Фосфонированные рифамицины и их применение для профилактики и лечения костных и суставных инфекций

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки ФОСФОНИРОВАННЫЕ РИФАМИЦИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ КОСТНЫХ И СУСТАВНЫХ ИНФЕКЦИЙ Настоящее изобретение относится к фосфонированным рифамицинам и способам получения и применения таких соединений. Указанные соединения являются полезными в качестве антибиотиков для профилактики и/или лечения костных и суставных инфекций, главным образом для профилактики и/или лечения остеомиелита. 016059 Область техники Изобретение относится к фосфонированным рифамицинам. Указанные соединения полезны как антибиотики для профилактики и/или лечения костных и суставных инфекций, в особенности для профилактики и/или лечения остеомиелита. Уровень техники Остеомиелит является воспалением костей, которое вызывается множеством микроорганизмов, в основном Staphylococcus aureus (Carek et al., American Family Physician (2001), vol. 12, 12:2413-2420). Это болезненное и истощающее заболевание проявляется наиболее часто у детей. Среди взрослых также уязвимы пациенты с диабетом и проходящие гемодиализ. Острая форма заболевания может быть пролечена антибиотиками, но требует длительного периода ежедневной терапии. Оно может тем не менее переходить в рецидивирующую или хроническую форму, требующую повторных госпитализаций и интенсивного лечения. Рифамицины являются классом полусинтетических антибиотиков ансамицинов, некоторые представители которых в настоящее время используются клинически или проходят клинические исследования (Burman et al., Clin. Pharmacokinet. (2001), 40:327-341). Рифамицины нацелены на бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу с большим на 2-4 порядка сродством, чем к эквивалентным эукариотическими ферментам (Floss and Yu, Chem Rev. (2005), 105:621-632). Рифамицины действуют путем связывания точно определенного сайта -субъединиц голофермента РНК-полимеразы и как результат нарушают и ингибируют начальную фазу синтеза РНК. Общая структура этих ингибиторов представляет вполне определенное положение, которое предусматривает модулирование их фармакокинетических и фармакодинамических свойств без существенного изменения их способа связывания. Это привело к описанию ряда хорошо изученных соединений данного класса, включая рифампицин (US 3342810), рифапентин (US 4002752), рифандин (US 4353826), рифабутин (US 4219478), рифалазил (US 4983602) и рифаксимин (US 4341785). В последнее время было показано, что несколько 25-деацетильных аналогов являются перспективными антибактериальными средствами (заявка US 2005/043298). Рифамицины исключительно активны в отношении грамположительных патогенов, несколько менее в отношении грамотрицательных, и проявляют побочные эффекты обычно только при высоких дозах или в присутствии ингибиторов цитохрома Р 3 А. Их уникальная способность воздействовать на бактерии в состоянии покоя,что может быть обусловлено необходимостью в коротких вспышках синтеза РНК бактерий даже при отсутствии роста, делает их первыми кандидатами при хронических инфекциях, часто в комбинации, с тем, чтобы избежать относительно высокой частоты устойчивости. В этом отношении рифампицин обычно в комбинации с другими антибактериальными средствами приводит к хорошим результатам в лечении инфекций костей и суставов (Darley and McGowan, J. Antimicrob. Chemother. (2004), 53, 928-935;Widmer et al., Clin. Infect. Dis. (1992), 14, 1251-1253). Бисфосфонаты являются хорошо изученными агентами, тройными к костной ткани. Эти соединения, как было выяснено, обладают высоким сродством к костям за счет их способности связывать ионы Са 2+, обнаруживаемые в гидроксиапатитах, образующих костные ткани (Hirabayashi and Fujisaki, Clin.Pharmacokinet. (2003), 42(15):1319-1330). Следовательно, много различных видов бисфосфонатконъюгированных соединений было разработано для нацеливания лекарств избирательно на кость,включая белки (Uludag et al., Biotechnol Prog. (2000), 16:1115-1118), витамины (US 6214812,US 2003/0129194 и WO 02/083150), ингибиторы тирозинкиназы (WO 01/44258 и WO 01/44259), гормоны(US 5183815 и US 2004/0116673) и агенты для сканирования костей (US 4810486). Эти и другие производные бисфосфонатов применяются в качестве терапевтических агентов для лечения заболеваний костей, таких как артрит (US 4746654), остеопороз (US 5428181 и US 6420384), гиперкальциемия(US 4973576) и раки костей (US 6548042). Некоторые стратегии также были изучены на предмет адресной доставки антибиотиков (US 5900410, US 2002/0142994; US 2004/0033969, US 2005/026864). Для нацеленной на кости доставки антибиотиков некоторые авторы предполагают использование бисфосфонированных антибиотиков. Тем не менее только некоторые из таких соединений фактически были синтезированы, включая тетрациклины, -лактамы и фторхинолоны (US 5854227; US 5880111; DE 19532235;Pieper and Keppler, Phosphorus, Sulfur and Silicon (2001), 170:5-14; and Herczegh et al. J. Med. Chem (2002),45:2338-41). Более того, ни одно из этих соединений не вводили in vivo, и не была показана их нацеленная на кости активность. Несмотря на прогресс, который был достигнут в последние годы, нацеленная на кости доставка до сих пор ограничена из-за уникальных анатомических свойств костей. Хотя модификация бисфосфонатов может быть перспективным способом, нет уверенности в успехе, поскольку несколько десятилетий прогресса показывают, что терапевтически оптимизированные производные бисфосфонатов должны быть разработаны и оптимизированы по схеме "соединение-к-соединению" (Hirabasashi and Fujisaki, ClinPharmacokinet (2003), 42(15):1319-1330). Ввиду вышесказанного существует необходимость в более подходящих для введения лекарственных препаратах для профилактики и лечения инфекций костей и суставов. Конкретнее, существует необходимость в высокоактивных фосфонатных производных рифамицинов, способных обеспечить как контролируемую по времени (или замедленную) и контролируемую по-1 016059 месту (или нацеленную) доставку лекарственного средства в кости. Настоящее изобретение удовлетворяет эти потребности и также другие потребности, что будет очевидным среднему специалисту после прочтения нижеследующего описания. Сущность изобретения Настоящее изобретение направлено на антибактериальные соединения, которые имеют сродство для связывания костей. В особенности, изобретение направлено на фосфонированные рифамицины. Эти соединения являются полезными в качестве антибиотиков для профилактики и/или лечения костных и суставных инфекций, главным образом для профилактики и/или лечения остеомиелита. В одном из воплощений соединения по изобретению представлены формулой (I) или их фармацевтически приемлемой солью или пролекарством: где В представляет собой фосфонированную группу;L представляет собой расщепляемый линкер связывания В с А;n имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, предпочтительно 1, 2 или 3; А представляет собой рифамицин. В предпочтительном воплощении В представляет собой фосфонированную группу, имеющую высокое сродство к костным тканям. Предпочтительно В представляет собой бисфосфонат. Более предпочтительно В представляет собой бисфосфонат, выбранный из группы, состоящей из: где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, циклоалкила, арила и гетероарила, при условии, что по крайней мере два R представляют собой Н;X представляет собой Н, ОН, NH2 или галогеновую группу; оба X1 представляют собой Н или каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH2 и галогеновой группы. В другом предпочтительном воплощении L представляет собой расщепляемый линкер для ковалентного и реверсивного связывания В с А. Предпочтительно L связывает В с А через одну или большее количество гидроксильных групп на А, через один или большее количество атомов азота на А или через одну или большее количество гидроксильных групп и один или большее количество атомов азота на А. Когда L связывает В с А через гидроксильную группу на А, предпочтительно L представляет собой один из следующих линкеров: где n равно целому числу 10, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2; каждый р независимо равен 0 или целому числу 10, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 0 или 1;w1 и w2 являются целыми числами 0, такими, что их сумма (w1+w2) равна 1, 2 или 3;-3 016059 каждый RL независимо выбран из группы, состоящей из Н, этила и метила, предпочтительно Н; В представляет собой фосфонированную группу; часть структуры линкера представляет собой гидроксильный остаток А. Когда L связывает В с А через атом азота на А, предпочтительно L представляет собой один из следующих линкеров: где n равен целому числу 10, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2; каждый р независимо равен 0 или целому числу 10, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 0 или 1;q имеет значение 2 или 3; каждый RL независимо выбран из группы, состоящей из Н, этила и метила, предпочтительно Н;Ra представляет собой CxHy, где х является целым числом от 0 до 20 и y является целым числом от 1 до 2x+1;X представляет собой СН 2, -CONRL-, -СО-О-СН 2- или -СО-О-; В представляет собой фосфонированную группу;Aa представляет собой атом азота на А. В дополнительном предпочтительном воплощении по крайней мере один из В-L- связан с гидроксильной функциональной группой на рифамицине А. Предпочтительно, когда B-L- связан с гидроксильной функциональной группой, B-L- является одной из следующих структур: где В представляет собой фосфонированную группу; каждый р независимо равен 0 или целому числу 10, предпочтительно 0,1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 0 или 1; каждый RL независимо выбран из группы, состоящей из Н, этила и метила, предпочтительно Н;n равно целому числу 10, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2;w1 и w2, каждый, являются целыми числами 0, такими, что их сумма (w1+w2) равна 1, 2 или 3. В дополнительном предпочтительном воплощении по крайней мере один из В-L- связан с атомом азота на рифамицине А. Предпочтительно, когда B-L- связан с атомом азота, B-L- является одной из следующих структур: где В представляет собой указанную фосфонированную группу;n равен целому числу 10, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2; каждый р независимо равен 0 или целому числу 10, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 0 или 1; каждый RL независимо выбран из группы, состоящей из Н, этила и метила, предпочтительно Н;X представляет собой СН 2, -CONRL-, -СО-О-СН 2- или -CO-O-;Ra представляет собой CxHy, где х является целым числом от 0 до 20 и у является целым числом от 1 до 2 х+1. В дополнительном предпочтительном воплощении n равен целому числу от 2 до 7, по крайней мере один из B-L- связан с гидроксильной функциональной группой на рифамицине А, и по крайней мере один из B-L- связан с атомом азота на рифамицине А. Предпочтительно, когда B-L- связан с гидроксильной функциональной группой, B-L-является одной из следующих структур: где В представляет собой фосфонированную группу; каждый р независимо равен 0 или целому числу 10, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 0 или 1; каждый RL независимо выбран из группы, состоящей из Н, этила и метила, предпочтительно Н;n равен целому числу 10, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2;w1 и w2, каждый, являются целыми числами 0, такими, что их сумма (w1+w2) равна 1, 2 или 3. Предпочтительно, когда B-L- связан с атомом азота, B-L- является одной из следующих структур: где В представляет собой указанную фосфонированную группу;n равен целому числу 10, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2; каждый р независимо равен 0 или целому числу 10, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 0 или 1; каждый RL независимо выбран из группы, состоящей из Н, этила и метила, предпочтительно Н;X представляет собой СН 2, -CONRL-, -СО-О-СН 2- или -СО-О-;Ra представляет собой CxHy, где х является целым числом от 0 до 20 и у является целым числом от 1 до 2 х+1. В дополнительном предпочтительном воплощении n имеет значение 1, 2 или 3. Предпочтительно рифамицин А имеет структуру, представленную следующей формулой А 1: где X представляет собой Н- или R1CO-, где R1 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-6 атомов углерода;-7 016059 каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н- и RO-, где R представляет собой Н-, R1-,или R1CO-, с R1, определенным выше; выбран из группы, состоящей из соединений формул А 2-А 10: где R2 представляет собой Н-, замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-10 атомов углерода, или диалкиламиногруппу, предпочтительно указанная диалкиламиногруппа представляет собой замещенный пиперидин, замещенный морфолин или замещенный пиперазин;R3 представляет собой Н- или замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-7 атомов углерода;R4 представляет собой гидроксильную группу, сульфогидрильную группу или замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-3 атомов углерода;W1 представляет собой кислород или -NR2 с R2, определенным выше; где R5 и R6 незаW2 представляет собой замещенный или незамещенный метилен, включая висимо представляют собой Н- или замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-5 атомов углерода, и Z' представляет собой атом кислорода, атом серы, замещенный метилен, карбонил,-NR1 или -N(O)R1, где R1 определен выше; Т представляет собой галоген или R2, где R2 определен выше;Z представляет собой О, S или NR3, где R3 определен выше. Более предпочтительно рифамицин А имеет структуру, представленную одной из следующих формул или ее антимикробное производное: Также предпочтительно рифамицин А представляет собой рифампицин, рифапентин, рифабутин,рифалазил, рифаксимин, рифандин или антимикробное производное одного из этих соединений. В другом воплощении соединения по изобретению представлены формулой (II) или их фармацевтически приемлемой солью либо пролекарством где Q1 представляет собой Н-, R1CO- или L1-, где R1 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-6 атомов углерода; каждый Q2 независимо выбран из группы, состоящей из Н-, RO- и L2O-, где R представляет собой Н-, R1- или R1CO-, с R1, определенным выше; каждый Q3 независимо выбран из группы, состоящей из Н- и L3-; выбран из группы, состоящей из соединений формул А 2-А 10: где R2 представляет собой Н-, замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-10 атомов углерода, или диалкиламиногруппу, предпочтительно указанная диалкиламиногруппа представляет собой замещенный пиперидин, замещенный морфолин или замещенный пиперазин, где когда R2 представляет собой замещенную алкильную цепь из 1-10 атомов углерода, замещенный пиперидин, замещенный морфолин или замещенный пиперазин, то заместитель является одним из членов, выбранных из группы, состоящей из L4O-, L5S- и L6NR7-, где R7 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-7 атомов углерода;R3 представляет собой Н-, замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-7 атомов углерода или L7-;R4 представляет собой гидроксильную группу, сульфогидрильную группу или замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-3 атомов углерода, L8O- или L9S-;W1 представляет собой кислород или -NR2, с R2, определенным выше;W2 представляет собой замещенный или незамещенный метилен, включая где R5 и R6 независимо представляют собой Н- или замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-5 атомов углерода, и Z' представляет собой атом кислорода, атом серы, замещенный метилен, карбонил,-NR1 или -N(O)R1, где R1 определен выше; Т представляет собой галоген или R2, где R2 определен выше;Z представляет собой О, S или NR3, где R3 определен выше; каждый L1, L2, L3, L4, L5, L8 и L9 представляет собой расщепляемый линкер, независимо выбранный из группы, состоящей из: где n равен целому числу 10, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2; каждый р независимо равен 0 или целому числу 10, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 0 или 1;w1 и w2 являются целыми числами 0, такими, что их сумма (w1+w2) равна 1, 2 или 3; каждый RL независимо выбран из группы, состоящей из Н, этила и метила, предпочтительно Н; каждый L6 и L7 представляет собой расщепляемый линкер, независимо выбранный из группы, состоящей из: где n равен целому числу 10, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 1 или 2; каждый р независимо равен 0 или целому числу 10, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно 0 или 1;q имеет значение 2 или 3; каждый RL независимо выбран из группы, состоящей из Н, этила и метила, предпочтительно Н;Ra представляет собой CxHy, где х является целым числом от 0 до 20 и у является целым числом от 1 до 2 х+1;X представляет собой CH2, -CONRL-, -CO-О-СН 2- или -СО-O-; В представляет собой фосфонированную группу, выбранную из группы, состоящей из: где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, циклоалкила, арила и гетероарила, при условии, что по крайней мере два R представляют собой Н;X представляет собой Н, ОН, NH2 или галогеновую группу; каждый X1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH2, галогеновой группы; при условии, что по крайней мере один из L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8 и L9 присутствует. В дальнейших предпочтительных воплощениях соединения по изобретению имеют структуру, выбранную среди структур, представленных ниже, так же как их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства: Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют структуру, выбранную среди структур, представленных ниже, так же как их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства: В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений, как определено в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Настоящее изобретение также охватывает способы лечения бактериальной инфекции у субъекта,включающие введение субъекту, имеющему бактериальную инфекцию или в других обстоятельствах нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества из одного или большего количества соединений, как определено в настоящем описании, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем описании. Субъектом может быть животное, предпочтительно млекопитающее,более предпочтительно человек. Настоящее изобретение, кроме того, охватывает способы профилактики бактериальной инфекции у субъекта, включающие введение субъекту профилактически эффективного количества из одного или большего количества соединений, как определено в настоящем описании, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем описании. Профилактически эффективное количество соединения или фармацевтической композиции может быть введено субъекту до, в течение или после инвазивного медицинского лечения. Субъектом может быть животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человек. Настоящее изобретение также охватывает способы лечения бактериальной инфекции у субъекта,включающие введение субъекту, имеющему бактериальную инфекцию или в других обстоятельствах,- 15016059 нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества из одного или большего количества соединений, как определено в настоящем описании, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем описании, и одновременное введение второго терапевтического агента. Предпочтительно вторым терапевтическим агентом является антибиотик. Более предпочтительно вторым терапевтическим агентом является антибиотик, выбранный из группы, состоящей из тетрациклина, антибактериального агента, представляющего собой тетрациклиновое производное, глицилциклина, антибактериального агента, представляющего собой глицилциклиновое производное, миноциклина, антибактериального агента, представляющего собой миноциклиновое производное, оксазолидинонового антибактериального агента, аминогликозидного антибактериального агента, хинолонового антибактериального агента, ванкомицина, антибактериального агента, представляющего собой ванкомициновое производное,теикопланина, антибактериального агента, представляющего собой теикопланиновое производное, эремомицина, антибактериального агента, представляющего собой эремомициновое производное, хлорэремомицина, антибактериального агента, представляющего собой хлорэремомициновое производное, даптомицина и антибактериального агента, представляющего собой даптомициновое производное. Изобретение также обеспечивает способ накопления рифамицина в организме у субъекта, включающий введение субъекту одного или большего количества соединений, как определено в настоящем описании, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем описании. Такой способ накопления рифамицина в организме у субъекта может также быть использован для пролангирования присутствия рифамицина в организме у субъекта. В каждом случае субъектом может быть животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человек. В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способы получения фосфонированного рифамицина, предпочтительно фосфонированного рифамицина формулы (I) и/или формулы (II),как определено в настоящем описании. Преимуществом изобретения является то, что оно обеспечивает антибактериальные соединения,имеющие повышенное сродство связывания для кости. Изобретение также обеспечивает способы медицинской помощи в профилактики и лечении костныхи суставных инфекций. Дополнительные объекты, преимущества и возможности настоящего изобретения станут более очевидны при изучении последующего неограничивающего описания предпочтительных воплощений со ссылкой к сопутствующим рисункам, которые являются иллюстративными и не должны быть интерпретированы как ограничивающие область настоящего изобретения. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет собой гистограмму, демонстрирующую тестирование рифамицинового производного 9 в количестве 20 мг/кг и небольшого, но статистически незначительного эффекта (в сравнении с контролем при отсутствии лечения) его исходного бисфосфонированного пролекарства 11 в количестве 32 мг/кг на бактериальные титры в костной инфекции, когда его вводят или каждые четыре дня, или в течение четырех дней и затем каждую неделю в течение 4 недель после инфицирования. Фиг. 2 представляет собой гистограмму, демонстрирующую тестирование рифамицина в количестве 20 мг/кг и небольшого, но статистически существенного эффекта (в сравнении с контролем при отсутствии лечения) его исходного бисфосфонатного пролекарства 36 в количестве 33.4 мг/кг на бактериальные титры в костной инфекции, когда его вводят каждые четыре дня в течение 4 недель после инфицирования. Фиг. 3 представляет собой гистограмму, демонстрирующую тестирование бензоксазинорифамицина 56 в количестве 20 мг/кг и небольшого, но статистически существенного эффекта (в сравнении как с контролем при отсутствии лечения, так и бензоксазинорифамицином 56) его исходного бисфосфонатного пролекарства 62 в количестве 26 мг/кг на бактериальные титры в костной инфекции, когда его вводят в течение четырех дней и затем каждые четыре дня в течение 4 недель после инфицирования. Фиг. 4 представляет собой гистограмму, демонстрирующую тестирование бензоксазинорифамицина 69 в количестве 20 мг/кг и небольшого, но статистически существенного эффекта (в сравнении как с контролем при отсутствии лечения, так и бензоксазинорифамицином 69) его исходного бисфосфонатного пролекарства 71 в количестве 28 мг/кг на бактериальные титры в костной инфекции, когда его вводят в течение четырех дней и затем каждые четыре дня в течение 4 недель после инфицирования. Фиг. 5 представляет собой гистограмму, демонстрирующую тестирование рифалазила в количестве 20 мг/кг и небольшого, но статистически существенного эффекта (в сравнении как с контролем при отсутствии лечения, так и рифалазилом) его исходного бисфосфонатного пролекарства 81 в количестве 27.6 мг/кг на бактериальные титры в костной инфекции, когда его вводят в течение четырех дней и затем каждые четыре дня в течение 4 недель после инфицирования. Фиг. 6 представляет собой гистограмму, демонстрирующую эффект рифампицинового, рифабутинового и рифамицинового производного 9 в количестве 20 мг/кг на бактериальные титры в костной инфекции, когда его вводят ежедневно в течение 4 недель после инфицирования. Фиг. 7 представляет собой линейный график, демонстрирующий концентрацию соединения 11 в большеберцовой кости, бедре и нижней челюсти крысы через час до 14 дней после IV болюсной инъекции в количестве 32 мг/кг.- 16016059 Фиг. 8 представляет собой линейный график, демонстрирующий концентрацию соединения 36 в большеберцовой кости крысы через 0,5 ч до 14 дней после IV болюсной инъекции в количестве 15.5 мг/кг. Фиг. 9 представляет собой линейный график, демонстрирующий концентрацию соединения 62 в большеберцовой кости крысы через день до 7 дней после IV болюсной инъекции в количестве 26 мг/кг. Подробное описание изобретенияA) Общее представление об изобретении. Настоящее изобретение раскрывает фосфонированные рифамицины, в особенности те фосфонированные соединения, которые определены в формуле (I) и формуле (II), как определено выше и в дальнейшем. Эти соединения являются полезными антимикробными агентами, эффективными против ряда человеческих и ветеринарных болезнетворных микроорганизмов. Фосфонированная группа является обратно связанной с рифамицином через расщепляемый линкер. Фосфонированные рифамицины синтезированы и продемонстрированы, как имеющие повышенное сродство к костным материалам. In vivo эти фосфонированные соединения накапливаются в костях в количестве больше, чем количество нефосфонированных эквивалентов. Наличие рифамицинов в костях может быть продлено путям введения фосфонированных рифамицинов в соответствии с изобретением. Кроме того, значительная in vivo защита против костной инфекции была демонстрирована в течение по крайней мере трех дней до инфекции у животных, инъецированных фосфонированными рифамицинами в соответствии с изобретением. Таким образом, соединения по изобретению особенно полезны для профилактики и/или лечения костных и суставных инфекций, а также костных инфекций, таких как остеомиелит.B) Определения. Для того чтобы обеспечить еще более ясное и более последовательное понимание изобретения,включая область, данную в настоящем описании конкретными терминами, предоставлены следующие общие определения. Термин "алкил" относится к насыщенным алифатическим группам, включая группы с прямой цепью, группы с разветвленной цепью, циклические группы, и их комбинации, имеющие определенное число атомов углерода или, если число не определено, имеющих от 1 до 12 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6). Примеры алкильных групп включают, но без ограничения группы, такие как метил,этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил,циклопентилэтил и адамантил. Циклические алкильные группы (например, циклоалкил или гетероциклоалкил) могут состоять из одного кольца, включая, но без ограничения группы, такие как циклогептил,или многочисленные конденсированные кольца, включая, но без ограничения группы, такие как адамантил или норборнил. Термин "алкиларил" относится к алкильной группе, имеющей определенное число атомов углерода,присоединенных к одной, двум или трем арильным группам. Термин "N-алкиламинокарбонил" относится к радикалу -C(O)NHR, где R представляет собой алкильную группу. Термин "N,N-диалкиламинокарбонил" относится к радикалу -C(O)NRaRb, где Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой алкильную группу. Термин "алкилтио" относится к радикалу -SR, где R представляет собой алкильную группу. Термин "алкокси", как используют в настоящем описании, относится к алкилу, алкенилу или алкинилу, связанным с атомом кислорода и имеющим определенное число атомов углерода или, если число не определено, имеющим от 1 до 12 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6). Примеры алкоксигрупп включают, но без ограничения группы, такие как метокси, этокси, трет-бутокси и аллилокси. Термин "алкоксикарбонил" относится к радикалу -C(O)OR, где R представляет собой алкил. Термин "алкилсульфонил" относится к радикалу -SO2R, где R представляет собой алкильную группу. Термин "алкилен" означает насыщенную двухвалентную алифатическую группу, включая группы с прямой цепью, группы с разветвленной цепью, циклические группы и их комбинации, имеющие определенное число атомов углерода или, если число не определено, имеющие от 1 до 12 атомов углерода(предпочтительно от 1 до 6), например, включая метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2 метилпропилен, бутилен, пентилен, циклопентилметилен и им подобные. Термин "замещенный алкил" означает алкильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или большим количеством заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей, где заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, арила,алкокси, ацилокси, амино, моно или диалкиламино, гидроксила, меркапто, карбокси, бензилокси, фенила, бензила, циано, нитро, тиоалкокси, карбоксальдегида, карбоалкокси и карбоксамида или функциональности, которая может быть соответствующим образом блокированной, если необходимо для целей изобретения, защитной группой. Фенильная группа может необязательно быть замещенной от одного до трех заместителями, где заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, арила, алкокси, ацилокси, амино, моно или диалкиламино, гидроксил, меркапто, карбокси, бензилокси, бензила, циано, нитро, тиоалкокси, карбоксальдегида, карбоалкокси и карбоксамида. Примеры замещенных алкильных групп включают, но без ограничения, -CF3, -CF2-CF3, гидроксиметил, 1- или 2- 17016059 гидроксиэтил, метоксиметил, 1- или 2-этоксиэтил, карбоксиметил, 1- или 2-карбоксиэтил, метоксикарбонилметил, 1- или 2-метоксикарбонил этил, бензил, пиридинилметил, тиофенилметил, имидазолинилметил, диметиламиноэтил и им подобные. Термин "замещенный алкилен" означает алкиленовую группу, как определено выше, которая является замещенной одним или большим количеством заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей, где заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, арила, алкокси, ацилокси, амино, моно или диалкиламино, гидроксила, меркапто, карбокси, бензилокси, фенила, бензила, циано, нитро, тиоалкокси, карбоксальдегида, карбоалкокси и карбоксамида или функциональности, которая может быть соответствующим образом блокированной, если необходимо для целей изобретения, защитной группой. Фенильная группа может необязательно быть замещенной от одного до трех заместителями, где заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, арила, алкокси, ацилокси, амино, моно или диалкиламино, гидроксила, меркапто, карбокси, бензилокси, бензила, циано, нитро, тиоалкокси, карбоксальдегида, карбоалкокси и карбоксамида. Примеры замещенных алкильных групп включают, но без ограничения, -CF2-, -CF2-CF2-, гидроксиметилен, 1- или 2-гидроксиэтилен, метоксиметилен, 1- или 2-этоксиэтилен, карбоксиметилен, 1- или 2-карбоксиэтилен и им подобные. Термин "алкенил" относится к ненасыщенным алифатическим группам, включая группы с прямой цепью, группы с разветвленной цепью, циклические группы и их комбинации, имеющим определенное число атомов углерода или, если число не определено, имеющим от 1 до 12 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6), которые содержат по крайней мере одну двойную связь (-С=С-). Примеры алкенильных групп включают, но без ограничения, аллилвинил, -СН 2-СН=СН-СН 3, -СН 2-СН 2-циклопентенил и-СН 2-СН 2-циклогексенил, где этильная группа может быть присоединена к циклопентенильному, циклогексенильному остатку при любой возможной валентности углерода. Термин "алкенилен" относится к ненасыщенным двухвалентным алифатическим группам, включая группы с прямой цепью, группы с разветвленной цепью, циклические группы и их комбинации, имеющим определенное число атомов углерода или, если число не определено, имеющим от 1 до 12 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6), которые содержат по крайней мере одну двойную связь (-С=С-). Примеры алкениленовых групп включают, но без ограничения, -СН=СН-, -СН 2-СН=СН-СН 2-, -СН 2CH(циклопентенил)- и им подобные. Термин "алкинил" относится к ненасыщенным алифатическим группам, включая группы с прямой цепью, группы с разветвленной цепью, циклические группы и их комбинации, имеющим определенное число атомов углерода или, если число не определено, имеющим от 1 до 12 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6), которые содержат по крайней мере одну тройную связь (-С=С-). Примеры алкинильных групп включают, но без ограничения, ацетилен, 2-бутинил и им подобные. Термин "алкинилен" относится к ненасыщенным двухвалентным алифатическим группам, включая группы с прямой цепью, группы с разветвленной цепью, циклические группы и их комбинации, имеющим определенное число атомов углерода или, если число не определено, имеющим от 1 до 12 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6), которые содержат по крайней мере одну тройную связь (-С=С-). Примеры алкиниленовых групп включают, но без ограничения, -С=С-, -С=С-СН 2- и им подобные. Термин "замещенный алкенил" или "замещенный алкинил" относится к алкенильным и алкинильным группам, как определено выше, которые замещены одним или большим количеством заместителей,где заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, арила, алкокси,ацилокси, амино, гидроксила, меркапто, карбокси, бензилокси, фенила, бензила, циано, нитро, тиоалкокси, карбоксальдегида, карбоалкокси и карбоксамида или функциональностью, которая может быть соответствующим образом блокированной, если необходимо для целей изобретения, защитной группой. Примеры замещенных алкенильных и алкинильных групп включают, но без ограничения, -CH=CF2, метоксиэтенил, метоксипропенил, бромпропинил и им подобные. Термин "замещенный алкенилен" или "замещенный алкинилен" относится к алкениленовым и алкиниленовым группам, как определено выше, которые замещены одним или большим количеством заместителей, где заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из галогена, алкила, арила,алкокси, ацилокси, амино, гидроксила, меркапто, карбокси, бензилокси, фенила, бензила, циано, нитро,тиоалкокси, карбоксальдегида, карбоалкокси и карбоксамида или функциональности, которая может быть соответствующим образом блокированной, если необходимо для целей изобретения, защитной группой. Термин "арил" или "Ar" относится к ароматической карбоциклической группе, состоящей из от 6 до 14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (включая, но без ограничения группу, такую как фенил) или многочисленные конденсированные кольца (включая, но без ограничения группы, такие как нафтил или антрил) и включают обе незамещенную и замещенную арильные группы. Замещенный арил представляет собой арильную группу, которая является замещенной одним или большим количеством заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей, где заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, алкенила, алкинила, галогена, алкокси, ацилокси, амино, моно или диалкиламино, гидроксила, меркапто, карбокси, бензилокси, фенила, арилокси, бензила, циано, нитро,- 18016059 тиоалкокси, карбоксальдегида, карбоалкокси и карбоксамида или функциональности, которая может быть соответствующим образом блокированной, если необходимо для целей изобретения, защитной группой. Типичные примеры включают, но без ограничения, нафтил, фенил, хлорфенил, иодфенил, метоксифенил, карбоксифенил и им подобные. Термин "арилокси" относится к арильной группе, связанной с атомом кислорода по одному из кольцевых атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают, но без ограничения группы, такие как фенокси, 2-, 3- или 4-метилфенокси и им подобные. Термин "арилтиогруппа" относится к радикалу -SRc, где Rc представляет собой арильную группу. Термин "гетероарилтиогруппа" относится к радикалу -SRd, где Rd представляет собой гетероарил. Термин "арилен" относится к двухрадикальному производному от арила (включая замещенный арил), как определено выше, и представлен 1,2-фениленом, 1,3-фениленом, 1,4-фениленом, 1,2 нафтиленом и им подобным. Термин "амино" относится к группе -NH2. Термин "N-алкиламино" и "N,N-диалкиламино" означает радикал -NHR и -NRR' соответственно,где R и R' независимо представляют собой алкильную группу, как определено в настоящем описании. Типичные примеры включают, но без ограничения, N,N-диметиламино, N-этил-N-метиламино, N,Nди(1-метилэтил)амино, N-циклогексил-N-метиламино, N-циклогексил-N-этиламино, N-циклогексил-Nпропиламино, N-циклогексилметил-N-метиламино, N-циклогексилметил-N-этиламино и им подобные. Термин "тиоалкокси" означает радикал -SR, где R представляет собой алкил, как определено выше,например, включая метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и им подобные. Термин "ацильная группа" означает радикал -C(O)R, где R представляет собой водород, галоген,алкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-ариламино, тиоалкокси, тиоарилокси или замещенный алкил, где алкил, арил, гетероарил и замещенный алкил являются теми,как определено в настоящем описании. Термин "тиоацильная группа" означает радикал -C(S)R, где R представляет собой водород, галоген,алкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-ариламино, тиоалкокси, тиоарилокси или замещенный алкил, где алкил, арил, гетероарил и замещенный алкил являются теми,как определено в настоящем описании. Термин "сульфонильная группа" означает радикал -SO2R, где R представляет собой водород, галоген, алкил, арил, гетероарил, алкокси, арилокси, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-ариламино, тиоалкокси, тиоарилокси или замещенный алкил, где алкил, арил, гетероарил и замещенный алкил являются теми, как определено в настоящем описании. Термин "ацилокси" означает радикал -OC(=O)R, где R представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или замещенный алкил, где алкил, арил, гетероарил и замещенный алкил являются теми, как определено в настоящем описании. Типичные примеры включают, но без ограничения, формилокси, ацетилокси, циклогексилкарбонилокси, циклогексилметилкарбонилокси, бензоилокси, бензилкарбонилокси и им подобные. Термины "гетероалкил," "гетероалкенил" и "гетероалкинил" относятся к алкильным, алкенильным и алкинильным группам соответственно, как определено выше, которые содержат определенное число атомов углерода (или если число не определено, имеющих от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6), которые содержат один или большее количество гетероатомов, предпочтительно от одного до трех гетероатомов, как часть основной, разветвленных или циклических цепей в группы. Гетероатомы независимо выбраны из группы, состоящей из -NR-, -NRR, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -О-, -SR, -S(O)R, -S(O)2R,-OR, -PR-, -PRR, -P(O)R- и -P(O)RR (где каждый R представляет собой водород, алкил или арил); предпочтительно -NR, где R представляет собой водород, или алкил, и/или О. Гетероалкильные, гетероалкенильные и гетероалкинильные группы могут быть присоединены к остатку молекулы либо по гетероатому (если валентность является допустимой) или по атому углерода. Примеры гетероалкильных групп включают, но без ограничения группы, такие как -O-CH3, -СН 2-О-СН 3, -СН 2-СН 2-О-СН 3, -S-CH2-CH2CH3, -CH2-CH(CH3)-S-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-СН 3, 1-этил-6-пропилпиперидино, 2-этилтиофенил, пиперазино, пирролидино, пиперидино, морфолино и им подобные. Примеры гетероалкенильных групп включают, но без ограничения группы, такие как -CH=CH-CH2-N(CH3)2 и им подобные. Термин "гетероарил" или "HetAp" относится к ароматическому одновалентному моноциклическому, двухциклическому или трехциклическому радикалу, содержащему 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-,13-, 14-, 15-, 16-, 17- или 18-членные атомы кольца, включая 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно от одного до трех гетероатомов, включая, но без ограничения гетероатомы, такие как N, О, Р илиS, в кольце. Типичные примеры включают, но без ограничения единственное кольцо, такие как имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пирролил, пиридил, тиофен и им подобные или многочисленные конденсированные кольца, такие как индолил, хинолин, хиназолин, бензимидазолил,индолизинил, бензотиенил и им подобные. Гетероалкильные, гетероалкенильные, гетероалкинильные и гетероарильные группы могут быть незамещенные или замещенные одним или большим количеством заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей, где заместители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из алкила,алкенила, алкинила, бензила, галогена, алкокси, ацилокси, амино, моно или диалкиламино, гидроксила,- 19016059 меркапто, карбокси, бензилокси, фенила, арилокси, циано, нитро, тиоалкокси, карбоксальдегида, карбоалкокси и карбоксамида или функциональности, которая может быть соответствующим образом блокированной, если необходимо для целей изобретения, защитной группой. Примеры таких замещенных гетероалкильных групп включают, но без ограничения, пиперазин, пирролидин, морфолин или пиперидин,замещенный по атому азота или углерода с помощью фенильной или бензильной группы и присоединенный к остатку молекулы при любой допустимой валентности у атома углерода или азота, -NH-S(=О)2 фенил, -NH-(C=O)O-алкил, -NH-C(=O)O-алкиларил и им подобным. Гетероатом(ы) так же как атомы углерода группы могут быть замещенными. Гетероатом(ы) могут также быть в окисленном виде. Термин "гетероарилен" относится к дирадикальной группе, производной от гетероарила (включая замещенный гетероарил), как определено выше, и представлен группами 2,6-пиридинилен, 2,4 пиридинилен, 1,2-хиниолинилен, 1,8-хиниолинилен, 1,4-бензофуранилен, 2,5-пиридинилен, 2,5 иодоленилен и им подобные. Термины "гетероалкилен", "гетероалкенилен и "гетероалкинилен" относятся к дирадикальной группе, производной от гетероалкила, гетероалкенила и гетероалкинила (включая замещенный гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил), как определено выше. Термин "карбоксальдегид" означает -СНО. Термин "карбоалкокси" означает -C(=O)OR, где R представляет собой алкил, как определено выше,и включает группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил и им подобные. Термин "карбоксамид" означает -C(=O)NHR или -C(=O)NRR', где R и R' независимо представляют собой водород, арил или алкил, как определено выше. Типичные примеры включают группы, такие как аминокарбонил, N-метиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил и им подобные. Термин "карбокси" относится к радикалу -С(О)ОН. Термин "карбамоил" относится к радикалу -C(O)NH2. Термин "галоген" или "гало", как используют в настоящем описании, относится к Cl, Br, F или I заместителям, предпочтительно фтор или хлор. Термин "гидрокси" относится к -ОН радикалу. Термин "изомеры". Соединения, которые имеют идентичную молекулярную формулу (или композицию атомов), но различны по природе или последовательности связывания их атомов или расположения атомов в пространстве, определяют как "изомеры". Изомеры, в которых связность между атомами является идентичной, но которые отличны по расположению их атомов в пространстве, определяют как"стереоизомеры". Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг к другу, определяют "диастереомеры" и те, которые не накладываются как зеркальное отображение друг друга, определяют как "энантиомеры". Когда соединение имеет асимметричный центр, например, который связан с четырьмя различными группами, является возможной пара энантиомеров. Энантиомер может быть определен с помощью полной конфигурации его асимметричного центра и описан с помощью R- и Sсеквенированных правил по Кану, Ингольду и Прелогу или с помощью методики, в которой молекула вращается в плоскости поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая(т.е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде индивидуального энантиомера или в виде смеси. Смесь, содержащую энантиомеры в одинаковой пропорции,называют "рацемическая смесь". Соединения по настоящему изобретению могут обладать одним или большим количеством асимметричных центров. Поэтому такие соединения могут быть получены как индивидуальные (R)- или (S)стереоизомеры или как их смеси. Например, атомы углерода, пронумерованные 20, 22 и 24 в соединениях 9, 11 и 21, как описано в части иллюстративных примеров, когда каждый из них связан с атомом водорода, метильной группой и двумя различными метиленовыми группами и поэтому эти атомы углерода представляют собой асимметричные центры. Соединения 9, 11 и 21 могут существовать в виде стереоизомеров. Если иное не отмечено в других обстоятельствах, описание или наименование конкретного соединения в описании и формуле изобретения предназначены, чтобы включать оба индивидуальных энантиомера и их смеси, рацемическую или другую. Описание также предназначено, чтобы включать все возможные диастереомеры и их смеси. Способы определения стереохимии и отделения стереоизомеров хорошо известны среднему специалисту (см. исследование в Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry",4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992). Термин "оптически чистый". Как в целом понятно среднему специалисту, оптически очищенное соединение является одним из тех, которое является энантиомерно чистым. Как используют в настоящем описании, термин "оптически чистый" предназначен для обозначения соединения, которое содержит, по крайней мере, достаточное количество одиного из энантиомеров, что дает на выходе соединение, имеющее желаемую фармакологическую активность. Предпочтительно термин "оптически чистый" предназначен для обозначения соединения, которое содержит по крайней мере 90% одного изомера (80% энантиомерный избыток), предпочтительно по крайней мере 95% (90% е.е.), более предпочтительно по крайней мере 97.5% (95% е.е.) и более предпочтительно по крайней мере 99% (98% е.е.). Предпочтительно соединения по изобретению являются оптически чистыми.- 20016059 Термин "защитная группа" относится к химической группе, которая демонстрирует следующие характеристики: 1) селективные взаимодействия с желаемой функциональной группой с хорошим выходом, что дает защищенный субстрат, который является стабильным в намеченных реакциях, для которых защита желаема; 2) является селективно удаляемой из защищаемого субстрата, что дает на выходе желаемую функциональность; и 3) является удаляемой с хорошим выходом с помощью реагентов, совместимых с другой функциональной группой(ами), присутствующей или произведенной в таких реакциях по удалению. Примеры подходящих защитных групп могут быть найдены в Greene et al. (1991), ProtectiveGroups in Organic Синтез, 2nd Ed. (John WileySons, Inc., New York). Предпочтительные аминозащитные группы включают, но без ограничения, бензилоксикарбонил (CBz), трет-бутилоксикарбонил (Boc),трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), 9-флуренилметилоксикарбонил (Fmoc) или подходящие фотолабильные защитные группы, такие как 6-нитровератрилоксикарбонил (Nvoc), нитропиперонил, пиренилметоксикарбонил, нитробензил, диметилдиметоксибензил, 5-бром-7-нитроиндолинил и им подобные. Предпочтительные гидроксилзащитные группы включают ацетил (Ас), бензоил (Bz), бензил (Bn), тетрагидропиранил (ТНР), TBDMS, фотолабильные защитные группы (такие как нитровератрилоксиметиловый эфир (Nvom, Mom (метоксиметиловый эфир) и Mem (метоксиэтоксиметиловый эфир). Особенно предпочтительные защитные группы включают NPEOC (4-нитрофенэтилоксикарбонил) и NPEOM(4-нитрофенэтилоксиметилоксикарбонил). Термин "пролекарство" относится к соединению, которое может подвергаться обработке, чтобы высвободить активную молекулу лекарственного средства. Соединения формулы (I) и формулы (II) в соответствии с изобретением представляют собой пролекарства, поскольку линкер L может быть расщеплен,чтобы высвободить рифамицин. В особенности, пролекарства по настоящему изобретению включают соединения, которые высвобождают in vivo активный исходное лекарственное средство (т.е. соединения формулы А 1, как определено в настоящем описании), когда такое пролекарство введят субъекту."Пролекарства" также включают комплекс пролекарственных соединений, который подвергается двум или большему количеству событий при обработке пролекарства. В соответствии с этим воплощением комплекс пролекарства высвобождают при обработке пролекарства формулы (I) или формулы (II),которое в свою очередь подвергается расщеплению, чтобы высвободить желаемый рифамицин. Комплекс пролекарственных соединениий, в соответствии с настоящим изобретением, может быть получен путем модификации функциональной группы, присутствующей в фосфонированных рифамицинах, таких как гидроксильная и аминогруппы. Примеры комплекса пролекарств включают, но без ограничения, сложные эфиры (например, включая ацетатные, формиатные и бензоатные производные) и карбаматы (например, включая N,N-диметиламинокарбонил) гидроксифункциональных групп фосфонированных рифамицинов. Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" предназначен для обозначения пролекарства фосфонированного рифамицина, такого как пролекарство соединения формулы (I) и/или формулы (II), в составе, который может быть введен субъекту, такому как млекопитающее, предпочтительно человек. Например, пролекарство может быть в составе, содержащим фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Термин "фармацевтически приемлемый активный метаболит" предназначен для обозначения фармакологически активного продукта, полученного через метаболизм соединения формулы (I) или формулы (II) в организме, как определено в настоящем описании. Термин "фармацевтически приемлемый сольват" предназначен для обозначения сольвата, который сохраняет биологическую эффективность и свойства биологически активных компонентов соединений формулы I и/или формулы II. Примеры фармацевтически приемлемых сольватов включают, но без ограничения, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель" означает любое соединение,раствор, субстанцию или продукт, который может быть использован в составе соединений по настоящему изобретению, чтобы быть введенным субъекту. В особенности, носители и наполнители по настоящему изобретению являются также полезными при получении фармацевтической композиции, которая в целом является безопасный, нетоксичной и ни биологически, ни каким-то другим причинам нежелательной и, которая может представлять фармакологически подходящие совокупности параметров и, которая включает носители и наполнитель, которые являются приемлемыми для ветеринарных применений, так же как для фармацевтического применения в отношении человека. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и наполнители хорошо известны среднему специалисту и могут быть определены среднем специалистом в виде клинических ситуационных предписаний. Среднему специалисту будет понятно, что разбавители включены в область терминов носителей и наполнителей. Примеры подходящих носителей и наполнителей включают физиологический раствор, буферный физиологический раствор, декстрозу, воду, глицерин, этанол, в особенности: (1) фосфатный буферный физиологический раствор Дульбекко, значение рН равно приблизительно 7.4, содержащему около от 1 до 25 мг/мл человеческого сывороточного альбумина, (2) 0.9% физиологический раствор (0.9% (вес./об.) NaCl),(3) 5% (вес./об.) декстрозу и (4) воду. Термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для обозначения соли фосфонированно- 21016059 го рифамицина, такой как соль соединения формулы (I) и/или формулы (II), в составе, который может быть введен субъекту, такому как млекопитающее, предпочтительно человек. Например, соль может быть в составе, содержащем фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Термин "соль". Фосфонированные рифамицины по настоящему изобретению может находиться в виде соли. Определение соли фосфонированных рифамицинов по настоящему изобретению означает соль, которая сохраняет или улучшает биологическую эффективность и свойства свободных кислот и оснований исходного соединения, как определено в настоящем описании, или которая использует преимущество заряженной функциональности на молекуле и которая не является биологически или иначе нежелательной. Такие соли включают следующие:(1) кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или образованные органическими кислотами, такими уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2 этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4 хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и им подобные;(2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, или замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или координируется органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин,триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и им подобные; или(3) соли образованные, когда заряженная функциональность присутствует на молекуле и присутствует подходящий противоион, такой как функциональность тетраалкил(арил)аммония и ион щелочного металла, функциональность тетраалкил(арил)фосфония и ион щелочного металла, функциональность имидазолия и ион щелочного металла и им подобные. Как используют в настоящем описании, термины "кость", "костная ткань" или "костные ткани" относится к плотной, полуригидной, пористой, окаменелой соединительной ткани, формирующей основную часть скелета большинства позвоночных животных. Он также охватывает зубы, костно-суставные ткани и кальцинаты, которые часто встречаются на стенках атеросклеротических сосудов. Как используют в настоящем описании, термины "рифамицин" и "рифамицины" означают оба соединения, идентифицированные как сам рифамицин, так же как все производные соединения, имеющие антимикробную активность, понятные среднему специалисту, чтобы быть отнесенным к рифамициновому классу соединений. Эти производные соединения могут быть по-разному определены в настоящем изобретении как "рифамициновые производные антимикробных молекул", "рифамициновые производные молекул", "рифамициновые производные антибактериальных агентов" и "рифамициновые производные". Такие связанные термины имеют идентичные значения и относятся к антимикробным агентам,которые являются частью хорошо известного класса "рифамицины", как описано более подробно в настоящем изобретении. Такие производные соединения являются химическими аналогами рифамицина,которые имеют антимикробную (например, включая антибактериальную) активность. Эти производные определены для среднего специалиста, как аналогичные по структуре рифамицина, но они также включают те химические соединения, которые традиционно не определены как рифамицин. Рифамициновые производные включают, но без ограничения, такие соединения формулы (IA) по настоящему изобретению. Конкретные примеры включают рифампицин (US 3342810), рифапентин (US 4002752), рифандин(US 4353826), рифабутин (US 4219478), рифалазил (US 4983602) и рифаксимин (US 4341785). Термин "фосфонированная группа" предназначен для обозначения любого соединения, нетоксичного человеку, имеющего по крайней мере один атом фосфора, связанный по крайней мере с тремя атомами кислорода, и имеющего определяемое сродство к костным тканям, как описано в дальнейшем. Термин "антибактериальный" включает те соединения, которые ингибируют, останавливают или обращают рост бактерии, те соединения, которые ингибируют, останавливают или обращают рост бактериальных ферментов или биохимические пути метаболизма, те соединения, который убивают или повреждают бактерию, и те соединения, который блокируют или замедляют развитие бактериальной инфекции. Термины "обработка" и "лечение" предназначен для обозначения, по крайней мере, облегчения патологического состояния, связанного с бактериальной инфекцией у субъекта, включая млекопитающих,таких как человек, которое облегчают путем подавления роста, репликации и/или распространения любой бактериальной инфекции, такой как грамположительные или грамотрицательные организмы, и включает лечение, заживление, ингибирование, снижение от улучшения и/или облегчения, полностью или частично, патологического состояния.- 22016059 Термин "профилактика" предназначен для обозначения, по крайней мере, в подавлении вероятности, что условие болезни, связанное с бактериальной инфекцией, разовьется у субъекта, такого как млекопитающее, предпочтительно человек. Термины "предотвращать" и "предупреждение" предназначены для обозначения блокирования или остановки патологического состояния, связанного с развитием бактериальной инфекцией у субъекта, такого как млекопитающее, предпочтительно человек. В особенности,термины связаны с лечением субъекта, чтобы уменьшить вероятность ("профилактика") или предотвратить возникновение бактериальной инфекции, такой как бактериальная инфекция, которая может встречаться во время или после хирургии, вовлекающей репарацию кости или реплантацию. Термины также включают ослабление вероятности ("профилактика") или предотвращение бактериальной инфекции, когда у млекопитающего найдена предрасположенность к приобретению условия заболевания, но еще не диагностированно его наличие. Например, можно уменьшить вероятность или предотвратить бактериальную инфекцию у субъекта путем введения соединения формулы (I) и/или формулы (II) или его фармацевтически приемлемого пролекарства, соли, активного метаболита или сольвата, перед возникновением такой инфекции. Термин "субъет" предназначен для обозначения животного, таких птиц или млекопитающие, включая людей и ветеринарных животных или важных для сельского хозяйства, таких как собаки, кошки, лошади, овцы, козы и крупный рогатый скот. С) Соединения по изобретению. Как будет описано в дальнейшем в эксперементальной части, получены фосфонированные рифамицины, имеющие высокое сродство связывания с костными тканями. В одном из воплощений соединения по изобретению представлены формулой (I) или их фармацевтически приемлемой солью или пролекарством: где В представляет собой фосфонированную группу;L представляет собой расщепляемый линкер связывания В с А;n имеет значение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, предпочтительно 1, 2 или 3; А представляет собой рифамицин. Как упомянуто ранее, сущность изобретения заключается в присутствии фосфонированной группы,обратно связанной с рифамицином через расщепляемый линкер с целью увеличения сродства, связывания, накопления и/или времени удержания рифамицина на или в костях, допуская его постепенное высвобождение через распад расщепляемого линкера или высвобождение соединения из кости. Фосфонаты. Все нетоксичные фосфонированные группы, имеющие высокое сродство к кости, из-за их способности связать ионы Са 2+, найденные в гидроксиапатите, формирующем костные ткани, являются подходящими в соответствии с настоящим изобретением. Подходящие примеры фосфонированных групп могут быть найдены в WO 04/026315 (Ilex Oncology Research), US 6214812 (MBC Research), US 5359060WO 2004/089925 (Semaphore Pharmaceuticals). Примеры бисфосфонатных и трисфосфонатных групп, подходящих для настоящего изобретения,включают, но без ограничения, те, которые имеют формулы: где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, циклоалкила, арила и гетероарила, при условии, что по крайней мере два, предпочтительно три R представляют собой Н;R4 представляет собой СН 2, О, S или NH; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, R6, OR6, NR6 и SR6, где R6 представляет собой Н, низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или NH2;X представляет собой Н, ОН, NH2 или галогеновую группу; оба X1 представляют собой Н или каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH2 и галогеновой группы. Хотя монофосфонаты, бисфосфонаты и трис- или тетрафосфонаты могут потенциально быть использованы, бисфосфонаты являются предпочтительными. Более предпочтительно бисфосфонатная- 23016059 группа представляет собой бисфосфонат -СН(Р(О)(ОН)2)2-. Как показано в примере 3 в дальнейшем, рифамицины, обладающие такой бисфосфонатной группой, имеют сильное сродство связывания с костным порошком. Конечно, могут быть выбраны другие виды фосфонированной группы и синтезированы средним специалистом. Примером фосфонированной группы может быть эстераз-активированный бисфосфонатный радикал (Vepsalainen J., Current Medicinal Chemistry, 9, 1201-1208, 2002) или им может быть любое другое подходящее пролекарство. Эти и другие подходящие фосфонированные группы охвачены настоящим изобретением. Рифамицины. Рифамицины представляют собой хорошо известный класс полусинтетических антимикробных агентов. Рифампин (также, как правило, описан как рифампицин) (US 3342810), рифапентин(US 4002752), рифабутин (US 4219478) и рифалазил (US 4983602) находятся в числе хорошо известных соединений в этом классе. Эти лекарственные препараты являются хорошо проверенными экономически и клинически. Настоящее изобретение не ограничено конкретным рифамицином, но охватывает рифамициновые производные антимикробных молекул, имеющих подходящую антимикробную активность,включая, но без ограничения, рифандин (US 4353826) и рифаксимин (US 4341785), так же как другие рифамициновые производные и гибриды, такие как те, которые описаны в US 2003/0105086,2005/0043298, 2005/0143374, 2005/0203076, 2005/0203085, 2005/0209210, 2005/0256096, 2005/0261262,2005/0277633, 2006/0019985 и 2006/0019986 или те, которые описаны в WO 03045319 и 03051299, так же как заявках 2004034961 и 2005062882. Средний специалист быстро получит рифамициновые производные антимикробных молекул в соответствии с изобретением. Если необходимо, средний специалист может обратиться к ряду литературных источников из уровня техники, включая US патенты, РСТ патентные заявки и научные публикации, перечисленные выше и включенные в настоящее изобретение как ссылка. В соответствии с одним из воплощений рифамицины для применения в соответствии с изобретением выбирают из соединений, попадающих в следующую общую формулу (А 1), представленную ниже: где X представляет собой Н- или R1CO-, где R1 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-6 атомов углерода; каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из Н- и RO-, где R представляет собой Н-, R1 или R1CO-, с R1, определенным выше; выбран из группы, состоящей из соединений формул А 2-А 10: где R2 представляет собой Н-, замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-10 атомов углерода, или диалкиламиногруппу, предпочтительно указанная диалкиламиногруппа представляет собой замещенный пиперидин, замещенный морфолин или замещенный пиперазин;R3 представляет собой Н- или замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-7 атомов углерода;R4 представляет собой гидроксильную группу, сульфогидрильную группу или замещенную или не- 24016059 замещенную алкильную цепь, состоящую из 1-3 атомов углерода;W1 представляет собой кислород или -NR2 с R2, определенным выше; где R5 и R6 незаW2 представляет собой замещенный или незамещенный метилен, включая висимо представляют собой Н- или замещенную или незамещенную алкильную цепь, состоящую из 1-5 атомов углерода и Z' представляет собой атом кислорода, атом серы, замещенный метилен, карбонил,-NR1 или -N(O)R1, где R1 определен выше; Т представляет собой галоген или R2, где R2 определен выше;Z представляет собой О, S или NR3, где R3 определен выше. В соответствии с одним из особенных воплощений рифамицин представляет собой рифампицин,его хиноновую форму, его деацетилированную форму или деацетилированную форму его хиноновой формы. В соответствии с другим особенным воплощением рифамицин представляет собой гидразон 1 амино-4-(2-гидроксиэтил) пиперазина и 3-формилрифамицина S (соединение 9 в примере 1), его хиноновую форму, его деацетилированную форму или деацетилированную форму его хиноновой формы. В соответствии с другим особенным воплощением рифамицин представляет собой рифабутин или его деацетилированную форму. В соответствии с другим особенным воплощением рифамицин представляет собой рифапентин, его хиноновую форму, его деацетилированную форму или деацетилированную форму его хиноновой формы. В соответствии с другим особенным воплощением рифамицин представляет собой рифалазил или его деацетилированную форму. В соответствии с другим особенным воплощением рифамицин представляет собой рифамиксин или его деацетилированную форму. В соответствии с другим особенным воплощением рифамицин представляет собой рифандин, его хиноновую форму, его деацетилированную форму или деацетилированную форму его хиноновой формы. В соответствии с другим особенным воплощением рифамицин представляет собой соединение 56 в примере 1 или его деацетилированную форму. В соответствии с другим особенным воплощением рифамицин представляет собой соединение 63 в примере 1 или его деацетилированную форму. В соответствии с другим особенным воплощением рифамицин представляет собой соединение 69 в примере 1 или его деацетилированную форму. Химические структуры этих молекул представлены в дальнейшем. Стрелки показывают предпочтительные места присоединения фосфонированной группы.