Производные аминофенилсульфонамида в качестве ингибиторов протеазы вич

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОФЕНИЛСУЛЬФОНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям и производным аминофенилсульфонамида, их применению в качестве ингибиторов протеазы, в частности в качестве широкого спектра ингибиторов протеазы ВИЧ; способам их получения, а также к фармацевтическим композициям и диагностическим наборам, включающим их. Настоящее изобретение также относится к комбинации настоящих замещенных соединений и производных аминофенилсульфонамида с другим антиретровирусным веществом. Оно далее относится к их использованию в анализах, в качестве контрольных препаратов или в качестве реагентов. Де Кок Херман Аугустинус, Йонкерс Тим Хьюго Мария, Ласт Стефаан Жюльен, Бонантс Пол Йозеф Габриел Мария, Сюрлеро Доминик Луи Нестор Гилэйн, Вигеринк Пит Том Берт Поль (BE) Медведев В.Н. (RU) 016060 Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям и производным аминофенилсульфонамида, их применению в качестве ингибиторов протеазы, в частности в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ широкого спектра, способам их получения, также в качестве фармацевтических композиций и диагностических наборов, включающих эти соединения. Настоящее изобретение также относится к комбинации настоящих замещенных соединений и производных аминофенилсульфонамида с другим антиретровирусным веществом. Изобретение далее относится к применению этих соединений в анализах, в качестве контрольных препаратов или в качестве реагентов. Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включая Т-лимфоцитный вирус III (HTLV-III), или лимфаденопатический вирус (LAV), или СПИД-ассоциированный вирус (ARV), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Вплоть до настоящего времени были идентифицированы два разных семейства, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В дальнейшем ВИЧ будет использован для обозначения этих вирусов в общем. Одним из ключевых путей в жизненном цикле ретровирусов является процессинг полипротеиновпредшественников с помощью аспарагиновой протеазы. Например, вирусный белок ВИЧ gag-pol процессируется под действием ВИЧ-протеазы. Правильный процессинг полипротеинов-предшественников с помощью аспарагиновой протеазы требуется для сборки инфекционных вирионов, таким образом делая аспарагиновую протеазу важной мишенью для противовирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ ВИЧ-протеаза представляет собой эффективную мишень. Ингибиторы протеазы ВИЧ (PI) обычно вводят больным СПИДом в комбинации с другими антиВИЧ-соединениями, такими как, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ),ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы слияния такие, как Т-20 или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на факт, что эти антиретровирусные соединения являются весьма эффективными, они имеют общее ограничение, а именно, целевые ферменты ВИЧ способны мутировать таким образом, что известные лекарственные средства становятся менее эффективными или даже неэффективными в отношении этих мутантных вирусов ВИЧ. Или, другими словами, создается постоянно увеличивающаяся резистентность ВИЧ к имеющимся в наличии лекарственным средствам. Резистентность ретровирусов и, в частности, ВИЧ к ингибиторам представляет собой главную причину безуспешности терапии. Например, половина больных, принимающих анти-ВИЧкомбинированную терапию, не реагирует полностью на лечение, главным образом, из-за резистентности вируса к одному или более используемых лекарственных средств. Кроме того, показано, что резистентный вирус передается недавно инфицированным пациентам, приводя к строго ограниченным выборам терапии для этих пациентов, не подвергнутых воздействию лекарственных средств. Поэтому имеется необходимость в области техники для новых соединений ретровирусной терапии, особенно для терапии СПИДа. В области техники существует особенно острая необходимость в соединениях, которые являются активными не только в отношении ВИЧ дикого типа, а также в отношении все чаще встречающегося резистентного ВИЧ. Известные антиретровирусные препараты, часто вводимые в режиме комбинированной терапии, в конечном счете, будут вызывать резистентность, как заявлено выше. Это часто может принудить терапевта увеличивать уровни активных лекарственных средств в плазме для вышеупомянутых антиретровирусных препаратов, чтобы восстановить эффективность в отношении мутировавших ВИЧ, результат которого представляет собой высоко нежелательное увеличение в массе таблетки. Увеличение уровней в плазме может также приводить к увеличенному риску несоблюдения предписанной терапии. Таким образом, важно иметь не только соединения, демонстрирующие активность в отношении широкого спектра мутантных ВИЧ, также важно, чтобы было небольшое расхождение в соотношении между воздействием на мутантный вирус ВИЧ и воздействием на вирус ВИЧ дикого типа или отсутствие расхождения (также определенного как кратная резистентность или FR) во всем широком диапазоне мутантных штаммов ВИЧ. По этой причине пациент может остаться в том же самом режиме комбинированной терапии в течение более длительного периода времени, так как вероятность, что мутировавший вирус ВИЧ будет чувствителен к активным ингредиентам, будет увеличена. Также является важным обнаружение соединений с высокой эффективностью в отношении дикого типа и целого ряда мутантов, так как масса таблетки может быть сокращена, если терапевтические уровни будут придерживаться минимума. Одним путем сокращения этой массы таблетки является нахождение анти-ВИЧ-соединений с высокой биодоступностью, т.е. благоприятным фармакокинетическим и метаболическим профилем, таким что суточная доза может быть минимизирована, и, следовательно, также число таблеток, которые будут приняты. Другой важной характеристикой хорошего анти-ВИЧ-соединения является то, что белок плазмы,связывающий этот ингибитор, оказывает минимальное воздействие на его эффективность или даже не оказывает такого воздействия. До настоящего времени на рынке имеются или разрабатываются несколько ингибиторов протеазы. Один из таких ингибиторов протеазы называется ТМС 114 или дарунавир, новый ингибитор протеазы при клиническом изучении для лечения ВИЧ-инфекций. Дарунавир имеет следующее химическое название: ТМС 114, ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), является чрезвычайно эффективным в отношении как вирусов дикого типа, так и вирусов с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) in vitro, также как in vivo. Несмотря на химически сходный ампренавир(APV), эффективность ТМС 114 является существенно больше. Его разрабатывали для большей активности в отношении ВИЧ, т.е. резистентности в отношении доступных в настоящее время ингибиторов протеазы. Хотя ТМС 114 обладает этими превосходными свойствами, в медицине существует постоянная необходимость в новых ингибиторах протеазы, которые способны бороться с широким спектром мутантных ВИЧ с небольшим расхождением в кратности резистентности, имеют хорошую биодоступность и испытывают небольшое или не испытывают воздействия на их эффективность вследствие связывания с белком плазмы. Удивительно, что замещенные соединения и производные аминофенилсульфонамида по настоящему изобретению, как обнаружено, имеют благоприятный фармакологический и фармакокинетический профиль. Мало того, что они активны в отношении ВИЧ дикого типа, но они также показывают активность широкого спектра в отношении различных мутировавших ВИЧ, показывая резистентность к известным ингибиторам протеазы. Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям и производным аминофенилсульфонамида в качестве ингибиторов протеазы, имеющих формулу или их N-оксидам, соли, стереоизомерной форме, рацемической смеси, пролекарству, сложному эфиру или метаболиту,где R1 и R2 представляют собой, каждый независимо, водород, Het1, Het2 или Y илиR1 и R2 образуют кольцо, указанное кольцо является 3-7-членным и может быть насыщенным или ненасыщенным, в котором члены кольца необязательно замещены предпочтительно гидрокси;Het1, как группа или часть группы, определен как насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца и наиболее предпочтительно от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота,кислорода или серы, и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода и/или азота C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, амино-С 1-6 алкилом, С 1-6 алкил-окси-С 1-6 алкилом, бензилом, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- или двузамещенным амино, необязательно моно- или двузамещенным аминоалкилом, нитро, ацетилом, циано, галоген-С 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом,C1-6 алкил-Het2, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 14 членов кольца;Het2, как группа или часть группы, определен как ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца и более предпочтительно от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси,амино-С 1-6 алкилом, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или двузамещенным амино, нитро, циано,галоген-C1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 12 членов кольца.-2 016060 Соединениями, представляющими интерес, являются соединения, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой Het1-циклоалкил или Het1-разветвленный С 3-4 алкил. Предпочтительными соединениями являются соединения, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой Het1-С 5 циклоалкил или Het1-разветвленный С 4 алкил. Наиболее предпочтительными являются соединения и производные, имеющие формулу или их N-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь, пролекарство, сложный эфир или метаболит,где R1 и R2 представляют собой, каждый независимо, водород, Het1, Het2 или Y илиR1 и R2 образуют кольцо, указанное кольцо является 3-7-членным и может быть насыщенным или ненасыщенным, в котором члены кольца необязательно замещены предпочтительно гидрокси;Het1, как группа или часть группы, определен как насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца и наиболее предпочтительно от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота,кислорода или серы, и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода и/или азота C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, амино-C1-6 алкилом, C1-6 алкил-окси-C1-6 алкилом, бензилом, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- или двузамещенным амино, необязательно моно- или двузамещенным аминоалкилом, нитро, ацетилом, циано, галоген-C1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом,C1-6 алкил-Het2, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 14 членов кольца;Het2, как группа или часть группы, определен как ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца и более предпочтительно от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, амино-С 16 алкилом, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или двузамещенным амино, нитро, циано, галогенC1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 12 членов кольца. Из соединений согласно структурной формуле (II) соединениями, представляющими интерес, являются те, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой Het1-циклоалкил или Het1 разветвленный С 3-4 алкил. Предпочтительными соединениями являются соединения, где R1 представляет собой водород и R2 представляет собой Het1-С 5 циклоалкил или Het1-разветвленный С 4 алкил. Наиболее предпочтительными являются соединения, имеющие химическое название гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир (3-[4-амино-3-(1-циклопентилпирролидин-3-иламино)бензолсульфонил]изобутиламино-1-бензил-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты или гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3 иловый эфир (3-[4-амино-3-(1-изобутилпирролидин-3-иламино)бензолсульфонил]изобутиламино-1 бензил-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты. Соединениями, представляющими интерес, как часть настоящего изобретения, являются также соединения, где R1 и R2 образуют кольцо, необязательно замещенное гидроксилом (формула (III-3 016060 Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые в качестве активных компонентов содержат эффективную дозу по меньшей мере одного из соединений формул (I),(II) или (III) в дополнение к общепринятым фармацевтически нетоксичным наполнителям и вспомогательным средствам. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 90 вес.% соединения (I),(II) или (III). Фармацевтические препараты могут быть приготовлены способом, известным, по существу,специалисту в данной области. Для этой цели по меньшей мере одно из соединений формул (I), (II) или(III) вместе с одним или более твердыми или жидкими фармацевтическими наполнителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями вводят в соответствующую форму для введения или лекарственную форму, которую можно затем использовать в качестве фармацевтического препарата в медицине или ветеринарии. Лекарственные препараты, которые содержат соединения согласно изобретению, можно вводить перорально, используя, например, включающие в себя суспензии, капсулы, таблетки, саше, растворы,эмульсии; парентерально, используя, например, подкожное, внутривенное, внутримышечное, надчревное введение или методы вливания/ректально, используя, например, суппозитории; интравагинально; при вдыхании или местно. Предпочтительное введение зависит от отдельного случая, например специфического течения лечимой болезни. Пероральное введение является предпочтительным. Специалист в данной области, обладая знаниями эксперта, хорошо знает вспомогательные вещества, которые пригодны для требуемой фармацевтической композиции. Кроме растворителей, гелеобразующих веществ, оснований суппозиториев, вспомогательных веществ таблетки, также пригодны и другие активные соединения-носители, антиоксиданты, дисперсанты, эмульгаторы, противовспениватели,вкусовые модификаторы лекарственных веществ, консерванты, солюбилизаторы, вещества для достижения депоэффекта, буферные вещества или красители. Для формы перорального введения соединения по настоящему изобретению смешивают с соответствующими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные растворители, и вносят посредством общепринятых способов в соответствующие формы для введения, такие как таблетки, покрытые оболочкой таблетки, твердые капсулы, водные, спиртовые или маслянистые растворы. Примеры соответствующих инертных носителей представляют собой аравийскую камедь, оксид магния, карбонат магния, фосфат калия, лактозу, глюкозу или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В этом случае препарат может быть произведен как сухими, так и влажными гранулами. Соответствующие маслянистые наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или жир печени трески. Соответствующие растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, сахарные растворы или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также пригодны в качестве дальнейших вспомогательных веществ для других форм для введения. Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, если желательно, со стандартными веществами, следовательно, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, вносят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения формул (I), (II) или (III) могут также быть лиофилизированными, и полученные лиофилизаты используют, например, для получения инъецируемых или вливаемых препаратов. Соответствующие растворители представляют собой, например, воду, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, кроме того, также сахарные растворы, такие как глюкоза или растворы маннита, или, альтернативно, смеси различных вышеупомянутых растворителей. Соответствующие фармацевтические составы для введения в форме аэрозолей или опрыскивателей представляют собой, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формул (I), (II) или (III) или их физиологически допустимые соли в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смеси таких растворителей. Если требуется, состав может также дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, также как пропелленты. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации от около 0,1 до 50%, в частности от около 0,3 до 3 вес.%. Вследствие их благоприятных фармакологических свойств, в частности их активности против мультирезистентных ферментов протеазы ВИЧ, соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики этих пациентов. Профилактика может быть предпочтительна в случаях, когда пациент был подвергнут высокой степени риска контакта с источником заражения вирусом, как может происходить, когда пациент был в контакте с инфицированным пациентом, при котором имеется высокая степень риска передачи вируса. Например, профилактическое введение вышеупомянутых соединений было бы предпочтительным в ситуации, когда патронажный медицинский работник подвергается действию крови ВИЧ-инфицированного пациента или в других ситуациях, где пациент занимается работой с высокой степенью риска, которая потенциально подвергает его ВИЧ. Обычно соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны в лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, чье существование устанавливается или зависит от фермента протеазы. Состояния, которые могут быть предотвращены или вылечены соединениями по настоящему-4 016060 изобретению, включают, но не ограничиваются, лечением в широких диапазонах состояний ВИЧинфекции: СПИД, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс), как симптоматическая, так и бессимптомная и фактическая или потенциальная предрасположенность к ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению также пригодны для лечения нарастающей распространенной лимфоденопатии, синдрома Капоши, тромбоцитопении пурпурной, СПИД-ассоциированных неврологических состояний, таких как комплекс СПИД-деменция, рассеянный склероз, тропический парапезис, и также анти-ВИЧ-положительные антитела и ВИЧ-положительные состояния, включая такие состояния у бессимптомных пациентов. Например, соединения по настоящему изобретению пригодны при лечении ВИЧ-инфекции после ранее потенциального воздействия ВИЧ, например переливание крови, обмен жидкостями организма, укусы,случайный стержень иглы или воздействие крови пациента во время операции. Период профилактики включает профилактику ВИЧ-инфекции и профилактику развития ВИЧ-инфекции СПИДа. Соединения по настоящему изобретению или любые их производные можно, следовательно, использовать в качестве лекарственных средств против вышеупомянутых состояний. Указанное применение, как лекарственное средство или способ лечения, включает системное введение ВИЧинфицированным объектам количества, эффективного для противодействия состояниям, связанным с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1. Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно использовать при получении лекарственного средства, пригодного для лечения состояний, связанных с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в частности лекарственные средства, пригодные для лечения пациентов, инфицированных мультирезистентным вирусом ВИЧ. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к применению соединений формул (I), (II) или (III) или любых их производных при получении лекарственных средств для лечения или противодействия инфекции или заболеванию, связанного с мультирезистентной ретровирусной инфекцией у млекопитающих, в частности инфекцией ВИЧ-1. Таким образом, изобретение также относится к способу лечения ретровирусной инфекции или заболевания, связанного с мультирезистентной ретровирусной инфекцией, включающему введение млекопитающему при необходимости в этом эффективного количества соединения формул (I), (II) или (III) или его производного. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формул (I), (II) или (III) или любых их производных при получении лекарственного средства для ингибирования протеазы мультирезистентного ретровируса у млекопитающего, инфицированного вышеупомянутым ретровирусом, в частности ретровирусом ВИЧ-1. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формул (I), (II) или (III) или любых их производных при получении лекарственного средства для ингибирования репликации мультирезистентного ретровируса, в частности репликации ВИЧ-1. Также комбинацию антиретровирусного соединения и соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту или композиции, содержащей (а) соединение по настоящему изобретению (согласно формулам (I), (II) или (III и (b) другое антиретровирусное соединение, как комбинированный препарат для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении ретровирусных инфекций, в частности при лечении инфекций мультирезистентных ретровирусов. Таким образом, чтобы противодействовать или лечить ВИЧ-инфекцию или инфекцию и заболевание, связанные с ВИЧинфекциями, такими как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или СПИДассоциированный комплекс (ARC), соединения этого изобретения могут вводиться в комбинации, например, со связывающими ингибиторами, такими как, например, сульфат декстрана, сурамин, полианионы, растворимый CD4, PRO-542, BMS-806; ингибиторы слияния, такие как, например, Т 20, Т 1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-спиральный, D-пептид ADS-J1; корецептор связывающих ингибиторов,такой как, например, AMD 3100, AMD 3465, AMD 7049, AMD 3451 (Bicyclams), TAK 220, TAK 779, Т 22,ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611, AK-602; ОТ-ингибиторы, такие как, например, фоскарнет и пролекарства; нуклеозид ИОТ, такой как, например, AZT, 3 ТС, DDC, DDI, D4T,Абакавир, FTC, DAPD (Амдоксовир), dOTC (ВСН-10652), фозивудин, DPC 817; нуклеотид ИОТ, такой как, например, РМЕА, РМРА (тенофовир); ННИОТ, такие как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренс, 8 и 9-CI TIBO (тивирапин), ловирид, TMC-125, дапивирин, MKC-442, UC 781, UC 782, Каправирин,QM96521, GW-420867X, GW-3011, GW-4511, GW-4751, DPC 961, DPC 963, DPC 082, DPC 083, каланолид A, SJ-3366, TSAO, 4"-деаминированный TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; ингибиторы РНКазы Н, такие как, например, SP1093V, PD126338; ингибиторы ТАТ, такие как, например, RO-5-3335, K12,K37; ингибиторы интегразы, такие как, например, L708906, L731988, S-1360; ингибиторы протеазы, такие как, например, ампренавир и пролекарство GW908, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, индинавир,лопинавир, палинавир, BMS 186316, атазанавир, DPC 681, DPC 684, типранавир, AG1776, мозенавир,DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298,PD178390, PD178392, PNU 140135, ТМС-114, маслиновая кислота, U-140690, RO-033-4649; ингибиторы гликозилирования, такие как, например, кастаноспермин, дезоксиноджиримицин.-5 016060 Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с модуляторами метаболизирования следующего применения лекарственного средства пациенту. Эти модуляторы включают соединения, которые препятствуют метаболизированию в цитохромах, например цитохром Р 450. Некоторые модуляторы ингибируют цитохром Р 450. Известно, что несколько изоэнзимов выделяют из цитохрома Р 450, один из которых представляет собой цитохром Р 450 3 А 4. Ритонавир представляет собой пример модулятора метаболизирования через цитохром Р 450. Соединения, представляющие интерес,имеющие эффект в цитохроме Р 450, включают соединения, содержащие тиазолильную, имидазолильную или пиридинильную часть. Такую комбинированную терапию в различных составах можно вводить одновременно, отдельно или последовательно. Альтернативно, такую комбинацию можно вводить в качестве одиночного состава, посредством чего активные ингредиенты высвобождаются из состава одновременно или отдельно. Такой модулятор могут вводить в одинаковом или различном отношении в качестве соединения по настоящему изобретению. Предпочтительно весовое соотношение такого модулятора в отношении соединения по настоящему изобретению (модулятор:соединение по настоящему изобретению) представляет собой 1:1 или ниже, более предпочтительно отношение 1:3 или ниже, целесообразно отношение 1:10 или ниже, более целесообразно отношение 1:30 или ниже. Комбинация может обеспечить синергетический эффект, посредством чего вирусная инфекция и связанные с ней симптомы могут быть предотвращены, по существу, сокращены или устранены полностью. Комбинации соединений формул (I), (II) или (III) с другим ингибитором протеазы ВИЧ, как ингибитор цитохрома Р 450, могут действовать синергетически, аддитивным способом или антагонистично. Это может быть оценено в экспериментальной установке, где сила различных отношений из двух ингибиторов протеазы ВИЧ измеряют. Результаты могут быть представлены на графике изоболограммы согласно методу, описанному Chou и Talalay (Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55, 1984). Синергизм между двумя ингибиторами означал бы более сильную комбинированную терапию, но без увеличения нежелательных побочных эффектов. Другой аспект настоящего изобретения относится к набору или контейнеру, включающему соединение формул (I), (II) или (III) в количестве, эффективном для использования в качестве стандарта или реагента в тесте или анализе для определения способности потенциального фармацевтического препарата ингибировать протеазу ВИЧ, рост ВИЧ или оба. Этот аспект изобретения может находить его использование в фармацевтических исследовательских программах. Соединения по настоящему изобретению можно использовать в фенотипических анализах резистивной регулировки, таких как рекомбинантные анализы, в клиническом управлении сопротивления развивающихся заболеваний, таких как ВИЧ. Пригодная специальная система мониторинга сопротивления представляет собой рекомбинантный анализ, известный как Antivirogram.Antivirogram представляет собой высокоавтоматизированный, с высокой производительностью,второго поколения рекомбинантный анализ, который может измерять восприимчивость, особенно вирусную восприимчивость к соединениям настоящего изобретения (Hertogs K., de Bethune M.P., Miller V.et al. Antimicrob. Agents Chemother, 1998, 42 (2):269-276). Всякий раз, как термин "замещенный" используется в определении соединений формул (I), (II) или(III), это, как предполагается, указывает, что один или более водородов на атоме, обозначенном в выражении, используя "замещенный", замещен выбором из обозначенной группы при условии, что главная валентность обозначенного атома не превышена и что замещение приводит к химически стабильному соединению, т.е. соединению, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение с пригодной степенью чистоты из реакционной смеси и образование терапевтического вещества. Термин "С 1-4 алкил", как группа или часть группы, определяет прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил и 2-метилпропил и т.п. Термин "C1-6 алкил", как группа или часть группы, определяет прямые и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С 1-4 алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и т.п. Термин "С 3-7 циклоалкил", как группа или часть группы, характерен для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Термин (=O), используемый в описании, образует карбонильную часть с атомом углерода, к которому он присоединен. Термин "один или более", используемый ранее, рассматривает возможность всех доступных С-атомов, где возможно, быть замещенными, предпочтительно одним, двумя или тремя. Когда любой заместитель (например, галоген или С 1-4 алкил) встречается более чем один раз в любой составляющей, каждое определение является независимым. Линии, нарисованные из заместителей в кольцевые системы, указывают, что связь может быть присоединена к любому из соответствующих атомов кольца.Het1, как группа или часть группы, определен как насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца и наиболее предпочтительно от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота,кислорода или серы, и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода и/или азота C1-6 алкилом, С 1-6 алкилокси, амино-С 1-6 алкилом, С 1-6 алкил-окси-С 1-6 алкилом, бензилом, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- или двузамещенным амино, необязательно моно- или двузамещенным аминоалкилом, нитро, ацетилом, циано, галоген-С 1-6 алкилом, карбоксилом, С 1-6 алкоксикарбонилом,С 1-6 алкил-Het2, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 14 членов кольца;Het2, как группа или часть группы, определен как ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно от 3 до 14 членов кольца, более предпочтительно от 5 до 10 членов кольца и более предпочтительно от 5 до 6 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, амино-С 16 алкилом, галогеном, гидрокси, необязательно моно- или двузамещенным амино, нитро, циано, галогенС 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, арилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 12 членов кольца. Соли соединений формул (I), (II) или (III) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, могут также находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формул (I), (II) или (III). Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые или физиологически допустимые формы аддитивных солей, соединения которых, используемые в настоящем изобретении, способны образовываться, могут стандартно быть получены, используя соответствующие кислоты, такие как, например, неорганические кислоты,такие как галогенводородные кислоты, например соляная или бромисто-водородная кислота; серная; гемисерная, азотная; фосфорная и другие кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, гептановая, гексановая, никотиновая, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная,винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и другие кислоты. Напротив, вышеупомянутые формы кислотно-аддитивных солей могут быть превращены обработкой соответствующим основанием в свободную основную форму. Соединения формул (I), (II) или (III), содержащие кислотный протон, могут также быть превращены в их нетоксичную форму кислотно-аддитивной соли металла или амина обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают,например, соли аммония, щелочные и щелочно-земельные соли металла, например лития, натрия, калия,магния, соли кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например бензатин, N-метил,-D-глюкамин, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такие как, например, аргинин, лизин и т.п. Напротив, вышеупомянутые формы кислотно-аддитивных солей могут быть превращены обработкой соответствующей кислотой в свободную кислотную форму. Термин "соли" также включает гидраты и формы аддитивных растворителей, которые соединения по настоящему изобретению способны образовывать. Примеры таких форм представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Настоящие соединения, используемые в данном изобретении, могут также существовать в ихN-оксидных формах формул (I), (II) или (III), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Чтобы получить вышеупомянутые N-оксиды, соединения формул (I), (II) или (III) могут быть превращены в соответствующие формы N-оксидов следующими известными в данной области техники методами для преобразования трехвалентного азота в его форму N-оксида. Вышеупомянутая реакция N-окисления может вообще быть проведена посредством взаимодействия исходного вещества формул (I), (II) или (III) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, перекись водорода, пероксиды щелочного металла или щелочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать пероксиды кислот, такие как, например, бензолкарбопероксидная кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксидная кислота, например 3-хлорбензолкарбопероксидная кислота, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например гидропероксид трет-бутила. Соответствующие растворители представляют собой, например, воду, низшие алканолы, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол,-7 016060 кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Настоящие соединения, используемые в изобретении, могут также существовать в их таутомерных формах. Такие формы, хотя не явно обозначенные в вышеупомянутой формуле, как предполагается,включаются в объем настоящего изобретения. Настоящее соединение, используемое в настоящем изобретении, может также существовать в его стереохимически изомерной форме, определяя все возможные соединения, сделанные из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имея различные пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Если иначе не обозначено или указано, химическое обозначение соединений охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми вышеупомянутые соединения могли бы обладать. Вышеупомянутая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры вышеупомянутого соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений, используемых в настоящем изобретении или в очищенном виде, или в примеси друг с другом, охвачены в объеме настоящего изобретения. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, как упомянуто в настоящем описании, определены как изомеры, по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм одной и той же основной молекулярной структуры вышеупомянутых соединений или промежуточных продуктов. В частности термин "стереохимически чистый" касается соединений или промежуточных соединений, имеющих стереоизомерный избыток по меньшей мере от 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и ни одного из других), более предпочтительно соединений или промежуточных продуктов, имеющих стереоизомерный избыток от 90 до 100%, еще более предпочтительно имеющих стереоизомерный избыток от 94 до 100% и наиболее предпочтительно имеющих стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереомерно чистый" должны быть поняты подобным образом, но тогда имеющий отношение к энантиомерному избытку, соответственно диастереомерному избытку рассматриваемой смеси. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, используемых в этом изобретении, могут быть получены применением известных в данной области техники способов. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга избирательной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примеры их представляют собой винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, дитолуилвинную кислоту и камфорсульфоновую кислоту. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами, используя хиральные неподвижные фазы. Вышеупомянутые чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если определенный стереоизомер желателен, вышеупомянутое соединение будут синтезировать стереоспецифическими способами получения. Эти способы будут предпочтительно применять энантиомерно чистые исходные вещества. Диастереомерные рацематы формул (I), (II) или (III) могут быть получены отдельно стандартными способами. Способы соответствующего физического разделения, которые можно предпочтительно использовать, представляют собой, например, избирательную кристаллизацию и хроматографию, например колоночную хроматографию. Специалисту, квалифицированному в данной области техники, ясно, что соединения формул (I), (II) или (III) содержат пять асимметричных центров и таким образом могут существовать как различные стереоизомерные формы. В формуле (I) два асимметричных центра обозначены звездочкой Абсолютная конфигурация каждого асимметричного центра, который может присутствовать в соединениях формулы (I), может быть обозначена стереохимическими дескрипторами R и S, это R- иS-система обозначений, соответствующая правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. То же самое является применимым к формулам (II) и (III). Соединения и лекарственные средства, как раскрыто в настоящем описании, если желательно, могут быть в форме так называемых пролекарств. "Пролекарство" означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, такие, что получающийся in vivo продукт биотрансформации производного представляет собой активное соединение, как определено в формулах(I), (II) или (III), или рассматриваемое лекарственное средство. Ссылка Goodman и Gilman (ThePharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 1315), описывающая пролекарства, в общем введена. Пролекарства соединения, используемые в настоящем изобретении, получены изменением функциональных групп, представлены в соединении таким способом, что модификации расщепляются, или стандартными операциями или in vivo, до исходного соединения. Пролекарства включают соединения, используемые в настоящем изобретении, где гидроксигруппа,например гидроксигруппа на асимметричном атоме углерода, или аминогруппа связана с любой группой,которые при введении пролекарства пациенту расщепляются, чтобы образовать свободный гидроксил или свободный амино соответственно. Типичные примеры пролекарств описаны, например, в WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793,WO 99/33792 и WO 03/090690, все введенные посредством ссылки. Пролекарства характеризуются улучшенной растворимостью в воде относительно исходных составов, увеличенной биодоступностью и легко метаболизируемые ингибиторы in vivo. Примеры Общие методики эксперимента. Спектры ЯМР регистрировали на спектрометрах Bruker AC-300 или Bruker Avance 400, работающих при 300 или 400 МГц для 1 Н с CDCl3 в качестве растворителя. В каждом случае тетраметилсилан(ТМС) использовали в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги даны в миллионных долях(м.д.). Мультиплетность обозначают, используя следующие сокращения: д - дублет, т - триплет, м мультиплет и т.д. Для краткости было принято полностью характеризовать (включенный ЯМР) два показательных примера каждой подгруппы соединений. Масс-спектры низкого разрешения (LRMS) были выполнены на одноквадрупольном (Waters ZMD, Shimadzu QP8000 или Agilent 1100-SL), ионная ловушка (ThermoFinnigan LCQ Deca) или время пролета (Waters LCT) в масс-спектрометре, используя электрораспылительную ионизацию (ESI) в положительном режиме. Все реактивы заказывали в коммерческих источниках (Acros, Aldrich, Fluorochem, ) и использовали, как получены. Колоночную хроматографию проводили на силикагеле 60 , 60-200 мкм (ROCC). Тонкослойную хроматографию проводили на силикагеле 60 F254 пластинах (Merck). Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе Waters Alliance 2690 (насос плюс автодозатор), оборудованной фотодетектором на диодной матрице Waters 996 (система 1), или на системе Agilent 100-SL, оборудованной детектором на диодной матрице Agilent G1316A (система 2) или детектором на диодной матрице Shimadzu SPD-M10A (система 3). Чтобы проверить чистоту конечных продуктов, использовали одну хроматографическую систему из 3 различных систем. Система 1: колонка: Waters Xterra MS C18 (3,5 мкм, 4,60100 мм), подвижная фаза А: 10 мМCH3COONH4 в Н 2 О, подвижная фаза В: CH3CN. Анализ проводили при 30 С, используя объемную скорость потока 1 мл/мин, применяя следующий градиент: 0 мин: 5%В, 10 мин: 95%В, 12 мин: 95%В. В каждом случае вводили 10 мкл 1 мМ раствора. Время установления равновесия между двумя прохождениями было 3 мин. Элюируемые пики обнаруживали при одночастотной (max). Система 2: колонка: Zorbax Extend-C18 (3,5 мкм, 4,60150 мм), подвижная фаза А: CH3CN, подвижная фаза В: 10 мМ NH3 в H2O. Анализ проводили при 35 С, используя объемную скорость потока 1 мл/мин, применяя следующий градиент: 0 мин: 2%А, 10 мин: 98%А, 15 мин: 98%А. Элюируемые пики обнаруживали в УФ-диапазоне между 220-320 нм. Система 3: колонка: Alltech Prefail C18 (3,0 мкм, 4,6050 мм), подвижная фаза А: 10 мМ НСООН вCH3CN, подвижная фаза В: 10 мМ HCOOH в H2O. Анализ проводили при 50 С, используя объемную скорость потока 4 мл/мин, применяя следующий градиент: 0 мин: 100%В, 8 мин: 0%В, 10 мин: 0%В. Элюируемые пики обнаруживали в УФ-диапазоне между 250-350 нм. Время удерживания дается и сообщено в минутах. Синтез одного соединения полностью описан. Другие соединения синтезировали таким же способом, как уже описано. Все составы идентифицировали(viii) Pd/C, NH4+HCOO-, 2-метилтетрагидрофуран. Синтез амина (RNH2), используемый на стадии (vii) для синтеза (79), изображен на схеме 2 и описан в дальнейшем. Схема 2 Синтез 3-амино-1-циклопентилпирролидина дихлорида (10)(х) HCl/изо-PrOH, CH3OH. Описание химических реакций для схемы 2. трет-Бутиловый эфир (1-циклопентилпирролидин-3-ил)карбаминовой кислоты (9). трет-Бутиловый эфир пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты (8) (0,20 г, 1,07 ммоль, 1 экв.), йодциклопентан (0,253 г, 1,29 ммоль, 1,20 экв.) и триэтиламин (0,28 г, 2,15 ммоль, 2,00 экв.) растворяли в ацетонитриле (25 мл). Раствор нагревали в колбе с обратным холодильником, пока ТСХ не показала прохождение реакции. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получали целевое соединение- 10016060 3-Амино-1-циклопентилпирролидина дихлорид (10). трет-Бутиловый эфир пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты (9) (0,25 г, 1,00 ммоль, 1 экв.) растворяли в метаноле (50 мл) с последующим добавлением 5-6 н. HCl в изопропиловом спирте (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч . Раствор выпаривали при пониженном давлении, получали целевое соединение (0,22 г, 1,00 ммоль, количественный). Описание химических реакций для схемы 1. трет-Бутиловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-изобутиламинопропил)карбаминовой кислоты (2). Это соединение синтезировали из коммерчески доступного трет-бутилового эфира (1-оксиранил-2 фенилэтил)карбаминовой кислоты (1), который взаимодействовал с изобутиламином, таким образом получая аминоспирт 2. 1(500 мл). Раствор охлаждали до -1,5 С с последующим добавлением по каплям бензилхлорформиата(12,40 г, 72,80 ммоль, 1 экв.). Раствор перемешивали при 0 С в течение 24 ч . Вследствие неполноты реакции бензилхлорформиат (2,40 г, 14,07 ммоль) и триэтиламин (1,44 г, 14,23 ммоль) добавляли к раствору. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч . Раствор разбавляли 2% растворомNa2CO3 (300 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли, промывали водой (2) и насыщенным раствором хлорида натрия (1). Органический слой высушивали MgSO4, отфильтровывали и выпаривали досуха, получали целевой продукт в виде желтого окрашенного маслаLRMS (ES+): m/z 471 [М+Н]+. 1-Бензил-3-(бензилоксикарбонилизобутиламино)-2-гидроксипропиламмония хлорид (4). Бензиловый эфир (3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-4-фенилбутил)изобутилкарбаминовой кислоты (3) (34,30 г, 72,90 ммоль, 1 экв.) растворяли в метаноле (170 мл) с последующим добавлением 5-6 н. HCl в изопропиловом спирте (75 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Летучие компоненты выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт выпаривали с этилацетатом (150 мл), получали соединение (4) в виде белого твердого вещества (29,70 г, 72,90 ммоль,количественный).(29,70 г, 72,90 ммоль, 1 экв.), триэтиламин (22,00 г, 220 ммоль, 3 экв.) и угольной кислоты 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир гексагидрофуро[2,3 b]фуран-3-иловый эфир (19,80 г, 73,00 ммоль, 1 экв.) в 120 мл дихлорметана размешивали при температуре окружающей среды. Вследствие неполноты реакции угольной кислоты 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир(5,00 г, 18,43 ммоль) добавляли к раствору. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч . Раствор промывали дважды 300 мл воды и один раз 300 мл насыщенного раствора NaHCO3. Органический слой высушивали MgSO4, отфильтровывали и выпаривали досуха, получали целевой продукт в виде белого твердого вещества (37,04 г, 70,34 ммоль, 96,4%).(1-бензил-2-гидрокси-3-изобутиламинопропил)карбаминовой кислоты (6). После перемещения в атмосферу N2 добавляли палладий на активированном угле (10%, 5,00 г, 47,00 ммоль, 0,32 экв.) с последующим добавлением раствора гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-илового эфира [1 бензил-3-(бензилоксикарбонилизобутиламино)-2-гидроксипропил]карбаминовой кислоты (78,36 г,148,80 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране. В течение нескольких минут применяли вакуум и заменяли Н 2. Затем перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. N2 затем вводили в колбу, чтобы вытеснить оставшийся Н 2. Катализатор палладия удаляли фильтрованием через слой дикалита в N2 и фильтр промывали тетрагидрофураном. Фильтрат выпаривали в вакууме (58,40 г, 148,80 ммоль, количественный).LRMS (ES+): m/z 393 [М+Н]+. 1 Н-ЯМР (CDCl3)0,91 (д, 3 Н, СН 3), 0,93 (д, 3 Н, СН 3), 1,45-1,57 (м, 2 Н, СН 2, Н 4), 1,58-1,83 (м, 1 Н,СН (изобутил, 2,43 (дд, 2 Н, CH2-N (изобутил, 2,66-2,81 (м, 3 Н, CH2-N и СН из СН 2 С 6 Н 5), 2,87-2,96 (м,1 Н, СН, Н 3 а), 3,06 (дд, 1 Н, СН из CH2C6H5), 3,51-3,57 (м, 1 Н, СН 2, Н 5), 3,67-3,75 (м, 2 Н, СН и СН 2, Н 2),3,81-3,93 (м, 2 Н, СН-ОН и СН 2, Н 5), 3,94-4,00 (м, 1 Н, СН 2, Н 2), 5,01-5,08 (м, 1 Н, СН, Н 3), 5,10 (д, 1 Н,NH), 5,64 (д, 1 Н, СН, Н 6 а), 7,16-7,31 (м, 5 Н, С 6 Н 5).- 11016060 Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир 1-бензил-3-[(3-фтор-4-нитробензолсульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропилкарбаминовой кислоты (7). Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир (1-бензил-2-гидрокси-3-изобутиламинопропил)карбаминовой кислоты (6) (9,81 г, 25 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (100 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (100 мл). Раствор 3-фтор-4-нитробензолсульфонил хлорида(6,11 г, 25,50 ммоль, 1,02 экв.) в дихлорметане (100 мл) добавляли медленно по каплям к предыдущему раствору. Раствор энергично перемешивали при 20 С. После перемешивания в течение 4 ч органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл), водой (100 мл), 5% растворомHCl (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой высушивали MgSO4, отфильтровывали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из 2-пропанола (550 мл) (9,58 г, 25 ммоль, 64,30%).H-ЯМР (CDCl3)0,90 (д, 3 Н, СН 3), 0,92 (д, 3 Н, СН 3), 1,40-1,72 (м, 2 Н, СН 2, Н 4), 1,80-1,92 (м, 1 Н,СН (изобутил, 2,79 (дд, 1 Н, CH2-N), 2,87-3,19 (м, 5 Н, CH2-N (изобутил), СН, Н 3, CH2-N и СН из СН 2 С 6 Н 5), 3,19-3,29 (м, 1 Н, СН из СН 2 С 6 Н 5), 3,29-3,39 (уш.с, 1 Н, ОН), 3,60-3,78 (м, 2 Н, СН 2, Н 5 и Н 2),3,78-3,90 (м, 3 Н, СН, Н 5, СН-ОН и СН), 3,95 (дд, 1 Н, СН 2, Н 2), 4,90 (д, 1 Н, NH), 4,98-5,10 (м, 1 Н, СН,Н 3), 5,66 (д, 1 Н, СН, Н 6 а), 7,19-7,33 (м, 5 Н, С 6 Н 5), 7,68-7,74 (м, 2 Н, СН из C6H3FNO2), 8,15-8,20 (м, 1 Н,СН из C6H3FNO2). Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир(1-бензил-3-[3-(1-циклопентилпирролидин-3 иламино)-4-нитробензолсульфонил]изобутиламино-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (12). Гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир 1-бензил-3-[(3-фтор-4-нитробензолсульфонил)изобутиламино]-2-гидроксипропилкарбаминовой кислоты (7) (0,30 г, 0,50 ммоль, 1 экв.), 3-амино-1 циклопентилпирролидина дихлорид (0,23 г, 1,00 ммоль, 2 экв.) 10), как подготовлен согласно способу в схеме) и этилдиизопропиламин (0,32 г, 2,50 ммоль, 5 экв.) растворяли в тетрагидрофуране, изопропиловом спирте и воде (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором NaCl. Органический слой высушивали MgSO4,отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией элюированием гексан:этилацетат (25:75) для получения целевого соединения (0,36 г, 0,50 ммоль, количественный).(0,36 г, 0,50 ммоль, 1 экв.), формиат аммония (0,16 г, 2,50 ммоль, 5 экв.) и палладий на активированном угле (10%, 0,106 г, 1,00 ммоль, 2 экв.) суспендировали в 2-метилтетрагидрофуране. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч . Катализатор отфильтровывали через слой декалита и фильтрат выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией элюированием дихлорметан:аммиак в метаноле (7 н.) (99:1 к 97,5:2,5). Растворитель выпаривали в вакууме (0,10,0,50 ммоль, 29%).H-ЯМР (CDCl3)0,90 (дд, 9 Н, СН 3 (3, 0,94 (д, 3 Н, СН 3), 1,40-1,75 (м, 2 Н, СН 2, Н 4), 1,75-1,90 (м,2 Н, СН (2) (изобутил, 2,15-2,25 (м, 2 Н, СН 2), 2,25-2,40 (м, 2 Н, СН 2), 2,67 (д, 2 Н, СН 2), 2,70-3,10 3,00 (м,6 Н, CH2-N, CH2-N (изобутил), СН, Н 3 и СН из СН 2 С 6 Н 5), 3,10-3,25 (м, 1 Н, СН из СН 2 С 6 Н 5), 3,55-3,75 (м,3 Н, СН, Н 2, СН, Н 5 и СН), 3,75-4,02 (м, 3 Н, СН, Н 2, СН, Н 5 и СН-ОН), 4,92 (д, 1 Н, NH), 4,95-5,08 (м, 1 Н,СН, Н 3), 5,63 (д, 1 Н, СН, Н 6 а), 6,72 (д, 1 Н, СНаром), 6,95 (д, 1 Н, СНаром), 7,11 (дд, 1 Н, СНаром), 7,20 (д,1 Н, ОН), 7,21-7,31 (м, 5 Н, С 6 Н 5).- 13016060 Табл. I представляет некоторые соединения с заместителями R1 и R2 согласно формуле (I), которые синтезировали, используя вышеупомянутые способы. Таблица 1R1 и R2 согласно формуле (III) могут также образовывать кольцо, необязательно замещенное гидроксилом Некоторые примеры соединений, полученных после этой циклизации, перечислены в табл. 2. Таблица 2 Пример 3. Вирусологические свойства соединений настоящего изобретения. Соединения тестировали клеточным анализом, используя клетки MT4-LTR-EGFP для антивирусной активности. Анализ показал, что эти соединения проявляют высокую анти-ВИЧ-активность против диких лабораторных штаммов ВИЧ (WT IIIB-2-001). Вследствие увеличивающегося возникновения лекарственной резистентности штаммов ВИЧ настоящие соединения тестировали на их эффективность против клинически выделенных штаммов ВИЧ,содержащих несколько мутаций. Эти мутации связаны с резистентностью к ингибиторам протеазы и приводят к вирусам, которые проявляют различные степени фенотипической перекрестной резистентности к в настоящее время коммерчески доступным лекарственным средствам, таким как, например, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир и ампренавир. Вирусные штаммы А, В, С и D содержат мутации, как обозначено в табл. 3. Таблица 3 Клеточный анализ проводили согласно следующему способу. ВИЧ- или имитационно-инфицированные клетки MT4-LTR-EGFP инкубировали в течение трех дней в присутствии различных концентраций соединений согласно изобретению. На инфекцию, вирус- 15016060 ный ТАТ-протеин инициирует GFP-репортер. На завершающей стадии периода инкубирования сигналGFP измеряли. В вирусных контрольных образцах (в отсутствие любого ингибитора) получали максимальный флуоресцентный сигнал. Ингибиторную активность соединений показывали на инфицированных вирусом клетках и выражали как ЕС 50. Эти значения представляют количество соединения, необходимое для защиты 50% клеток от заражения вирусом (табл. 4). Таблица 4 Штаммы вируса Как контрольное соединение использовали соединение, называемое ТМС 114 или дарунавир со следующей химической структурой, новый ингибитор протеазы при клиническом исследовании для лечения ВИЧ-инфекций. Дарунавир имеет следующее химическое название: и полученные результаты представляют собой следующие: Биодоступность. Анализ како-2 проницаемости для кишечной абсорбции. Проницаемость различных соединений оценена согласно како-2 протоколу испытаний, как описаноAugustijns и др. (Augustijns и др. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45-54), посредством чего како-2 клетки в тонкостенной клетке численностью между 32 и 45 выращивают в 24-луночных планшетах в течение от 21 до 25 дней. Целостность клеточного монослоя проверяют, измеряя трансэпитеальное (TEER) электрическое сопротивление. Испытание проводят при рН 7,4 и при 100 мкМ концентрации донорского соединения.- 16016060 Растворимость в воде при различных уровнях рН. Равновесная растворимость в имитируемых желудочно-кишечных растворах при термодинамических условиях представляет собой точное измерение для профиля растворимости соединения в желудке и различных частях кишки. Имитируемую желудочную жидкость (SGF) (без пепсина) устанавливают при рН 1,5. Имитируемые желудочно-кишечные жидкости (SIF) (без солей желчных кислот) устанавливают при рН 5, рН 6,5, рН 7 и рН 7,5. При описании опыта используют 96-луночные плоскодонные микропланшеты, в которых 1 мг соединения добавляют в лунку (исходный раствор в метаноле) и выпаривают досуха. Соединения повторно растворяют в SGF и SIF и инкубируют в течение ночи на горизонтальном встряхивающем устройстве при 37 С. После фильтрования концентрации соединений определяют УФ-спектрофотометрией. Пероральная доступность у крыс. Соединения готовят как раствор 20 мг/мл или суспензию в ДМСО, PEG400 или циклодекстрин 40% в воде. Для большинства экспериментов у крыс (самцов и самок крысы) применяют три группы дозировок: 1) единичная внутрибрюшинная (IP) доза 20 мг/кг, используя состав ДМСО; 2) единичная пероральная доза 20 мг/кг, используя состав PEG400; и 3) единичная пероральная доза 20 мг/кг, используя состав PEG400. Кровь отбирают через одинаковые интервалы времени после дозирования и концентрации лекарственного средства в сыворотке определяют, используя LC-MS биоаналитический способ. Концентрации сыворотки выражают в нг/мг. Концентрации сыворотки в 30 мин (30') и 3 ч (180') могут быть определены, поскольку эти значения отражают степень абсорбции (30') и скорость элиминации (180'). Повышение системной биодоступности. С описанным типом соединений (ингибиторы протеазы) известно, что ингибирование процессов метаболического расщепления может заметно увеличивать системную доступность, уменьшая пресистемный метаболизм в печени и метаболический клиренс из плазмы. Этот принцип "повышения" может быть применен в клинической ситуации к фармакологическому действию лекарственного средства. Этот принцип может также исследоваться у крыс или собак одновременным введением соединений, которые ингибируют Цитохром Р 450 метаболические ферменты. Известные блокаторы представляют собой, например, ритонавир и кетоконазол. Дозирование одиночной пероральной дозы ритонавира 5 мг/кг у крыс и собак может приводить к увеличению системной доступности. Протеинсвязывающие анализы. Протеины человеческой плазмы, как альбумин (HSA) или альфа-1 кислотный гликопротеид (AAG),как известно, связывают много лекарственных средств, приводя к возможному уменьшению эффективности этих соединений. Чтобы определить, неблагоприятно воздействовали ли бы настоящие соединения на это связывание, анти-ВИЧ-активность соединений измеряют в присутствии человеческой сыворотки,таким образом оценивая эффект связывания ингибиторов протеазы с теми протеинами. Таблетки с пленочным покрытием. Получение содержимого таблетки. Смесь 100 г активного ингредиента, в данном случае соединения формул (I), (II) или (III), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивают и после этого увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в около 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивают,высушивают и просеивают снова. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрогенизированного растительного масла. Всю смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетки,получая 10000 таблеток, каждая содержащая 10 мг активного ингредиента. Покрытие. К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к вышеупомянутому, и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашенной суспензии и все гомогенизируют. Содержимое таблетки покрывают,таким образом, полученной смесью в глазировочном аппарате. или его N-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь или сложный эфир,где заместитель -NR1R2 присоединен к фенильному кольцу в 3 или 5 положении указанного фенильного кольца;R1 и R2 образуют кольцо, указанное кольцо является 3-7-членным и может быть насыщенным или ненасыщенным, в котором члены кольца необязательно замещены гидрокси;Het1, как группа или часть группы, определен как насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 14 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы,и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода и/или азота С 1-6 алкилом,C1-6 алкилокси, амино-С 1-6 алкилом, С 1-6 алкилокси-С 1-6 алкилом, бензилом, галогеном, гидрокси, оксо, необязательно моно- или двузамещенным амино, необязательно моно- или двузамещенным аминоалкилом,нитро, ацетилом, циано, галоген-С 1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 1-6 алкил-Het2,С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 14 членов кольца;Het2, как группа или часть группы, определен как ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 14 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, амино-С 1-6 алкилом, галогеном,гидрокси, необязательно моно- или двузамещенным амино, нитро, циано, галоген-C1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 12 членов кольца. 2. Соединение по п.1, в которомR1 представляет собой водород иR1 представляет собой водород и или его N-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь или сложный эфир,где R1 представляет собой водород;R1 и R2 образуют кольцо, указанное кольцо является 3-7-членным и может быть насыщенным или ненасыщенным, в котором члены кольца необязательно замещены гидрокси, гдеHet1, как группа или часть группы, определен как насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 14 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы,и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода и/или азота C1-6 алкилом,C1-6 алкилокси, амино-C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси-C1-6 алкилом, бензилом, галогеном, гидрокси, оксо, не- 18016060 обязательно моно- или двузамещенным амино, необязательно моно- или двузамещенным аминоалкилом,нитро, ацетилом, циано, галоген-C1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, C1-6 алкил-Het2,С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом и насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 14 членов кольца; и гдеHet2, как группа или часть группы, определен как ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий от 3 до 14 членов кольца, который содержит один или более гетероатомных членов кольца, выбираемых из азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен по одному или более атомам углерода C1-6 алкилом, C1-6 алкилокси, амино-C1-6 алкилом, галогеном,гидрокси, необязательно моно- или двузамещенным амино, нитро, циано, галоген-C1-6 алкилом, карбоксилом, C1-6 алкоксикарбонилом, С 3-7 циклоалкилом, необязательно моно- или двузамещенным аминокарбонилом, метилтио, метилсульфонилом, Het1 и ароматическим моноциклическим, бициклическим или трициклическим циклом или гетероциклом, имеющим от 3 до 12 членов кольца. 5. Соединение по п.4, в которомR1 представляет собой водород иR1 представляет собой водород иR2 представляет собой Het1-C5-циклоалкил или Het1-разветвленный С 4-алкил. 7. Соединение по п.6, в котором соединение представляет собой гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3 иловый эфир (3-[4-амино-3-(1-циклопентилпирролидин-3-иламино)бензолсульфонил]изобутиламино 1-бензил-2-гидроксипропил)карбаминовой кислоты или гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-иловый эфир(3-[4-амино-3-(1-изобутилпирролидин-3-иламино)бензолсульфонил]изобутиламино-1-бензил-2 гидроксипропил)карбаминовой кислоты. 8. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому одному из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 9. Применение соединения по любому одному из пп.1-7 в качестве лекарственного средства. 10. Композиция, имеющая ингибирующую активность в отношении протеазы ВИЧ, включающая,по меньшей мере, (а) соединение формулы (I) или (II) по пп.1-7 и (b) второй антиретровирусный компонент для одновременного, раздельного или последовательного применения.