Препараты наночастиц мезилата иматиниба

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛАН ФАРМА ИНТЕРНЭШНЛ ЛТД. (IE) Настоящее изобретение касается композиций наночастиц мезилата иматиниба, или его соли, или производного, имеющих улучшенные фармакокинетические профили и уменьшенную изменчивость при введении на сытый/голодный желудок. Частицы композиции наночастиц мезилата иматиниба имеют эффективный средний размер частицы меньше чем около 2000 нм и полезны для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. 015102 Перекрестная ссылка на родственную заявку Эта заявка подтверждает преимущество американской предварительной заявки 60/687146 по 35USC.119(e), дата подачи 3 июня 2005 г., которая полностью включается в данное изобретение путем ссылки. Область техники, к которой относится изобретение В целом, изобретение относится к соединениям, полезным при лечении хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. Более конкретно,изобретение относится к композициям наночастиц мезилата иматиниба. Эта композиция наночастиц мезилата иматиниба имеет эффективный размер частиц менее чем около 2000 нм. Уровень техники А. Уровень техники, касающийся мезилата иматиниба. Мезилат иметиниба, известный в химии как метансульфонат 4-[(4-метил-1-пиперанизил)метил]-N[4-метил-3-4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида, имеет молекулярную формулуC29H31N7OCH4SO3 и молекулярный вес 589,7. Мезилат иматиниба имеет химическую структуру, показанную ниже Мезилат иматиниба является кристаллическим порошком от белого до почти белого, коричневатого или желтоватого цвета. Мезилат иматиниба растворим в водных буферах с рН 5,5 и слабо растворим или не растворим в нейтральных или щелочных водных буферах. Из неводных растворителей мезилат иматиниба легко или незначительно растворим в диметилсульфоксиде, метаноле или этаноле, но нерастворим в н-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Мезилат иматиниба является коммерчески доступным под торговой маркой Gleevec в виде покрытых оболочкой таблеток, производимых Novartis Pharma Stein AG (Stein, Switzerland), и распространяемых Novartis Pharmaceuticals Corporation (East Hanover, New Jersey). Gleevec выпускается в дозировках, содержащих мезилат иматиниба в количествах, эквивалентных 100 или 400 мг иматиниба в виде свободного основания. Gleevec содержит неактивные ингредиенты, которые включают коллоидный диоксид кремния; кросповидон; гидроксипропилцеллюлозу; стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу с покрытиями для таблеток, содержащими красный оксид железа, желтый оксид железа, гидроксипропилметилцеллюлозу; полиэтиленгликоль и тальк. Мезилат иматиниба показан для лечения филадельфийской хромосомной позитивной хронической лейкемии (CML) и позитивных нерезектабельных и/или метастатических злокачественных желудочнокишечных стромальных опухолей (GIST) (набор (CD117.Gleevec прописывают в дозах до 400 мг/день для взрослых пациентов в хронической фазе CML и до 600 мг/день для взрослых пациентов в фазе обострения или при бластном кризисе. ДополнительноGleevec рекомендуют в дозах до 400 или 600 мг/день для взрослых пациентов с нерезектальными и/или метастатическими злокачественными GIST. Gleevec обычно предписывают для перорального приема вместе с пищей и большим стаканом воды в дозах до 400 или 600 мг один раз в день и в дозе до 800 мг для приема два раза в день по 400 мг. Соединения мезилата иманитиба были описаны, например, Zimmermann в американском патенте 5521184 "Pyrimidine Derivatives and Processes for the Preparation Thereof" и Bhaila et al. в американской заявке 2004/0127571 "Method of Treating Leukemia with a Combination of Suberoylanilide Hydromaxic Acidand Imatinib Mesylate". Обе эти работы включены в данное изобретение путем ссылки. Мезилат иманитиба имеет большое терапевтическое значение для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. Однако из-за того, что традиционные таблетки мезилата иманитиба не в форме наночастиц только слабо растворимы в воде при 37 С, растворение традиционных таблеток мезилата иманитиба уменьшается в голодном состоянии по сравнению с состоянием на сытый желудок, что ограничивает терапевтический результат для всех применений, требующих мезилата иманитиба.-1 015102 В. Уровень техники, касающийся композиций активных агентов в форме наночастиц. Композиции активных агентов в форме наночастиц, впервые описанные в американском патенте 5145684 ("патент '684"), представляют собой частицы, состоящие из плохо растворимых терапевтических или диагностических агентов, имеющих адсорбированные на их поверхности несшитые поверхностные стабилизаторы. Патент '684 не описывает композиции мезилата иманитиба в форме наночастиц. Способы получения композиций активных агентов в форме наночастиц описаны, например, в американских патентах 5518187 и 5862999 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5718388 "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances" и в 5510118 "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Композиции активных агентов в форме наночастиц также описаны, например, в американских патентах 5298262 "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5302401 "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5318767 "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5326552 "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool ContrastMethod for Milling Materials", все из которых специально включены в работу путем ссылки. Дополнительно американские патентные заявки 20020012675 A1 "Controlled Release Nanoparticulate Compositions"; 20050276974 "Nanoparticulate Fibrate Formulations"; 20050238725 "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"; 20050233001 "Nanoparticulate megestrol formulations"; 20050147664materials" и 20010053664 "Apparatus for sanitary wet milling" описывают композиции активных агентов в форме наночастиц и которые специально включены в работу путем ссылки. Поверхностно-модифицированные наночастицы и их композиции, полезные для лечения рака и других опухолевых заболеваний, описаны, например, в американском патенте 5399363 и 5494683 "Surface Modified Anticancer Nanoparticles". Аморфные композиции с мелкими частицами описаны, например, в американских патентах 4783484 "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4826689 "Method for MakingUniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods" и 5776496 "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Однако существует потребность в препаратах мезилата иматиниба, которые преодолевают проблему изменчивости абсорбции при введении на сытый/голодный желудок вместе с другими проблемами,наблюдаемыми для традиционных дозированных форм мезилата иматиниба. Настоящее изобретение,которое решает такие проблемы, относится к композициям наночастиц, содержащих мезилат иматиниба или его соль и производное, которые применяются для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. Сущность изобретения Композиции, раскрываемые в изобретении, обычно включают наночастицы мезилата иматиниба или его соль и производное, имеющие эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Поверхностный стабилизатор обычно адсорбируется на или связывается с поверхностью наночастиц мезилата иматиниба. При необходимости, композиции могут включать фармацевтически приемлемый носитель и любые подходящие эксципиенты. Композиции наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного, раскрытые в заявке, могут быть эффективными для лечения ряда заболеваний или состояний, включая, но не ограничиваясь,хроническую миелоидную лейкемию, желудочно-кишечные стромальные опухоли и родственные заболевания. Предпочтительная дозированная форма по изобретению представляет собой твердую дозированную форму, хотя могут применяться любые фармацевтически приемлемые дозированные формы. Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие наночастицы мезилата иматиниба или его соль и производное, по меньшей мере один поверхностный стабилизатор и-3 015102 фармацевтически приемлемый носитель, так же как и любые требуемые эксципиенты. Одно воплощение изобретения обеспечивает композицию наночастиц мезилата иматиниба, в которой на фармакокинетический профиль мезилата иматиниба в форме наночастиц не влияет сытое или голодное состояние субъекта, принимающего композицию. В еще одном воплощении изобретение обеспечивает композицию наночастиц мезилата иматиниба,в которой введение композиции субъекту на голодный желудок является биоэквивалентным введению композиции субъекту на сытый желудок. Другое воплощение изобретения относится к композициям наночастиц мезилата иматиниба, содержащим одно или более дополнительных соединений, полезных при лечении хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. Это изобретение далее раскрывает способ получения композиций наночастиц мезилата иматиниба. Такой способ содержит контактирование наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного по меньшей мере с одним поверхностным стабилизатором в течение времени и в условиях, подходящих для получения композиции наночастиц мезилата иматиниба, имеющей эффективный средний размер частиц менее чем около 2000 нм. Один или более поверхностных стабилизатора могут контактировать с наночастицами мезилата иматиниба либо до, либо в течение, или после уменьшения размера частицы мезилата иматиниба. Композиции по изобретению применяют для изготовления медикамента для способов лечения,включающих, но не ограничивающихся, лечение хронической миелоидной лейкемии, желудочнокишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний, применяющих новые композиции наночастиц мезилата иматиниба, которые раскрываются в работе. Такие способы содержат введение субъекту терапевтически эффективного количества наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного. Другие способы лечения, применяющие композиции наночастиц по изобретению, известны специалистам в данной области. Нижеследующее общее описание, как и следующее детальное описание, являются примерными и поясняющими и приводятся для обеспечения лучшего понимания заявленного изобретения. Другие цели,преимущества и новые особенности изобретения будут видны для специалистов в данной области после рассмотрения нижеследующего подробного описания изобретения. Подробное описание предпочтительных воплощений Настоящее изобретение касается композиций наночастиц, содержащих мезилат иматиниба или его соль и производное. Композиции содержат мезилат иматиниба или его соль и производное и предпочтительно по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, адсорбированный на или связанный с поверхностью лекарства. Частицы мезилата иматиниба или его соли и производного имеют эффективный средний размер частиц менее чем около 2000 нм. Преимущества композиций наночастиц мезилата иматиниба по изобретению по сравнению с традиционным препаратом того же мезилата иматиниба не в форме наночастиц включают, но не ограничиваются: (1) меньшим размером таблетки или размером другой твердой дозированной формы; (2) меньшими дозами лекарства, которые требуются для получения того же фармакологического эффекта; (3) увеличенной биодоступностью; (4) по существу, одинаковыми фармакокинетическими профилями композиций мезилата иматиниба при приеме на сытый или голодный желудок; (5) биоэквивалентностью композиций мезилата иматиниба; (6) увеличенной скоростью распада композиций мезилата иматиниба;(7) наночастицы мезилата иматиниба по настоящему изобретению редиспергируют при их прибавлении к раствору; и (8) композиции мезилата иматиниба могут применяться вместе с другими активными агентами, полезными при лечении хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. Настоящее изобретение также включает композиции наночастиц мезилата иматиниба или его соли или производного вместе с одним или более нетоксичным физиологически приемлемым носителем,адъювантом или переносчиком, которые вместе называются носителями. Композиции могут быть составлены для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной),перорального введения в твердой, жидкой или аэрозольной форме, для вагинального, назального, ректального, окулярного, локального (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального, внутрибрюшинного или местного введения и подобных. Предпочтительная дозированная форма по изобретению представляет собой твердую дозированную форму, хотя может применяться любая фармацевтически приемлемая дозированная форма. Репрезентативные твердые дозированные формы включают, но не ограничиваются таблетками, капсулами, саше,лепешками, порошками, пилюлями или гранулами, и твердые дозированные формы могут быть, например, быстро плавящимися дозированными формами, дозированными формами с контролируемым выделением, лиофилизированными дозированными формами, дозированными формами замедленного действия, дозированными формами пролонгированного выделения, дозированными формами пульсирующего выделения, смешанными дозированными формами немедленного выделения и контролируемого выделения или их комбинациями. Препарат в виде твердой дозированной таблетки является предпочтительным. В настоящем изобретении применяются несколько определений, которые изложены ниже и приме-4 015102 няются по всему изобретению. Термин "эффективный средний размер частиц менее чем около 2000 нм", как применяется здесь,обозначает, что по меньшей мере около 50% наночастиц мезилата иматиниба имеют размер меньше чем около 2000 нм по весу (или другим подходящим показателям, таким как число, объем и т.д.) при измерении, например, седиментационным поточным фракционированием, протон коррелирующей спектроскопией, светорассеянием, дисковым центрифугированием и другими способами, известными специалистам в данной области. Как применяется в здесь, "около" будет пониматься специалистами в данной области и будет варьироваться в некоторой степени в контексте, в котором применяется. Если применения данного термина будут не ясны специалистам в данной области в данном контексте, в котором данный термин применяется, то "около" будет обозначать плюс или минус 10% для конкретного значения. Как применяется в описании в отношении стабильных наночастиц мезилата иматиниба, "стабильный" подразумевает, но не ограничивается одним или более из следующих параметров: (1) частицы значительно не флоккулируют или агломерируют из-за межчастичных сил притяжения или другим способом значительно не увеличивают размер частиц с течением времени; (2) физическая структура частиц не видоизменяется в течение времени, например, конверсией из аморфной в кристаллическую фазу; (3) частицы являются химически стабильными; и/или (4) мезилат иматиниба не подвергается стадии нагревания при или выше температуры плавления мезилата иматиниба в процессе получения наночастиц по настоящему изобретению. Термин "традиционный" или "активный агент не в форме наночастиц" будет обозначать активный агент, который солюбилизирован или который имеет эффективный средний размер частицы более чем около 2000 нм. Активные агенты в форме наночастиц, как определено в работе, имеют эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм. Фраза "плохо растворимые в воде лекарственные средства", как применяется в описании, обозначает те лекарственные средства, которые имеют растворимость в воде менее чем около 30 мг/мл, менее чем около 20 мг/мл, менее чем около 10 мг/мл или менее чем около 1 мг/мл. Как применяется в описании, фраза "терапевтически эффективное количество" обозначает лекарственную дозу, которая обеспечивает конкретный фармакологический отклик, для которого лекарство вводится значительному числу субъектов, которые нуждаются в таком лечении. Нужно подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество лекарства, которое вводится конкретному субъекту в конкретном случае, может не всегда быть эффективным для лечения состояний/заболеваний, описанных в работе; даже в этом случае специалистами в данной области такая доза считается терапевтически эффективным количеством. А. Предпочтительные характеристики композиций наночастиц мезилата иманитиба по изобретению. 1. Увеличенная биодоступность. Препараты наночастиц мезилата иманитиба или его соли и производного по изобретению показывают увеличенную биодоступность и требуют меньших доз по сравнению с предыдущими традиционными препаратами мезилата иманитиба. В одном воплощении изобретения композиция наночастиц мезилата иматиниба при введении млекопитающему дает терапевтические результаты в дозах, меньших, чем дозы той же самой композиции мезилата иманитиба не в форме наночастиц. 2. Улучшенные профили Pk. Изобретение также предпочтительно обеспечивает композиции, содержащие наночастицы мезилата иманитиба или его производного и соли, имеющие требуемый фармакокинетический профиль при введении млекопитающим. Требуемый фармакокинетический профиль композиций, содержащих мезилат иманитиба или его соль и производное, предпочтительно включает, но не ограничивается: (1) Cmax для мезилата иманитиба при определении в плазме млекопитающего после введения предпочтительно больше, чем Cmax для препарата того же мезилата иманитиба не в форме наночастиц, введенного в той же дозе; и/или (2) AUC для мезилата иманитиба при определении в плазме млекопитающего после введения предпочтительно больше, чем AUC для препарата того же мезилата иманитиба не в форме наночастиц,введенного в той же дозе; и/или (3) Tmax для мезилата иманитиба при определении в плазме млекопитающего после введения предпочтительно меньше, чем Tmax для препарата того же мезилата иманитиба не в форме наночастиц, введенного в той же дозе. В одном воплощении композиция, содержащая наночастицы мезилата иматиниба, показывает в сравнительном фармакокинетическом тестировании с препаратом того же мезилата иматиниба не в форме наночастиц, введенного в той же дозе, Tmax не более чем около 90%, не более чем около 80%, не более чем около 70%, не более чем около 60%, не более чем около 50%, не более чем около 30%, не более чем около 25%, не более чем около 20%, не более чем около 15%, не более чем около 10% или не более чем около 5% от Tmax препарата мезилата иматиниба не в форме наночастиц. В другом воплощении композиция, содержащая наночастицы мезилата иматиниба, показывает в сравнительном фармакокинетическом тестировании с препаратом того же мезилата иматиниба не в фор-5 015102 ме наночастиц, введенного в той же дозе, Cmax, которое по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 100%, по меньшей мере на около 200%, по меньшей мере на около 300%, по меньшей мере на около 400%, по меньшей мере на около 500%, по меньшей мере на около 600%, по меньшей мере на около 700%, по меньшей мере на около 800%, по меньшей мере на около 900%, по меньшей мере на около 1000%, по меньшей мере на около 1100%, по меньшей мере на около 1200%, по меньшей мере на около 1300%, по меньшей мере на около 1400%, по меньшей мере на около 1500%, по меньшей мере на около 1600%, по меньшей мере на около 1700%, по меньшей мере на около 1800%, по меньшей мере на около 1900% больше Cmax, полученного для препарата мезилата иматиниба не в форме наночастиц. В еще одном воплощении композиция, содержащая наночастицы мезилата иматиниба, показывает в сравнительном фармакокинетическом тестировании с препаратом того же мезилата иматиниба не в форме наночастиц, введенного в той же дозе, AUC, которое по меньшей мере на около 25%, по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 75%, по меньшей мере на около 100%, по меньшей мере на около 125%, по меньшей мере на около 150%, по меньшей мере на около 175%, по меньшей мере на около 200%, по меньшей мере на около 225%, по меньшей мере на около 250%, по меньшей мере на около 275%, по меньшей мере на около 300%, по меньшей мере на около 350%, по меньшей мере на около 400%, по меньшей мере на около 450%, по меньшей мере на около 500%, по меньшей мере на около 550%, по меньшей мере на около 600%, по меньшей мере на около 750%, по меньшей мере на около 700%, по меньшей мере на около 750%, по меньшей мере на около 800%, по меньшей мере на около 850%, по меньшей мере на около 900%, по меньшей мере на около 950%, по меньшей мере на около 1000%, по меньшей мере на около 1050%, по меньшей мере на около 1100%, по меньшей мере на около 1150% или по меньшей мере на около 1200% больше, чем AUC, полученное для препарата мезилата иматиниба не в форме наночастиц. В одном из воплощений изобретения Tmax мезилата иматиниба при определении в плазме млекопитающего меньше чем около от 6 до около 8 ч. В другом воплощении изобретения Tmax мезилата иматиниба меньше чем около 6 ч, меньше чем около 5 ч, меньше чем около 4 ч, меньше чем около 3 ч, меньше чем около 2 ч, меньше чем около 1 ч или меньше чем около 30 мин после введения. Требуемый фармакокинетический профиль, как применяется в описании, представляет собой фармакокинетический профиль, измеренный после первоначальной дозы мезилата иматиниба или его соли и производного. Композиции могут быть составлены любым описанным здесь способом, которые известны специалистам в данной области. 3. Фармакокинетические профили композиций мезилата иматиниба по изобретению не зависят от сытого/голодного состояния субъекта, которому вводятся композиции. Изобретение обеспечивает композиции мезилата иматиниба, где фармакокинетический профиль мезилата иматиниба, по существу, не зависит от сытого/голодного состояния субъекта, которому вводится композиция. Это значит, что не существует значительного различия в количестве адсорбированного лекарственного и скорости адсорбции, когда композиции наночастиц мезилата иматиниба вводятся на сытый или голодный желудок. Для традиционных препаратов мезилата иматиниба, то есть GLEEVEC, абсорбция мезилата иматиниба возрастает при введении с пищей. Это различие в абсорбции, наблюдаемое в традиционных препаратах мезилата иматиниба, является нежелательным. Препараты мезилата иматиниба по изобретению решают эту проблему таким образом, что препараты мезилата иматиниба уменьшают или предпочтительно устраняют значительное различие в уровнях абсорбции при введении на сытый желудок по сравнению с введением на голодный желудок. Достоинства дозированной формы, которая, по существу, отменяет эффект пищи, включают увеличение удобства для субъектов, тем самым увеличивая их одобрение, так как им не нужно контролировать, что они принимают дозу с или без пищи. Это важно, так как при низком одобрении пациентами у них может наблюдаться ухудшение медицинского состояния, для которого прописывается лекарственное средство. 4. Биоэквивалентность композиций мезилата иматиниба по изобретению при введении на сытый/голодный желудок. Изобретение также обеспечивает композицию мезилата иматиниба, в которой введение композиции субъекту на голодный желудок является биоэквивалентным введению композиции субъекту на сытый желудок. Разница в абсорбции композиций мезилата иманитиба по изобретению при приеме на сытый или голодный желудок предпочтительно менее чем около 60%, менее чем около 55%, менее чем около 50%,менее чем около 45%, менее чем около 40%, менее чем около 35%, менее чем около 30%, менее чем около 25%, менее чем около 20%, менее чем около 15%, менее чем около 10%, менее чем около 5% или менее чем около 3%. В одном из воплощений изобретения, обеспечиваются композиции, содержащие по меньшей мере одну композицию наночастиц мезилата иматиниба, где введение композиции субъекту на голодный желудок является биоэквивалентным введению композиции субъекту на сытый желудок, в частности, как определено директивами для Cmax и AUC, данными в U.S. Food и Drug Administration и соответствующемEuropean regulatory agency (EMEA). В соответствии с директивами U.S. FDA, два продукта или способа являются биоэквивалентными, если значения 90% доверительных интервалов (CI) для AUC и Cmax находятся между 0,80 и 1,25 (измерения Tmax не являются релевантными для биоэквивалентности для регуляторных целей). Для установления биоэквивалентности между двумя соединениями или условиями введения в соответствии с директивами Europe's EMEA, значения 90% CI для AUC должны быть между 0,80 и 1,25 и 90% CI для Cmax должны быть 0,70-1,43. 5. Профили распада композиций мезилата иматиниба по изобретению. Композиции наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного по изобретению имеют неожиданные профили распада. Быстрый распад введенного активного агента является предпочтительным, так как более быстрый распад обычно приводит к более быстрому началу действия и лучшей биодоступности. Для увеличения профиля распада и биодоступности мезилата иматиниба полезно увеличить распад лекарственного средства таким образом, чтобы он приближался к уровню близкому к 100%. Композиции мезилата иматиниба по изобретению предпочтительно имеют профиль распада, в котором в течение около 5 мин распадается по меньшей мере около 20% композиции. В других воплощениях по изобретению по меньшей мере около 30% или по меньшей мере около 40% композиции мезилата иматиниба распадается в течение 5 мин. В других воплощениях по изобретению по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70% или по меньшей мере около 80% композиции мезилата иматиниба распадается в течение около 10 мин. В другом воплощении изобретения предпочтительно по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90% или по меньшей мере около 100% композиции мезилата иматиниба распадается в течение около 20 мин. Распад предпочтительно измеряют в среде, которая является дискриминирующей. Такая среда распада дает две кривые распада для двух продуктов, имеющих сильно отличающиеся профили распада в желудочном соке, то есть среда распада прогнозирует in vivo распад композиции. В качестве примера среда распада представляет собой водную среду, содержащую 0,025 М поверхностно-активного вещества лаурилсульфата натрия. Определение распавшегося вещества может проводиться спектрофотометрически. Для определения распада может применяться метод с вращающейся лопастью (Европейская фармакопия). 6. Профили распределения (редисперстности) композиций мезилата иматиниба по изобретению. Дополнительной особенностью композиций мезилата иматиниба или его соли и производного по настоящему изобретению является то, что композиции распределяются так, что эффективный средний размер редисперстных частиц мезилата иматиниба составляет менее чем около 2 мкм. Это важно, поскольку если при введении композиции наночастиц мезилата иматиниба по изобретению частицы не распределяются на наночастицы, дозированная форма может затем потерять достоинства, которые достигаются при изготовлении мезилата иматиниба в виде наночастиц. Размером наночастицы, подходящим для настоящего изобретения, является эффективный средний размер частицы менее чем примерно 2000 нм. Действительно, композиции активного агента в форме наночастиц по настоящему изобретению полезны за счет маленького размера частиц активного агента; если активный агент не редиспергируется до мелкого размера частиц при введении, образуются слипшиеся или агломерированные частицы активного агента, обладающие экстремально высокой свободной энергией поверхности системы наночастиц и термодинамической движущей силой для достижения общего уменьшения свободной энергии. С образованием таких агломерированных частиц, биодоступность дозированной формы может упасть. Кроме этого, композиции мезилата иматиниба по настоящему изобретению показывают неожиданное распределение частиц композиции мезилата иматиниба при введении млекопитающим, таким как человек или животное, что демонстрирует разведение/распределение в биорелевантной водной среде,такой, что эффективный средний размер частицы распределенной композиции мезилата иматиниба составляет менее чем около 2 мкм. Такая биорелевантная водная среда может быть любой водной средой,которая имеет требуемую ионную силу и рН, которые образуют основание биорелевантности среды. Требуемые рН и ионная сила выбираются такими, чтобы быть репрезентативными для физиологических условий человеческого организма. Такими биорелевантными водными средами могут быть, например,водные растворы электролитов или водные растворы любых солей, кислот или оснований или их комбинаций, которые имеют требуемые рН и ионную силу. Биорелевантные рН хорошо известны из уровня техники. Например, в желудке рН варьируется от слегка менее 2 (но обычно больше 1) до 4 или 5. В тонкой кишке рН может варьироваться от 4 до 6, и в толстой кишке рН варьируется от 6 до 8. Биорелевантная ионная сила также является хорошо известной в уровне техники. В голодном состоянии желудочный сок имеет ионную силу до около 0,1 М, в то время как в голодном состоянии кишечный сок имеет ионную силу до около 0,14. См., например, Lindahl et al.,"Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Считается, что рН и ионная сила тестового раствора является более критической, чем конкретный химический состав. Соответственно, подходящие величины рН и ионной силы могут быть получены с-7 015102 помощью многочисленных комбинаций сильных кислот, сильных оснований, солей, единичных или нескольких конъюгированных пар кислот-оснований (например, слабые кислоты и соответствующие соли этих кислот), монопротонных и полипротонных электролитов и т.д. Репрезентативные электролитические растворы могут включать, но не ограничиваются, растворыHCl, варьирующиеся от около 0,001 до около 0,1N, и растворы NaCl, варьирующиеся от около 0,001 до около 0,1 М, и их смесями. Например, электролитические растворы могут быть, но не ограничиваются,около 0,1N HCl или менее, около 0,01N HCl или менее, около 0,001N HCl или менее, около 0,1 М NaCl или менее, около 0,01 М NaCl или менее, около 0,001 М NaCl или менее и их смесями. Среди этих электролитических растворов 0,01 М HCl и/или 0,1 М NaCl являются наиболее репрезентативными для состояния человека на голодный желудок и имеют рН и ионную силу проксимального желудочнокишечного тракта. Концентрации электролитов 0,001N HCl, 0,01N HCl и 0,1N HCl соответствуют рН 3, 2 и 1 соответственно. Таким образом, 0,01N HCl раствор симулирует типичные кислые условия желудка. Раствор 0,1 М NaCl обеспечивает разумное приближение по условиям ионной силы для всего тела, включая желудочно-кишечные жидкости, хотя концентрации выше 0,1 М могут применяться для симулирования условия на сытый желудок в GI тракте человека. Репрезентативные растворы солей, кислот, оснований или их комбинаций, которые включают требуемое рН и ионную силу, включают, но не ограничиваются, фосфорную кислоту/фосфаты + хлориды натрия, калия и кальция, уксусную кислоту/ацетаты + хлориды натрия, калия и кальция, угольную кислоту/бикарбонаты + хлориды натрия, калия и кальция и лимонную кислоту/цитраты + хлориды натрия,калия и кальция. В другом воплощении изобретения редиспергированные частицы мезилата иматиниба или его соли и производного (редиспергированные в воде, биорелевантной среде или любой другой подходящей среде) имеют эффективный средний размер частиц меньше чем около 1900 нм, меньше чем около 1800 нм,меньше чем около 1700 нм, меньше чем около 1600 нм, меньше чем около 1500 нм, меньше чем около 1400 нм, меньше чем около 1300 нм, меньше чем около 1200 нм, меньше чем около 1100 нм, меньше чем около 1000 нм, меньше чем около 900 нм, меньше чем около 800 нм, меньше чем около 700 нм, меньше чем около 650 нм, меньше чем около 600 нм, менее чем около 550 нм, меньше чем около 500 нм, меньше чем около 450 нм, меньше чем около 400 нм, меньше чем около 350 нм, меньше чем около 300 нм,меньше чем около 250 нм, меньше чем около 200 нм, меньше чем около 150 нм, меньше чем около 100 нм, меньше чем около 75 нм или меньше чем около 50 нм, как было измерено методами светорассеяния,микроскопией или другими подходящими методами. Такие методы, подходящие для измерения эффективного среднего размера частиц, известны специалистам в данной области. Распределение может быть протестировано любым подходящим способом, известным из уровня техники. См., например, секции примеров американского патента 6375986 "Solid Dose NanoparticulateCompositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate". 7. Композиции мезилата иматиниба, используемые в сочетании с другими активными агентами. Композиции мезилата иматиниба или его солей и производных могут дополнительно содержать одно или более соединений, полезных для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочнокишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний, или композиции мезилата иматиниба могут вводиться в сочетании с такими соединениями. Примеры таких соединений включают, но не ограничиваются, антираковые агенты, такие как митотические ингибиторы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие агенты, ингибиторы ростовых факторов, ингибиторы клеточного цикла, энзимы, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антигормоны и антиандрогены. Например, дополнительные соединения могут включать гефитиниб, пертузамиб, паклитаксель, цисплатин, карбоплатин, гемцитабин, бевацизумаб, темозоломид, сутент, леффономид, доцетаксель, иматиниб, лаптиниб, канертиниб, доксорубицин, ваталаниб, сорафениб, леуконорин, капецитабин, цетиксуемаб и их комбинации. В. Композиции наночастиц мезилата иматиниба. Изобретение обеспечивает композиции, содержащие частицы мезилата иматиниба или его соль и производное и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Поверхностные стабилизаторы предпочтительно адсорбируются на или ассоциируются с поверхностью частиц мезилата иматиниба. Поверхностные стабилизаторы, особенно используемые в этой работе, предпочтительно физически связываются на или ассоциируются с поверхностью частиц мезилата иматиниба, но не реагируют химически с частицами мезилата иматиниба или сами с собой. Индивидуальные молекулы поверхностного стабилизатора являются в существенной степени свободными от межмолекулярного сшивания. Композиции могут включать два или более поверхностных стабилизатора. Настоящее изобретение также включает композиции мезилата иматиниба или его производных и солей вместе с одним или более нетоксичным физиологически приемлемым носителем, адъювантом или переносчиком вместе называемыми носителями. Композиции могут быть приготовлены для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), перорального введения-8 015102 в твердой, жидкой или аэрозольной форме, вагинального, назального, ректального, через глаз, локального (порошки, мази или капли), трансбукального, интрацистернального внутрибрюшинного введения и подобных. 1. Производные мезилата иманитиба. Композиции по изобретению содержат мезилат иматиниба, его производное и соль. Частицы мезилата иматиниба или его производное и соль могут быть в кристаллической фазе, полукристаллической фазе или аморфной фазе, полуаморфной фазе или в виде их комбинации. Мезилат иматиниба имеет молекулярную формулу (формула I) Производные мезилата иматиниба могут включать любые соединения формулы II В некоторых воплощениях производные мезилата иматиниба могут включать соединение, имеющее формулу II, где заместители R1-R23 могут быть одинаковыми или различными и которые независимо выбирают из группы, состоящей из -Н; -ОН; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; алкил- и диалкиламино; линейного или разветвленного C1-6 алкила, С 2-6 алкенила и алкинила; аралкила; линейного или разветвленного C1-6 алкоксила; арилоксила; аралкоксила; -(алкилен)окси(алкила); -CN; -NO2; -СООН; -СОО(алкил);-NHNH2; -NHOH; арила и гетероарила; и где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероарильный остаток может, при необходимости, быть замещенным одной или более группами, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; -F; -Cl; -Br; -I; -NH2; алкила- и диалкиламино; линейного или разветвленного С 1-6 алкила, С 1-6 алкенила и алкинила; аралкила; линейного или разветвленного С 1-6 алкоксила, арилоксила; аралкоксила; -(алкилен)окси(алкила); -CN, -NO2, -СООН, -СОО(алкил); -СОО(арил);-NHOH. 2. Поверхностные стабилизаторы. В изобретении могут применяться комбинации более чем одного поверхностного стабилизатора. Поверхностные стабилизаторы, которые могут применяться в изобретении, включают, но не ограничиваются, известные органические и неорганические фармацевтические эксципиенты. Такие эксципиенты включают разнообразные полимеры, олигомеры с низкой молекулярной массой, натуральные продукты и поверхностно-активные вещества. Поверхностные стабилизаторы включают неионные, анионные, катионные, ионные и цвиттерионные соединения и поверхностно-активные вещества. Репрезентативные примеры поверхностных стабилизаторов включают гидроксипропилметилцеллюлозу (известную сейчас как гипромеллозу), гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лау-9 015102 рилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, бензалконий хлорид, стеарат кальция, моностреарат глицерина, цетостеариловый спирт, цетомакрогольный эмульгирующий воск, сорбитановые сложные эфиры, полиоксиэтиленалкильные эфиры (например, макрогольные эфиры, такие как цетомакрогол 1000), производные полиоксиэтилен касторового масла, эфиры сорбита и жирной кислоты (например, коммерчески доступные Tweens, такие как, например, Tween 20 и Tween 80 (ICI SpecialtyChemicals; полиэтиленгликоли (например, Carbowaxs 3550 и 934 (Union Carbide, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, фталат гипромеллозы, некристаллическая целлюлоза, магний алюминий силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), полимер 4-(1,1,3,3 тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronics F68 и F108, которые являются блоковыми сополимерами этиленоксида и проциленоксида), полоксамины (например, Tetronic 908, также известный какPoloxamine 908, который является тетрафункциональным блоковым сополимером, производным последовательного прибавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.; Tetronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200, который является алкиларилполиэфирсульфонатом (Rohm and Haas); Crodestas F-110, который является смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.); п-изононилфеноксиполи-(глицидол), также известный как OlinlOG Surfactant 10-G (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40 (Croda, Inc.); иSA9OHCO, который является С 18 Н 37 СН 2(CON(CH3)-СН 2(СНОН)4(СН 2 ОН 2 (Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; н-децилD-глюкопиранозид, н-децилD-мальтопиранозид, н-додецил -Dглюкопиранозид, н-додецилD-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептилD-глюкопиранозид, н-гептилD-тиоглюкозид, н-гексилD-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-ноил-D-глюкопиранозид; октаноил-N-глюкамид, н-октилD-глюкопиранозид, октилD-тиоглюкопиранозид, PEG-фосфолипид, PEG-холестерин, PEG-холестерин производное, PEG-витамин A, PEG-витамин Е, лизоцим, случайные сополимеры винилпирролидона и винилацетата, такие как Plasdone S630 и подобные. Примеры используемых катионных поверхностных стабилизаторов включают, но не ограничиваются, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозы, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттерионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, антрилпиридиний хлорид, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилат триметиламмоний бромид (PMMTMABr), гексиддецилтриметиламмоний бромид (HDMAB) и поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтил метакрилат диметилсульфат. Другие используемые катионные стабилизаторы включают, но не ограничиваются, соединения диалкиловые эфиры натрийсульфоянтарной кислоты, катионные липиды, сульфониум, фосфониум, фосфониум и четвертичные аммониевые соединения, такие как стеарилтриметиламмоний хлорид, бензил-ди(2 хлориэтил)этиламмоний бромид, кокосовый триметиламмоний хлорид или бромид, децилтриэтиламмоний хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, С 12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, миристилтриметиламмоний метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмоний хлорид или бромид, лаурилдиметил(этенокси)-4-аммоний хлорид или бромид, N-алкил-(С 12-18)диметилбензиламмоний хлорид, N-алкил(С 14-18)диметилбензиламмоний хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, диметилдидециламмоний хлорид, N-алкил и (С 12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, триметиламмоний галид, алкилтриметиламмониевые соли и диалкилдиметиламмониевые соли, лаурилтриметиламмоний хлорид, этоксилированная алкиламидоалкилдиалкиламмониевая соль и/или этоксилированная триалкиламмониевая соль, диалкилбензол диалкиламмоний хлорид, N-дидецилдиметиламмоний хлорид, Nтетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, N-алкил(C12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид и додецилдиметилбензиламмоний хлорид, диалкилбензолалкиламмоний хлорид, лаурилтриметиламмоний хлорид, алкилбензилметиламмоний хлорид, алкилбензилдиметиламмоний бромид, С 12, C15, С 17 триметиламмоний бромиды, додецилбензилтриэтиламмоний хлорид, поли-диаллилдиметиламмоний хлорид (DADMAC), диметиламмоний хлориды, алкилдиметиламмоний галогениды, трицетилметиламмоний хлорид, децилтриметиламмоний бромид, додецилтриэтиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид, метилтриоктиламмоний хлорид (ALIQUAT 336), POLYQUAT 10, тетрабутиламмоний бромид, бензилтриметиламмоний бромид, холиновые эфиры (такие как холиновые эфиры жирных кислот), бензалконий хлорид, соединения стеаралконий хлорида (такие как стеарилтримониум хлорид и дистеарилдимониум хлорид), цетилпиридиниум бромид и хлорид, соли галидов четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, MIRAPOL и ALKAQUAT (Salkaril Chemical company), соли алкилпиридиния; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, N,Nдиалкиламиноалкил акрилаты и винилпиридин, соли аминов, такие как лауриламин ацетат, стеариламин ацетат, соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолия и оксиды аминов; соли имид азолиния; протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры, такие как по- 10015102 ли[диаллиддиметиламмоний хлорид] и поли-[N-метилвинилпиридиниум хлорид]; и катионный гуар. Такие типичные катионные поверхностные стабилизаторы и другие используемые катионные поверхностные стабилизаторы описаны в J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and BiologicalEvaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990). Неполимерными поверхностными стабилизаторами являются любые неполимерные соединения,такие как додецилсульфат натрия, бензалконий хлорид, карбониевое соединение, фосфониевое соединение, оксониевое соединение, галониевое соединение, катионное металлоорганическое соединение, четвертичное фосфорное соединение, соединение пиридиниуми, соединение анилиниума, аммониевое соединение, гидроксиаммониевое соединение, первичное аммониевое соединение, вторичное аммониевое соединение, третичное аммониевое соединение и четвертичное аммониевое соединение формулыNR1R2R3R4(+). Для соединений формулы NR1R2R3R4(+):(i) ни один из R1-R4 не является СН 3;(v) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 является алкильной цепочкой из семи атомов углерода или менее;(vi) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 является алкильной цепочкой из девятнадцати атомов углерода или более;(viii) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 включает по крайней мере один гетероатом;(ix) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 включает по крайней мере один галоген;(х) два из R1-R4 являются СН 3, один из R1-R4 является С 6 Н 5 СН 2 и один из R1-R4 включает по крайней мере один циклический фрагмент;(xii) два из R1-R4 являются СН 3 и два из R1-R4 являются чисто алифатическими фрагментами. Такие соединения включают, но не ограничиваются, следующие соединения: бензалконий хлорид,хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, хлорид бехентримония, хлорид лауралкония, хлорид цеталкония, бромид цетримония, хлорид цетримония, хлорид цетримония, гидрофторид цетиламина, хлорид хлораллилметенамина (Quaternium-15), хлорид дистеарилдимониума (Quaternium-5), додецилдиметилэтилбензиламмониум хлорид (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 гекторит, диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид, цистеин гидрохлорид, диэтаноламмония РОЕ (10) олетилэфирфосфат, диэтаноламмония РОЕ (3) олетилэфирфосфат, алкониум хлорид жира, диметил диоктадециламмониумбентонит, стеаралкониум хлорид, домифен бромид, денатоний бензоат, миристалконий хлорид,лауртримоний хлорид, этилендиамин дигидрохлорид, гуанидин гидрохлорид, пиридоксин HCl, иофетамин гидрохлорид, меглумин гидрохлорид, метилбензетоний хлорид, миртримоний бромид, олеилтримоний хлорид, поликватерний-1, прокаин гидрохлорид, кокобетаин, стеаралконий бентонит, стеаралконий гектонит, стеарилтригидроксиэтилпропилендиамин дигидрофторид, тримонийхлорид жира и гексадецилтриметиламмонийбромид. Поверхностные стабилизаторы являются коммерчески доступными и/или могут быть получены способами, известными в литературе. Большинство этих поверхностных стабилизаторов являются известными фармацевтическими наполнителями и детально описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of GreatBritain (The Pharmaceutical Press, 2000), специально введенной в работу здесь путем ссылки. Композиция мезилата иманитиба и поверхностный стабилизатор могут присутствовать в фармацевтической композиции, раскрытой в работе в любом подходящем соотношении (вес./вес.). Для примера, в некоторых воплощениях фармацевтические композиции включают композицию мезилата иматиниба и поверхностного стабилизатора в соотношениях около 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1(вес./вес.) или в любых интервалах, определенных упомянутыми соотношениями (например, но не ограничиваясь, около 20:1-2:1, около 10:1-4:1 и около 8:1-5:1). 3. Другие фармацевтические эксципиенты. Фармацевтические композиции по изобретению могут также включать один или более связывающих агентов, наполнителей, смазок, суспендирующих агентов, подсластителей, отдушек, консервантов,буферов, смачивающих веществ, дезинтеграторов, шипучих агентов и других наполнителей. Такие эксципиенты известны в литературе. Примерами наполнителей являются моногидрат лактозы, безводная лактоза и разнообразные крахмалы; примерами связывающих агентов являются разнообразные целлюлозы и поперечно-связанный поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, такая как Avicel PH101 и Avicel PH102,- 11015102 микрокристаллическая целлюлоза и окремненная микрокристаллическая целлюлоза (ProSolv SMCC). Подходящие смазки, действующие на текучесть порошка при уплотнении (компрессии), коллоидный диоксид кремния, такой как Aerosil 200, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель. Примерами подсластителей является любой натуральный или искусственный подсластитель, такой как сахароза, ксилитол, сахарин натрия, цикламат, аспартам и аксульфам. Примерами отдушек являютсяMagnasweet (торговая марка MAFCO), отдушка жевательной резинки или фруктовых ароматов и подобные. Примерами консервантов являются сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалконий хлорид. Подходящие разжижители включают фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, диосновной фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых вышеперечисленных. Примеры разжижителей включают микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH101 и Avicel PH102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводную лактозу иPharmatose DCL21; двухосновный фосфат кальция, такой как Emcompress; маннит; крахмал; сорбит; сахароза и глюкоза. Подходящие дезинтегрирующие агенты включают незначительно сшитый поливинилпирролидон,кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармелат натрия, кросповидон, натрий крахмал гликолат и их смеси. Примерами шипучих агентов являются шипучие пары, такие как органическая кислота и карбонат или бикарбонат. Подходящие органические кислоты включают, например, лимонную, винную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и альгиновую кислоты и ангидриды и соли кислот. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат магния, глицинкарбонат натрия, карбонат L-лизина и карбонат аргинина. В качестве альтернативы, может присутствовать только натрий бикарбонатный компонент шипучей пары. 4. Размер частиц наночастиц мезилата иматиниба. Композиции по изобретению содержат наночастицы мезилата иматиниба или его соль и производное, частицы которых имеют эффективный средний размер меньше чем около 2000 нм (то есть 2 мкм),меньше чем около 1900 нм, меньше чем около 1800 нм, меньше чем около 1700 нм, меньше чем около 1600 нм, меньше чем около 1500 нм, меньше чем около 1400 нм, меньше чем около 1300 нм, меньше чем около 1200 нм, меньше чем около 1100 нм, меньше чем около 1000 нм, меньше чем около 900 нм, меньше чем около 800 нм, меньше чем около 700 нм, меньше чем около 600 нм, меньше чем около 500 нм,меньше чем около 400 нм, меньше чем около 300 нм, меньше чем около 250 нм, меньше чем около 200 нм, меньше чем около 150 нм, меньше чем около 100 нм, меньше чем около 75 нм или меньше чем около 50 нм, как было установлено методом светорассеяния, микроскопией и другими подходящими методами."Эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм" обозначает, что по меньшей мере 50% частиц мезилата иматиниба по весу (или другим подходящим для измерения показателям, таким как объем, количество и т.д.) имеют размер частиц меньше, чем эффективный средний, то есть менее чем около 2000, 1900, 1800 нм и т.д., при измерении вышеупомянутыми способами. В других воплощениях по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 99% частиц мезилата иматиниба имеют размер частиц меньше, чем эффективный средний, то есть менее чем около 2000, 1900, 1800 нм и т.д. В данном изобретении величина D50 композиции наночастиц мезилата иматиниба является размером частиц, ниже которого попадает 50 вес.% частиц мезилата иматиниба (или другим подходящим для измерения показателям, таким как объем, количество и т.д.). Аналогично, D90 является размером частиц,ниже которого попадает 90 вес.% частиц мезилата иматиниба. 5. Концентрация мезилата иматиниба и поверхностных стабилизаторов. Относительные количества мезилата иматиниба или его соли и производного и одного или более поверхностных стабилизаторов могут варьироваться в широких пределах. Оптимальное количество индивидуальных компонентов зависит, например, от конкретного выбранного мезилата иматиниба и гидрофильно-липофильного баланса (HLB), точки плавления и поверхностного натяжения водных растворов стабилизатора и т.д. Концентрации мезилата иматиниба могут варьироваться от около 99,5 до около 0,001, от около 95 до около 0,1 или от около 90 до около 0,5 вес.% по отношению к общему комбинированному весу мезилата иматиниба и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты. Концентрация по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора может варьироваться от- 12015102 около 0,5 до около 99,999, от около 5,0 до около 99,9 или от около 10 до около 99,5 вес.% по отношению к общему комбинированному сухому весу мезилата иматиниба и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты. 6. Репрезентативные таблетки препарата наночастиц мезилата иманитиба. Ниже приводятся несколько репрезентативных таблеток мезилата иматиниба. Эти примеры не имеют целью каким-либо образом ограничить формулу изобретения, но скорее обеспечивают репрезентативные таблетки мезилата иматиниба, которые могут применяться в способах по изобретению. Такие репрезентативные таблетки также могут содержать оболочки.- 13015102 С. Способы получения композиций наночастиц мезилата иманитиба. Композиции мезилата иманитиба или его соли и производного могут быть получены с применением, например, перемалывания, гомогенизации, осаждения, криогенных или матричных эмульсионных методов. Репрезентативные способы получения композиций наночастиц активных агентов описаны в патенте '684. Способы получения композиций наночастиц активных агентов также описаны в американских патентах 5518187 "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5718388 "Continuous Method ofPreparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", которые специально включаются в работу путем ссылок. Полученные композиции или дисперсии наночастиц мезилата иманитиба могут применяться в твердых или жидких дозированных формах, таких как жидкие дисперсии, гели, аэрозоли, мази, крема,препараты с контролируемым выделением, быстро плавящиеся препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, капсулы, препараты с замедленным выделением, препараты пролонгированного выделения, препараты пульсирующего выделения, смешанные препараты немедленного выделения и контролируемого выделения или их комбинации и т.д. 1. Перемалывание для получения дисперсий наночастиц мезилата иманитиба. Перемалывание применяют для получения дисперсии наночастиц мезилата иманитиба или его соли и производного, содержащей диспергированные частицы мезилата иманитиба в дисперсионной среде(влажное перемалывание), в которой мезилат иманитиба плохо растворим. Перемалывание применяется для уменьшения механическим способом с применением среды помола размера частиц мезилата иманитиба до требуемого эффективного среднего размера частиц. Диспергирующая среда может быть, например: водой, маслом подсолнечника, этанолом, трет-бутанолом, глицерином, полиэтиленгликолем (PEG),гексаном или гликолем. Предпочтительной диспергирующей средой является вода. Уменьшение размера частиц мезилата иманитиба может проводиться в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы мезилата иманитиба могут контактировать с одним или более поверхностными стабилизаторами после истирания. Другие соединения, такие как растворитель, могут быть прибавлены к композиции мезилата иманитиба/поверхностного стабилизатора в процессе уменьшения размера. Дисперсии могут производиться непрерывно или сериями. 2. Осаждение для получения композиций наночастиц мезилата иманитиба. Другим способом формирования требуемых наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного является микроосаждение. Это способ приготовления стабильных дисперсий плохо растворимых активных агентов в присутствии одного или более поверхностных стабилизаторов и одного или более коллоидных, повышающих стабильность поверхности активных агентов, свободных от любых примесей токсичных растворителей или растворенных тяжелых металлов. Такой способ содержит, например, (1) растворение композиции мезилата иматиниба по изобретению в подходящем растворителе; (2) прибавление состава стадии (1) к раствору, содержащему по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; и (3) осаждение состава стадии (2) при перемешивании с применением подходящего осадителя. Способ может включать удаление любых образующихся солей диализом и диафильтрацией и концентрацию дисперсии обычным способом. 3. Гомогенизация для получения композиций наночастиц мезилата иманитиба. Репрезентативные способы получения композиций наночастиц активных агентов гомогенизацией описаны в американском патенте 5510118 "Process of Preparing Therapeutic Compositions ContainingNanoparticles". Такой способ предусматривает наличие диспергированных частиц мезилата иматиниба или его соли и производного в жидкой дисперсионной среде, после чего производится гомогенизация для уменьшения размера частиц мезилата иманитиба до требуемого среднего эффективного размера частиц. Уменьшение размера частиц мезилата иманитиба может проводиться в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы мезилата иманитиба могут контактировать с одним или более поверхностными стабилизаторами после истирания. Другие соединения, такие как растворители, могут быть прибавлены к композиции мезилата иманитиба/поверхностного стабилизатора в процессе уменьшения размера. Дисперсии могут производиться непрерывно или сериями. 4. Криогенные способы получения композиций наночастиц мезилата иматиниба. Другие способы формирования требуемых композиций наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного представляют собой замораживание орошением в жидкости (SFL). Эта технология включает применение органического или водно-органического раствора мезилата иматиниба со стабилизаторами, который вводится в криогенную жидкость, такую как жидкий азот. Капли раствора мезилата- 14015102 иматиниба замерзают со скоростью, подходящей для минимизации кристаллизации и роста частиц, таким образом, формируя частицы мезилата иматиниба. В зависимости от выбора системы растворителя и условий проведения частицы мезилата иматиниба могут иметь различную морфологию частицы. На стадии выделения азот и растворитель удаляют в условиях, которые предупреждают агломерацию или созревание частиц мезилата иматиниба. В качестве дополнительной технологии к SFL также применяется ультра-скоростное замораживание (URF), которое также может применяться для формирования эквивалентных наноструктурированных частиц мезилата иматиниба с увеличенной площадью поверхности. Для URF применяют органический или водно-органический раствор мезилата иматиниба со стабилизаторами в криогенном субстрате. 5. Эмульсионные технологии для получения композиций наночастиц мезилата иматиниба. Другим способом формирования требуемых наночастиц мезилата иматиниба или его соли и производного является способ матричной эмульсии. Метод матричной эмульсии создает наноструктурированные частицы мезилата иматиниба с контролируемым распределением размера частиц и быстрым проведением распределения. Способ включает получение водно-масляной эмульсии, набухания с неводным раствором, содержащим мезилат иматиниба и стабизаторы. Распределение частиц по размерам является прямым результатом размера капель эмульсии перед загрузкой мезилата иматиниба, характеристика,которая может контролироваться и оптимизироваться в этом процессе. Кроме этого, благодаря выбранному применению растворителей и стабилизаторов, стабильность эмульсии достигается без или с подавлением эффекта Оствальда. Затем растворитель и воду удаляют и получают стабилизированные наноструктурированные частицы мезилата иматиниба. Соответствующим контролем условий процесса можно добиться различной морфологии частиц мезилата иматиниба. Патентная заявка Расе et al. WO 97/144407, опубликованная 24 апреля 1997 г., описывает получение частиц не растворимых в воде биологически активных соединений с средним размером от 100 до 300 нм,которые получают растворением соединения в растворе и затем распылением раствора в сжатом газе,жидкости или сверхкритической жидкости в присутствии подходящих модификаторов поверхности.D. Способы применения композиций наночастиц мезилата иманитиба по изобретению. Изобретение обеспечивает способ повышения уровней мезилата иманитиба или его соли и производного в плазме субъекта. Такой способ включает введение субъекту эффективного количества композиции по изобретению, содержащей композиции наночастиц мезилата иманитиба. В одном воплощении изобретения композиция мезилата иманитиба в соответствии со стандартной фармакокинетической практикой предпочтительно дает максимальную концентрацию в плазме крови через менее чем около 6 ч, через менее чем около 5 ч, через менее чем около 4 ч, через менее чем около 3 ч, через менее чем около 2 ч, через менее чем около 1 ч или через менее чем около 30 мин после введения первоначальной дозы композиции. Композиции по изобретению могут быть полезными для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. Соединения мезилата иманитиба по изобретению или его соль и производное могут быть введены субъекту любым традиционным способом, включая, но не ограничиваясь, пероральный, ректальный, оптикальный, окулярный, парентеральный (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистернальный, легочный,интравагинальный, внутрибрюшинный или локальный (порошки, мази или капли) или в качестве буккального или назального спрея. Как используется в работе, термин субъект обозначает животное,предпочтительно млекопитающее, включая человека или не человека. Термин пациент и субъект могут быть взаимозаменяемыми. Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для превращения в стерильные инъекционные растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разжижителей, растворителей или переносчиков, включают воду, этанол,полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобные), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимое жидкое состояние может поддерживаться, например, использованием покрытия,такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частицы в случае дисперсий и использованием поверхностно-активных веществ. Композиции наночастиц мезилата иманитиба или его соли и производного также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов достигается разнообразными антибактериальными и антигрибковыми агентами, такими как парабены, хлорибутанол, фенол, сорбиновая кислота и подобные. Также может потребоваться включение изотонических агентов, таких как сахара, натрийхлорид и подобные. Пролонгированная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может осуществляться с использованием агентов, задерживающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин. Твердые дозированные формы для перорального применения включают, но не ограничиваются,капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активный агент- 15015102 может смешиваться по меньшей мере с одним из следующих (веществ): (а) одним или более инертными эксципиентами (или носителями), такими как цитрат натрия или фосфат дикальция; (b) наполнителями или расширителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (с) связывающими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинил пирролидон, сахароза и гуммиарабик; (d) увлажнителями, такими как глицерин; (е) дезинтеграторами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из топиоки, альгиновая кислота,некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (f) флегматизаторами раствора, такими как парафин; (g) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммонийные соединения; (h) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт моностеарат глицерина; (i) адсорбентами, такими как каолин и бентонит и (j) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленовые гликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные агенты. Жидкие дозированные формы для перорального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Дополнительно к мезилату иманитиба жидкие дозированные формы могут содержать инертные растворители, традиционно применяемые в уровне техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Репрезентативными эмульгаторами являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат,бензиловый спирт, бензил бензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла,такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот сорбитана или смеси этих соединений и подобные. Кроме таких инертных разбавителей композиция также может включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки и парфюмерные агенты. Терапевтически эффективное количество, как применяется в изобретении по отношению к мезилату иматиниба, обозначает дозу, которая обеспечивает конкретный фармакологический отклик, для которого мезилат иматиниба назначают значительному числу субъектов, нуждающихся в таком лечении. Необходимо подчеркнуть, что терапевтически эффективное количество, которое назначается конкретному субъекту в конкретном примере, может не всегда быть эффективным при лечении заболеваний, описанных в изобретении; даже в этом случае такая доза рассматривается специалистами в данной области как терапевтически эффективное количество. Также должно быть понятно, что дозы мезилата иматиниба, в конкретных случаях, измеряют как пероральные дозы или уровни лекарственного средства, измеренного в крови. Специалист в данной области оценит, что эффективные количества мезилата иманитиба могут определяться эмпирически и могут применяться в чистой форме или, где такие формы существуют, в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или в форме пролекарства. Реальные уровни дозы мезилата иманитиба в композициях наночастиц по изобретению могут варьироваться для получения количества мезилата иманитиба, которое эффективно для получения требуемого терапевтического отклика для конкретной композиции и способа введения. Выбранный уровень дозы, следовательно, зависит от требуемого терапевтического эффекта, пути введения, эффективности введенного мезилата иманитиба, требуемой продолжительности лечения и других факторов. Единичные дозы композиций могут содержать такие количества таких дольных единиц композиций, которые могут использоваться для комплектования суточной дозы. Должно быть понятно, однако,что специфический уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов: типа и степени клеточного и физиологического отклика, которого необходимо достичь, активности конкретного агента или применяемой композиции; конкретного агента или применяемой композиции; возраста, веса тела, общего состояния, пола, питания пациента, времени приема, пути введения, скорости выделения агента, длительности лечения, использования лекарственного средства в комбинации или совпадении с конкретным агентом и подобные факторы, известные из медицинской литературы. Следующие примеры приводятся для иллюстрации настоящего изобретения. Нужно понять, однако,что сущность и область изобретения не ограничиваются конкретными условиями и деталями, описанными в этих примерах, но будут ограничиваться областью притязаний, отраженной в формуле изобретения. Все ссылки, приведенные в работе, включая американские патенты, включены в данное описание в полном объеме путем ссылки. Пример 1. Цель данного примера состоит в получении композиции, содержащей наночастицы мезилата иматиниба или его соли и производного. Водную дисперсию 5% (вес./вес.) мезилата иматиниба, комбинированную с одним или более поверхностными стабилизаторами, такими как гидроксипропилцеллюлоза (HPC-SL) и диоктилсульфосукцинат (DOSS), перемалывают в 10 мл камере NanoMill 0,01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; см.,например, американский патент 6431478) с 500 мкм средой для помола PolyMill (Dow Chemical Co.)(например, с 89% загрузкой среды). В репрезентативном процессе смесь перемалывают со скоростью 2500 об/мин в течение 60 мин. После перемалывания размер частиц мезилата иматиниба измеряют в деионизированной дистиллированной воде с применением анализатора размера частиц Horiba LA 910. Ожидают, что для удачной композиции начальный средний размер и/или D50 перемолотых частиц мезилата иманитиба будет составлять меньше чем 2000 нм. Для специалистов в данной области будет очевидным, что различные модификации и вариации могут производиться в способах и композициях по настоящему изобретению без отклонения от сущности и области изобретения. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение включает модификации и вариации этого изобретения при условии, что они согласуются с областью прилагаемых притязаний и их эквивалентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабильная композиция наночастиц мезилата иматиниба или его соли, содержащая:(a) частицы мезилата иматиниба или его соли, имеющие эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм, и(b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. 2. Композиция по п.1, где частицы мезилата иматиниба выбирают из группы, состоящей из кристаллической фазы, полукристаллической фазы, аморфной фазы, полуаморфной фазы или их смеси. 3. Композиция по п.1 или 2, где эффективный средний размер частицы мезилата иматиниба выбирают из группы, состоящей из меньше чем около 1900, меньше чем около 1800, меньше чем около 1700,меньше чем около 1600, меньше чем около 1500, меньше чем около 1400, меньше чем около 1300, меньше чем около 1200, меньше чем около 1100, меньше чем около 1000, меньше чем около 900, меньше чем около 800, меньше чем около 700, меньше чем около 650, меньше чем около 600, меньше чем около 550,меньше чем около 500, меньше чем около 450, меньше чем около 400, меньше чем около 350, меньше чем около 300, меньше чем около 250, меньше чем около 200, меньше чем около 150, меньше чем около 100, меньше чем около 75 или меньше чем около 50 нм. 4. Композиция по любому из пп.1-3, которую изготавливают:(a) для введения методом, выбранным из группы, состоящей из перорального, легочного, ректального, через ободочную кишку, парентерального, интрацистернального (через подпаутинное пространство головного мозга), интравагинального, внутрибрюшинного, через глаз, локального, буккального, назального введения;(b) в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, лиофилизированных препаратов, таблеток и капсул;(c) в дозированной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов с контролируемым выделением, быстро плавящихся препаратов, препаратов замедленного действия, препаратов пролонгированного выделения, препаратов пульсирующего выделения и смешанных препаратов немедленного выделения и контролируемого выделения или их комбинаций; или(d) из любых комбинаций пп.(а), (b) и (с). 5. Композиция по любому из пп.1-4, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или их комбинацию. 6. Композиция по любому из пп.1-5, где:(a) мезилат иматиниб или его соль присутствуют в количестве, выбранном из группы, состоящей из от около 99,5 до около 0,001, от около 95 до около 0,1 или от около 90 до около 0,5 вес.% по отношению к общему комбинированному весу мезилата иматиниба или его соли и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты;(b) поверхностный стабилизатор присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от около 0,5 до около 99,999, от около 5,0 до около 99,9 или от около 10 до около 99,5 вес.% по отношению к общему комбинированному сухому весу мезилата иматиниба или его соли и производного и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты, или(c) их комбинацию. 7. Композиция по любому из пп.1-6, также содержащая по меньшей мере один первичный поверхностный стабилизатор и по меньшей мере один вторичный поверхностный стабилизатор. 8. Композиция по любому из пп.1-7, где поверхностный стабилизатор выбирают из группы, содержащей анионные поверхностные стабилизаторы, катионные поверхностные стабилизаторы, цвиттерионные поверхностные стабилизаторы, неионные поверхностные стабилизаторы и ионные поверхностные стабилизаторы. 9. Композиция по любому из пп.1-8, где по меньшей мере один поверхностный стабилизатор выбирают из группы, содержащей цетилпиридиний хлорид, желатин, казеин, фосфатиды, декстран, глицерин,аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, бензалконий хлорид, стеарат кальция,моностеарат глицерина, цетостеариловый спирт, цетомакрогольную эмульгирующую смолу, сложные- 17015102 эфиры сорбита, полиоксиэтилен алкильные эфиры, производные полиоксиэтилен касторового масла,сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен сорбита, полиэтилен гликоли, додецил триметил аммоний бромид, полиоксиэтилен стеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, натрия додецилсульфат, кальций карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропил целлюлозы, гипромелозу, натрий карбоксиметил целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтил целлюлозу, фталат гипромелозы, некристаллическую целлюлозу, магний алюминий силикат, триэтаноламин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, 4(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенол полимер с этиленоксидом и формальдегидом, полоксамеры; полоксаммы, заряженные фосфолипиды, диоктилсульфоцинаты, диалкиловые эфиры натрий сульфоянтарной кислоты, лаурилсульфат натрия, алкиларилполиэфир сульфонаты, смеси стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы,п-изононилфеноксиполи-(глицидол),деканоил-N-метилгликамид; н-децилDгликопиранозид; н-децилD-мальтопиранозид; н-додецилD-гликопиранозид; н-додецилDмальтозид; гептаноил-N-метилгликамид; н-гептилD-гликопиранозид; н-гептилD-тиогликозид; нгексилD-гликопиранозид; нонанил-N-метилгликамид; н-ноилD-гликопиранозид; окстаноил-Nметилгликамид; н-оксилD-гликопиранозид; октилD-тиогликопиранозид; лизоцим,PEGфосфолипид, PEG-холестерин, производное PEG-холестерина, PEG-витамин А, PEG-витамин Е, статистический сополимер винилацетата и винилпирролидона, катионный полимер, катионный биополимер,катионный полисахарид, катионную целлюлозу, катионный альгинат, катионное неполимерное вещество, катионные фосфолипиды, катионные липиды, полиметилметакриллат триметиламмоний бромид, соединения сульфония, поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакриллат диметилсульфат, гексадецилтриметиламмоний бромид, соединения фосфония, четвертичные аммонийные соединения, бензилди(2-хлороэтил)этиламмоний бромид, кокосовый триметиламмоний бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмоний бромид, децилтриэтиламмоний хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмоний хлорид бромил,С 12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, С 12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний хлорид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмоний бромид, миристилтриметиламмоний метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмоний хлорид, лаурилдиметилбензиламмоний бромид, лаурилдиметил(этенокси)4 аммоний хлорид, лаурилдиметил(этенокси)4 аммоний бромид,N-алкил(С 12-18)диметилбензиламмоний хлорид, N-алкил(С 14-18)диметилбензиламмоний хлорид, Nтетрадецилметилбензиламмоний хлорид моногидрат, диметилдидециламмоний хлорид, N-алкил и (С 1214)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, триметиламмоний галид, соли алкилтриматиламмония, соли диалкилдиметиламмония, лаурилтриметиламмоний хлорид, этоксилированная соль алкиламидоалкилдиалкиламмония, этоксилированная соль триалкиламмония, диалкилбензолдиалкиламмоний хлорид, Nдидецилдиметиламмоний хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмоний хлорид моногидрат, Nалкил(C12-14)диметил-1-нафтилметиламмоний хлорид, додецилдиметилбензиламмоний хлорид, диалкилбензолалкиламмоний хлорид, лаурилтриметиламмоний хлорид, алкилбензилметиламмоний хлорид, алкилбензилдиметиламмоний бромид, С 12 триметиламмоний бромиды, С 15 триметиламмоний бромиды, С 17 триметиламмоний бромиды, додецилбензилтриэтиламмоний хлорид, полидиаллилдиметиламмоний хлорид, диметиламмоний хлориды, алкилдиметиламмоний галогениды, трицетилметиламмоний хлорид,децилтриметиламмоний бромид, додецилтриэтиламмоний бромид, тетрадецилтриметиламмоний бромид,метилтриоктиламмоний хлорид, тетрабутиламмоний бромид, бензил триметиламмоний бромид, холиновые сложные эфиры, бензалконий хлорид, соединения стеаралконий хлорида, цетилпиридиний бромид,цетилпиридиний хлорид, соли галидов четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, соли алкил пиримидиния; амины, соли аминов, оксиды аминов, соли имидазолиния, протонированные четвертичные акриламиды, метилированные четвертичные полимеры и катионные гуаровые смолы. 10. Композиция по любому из пп.1-9, которая является биоадгезивной. 11. Композиция по любому из пп.1-10, которая не показывает значительного различия в уровнях абсорбции при приеме на сытый желудок по сравнению с приемом на голодный желудок. 12. Композиция, содержащая мезилат иманитиба или его соль по любому из предшествующих пунктов, которая при введении человеку не показывает значительного различия уровней абсорбции при введении на сытый желудок по сравнению с введением на голодный желудок. 13. Композиция по любому из пп.1-12, где введение композиции субъекту на голодный желудок является биоэквивалентным введению композиции на сытый желудок. 14. Стабильная композиция наночастиц мезилата иматиниба или его соли по любому из предшествующих пунктов, содержащая:(a) частицы мезилата иматиниба или его соли, имеющие эффективный средний размер частицы менее чем около 2000 нм, и(b) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. где введение композиции млекопитающему оказывает терапевтическое воздействие в дозе, меньшей, чем доза того же препарата мезилата иматиниба или его соли не в форме наночастиц. 15. Композиция мезилата иматиниба или его соли по любому из предшествующих пунктов, содержащая мезилат иматиниба или его соль, обладающая:(a) Cmax для мезилата иматиниба или его соли при определении в плазме млекопитающего после введения, которое больше, чем Cmax для препарата того же мезилата иматиниба или его соли не в форме наночастиц, введенного в той же дозе;(b) AUC для мезилата иматиниба или его соли при определении в плазме млекопитающего после введения, которое больше, чем AUC для препарата того же мезилата иматиниба или его соли не в форме наночастиц, введенного в той же дозе;(c) Tmax для мезилата иматиниба или его соли, при определении в плазме млекопитающего после введения, которое меньше, чем Tmax для препарата того же мезилата иматиниба или его соли не в форме наночастиц, введенного в той же дозе; или(d) любая комбинация пп.(a), (b) и (с). 16. Композиция по любому из пп.1-15, дополнительно содержащая один или более активных агентов, полезных для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. 17. Композиция по п.16, где активный агент выбирают из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих агентов, ингибиторов ростовых факторов, ингибиторов клеточного цикла, энзимов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической реакции, антигормонов и антиандрогенов. 18. Композиция по любому из пп.1-17 для применения в терапии. 19. Композиция по любому из пп.1-17 для применения в производстве медикамента для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний. 20. Применение композиции по любому из пп.1-17 в производстве медикамента для лечения хронической миелоидной лейкемии, желудочно-кишечных стромальных опухолей и родственных заболеваний.