом или C1-6 алкилкарбонилом; R11 является водородом; или R4 иR5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -С(=O)-NR3-CH2-NR7-, в котором каждыйR7 независимо выбирают из водорода или фенила; и R6 является водородом. Предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которых R1 является фенилметилом; R2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; n, m и p равны 1; х является ковалентной связью; =Q является =О; R4 является водородом, фенилом или фенилом, замещенным галогеном; R5 является фенилом; фенилом,замещенным галогеном; или R5 является радикалом формулы (а-1), в котором Y является Y1 или Y2, где Y1 является ковалентной связью,-NR7 или -CH2-NR7-; где R7 является водородом или фенилом, необязательно замещенным галогеном; Y2 является -O-; R9 является C1-6 алкилом,C1-6 алкилоксигруппой, пирролидинилом, фенилС 1-6 алкилом или Ar3; или R5 является радикалом формулы (а-2), где R10 является водородом илиC1-6 алкилкарбонилом; R11 является водородом; или R4 и R5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -С (=O) -NH-CH2-NR7-, где каждый R7 является фенилом; и R6 является водородом. Наиболее предпочтительными являются соединения, выбранные из следующих: 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1-ил)-1 пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин; 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-[4-фенил-4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]пиперидин; 8 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,4 дифторфенил)метил]-4-[4-фенил-4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]пиперидин и их фармацевтически пригодные соли присоединения кислоты и стереоизомерные формы. Соединения формулы (I) можно получить путем восстановительного N-алкилирования промежуточного продукта формулы (III) промежуточным продуктом формулы (II). Указанное восстановительное алкилирование можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, этанол,толуол или их смесь, и в присутствии восстановителя, такого как боргидрид, например, боргидрид натрия, цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид. В случае использования в качестве восстановителя боргидрида, может быть удобно применять такой катализатор как,например, изопропилат титана (IV), как описано в J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Использование указанного катализатора также может приводить в результате к улучшенному цис/ транс соотношению с преобладанием трансизомера. Также может быть удобно использовать в качестве восстановителя водород в комбинации с подходящим катализатором, таким как палладий на угле или платина на угле. В случае использования в качестве восстановителя водорода, может быть полезно добавлять к реакционной смеси дегидратирующий агент,такой как, например, трет-бутоксид алюминия. Для предотвращения нежелательного дальнейшего гидрирования определенных функциональных групп в реагентах и продуктах реакции может также быть полезно добавлять к реакционной смеси подходящий катализаторный яд,например, тиофен или хинолинсеру. Перемешивание и необязательно повышенная температура и/или давление могут увеличивать скорость этой реакции. В этом и следующих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, затем очистить согласно известным специалистам методикам, например, способами экстракции, кристаллизации, растирания и хроматографии. Соединения формулы (I) можно также получить по реакции промежуточного продукта формулы (IV), где W1 является подходящей уходящей группой, такой как галоген, например, хлор или бром, или сульфонилоксигруппой, например, метансульфонилокси- или бензолсульфонилоксигруппой, с промежуточным продуктом формулы (V). Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, хлорированный углеводород, например, дихлорметан, спирт, например, этанол,или кетон, например, метилизобутилкетон, и в 9 присутствии подходящего основания, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может увеличивать скорость этой реакции. Реакцию удобно проводить при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником. Соединения формулы (I) можно также получить по реакции производного пиперидинона формулы (VI) с подходящим металлорганическим реагентом формулы (VII) , где R4' такой же как R4, но отличен от водорода, а М является металлорганической частью, такой как -MgBr,получая соединения формулы (I), в которых R5 является -ОН, указанные соединения представлены формулой (I-а).(I) можно превращать друг в друга, применяя известные специалистам реакции. Например, соединения формулы (I), в которых R5 является -ОН, можно превратить в соединения формулы (I), в которых R5 являетсяAr3 С 1-6 алкилоксигруппой, ди(Ar3)C1-6 алкилоксигруппой или радикалом формулы (а-1), где Y является О. Также соединения формулы (I), в которых-NR7R8, при R8, отличном от водорода; или в которых R5 является радикалом формулы (а-1),где Y представляет собой -NR7. Кроме того, соединения формулы (I) , в которых R5 является радикалом формулы (а-2),где R10 представляет собой водород, можно превратить в соединения формулы (I), в которых R5 является радикалом формулы (а-2), где R10 представляет собой C1-6 алкилкарбонил. Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие N-оксидные формы, следуя процедурам превращения трехвалентного азота в его N-оксид, известный специалистам. Указанную реакцию N-окисления обычно можно проводить при взаимодействии исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как бензолкарбопероксоевая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксоевая кислота,например, 3-хлорбензолкарбопероксоевая ки 001559 10 слота, пероксоалкановые кислоты, например,пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например,вода, низшие алканолы, например, этанол и подобные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан и смеси таких растворителей. Исходные материалы и некоторые промежуточные продукты являются хорошо известными соединениями и доступны коммерчески,или их можно получить путем обычных реакций, известных специалистам. Например, посредством известных в практике процедур можно получить промежуточные продукты формул(III), (IV), (VII) и (XI). Промежуточные продукты формулы (II) можно получить конденсацией промежуточного продукта формулы (IV) с промежуточным продуктом формулы (VIII), аналогично процедуре,описанной в Европейском патенте ЕР-0 532 456 А. Получение промежуточных продуктов формулы (VIII) также описано в ЕР-0 532456-А. Однако промежуточные продукты формулы(VIII), где R1 является необязательно замещенным Ar1 С 1-6 алкилом или ди(Ar1)C1-6 алкилом и указанный R1 представлен формулой -CH(Rla)2,a указанный промежуточный продукт представлен формулой (VIII-а), можно также получить,как описано на схеме 1. На схеме 1 промежуточные продукты формулы (IX-b) можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (IX-а) с альдегидом или кетоном формулы (X). C1-6 алкилкарбаматную часть в промежуточном продукте формулы (IX-b) можно перевести в конденсированный оксазолон, который, в свою очередь, можно восстановить до промежуточного продукта формулы (IX-d). С указанного промежуточного продукта формулы (IX-d) можно,в свою очередь, снять защиту, получив таким образом промежуточный продукт формулы(VIII-а). Затем промежуточные продукты формулы (VIII-а) могут реагировать с промежуточ 11 ными продуктами формулы (IV) с получением промежуточных соединений формулы (II), гдеR1 определен как -CH(Rla)2, при этом указанные промежуточные продукты представлены формулой (II-а). Все реакции по схеме 1 можно проводить, следуя обычным способам, которые в основном известны специалистам. Промежуточные продукты формулы (V) можно удобно получать по реакции промежуточного продукта формулы (VIII-1), представляющего собой защищенный промежуточный продукт формулы (VIII) с такой защитной группой р 1 как C1-6 алкилоксикарбонил, с промежуточным продуктом формулы (III) в соответствии с описанной ранее процедурой восстановительного N-алкилирования с последующим снятием защиты с полученного таким образом промежуточного продукта. В частности, промежуточные продукты формулы (V), где R1 является -CH(R1 а)2, при этом указанные промежуточные продукты представлены формулой (V-a), можно получить,как описано на схеме 2. Кетализованный промежуточный продукт формулы (IX-с) можно трансформировать в соответствующий кетон формулы (IX-е), который затем можно восстановительно аминировать производными пирролидина, пиперидина или гомопиперидина формулы (III). Полученный таким образом промежуточный продукт можно затем восстановить подходящим восстановителем до промежуточного продукта формулы(V-а). Производные пиперидинона формулы (VI) можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (II) с промежуточным продуктом формулы (XI) согласно описанной выше процедуре N-алкилирования с последующим снятием защиты. Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получить,применяя известные специалистам процедуры. Диастереомеры можно разделить физическими 12 способами, такими как способы селективной кристаллизации и хроматографии, например,распределение в противотоке, жидкостная хроматография и подобные. Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, обычно являются рацемическими смесями энантиомеров, которые можно отделить друг от друга следующими методиками разделения, известными специалистам. Рацемические соединения формулы (I),которые являются достаточно основными или кислотными, можно перевести в соответствующие диастереомерные соли по реакции с подходящей хиральной кислотой или основанием,соответственно. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, способом селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют при помощи щелочи или кислоты. Альтернативный способ деления энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию,в частности, жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы можно также получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов при обеспечении стереоспецифичности течения реакции. Если требуется специфический стереоизомер, предпочтительно синтезировать указанное соединение стереоспецифическими способами получения. В этих способах полезно применять энантиомерно чистые исходные материалы. Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, они взаимодействуют с рецепторами тахикинина и противодействуют эффектам, индуцируемым тахикинином, в особенности, эффектам, индуцируемым веществом Р, и in vivo, и in vitro, и, таким образом, полезны при лечении опосредованных тахикинином заболеваний и, в частности, заболеваний, опосредованных веществом Р. Тахикинины, относящиеся также к нейрокининам, представляют семейство пептидов,среди которых можно указать вещество Р (SP),нейрокинин A (NKA), нейрокинин В (NKB) и нейропептид К (NPK). Это природные вещества,встречающиеся у млекопитающих, включая человека, распределены по центральной и периферической нервной системе, где они действуют в качестве нейротрансмиттеров или нейромодуляторов. Их действия опосредованы некоторыми подтипами рецепторов, таких как, например, рецепторы NK1, NK2 и NК 3. Вещество Р проявляет наивысшее сродство к рецепторамNK1, в то время как NKA преимущественно связывается с рецепторами NK2, a NKB преимущественно связывается с рецепторами NK3. Однако, селективность этих тахикининов относительно низкая и в физиологических условиях действие любого из этих тахикининов может 13 быть опосре-довано активацией более одного типа рецепторов. Вещество Р и другие нейрокинины участвуют в ряде биологических действий, таких как перенос боли (ноцицепция), нейрогенное воспаление, сокращение гладкой мускулатуры, транссудация протеина плазмы, расширение кровеносных сосудов, секреция, дегрануляция тучных клеток, а также в активации иммунной системы. Считают, что ряд заболеваний вызван активацией рецепторов нейрокинина, в частности, рецепторов NK1 при избыточном выделении вещества Р и других нейрокининов в конкретных клетках, таких как клетки нейронного сплетения желудочно-кишечного тракта, безмиелиновые первичные сенсорные афферентные нейроны, симпатические и парасимпатические нейроны и клетки ненейронного типаAntagonists for Substance P and Related Peptides",Regoli и др.) Соединения настоящего изобретения являются активными ингибиторами нейрокининопосредованных эффектов, в частности, эффектов, опосредованных рецепторами NK1, и следовательно, их можно описать как антогонисты тахикинина, в особенности, как антагонисты вещества Р, как показано in vitro при антагонизме релаксации коронарных артерий свиньи, вызванной веществом Р, и описано здесь далее. Сродство соединений настоящего изобретения к рецепторам нейрокинина человека, морской свинки и песчанки можно определить in vitro в тесте на связывание рецепторами с использованием 3 Н-вещества Р в качестве радиоактивного лиганда. Исследуемые соединения показывают также антагонистическую активность относительно вещества Р in vivo, что очевидно, например, при антагонизме вызванной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок или антагонизме вызванной лекарственным препаратом рвоты у африканского хорька (Watson и др., Br.J.Pharmacol. 115, 84-94, 1995). С точки зрения способности противодействовать действиям тахикининов путем блокирования рецепторов тахикинина и, в частности,действиям вещества Р путем блокирования рецепторов NK1, исследуемые соединения полезны для профилактики и терапии тахикининопосредованных заболеваний, таких как, например, боль, в частности, травматическая боль,такая как послеоперационная боль; травматическая боль при разрыве, например, плечевого сплетения; хроническая боль, такая как боль при артрите, например, при остео-, ревматоидном или псориатическом артрите; невропатическая боль, такая как постгерпетическая невралгия, тригеминальная невралгия, сегментальная или межреберная невралгия, фибромиалгия,каузалгия, периферическая невропатия, диабе 001559 14 тическая невропатия, вызванная химиотерапией невропатия, невропатия, связанная со СПИДом,затылочная невралгия, коленная невралгия, языкоглоточная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, боль фантомных конечностей; различные формы головных болей, такие как мигрень, острая или хроническая головная боль, связанная с давлением, нижнечелюстная боль, боль верхнечелюстной полости, "гистаминовая" головная боль; зубная боль; раковая боль; боль висцерального происхождения; желудочно-кишечная боль; боль при ущемлении нерва; боль при спортивной травме; дисменоррея; менструальная боль; менингит; арахноидит; боль скелетных мышц; боль нижней части спины, например, спинальный стеноз; выпавший диск; ишиалгия; стенокардия; анкилозный спондилит; подагра; ожоги; боль рубцов; зуд и таламическая боль, такая как таламическая боль после удара;- респираторные и воспалительные заболевания, в частности воспаление при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; воспалительные заболевания желудочнокишечного тракта, такие как болезнь Крона,язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и повреждения, вызванные нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом; воспалительные заболевания кожи,такие как герпес и экзема; воспалительные заболевания мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; воспалительные заболевания глаз и зубов;- рвота, то есть тошнота, позывы на рвоту и рвота, включая острую рвоту, замедленную рвоту и рецидивную рвоту, без различия причин, вызывающих рвоту, например, рвоту могут вызывать лекарства, такие как химиотерапевтические агенты против рака, такие как алкилирующие агенты, например, циклофосфамид,кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например, цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоиды, например,этопозид, винбластин и винкристин; и другие,такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; лучевая болезнь; радиационная терапия, например, облучение грудной клетки или брюшной полости,такое как лечение рака; яды; токсины, такие как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например, гастритом,или выделяющиеся в процессе бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременность; вестибулярные нарушения, такие как укачивание, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационные болезни; желудочно-кишечная непроходимость; ослабленная двигательная функция желудка и перистальтика; висцеральная боль, например, инфаркт миокарда или перитонит; мигрень; повышенное 15 интеркраниальное давление; пониженное интеркраниальное давление (например, высотная болезнь); опиоидные анальгетики, такие как морфин; и желудочно-пищеводный рефлюкс; кислотное непереваривание пищи, чрезмерная тяга к пище и напиткам, кислый желудок (acidstomach, sour stomach), изжога (waterbrash)/ регургитация, изжога (heartburn), такая как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога, вызванная пищей, и диспепсия;- нарушения центральной нервной системы, в частности, психозы, такие как шизофрения, мания, слабоумие, или другие познавательные нарушения, например болезнь Альцгеймера; боязнь; слабоумие, связанное со СПИДом; диабетическая невропатия; множественный склероз; депрессия; болезнь Паркинсона и зависимость от лекарств или веществ, злоупотребление ими;- аллергические нарушения, в частности,аллергические заболевания кожи, такие как крапивница, и аллергические заболевания дыхательных путей, такие как ринит;-желудочно-кишечные нарушения, такие как слизистый колит;- вазоспастические нарушения, такие как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Рейно;- церебральная ишемия, такая как сосудистый спазм вслед за субарахноидальным кровоизлиянием;- удар, эпилепсия, травма головы, травма спинного мозга и ишемическое нейронное нарушение;- нарушения, касающиеся иммунного усиления или подавления, такие как системная красная волчанка;- кашель. Соединения настоящего изобретения имеют подходящую метаболическую стабильность и демонстрируют высокую пригодность для орального применения. Они также обладают преимущественными началом и продолжительностью действия. Соединения формулы (I) также обладают способностью проникать в центральную нервную систему, что можно продемонстрировать in vivo посредством их ингибирующего действия на изменение поведения,вызванное веществом Р, примененным внутрицеребрально-вентрикулярно на песчанке. С точки зрения применимости соединений формулы (I) обеспечен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдаю 001559 16 щих, как указано выше, от тахикинин-опосредованных заболеваний, в частности, боли, рвоты или астмы. Указанный способ включает системное введение теплокровным животным,включая людей, эффективного для противодействия тахикинину количества соединения формулы (I), его N-оксидной формы, фармацевтически пригодной соли присоединения или возможной стереоизомерной формы. Следовательно, обеспечено применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства и, в частности, лекарственного средства для лечения боли, рвоты или астмы. Для простоты применения рассматриваемые соединения можно приготовить в виде различных фармацевтических форм для приема. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения, можно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в смесь с фармацевтически пригодным носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в виде стандартной дозированной формы, подходящей предпочтительно для орального приема, ректального введения,введения через кожу или парентерального введения. Например, при получении композиций в виде дозированной формы для орального приема можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как вода, гликоли,масла, спирты и подобное в случае жидких препаратов для орального приема, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара,каолин, смазывающие вещества, связующие,разрыхлители и подобное в случае порошков,пилюль, капсул и таблеток. Наиболее преимущественными стандартными дозированными формами для орального приема являются таблетки и капсулы из-за простоты применения,очевидно, что в этом случае используют твердые фармацевтические носители. Носитель композиций для парентерального введения обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя может включать другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Можно получить, например,растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций,содержащие соединения формулы (I), можно приготовить в масле для пролонгированного действия. Подходящими для этой цели маслами являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло,соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и жирных кислот с длинными цепями и их смеси, а также другие масла. Можно также 17 приготовить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное. В композициях для введения через кожу носитель произвольно включает агент для повышения проникания и/или подходящий смачивающий агент, произвольно объединенные с небольшой частью подходящих добавок любой природы, которые не оказывают существенных вредных влияний на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение на коже и/или могут быть полезны в получении требуемых композиций. Эти композиции можно применять различными способами, например, как трансдермальную бляшку, как нанесенное пятно или как мазь. Наиболее подходящими для приготовления водных композиций являются соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие своей повышенной растворимости по сравнению с соответствующими формами оснований и кислот. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть полезными использовать ,или -циклодекстрины или их производные, в частности, гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например, 2 гидроксипропилциклодекстрин. Повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может также применение сорастворителя, такого как спирты. Особо полезно готовить указанные выше фармацевтические композиции в виде стандартной дозированной формы для простоты применения и единообразия дозировки. Использованное в описании и формуле изобретения определение "стандартная дозированная форма" представляет собой пилюли, пакетики с порошками,облатки, растворы или суспензии для инъекций,контейнеры с объемом чайной ложки, контейнеры с объемом столовой ложки и подобное, и их отдельные множества. Специалист по лечению тахикинин-опосредованных заболеваний может определить терапевтически эффективное дневное количество по результатам теста, представленного здесь далее. Терапевтически эффективное дневное количество составляет примерно от 0,001 до 40 мг/кг веса тела, более предпочтительно примерно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела. Подходящим может быть введение терапевтически эффективной дозы один раз в день или в виде субдоз два, три, четыре или более раз в течение дня с подходящим интервалом. Указанные субдозы можно приготовить в виде стандартных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 до 500 мг, в частности, от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на стандартную дозированную форму. 18 Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретных симптомов, подлежащих лечению, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать пациент, что хорошо известно специалистам. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное дневное количество может быть ниже или выше в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача,прописывающего соединения данного изобретения. Следовательно, указанные выше диапазоны эффективного дневного количества являются лишь ориентировочными. Следующие примеры приведены для иллюстрации (а не с целью ограничения) области настоящего изобретения. Экспериментальная часть Здесь далее "ТГФ" обозначает тетрагидрофуран, "ДИПЭ" обозначает диизопропиловый эфир, "КТ" обозначает комнатную температуру и "ДМФ" обозначает N,N-диметилформамид. Для некоторых соединений формулы (I) абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определена. В этих случаях стереохимически изомерную форму, выделяемую первой, обозначают "А", а вторую -"В", не ссылаясь дополнительно на действительную стереохимическую конфигурацию. А. Получение промежуточных соединений Пример А 1. а) Смесь 1,1-диметилэтил 1,4-диоксо-8 азаспиро[4.5]-8-карбоксилата (0,1 моля) в диэтиловом эфире (150 мл) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (33,2 мл) охлаждают на бане из 2-пропанола/СО 2 под током N2. Вторбутиллитий (1,3 М; 0,11 моля) добавляют по каплям при температуре ниже -60 С и смесь перемешивают в течение 3 ч. Добавляют по капле смесь 3,5-(дифтор)бензальдегида (0,12 моля) в диэтиловом эфире (75 мл). Смесь медленно перемешивают в течение ночи и дают нагреться до КТ. Смесь разлагают водой и разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН 2 Сl2. Объединенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 38,5 г 1,1 диметилэтил 7-[(3,4-дифторфенил)гидроксиметил]-1,4-диоксо-8-азаспиро[4.5]-8-карбоксилата(промежуточное соединение 10). б) Смесь промежуточного соединения 10(1 г) в толуоле (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток переносят в смесь СН 2 Сl2/вода. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сус 19 пендируют в петролейном эфире и осадок отфильтровывают и сушат, получая 10 г (32%)-1'-(3,4-дифторфенил)тетрагидроспиро[1,3 дио-ксолан-2,7'(1'Н)-[3 Н]-оксазоло[3,4-а]пиридин]-3-она (промежуточное соединение 11). в) Смесь промежуточного соединения 11(0,032 моля) в СН 3 ОН (250 мл) гидрируют при 50 С в присутствии палладия на активированном угле (10%; 2 г). После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 9 г (100%) 7-[(3,4 дифторфенил)метил]-1,4-диоксо-8-азаспиро[4.5]декана (промежуточное соединение 12). г) Смесь промежуточного соединения 12(0,032 моля) в НС 1(6N; 90 мл) перемешивают при 75 С, затем охлаждают. Добавляют СН 2 Сl2,смесь подщелачивают при помощи NaOH при температуре ниже 20 С. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 7,2 г 2-[(3,4 дифторфенил)метил]-4-пиперидинона (промежуточное соединение 13). Аналогичным образом, как описано в процедуре г), получают(промежуточное соединение 3) и 2-3-фтор-5-(трифторметил)фенил]метил]4-пиперидинон (промежуточное соединение 14). д) Смесь промежуточного соединения 1 в СН 2 Сl2, 3,5-диметилбензоилхлорида (7,4 г) и триэтиламина (11 мл) перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют разбавленный NaOH. Оранический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, получая 7,44 г (58%) -(3,5 диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (промежуточное соединение 4). Аналогичным образом, как описано в процедуре д), получают(+)-1-[(3,5-бис(трифторметил)бензоил]-23-фтор-5-трифторметил)фенил]метил]-4 пиперидинон (промежуточное соединение 17). Пример А 2. Альтернативно последовательности процедур, описанной в примере А 1 с пункта а) по пункт в), можно применять следующие процедуры. Втор-бутиллитий (0,63 моля) добавляют при температуре ниже -78 С под током N2 к раствору 1,1-диметилэтил 1,4-диоксо-8 азаспиро [4.5]-8-карбоксилата (0,57 моля) иN,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (1,14 моля) в (C2H5)2O (1000 мл). Через час после завершения добавления добавляют смесь 3(трифторметил)бензальдегида (0,57 моля) в(C2H5)2O (200 мл). Смеси дают нагреться до КТ и затем перемешивают при КТ в течение 16 ч. Растворитель выпаривают. Добавляют смесь калиевой соли 2-метил-2-пропанола (0,2 моля) в толуоле (500 мл). Смесь перемешивают при 80 С в течение 5 ч. Растворитель выпаривают. Остаток нагревают с насыщенным растворомNH4C1 и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в ДИПЭ, отфильтровывают и сушат. Эту фракцию растворяют в СН 3 ОН (250 мл) и смесь гидрируют в присутствии палладия на активированном угле (10%, 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток чистят на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Эту фракцию растворяют в НСl(6N, 100 мл) и СН 3 ОН(100 мл) и смесь перемешивают при 50 С в течение 8 ч. Органический растворитель выпаривают. Концентрат промывают насыщенным раствором К 2 СО 3 и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН=95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 48,5 г(33,34 г) в НСl (6N; 250 мл) перемешивают при 70 С в течение 1 ч 30 мин. Смесь охлаждают,добавляют СН 2 Сl2 (100 мл) и смесь подщелачивают NaOH при охлаждении до КТ. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют СН 2 Сl2. Добавляют триэтиламин (20,2 г),затем 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид(27,7 г), растворенный в СН 2 Сl2, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду и слои разделяют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ, осадок отфильтровывают и сушат. Маточник выпаривают и остаток кристаллизуют из ДИПЭ. Осадок отфильтровывают и сушат. Две твердых фракции помещают в воду и CH2Cl2. Добавляют NaOH и смесь экстрагируют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают, получая 16,14 г (38%) -1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (промежуточное соединение 5, т.пл. 102,5 С). Пример А 4. Ди-трет-бутилдикарбонат (21,8 г) добавляют к смеси промежуточного соединения 1 (17 21 г) в СН 2 Сl2 (500 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 48 ч. Смесь выпаривают, остаток помещают в воду и толуол и отделяют органический слой. Водный слой снова экстрагируют толуолом. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают, получая 38 г(100%) -1,1-диметилэтил 4-оксо-2-(фенилметил)-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 6). Пример А 5. Соляную кислоту в 2-пропаноле (10 мл) добавляют к смеси-1,1-диметилэтил (цис+ транс)-4-[4-(2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)-1 пиперидинкарбоксилата (12 г) в СН 3 ОН (100 мл) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Растворитель выпаривают и остаток помещают в СН 2 Сl2 и воду с разбавленным NaOH. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/(CH3OH/NH3)=93/7). Первую фракцию собирают и выпаривают, получая 2,1 г-цис-1,3-дигидро-1-[1-[2(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пиперидинил]2 Н-бензимида- зол 2-она (промежуточное соединение 7) и 0,9 г -транс-изомера (промежуточное соединение 8). Пример А 6. 4-(Метоксиметил)-N-фенил-1-(фенилметил)-4-пиперидинамин (15 г) гидрируют в СН 3 ОН (250 мл) в присутствии палладия на активированном угле (10%; 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают. Фильтрат выпаривают, а остаток растворяют в 2-пропаноле (300 мл) и переводят в соль бромисто-водородной кислоты(1:2) при помощи бромисто-водородной кислоты в уксусной кислоте. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют ДИПЭ (200 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают ДИПЭ и перекристаллизовывают из смеси этанол/ДИПЭ=3/1. Кристаллы отфильтровывают и сушат, получая 12,9 г (70%) дигидробромид 4(метоксиметил)-N-фенил-4-пиперидинамина(0,1 моля) в 2-пропаноле (500 мл) гидрируют при 50 С с платиной (4 г) в качестве катализатора в присутствии изопропоксида титана (IV)(28,5 г) и тиофена (4%; 1 мл). После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН=97/3). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 22 40 г (74,1%) +)-1,1-диметилэтил 4-[4-(ацетиламино)-4-фенил-1-пиперидинил]-2-(фенилметил) -1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 19). б) Смесь промежуточного соединения 19(0,081 моля) в СН 3 ОН (300 мл) и 2-пропанола в НСl (30 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают. Остаток переносят в смесь вода/ДИПЭ и смесь разделяют на слои. Водный слой подщелачивают NaOH и добавляют СН 2 Сl2. Объединенный органический слой промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/(СН 3 ОН/NН 3)=95/5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители,получая 3 г фракции 1, 2 г фракции 2 и 2,5 г (+)N-[1-[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил 4-пиперидинил]ацетамида(промежуточное соединение 20). Фракцию 1 растворяют в 2 пропаноле и превращают в соль соляной кислоты (1:2) при помощи НСl/2-пропанола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,24 г дигидрата дигидрохлорида-цис-N-[1-[2(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил-4-пиперидинил]ацетамида (промежуточное соединение 21). Промежуточное соединение 20 повторно чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН 2 Сl2/(СН 3 ОН/NН 3)= 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 2 пропаноле и превращают в соль соляной кислоты (1:2) при помощи НСl/2-пропанола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,44 г дигидрат дигидрохлорида -транс-N-[4-фенил-1[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пипериди нил]ацетамида (промежуточное соединение 22). Менее чистые фракции (20 г) повторно чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент: CH2Cl2/(СН 3 ОН/NН 3)=95/5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворитель, получая 6,5 г -цис-N-[4-фенил-1-[2-(фенилметил)-4 пиперидинил]-4-пиперидинил] ацетамида (промежуточное соединение 23) и 7,2 г -транс-N[1-[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил-4 пиперидинил]ацетамида (промежуточное соединение 24). Аналогичным образом получают:-транс-1-1-[4-фенил-2-(фенилметил)4-пиперидинил]-4 пиперидинил]карбонил]пирролидин (промежуточное соединение 28). Пример А 8. а) 1,1-Диметилэтиловый эфир 4-оксо-1 пиперидинкарбоновой кислоты (0,053 моля), 1[(4-фторфенил)метил]-1 Н-имидазол-2-амин и изопропоксид титана (IV) (0,055 моля) перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Добавляют этанол (350 мл) и боргидрид натрия (0,53 моля). Смесь перемешивают при КТ в течение ночи и добавляют воду. Смесь фильтруют через декалит, промывают этанолом/СН 2 Сl2 и растворитель выпаривают. Остаток переносят в СН 2 С 12,сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток чистят над силикагелем на стеклянном фильтре (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН 100/0, 99/1,98/2, 97/3, 96/4 и 94/6). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ и осадок отфильтровывают и сушат, получая 11,3 г (57%) 1,1 диметилэтил 4-1-[(4-фторфенил)метил]-1 Нимидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 29). б) Смесь промежуточного соединения 29N-[1-[(4-фторфенил)метил]-1 Н-имидазол-2-ил]4-пиперидинамина (промежуточное соединение 30). Получение соединений формулы (I) Пример 1. а) Изопропоксид титана (IV) (18 г) добавляют к 4-гидроксипиперидину (5 г) и промежуточному соединению 4 (16 г) в CH2Cl2 (25 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Добавляют цианборгидрид натрия (2 г), растворенный в этаноле (50 мл), и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют воду (50 мл) и CH2Cl2 (1000 мл), смесь фильтруют через целит, промывают CH2Cl2 и фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле(элюент: СН 2 С 12/СН 3 ОН 100/0=96/4). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 8,3 г (41%)(соединение 31). б) Смесь промежуточного соединения 5(0,01 моля) и изопропоксида титана (IV) (0,011 моля) в 2-пропаноле (5 мл) перемешивают при 40 С в течение 2,5 ч и затем охлаждают. Добавляют этанол (100 мл) и боргидрид натрия. Смесь нагревают до 50 С и добавляют боргидрид натрия (0,05 моля) за 3 ч. Смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Добавляют воду(30 мл) и смесь перемешивают в течение 30 с, а затем фильтруют через декалит. Декалит промывают СН 2 Сl2, сушат и фильтруют, получая смесь 1. Фильтрат выпаривают и остаток помещают в СН 2 Сl2, сушат и фильтруют, получая смесь 2. Смеси 1 и 2 объединяют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на RP 18 (элюент: ацетат аммония (0,5% в H2O)/CH3OH/CH3CN=70/15/15 до CH3OH/CH3CN=50/50 до CH3CN=100%) . Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители, получая 2,9 г -цис-1-[3,5 бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-1-[(4-фторфенил)метил]-1 Н-бензимидазол-2-ил]метил]-4 гидрокси-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (39%) (соединение 74) и 3 г (40%) транс-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[41-[(4-фторфенил)метил]-1 Н-бензимидазол-2 ил]метил]-4-гидрокси-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 75). в) Раствор промежуточного соединения 15(0,01 моля), гидрохлорида 1-(4-фенил-4 пиперидинилкарбонил)пирролидина (0,01 моля) и триэтиламина (0,015 моля) в ТГФ (10 мл) и изопропоксид титана (IV) (3,72 мл) перемешивают при КТ в течение 4 ч. Добавляют этанол(10 мл) и цианборгидрид натрия (0,01 моля). Смесь перемешивают в течение нескольких часов. Добавляют лед и этанол (10 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин, а затем фильтруют через декалит. Растворитель выпаривают и остаток экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят ВЭЖХ на силикагеле(элюент:СН 2 Сl2/ СН 3 ОН=95/5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители. Остаток кристаллизуют из ДИПЭ. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 4,07 г -цис-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-4-[4-фенил-4-(1 пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]-2-4(трифторметил)фенил]метил]пиперидин (55%)(соединение 112). Пример В 2. Смесь промежуточного соединения 2 (14,6 г) и бензолметанамина (3,9 г) в СН 3 ОН (250 мл) и тиофена (4%; 1 мл) гидрируют при 50 С в течение ночи с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. 25 Остаток помещают в СН 3 ОН (250 мл) и гидрируют дальше при КТ в течение ночи с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3)=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 9,1 г (62%) -транс-4(4-амино-1-пиперидинил)-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 22). Пример В 3. Смесь промежуточного соединения 2 (2 г) и 2-метоксибензиламина (0,7 г) в СН 3 ОН (150 мл) гидрируют в течение ночи при 50 С с палладием на активированном угле (10%; 1 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена(48% раствор; 1 мл). После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент: от 100% СН 2 Сl2 до 100% СН 2 С 12/СН 3 ОН (90/10) за 20 мин при 125 мл/мин). Требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 0,1 г (3,9%) -транс-1-(3,5-диметилбензоил)-4[4-(2-метоксифенил)метил]амино]-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 35, т.пл.71,2 С). Пример В 4. Смесь соединения 3 (2 г), метансульфоната фенилэтила (1 г) и карбоната натрия (0,75 г) в этаноле (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают, остаток помещают в воду и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН 2 С 12/СН 3 ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 0,61 г (24%) -транс 1-(3,5-диметилбензоил)-4-[4-[(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина(соединение 27, т.пл. 67,8 С). Пример В 5. 3,5-Дихлорбензоилхлорид (1 г) добавляют к смеси соединения 31 (2 г) и триэтиламина (0,5 г) в СН 2 Сl2 (25 мл) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь промывают водой. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:СН 2 Сl/СН 3 ОН=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 0,34 г (11,7%) 3,5-дихлорбензоата-транс-1-[1-(3,5-диметилбензоил)-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пипе- ридинила (соединение 33, т.пл. 83,3 С). Пример В 6. Применяя такую же процедуру реакции,как описано в примере B5, проводят реакцию 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида с про 001559 26 межуточным соединением 8 с образованием транс-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1-ил)-1 пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 43, т.пл. 156,1 С). Пример В 7. Применяя такую же процедуру реакции,как описано в примере B6, проводят реакцию 3,5-диметилбензоилхлорида с соединением 22 с образованием-транс-N-[1-[1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4 пиперидинил]-3,5-диметилбензамида (соединение 21, т.пл. 120,1 С). Пример В 8. Применяя подобную процедуру реакции,как описано в примере В 6, проводят реакцию пропионилхлорида с -цис-4-[4-(2,3-дигидро 2-оксо-1 Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидина с образованием -цис-1-[1-[1-(3,5 диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пиперидинил]-1,3-дигидро-3-(1-оксопропил)-2 Н-бензимидазол-2-она (соединение 34). Пример В 9. Магниевую стружку (0,25 г) в ТГФ перемешивают и кипятят с обратным холодильником. Добавляют по капле 2-броманизол (0,9 г),растворенный в ТГФ (15 мл) и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют промежуточное соединение 2 (2,7 г), растворенное в ТГФ (15 мл), и смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь промывают водой, слои разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток сушат и дальше чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: СН 2 Сl/СН 3 ОН от 100/0 до 98). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток суспендируют в воде/СН 3 ОН/СН 3 СN=30/40/40, отфильтровывают и сушат, получая 0,2 г (5,8%) -транс-1(3,5-диметилбензоил)-4-[4-гидрокси-4-(2-метоксифенил)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 17, т.пл, 213,1 С). Пример В 10. Раствор -этил цис-1-[1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4 фенил-4-пиперидинкарбоксилата (2,96 г) вNaOH (20 мл) и диоксане (50 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч. Смесь выпаривают и добавляют НСl (1N; 20 мл). Осадок отфильтровывают, добавляют воду (100 мл) и СН 2 Сl2 (10 мл) и снова фильтруют. Осадок переносят в воду, нагревают, охлаждают, отфильтровывают и сушат. Продукт чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: ацетат аммония и(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4 пиперидинил]-4-фенил-4 пиперидинкарбоновой кислоты (соединение 38,т.пл. 259,1 С). Пример В 11. Смесь -цис-4-(4-амино-1-пиперидинил)1-(3,5-диметилбензоил)-2(фенилметил)пиперидина (4 г) и 2 Н,3 Н-1,3 бензоксазин-2,6-диона (1,6 г) в ДМФ (100 мл) перемешивают и нагревают при 80 С в течение 4 ч. Смесь выпаривают и остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток сушат, получая 1,34 г (25,5%) -цис-2-амино-N-[1-[1-(3,5 диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-пиперидинил]бензамида (соединение 24,т.пл, 121,1 С). Пример В 12. 2,4-Диметил-5-тиазоевую кислоту (0,080 г) и 1 Н-бензотриазол-1-ол (0,060 г) добавляют к промежуточному соединению 22 (0,100 г) в СН 2 Сl2 (5 мл). Смесь перемешивают и охлаждают на ледяной бане под током N2. Добавляют по каплям триэтиламин. Раствор (CH3)2-N(CH2)3-N=N-CH2-CH3 (0,080 г) в СН 2 Сl2 (5 мл) добавляют по каплям и реакционной смеси дают нагреться до КТ под током N2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем выделяют соединение и чистят способом колоночной хроматографии (элюент: 0,5% ацетата аммония в H2O/CH3OH/CH3CN=70/15/15 до 0/0/100). Требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,070 г -трансN-[1-[1-[(2,4-диметил-5-тиазолил)карбонил]-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил-4 пиперидинил]ацетамида (соединение 121). Пример В 13. Смесь -1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (0,018 моля), промежуточного соединения 30 (0,018 моля) и изопропоксида титана (IV) (0,018 моля) в 2-пропаноле (150 мл) гидрируют при 50 С с палладием на активированном угле (5%, 2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл) . После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток переносят в Н 2O и CH2Cl2,фильтруют через декалит и несколько раз промывают Н 2 О. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле(элюент: СН 2 С 12/СН 3 ОН/ (CH3OH/NH3)=95/4,5/0,5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители. Остаток сушат, получая 1,02 г -цис-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-4-[4-1-[(4-фторфенил)метил]-1 Н-имидазол-2-ил]амино]-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 72) и 0,77 г (6%) 28 ил]амино]-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 73). Пример В 14. Смесь промежуточного соединения 23(0,0025 моля) и 3,5-ди(трифторметил)-1 изоцианатобензола (0,0025 моля) в СН 2 Сl2 (25 мл) перемешивают при КТ в течение ночи. Растворитель выпаривают, а остаток кристаллизуют из СН 3 СN. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,88 г (54%) -цис-4-[4(ацетиламино)-4-фенил-1-пиперидинил]-N-[3,5 бис(трифторметил)фенил]-2-(фенилметил)-1-пиперидинкарбоксамида (соединение 127). В следующих таблицах перечислены соединения формулы (I), полученные согласно одному из приведенных выше примеров (Пр). Таблица 1 С. Фармакологические примеры Пример С 1. Антагонизм индуцированной веществом-Р релаксации коронарных артерий свиньи. Сегменты коронарных артерий свиней(умерщвленных путем инъекции сверхдозы пентобарбитала натрия) выворачивают и укрепляют для регистрации изомерного натяжения в бане для органов объемом 20 мл эндотелием наружу. Препараты промывают в раствореKrebs-Heinseleit. Раствор хранят при температуре 37 С и газируют смесью O2/СO2 (95/5). После стабилизации препаратов вводят простагландинF2 (10-5 М) для индуцирования сокращения. Это повторяют до тех пор, пока ответные сокращения не стабилизируются. Тогда снова вводят простагландин F2 и добавляют вещество Р (3 х 10-10 М и 10-9 М кумулятивно). Вещество Р вызывает эндотелиум-зависимые релаксации. После вымывания агонистов добавляют известную концентрацию соединения формулы (I). После 30 минутного периода инкубации снова вводят простагландин F2 (10-5 М) и такие же концентрации вещества Р, как указаны выше, в присутствии соединения, подлежащего тестированию. Релаксации, вызванные веществом Р,выражают как релаксации в контрольных условиях, процентное отношение ингибирования (% ингибирования) отклика на 10-9 М вещества Р берут как меру антагонистической активности соединения, подлежащего тестированию. Результаты для соединений настоящего изобретения при определенных тестовых концентрациях перечислены в таблице 6. Пример С 2. Антагонизм индуцированной веществом P транссудации плазмы у морских свинок. Транссудацию плазмы вызывают путем инъекции вещества Р (2 мг/кг) в бедренную артерию самок морских свинок. Одновременно вводят краситель Evans Blue (30 мг/кг). Исследуемое соединение или растворитель вводят за 1 ч до инъекции вещества Р. Через 10 мин после появления признаков животных исследуют на синее окрашивание (прямое измерение транссудации плазмы) носа, передних лап и конъюнктивы. Через 30 мин после появления признаков животных умерщвляют путем ингаляции газа СО 2 и исследуют на синее окрашивание трахею и мочевой пузырь. Дозы, которые активно ингибируют индуцированную веществом Р транссудацию плазмы, определяют как дозы, которые окрашивают в синий цвет только 1/3 часть или менее от общей площади поверхности носа, передних лап, конъюнктивы, трахеи или мочевого пузыря при интенсивной транссудации. В таблице 7 перечислены наименьшие активные дозыD. Примеры композиций Термин "активный ингредиент" (А.И.), использованный в этих примерах, обозначает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения, стереохимически изомерную форму или N-оксид. Пример D1. Раствор для орального применения. Метил 4-гидроксибензоат (9 г) и пропил 4 гидроксибензоат (1 г) растворяют в кипящей очищенной воде (4 л). В 3-х л этого раствора растворяют сначала 2,3-дигидроксибутандиоевую кислоту (10 г), а потом А.И. (20 г). Последний раствор объединяют с оставшейся частью предшествующего раствора с 1,2,3 пропантриолом (12 л) и добавляют туда 70%ный раствор сорбита (3 л). Натрийсахарин (40 г) растворяют в воде (500 мл) и добавляют эссенции малины (2 мл) и крыжовника (2 мл). Последний раствор объединяют с предыдущим,добавляют воду до объема 20 л, получая раствор для орального применения, включающий 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл) . Полученным раствором наполняют подходящие контейнеры. Пример D2. Таблетки, покрытые оболочкой. Получение ядра таблетки. Смесь А.И. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо перемешивают и после этого увлажняют раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в воде (200 мл). Влажный порошок просеивают, сушат и просеивают снова. Затем добавляют микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрированное растительное масло (15 г). Все хорошо перемешивают и прессуют таблетки, получая 10000 таблеток,каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.(10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляют раствор этилцеллюлозы (5 г) в СН 2 Сl2(150 мл). Затем добавляют СН 2 Сl2 (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (25 мл). Полиэтиленгликоль(10 г) расплавляют и растворяют в СН 2 Сl2 (75 мл). Последний раствор добавляют к предыдущему и затем добавляют октадеканоат магния(2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную цветную суспензию (30 мл) и все гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия. Пример D3. Раствор для инъекций. Метил 4-гидроксибензоат (1,8 г) и пропил 4-гидроксибензоат (0,2 г) растворяют в кипящей воде (500 мл) для инъекций. После охлаждения примерно до 50 С добавляют при перемешивании молочную кислоту (4 г), пропиленгликоль(0,05 г) и А.И. (4 г) . Раствор охлаждают до КТ и дополняют водой для инъекций до объема 1 л,получая раствор, содержащий 4 мг/мл А.И. Раствор стерилизуют путем фильтрации и заполняют им стерильные контейнеры. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения и стереохимически изомерная форма, где=Q является =О или =NR3; х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -O-, -S-, -NR3-;R1 является Ar1, Аr1 С 1-6 алкилом или ди 1(Ar )С 1-6 алкилом, где каждая C1-6 алкильная группа необязательно замещена гидроксилом,С 1-4 алкилокси-заместителем, оксо-заместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы -О-СН 2-СН 2-О- или -О-СН 2-СН 2-СН 2-О-;R3 является водородом или С 1-6 алкилом;R10 является водородом или С 1-6 алкилкарбонилом;Y2 является -O-, при условии, что R9 отличен от гидроксила или С 1-6 алкилоксигруппы;R4 и R5 могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -O-СН 2-СН 2-O илиAr1 является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, С 1-4 алкила, галоген-С 1-4 алкила, цианогруппы, аминокарбонила, С 1-4 алкилоксигруппы, галоген-С 1-4 алкилоксигруппы;Ar2 является нафталинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями,каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди(С 1-4 алкил) аминогруппы, С 1-4 алкила, галоген-C1-4 алкила, С 1-4 алкилоксигруппы,галоген-С 1-4 алкилоксигруппы, карбоксила, С 1-4 алкилоксикарбонила,аминокарбонила и моно- или -ди(С 1-4 алкил) аминокарбонила;Ar3 является фенилом или фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена,гидроксила, аминогруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, С 1-6 алкила, галоген-С 1-6 алкила или С 1-6 алкилоксигруппы; и 38 изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила,бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген) метила. 2. Соединение по п.1, где R8 является водородом; С 1-6 алкилом; Ar3 С 1-6 алкилом; ди(Ar3)С 1-6 алкилом; бензоксазолилом или бензотиазолилом;R9 является водородом; гидроксилом; C1-6 алкилом; С 1-6 алкилоксигруппой; Ar3; Ar3 С 1-6 алкилом; ди(Ar3)-С 1-6 алкилом; аминогруппой; моноили ди-С 1-6 алкиламиногруппой; пирролидинилом; пиперидинилом; гомопиперидинилом; морфолинилом или тиоморфолинилом;моноциклическим гетероцикHet является и лом, выбранным из пирролила, пиразолила,имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила,изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила,бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или моно-, ди- или три (галоген) метила. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1 является 1Ar С 1-6 алкилом, R2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, X является ковалентной связью и =Q является =О. 4. Соединение по любому из пп. с 1 по 3,где р равно 1. 5. Соединение по любому из пп. с 1 по 4,где R4 является водородом; С 1-4 алкилокси-С 1-4 алкилом, фенилом или фенилом, замещенным галогеном; R5 является фенилом; аминогруппой,замещенной фенилом или замещенным имидазолилом; или фенилом, замещенным галогеном; или R5 является радикалом формулы (а-1), в котором Y является Y1 или Y2, где Y1 является ковалентной связью, -NR7 или -CH2-NR7-; где R7 является водородом или фенилом, необязательно замещенным галогеном; Y2 является -O-; R9 является С 1-6 алкилом, С 1-6 алкилоксигруппой,пирролидинилом, фенил-С 1-6 алкилом, имидазолилом, замещенным фенил-С 1-6 алкилом или Ar3; или R5 является радикалом формулы (а-2), в котором R10 является водородом или C1-6 алкилкарбонилом; R11 является водородом; или R4 иR5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -С(=O)-NR3-CH2-NR7-, в котором каждыйR7 независимо выбирают из водорода или фенила; и R6 является водородом. 6. Соединение по п.1, где оно представляет собой 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазол-1-ил)-1 пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин; 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-[4-фенил-4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]пиперидин;N-1-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4-фенил-4 пиперидинил]метил]ацетамид; или 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4 оксо-1-фенил-1,3,8-три-азаспиро[4.5]дец-8-ил]2-(фенилметил)пиперидин; 1-[3,5-бис(трифторметил)бензол]-4-[4 фенил-4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]-2-4-(трифторметил)фенил]метил]пиперидин; и 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,4 дифторфенил)метил]-4-[4-фенил-4-(1-пирролидинилкарбонил)-1-пиперидинил]пиперидин; их стереоизомерные и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 7. Применение соединения по любому из пп. с 1 по 6 в качестве лекарственного средства. 8. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. с 1 по 6. 9. Способ получения композиции по п.8,отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. с 1 по 6. 10. Способ получения соединения по п.1,отличающийся тем, что включает восстановительное N-алкилирование промежуточного соединения формулы (III), где R4, R5 и R6 определены как в п.1 с промежуточным соединением формулы (II) где R1, R2, X, =Q, n, m и p определены как в п.1,в реакционно-инертном растворителе, в присутствии восстановителя и произвольно в присутствии подходящего катализатора. 11. Способ получения соединения по п.1,отличающийся тем, что включает реакцию промежуточного соединения формулы (IV), где R2,X и =Q определены как в п.1, и W1 является подходящей уходящей группой с промежуточным соединением формулы (V) где R1, R4, R5, R6, X, =Q, n, m и p определены как в п.1, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии подходящего основания; 12. Способ получения соединения по п.1,отличающийся тем, что включает реакцию производного пиперидинона формулы (VI), где R1,R2, R6, X, =Q, n, m и p определены как в п.1, с промежуточным соединением формулы (VII) где М является подходящей металлорганической частью и R4' такой же как R4, как определено в п.1, но отличен от водорода; и, если требуется, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в практике процедурам; и, кроме того, если требуется, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислоты посредством обработки кислотой или превращение соли присоединения кислоты обратно в свободное основание посредством обработки щелочью и, если требуется, получение их стереохимически изомерных форм или