Рофлумиласт для лечения легочной гипертензии

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки Настоящее изобртение относится к применению рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли Nоксида рофлумиласта для лечения легочной гипертензии. Настоящее изобретение относится к применению рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта в комбинации с ингибитором PDE5 или его фармацевтически приемлемой солью для лечения легочной гипертензии. РОФЛУМИЛАСТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 016037 Область техники Настоящее изобретение относится к применению рофлумиласта, фармацевтически приемлемых солей рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемых солей N-оксида рофлумиласта для профилактики и лечения легочной гипертензии. Настоящее изобретение относится также к комбинациям рофлумиласта, фармацевтически приемлемых солей рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемых солей N-оксида рофлумиласта с ингибиторами PDE5, а также к фармацевтическим композициям, комбинированным продуктам и наборам, содержащим указанные комбинации, а также к применению указанных комбинаций для лечения легочной гипертензии. Предпосылки создания настоящего изобретения В международной заявке на выдачу патента WO 9837894 описана комбинация ингибиторов фосфодиэстеразы с агонистами аденилатциклазы или агонистами гуанилатциклазы, предназначенная, кроме того, для лечения легочной гипертензии. В международной заявке на выдачу патента WO 9509636 описан способ лечения легочной гипертензии, включающий введение субъекту эффективного количества лекарственного средства, которое выбирают из группы, включающей циклические нуклеотиды, ингибиторы фосфодиэстеразы, предшественники оксида азота, доноры оксида азота и аналоги оксида азота, интратрахеальным или интрабронхиальным способом, при этом наблюдается снижение сосудистого сопротивления. В статье Martin R. Wilkins и др., Cardiovasc. Rev.Rep., т. 23, cc. 274-279 (2002) описано использование ингибиторов фосфодиэстеразы для лечения легочной гипертензии. В статье Am. J. Physiol.Lung Cell Mol. Physiol., т. 288, cc. L103-L115 (2005) описано, что ингибиторы цАМФ-фосфодиэстеразы потенциируют действие аналогов простациклина при гипоксическом ремоделировании сосудов легких. В статье Wang D. и др., Current Opinion in Investigational Drugs, т. 6,3, cc. 283-288 (2005) описаны новые подходы к применению ингибиторов PDE4 для лечения гипертензии. В статье Reid P., Current Opinion inInvestigational Drugs, т. 3,8 (2002) описано, что в процессе метаболизма in vivo рофлумиласт превращается в N-оксид рофлумиласта и что оба соединения обладают аналогичными характеристиками по данным множества методов анализа. В международной заявке на выдачу патента WO 03070279 на примере композиций, включающих рофлумиласт, описаны пероральные лекарственные формы, содержащие ингибитор PDE4, предназначенные для лечения и профилактики всех заболеваний, которые считаются чувствительными к действию ингибиторов PDE4, включая COPD (хроническое обструктивное заболевание легких). Термин легочная гипертензия (РН)означает состояние, при котором среднее легочноартериальное давление (РАР) составляет более 25 мм рт.ст. в состоянии покоя или более 30 мм рт.ст. после физической нагрузки. Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертензии, разработанным Европейским обществом кардиологов в 2004 г. (см. статью Eur. Heart. J., т. 25, cc. 2243-2278 (2004, клинические формы РН классифицируют следующим образом: (1) легочноартериальная гипертензия (РАН), (2) РН, связанная с левосторонними заболеваниями сердца, (3) РН, связанная с респираторными заболеваниями легких и/или гипоксией, (4) РН, вызванная хроническим тромботическим и/или эмболическим заболеванием, (5) РН другой природы (например, саркоидоз). Группа(1) включает, например, идиопатическую и семейную РАН, а также РАН, связанную с заболеванием соединительной ткани (например, склеродерма, CREST), с врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов (например, подавителей аппетита). РН, развивающаяся при хроническом обструктивном заболевании легких (COPD), относят к группе (3). Мускуляризация малых (диаметр которых составляет менее 500 мкм) легочных артериол является основной патологической характеристикой РАН (группа 1), однако, она может развиваться и при других формах РН, таких как РН, связанная с COPD или тромботическим и/или тромбоэмболическим заболеванием. Другие патологические характеристики РН включают утолщение интимы за счет миграции и пролиферации (мио)фибробластов или клеток гладкой мускулатуры, избыточное образование внеклеточного матрикса, повреждение и/или пролиферацию эндотелия и образование инфильратов периваскулярных воспалительных клеток. Ремоделирование дистальной артериальной сосудистой сети легких приводит к повышению сопротивления сосудов легких, повторной правосторонней сердечной недостаточности и летальному исходу. Несмотря на то, что базовое лечение и более общие средства, такие как пероральные антикоагулянты, диуретики, дигоксин или источники кислорода, до сих пор включены в список стандартных рекомендаций, данные средства не влияют на причины или механизмы ремоделирования легочных артерий. У некоторых пациентов, страдающих РАН, наблюдается положительный эффект при лечении антагонистами Са, прежде всего у пациентов с выраженной ответной реакцией на сосудорасширяющие средства. Новые терапевтические подходы, разработанные в последнее десятилетие, учитывают нарушения на молекулярном уровне, прежде всего при чрезвычайно повышенном образовании эндотелина-1, сниженном образовании простациклина (PGI2) и аномальной активности eNOS в сосудистой сети при РАН. Эндотелин-1, действующий через рецепторы ETA, является митогенным в отношении клеток гладкой мускулатуры легочных артерий, а также вызывает острое сужение сосудов. Пероральный антагонист ETA/ETB босентан после клинических испытаний, результаты которых свидетельствовали об улучшении клинических параметров, таких как средняя величина легочного артериального-1 016037 давления (PAP), PVR или 6-минутная ходьба, недавно был рекомендован в Европе и США для лечения РАН. Однако при применении босентана обязательными являются анализы на повышение уровня ферментов печени и стандартные анализы функции печени. В настоящее время селективные антагонистыETA, такие как ситакссентан или амбрисентан, находятся в стадии исследования. Существует другой подход к лечению РАН, который заключается в замене недостающего простациклина на аналоги PGI2, такие как эпопростенол, трепростинил, пероральные берапрост или илопрост. Простациклин выступает в качестве ингибитора избыточного митогенеза клеток гладкой мускулаторы сосудов, влияющего на повышение образования цАМР. Внутривенный простациклин (эпопростенол) значительно повышает коэффициент выживаемости при идиопатической артериальной гипертензии, а также способность переносить физические нагрузки, и его применение было рекомендовано в Северной Америке и некоторых европейских странах в середине 1990 гг. Однако вследствие короткого периода полураспада эпопростенол вводят непрерывным внутривенным вливанием, которое, хотя и является осуществимым, является неудобным, сложным и дорогостоящим способом. Кроме того, часто наблюдаются отрицательные действия простациклина за счет системного действия. Другими аналогами простациклина являются трепростинил, недавно утвержденный в США для лечения РАН, который вводят непрерывным подкожным вливанием, и берапрост, первый биологически стабильный и перорально активный аналог PGI2, который рекомендован для лечения РАН в Японии. Терапевтические профили указанных лекарственных средств являются более благоприятными у пациентов, страдающих от идиопатической артериальной гипертензии, по сравнению с другими формами легочной гипертензии, однако при лечении часто наблюдаются побочные эффекты, связанные с системным расширением сосудов после введения берапроста, и местные боли в участке вливания после введения трепростинила. Недавно в Европе рекомендовано введение аналога простациклина, илопроста, ингаляцией. Его благоприятное воздействие на способность переносить физические нагрузки и гемодинамические параметры сопровождается необходимостью относительно частого введения доз, включающих 6-12 курсов ингаляции в сутки, с использованием соответствующих устройств. Установлено, что функциональные последствия аномального образования оксида азота в эндотелии при легочной артериальной гипертензии можно исключить при использовании селективных ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (PDE5), которая экспрессируется в клетках гладкой мускулатуры легочной артерии. Установлено также, что селективный ингибитор PDE5, силденафил, улучшает легочную гемодинамику и способность переносить физические нагрузки при РАН. В большинстве таких новых подходов в качестве мишени прежде всего используется функция клеток гладкой мускулатуры, однако в развитии легочной гипертензии также принимают участие фибробласты сосудов легких, эндотелиальные клетки, периваскулярные макрофаги и Т-лимфоциты. Несмотря на существование различных подходов к лечению, существует острая необходимость в разработке лекарственного средства, предназначенного для снижения интенсивности симптомов легочной гипертензии. Следовательно, объектом настоящего изобретения является разработка фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики или лечения легочной гипертензии, а также для исключения некоторых или всех указанных выше недостатков известных лекарственных средств. Описание вариантов осуществления настоящего изобретения Неожиданно было установлено, что лечение легочной гипертензии можно проводить с использованием соединения формулы 1.1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или соединения формулы 1.2 или его фармацевтически приемлемой соли. Международным непатентованным названием (INN) соединения формулы 1.1 является рофлуми-2 016037 ласт (3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид). Соединением формулы 1.2 является N-оксид рофлумиласта, (3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопирид-4-ил)бензамид). Получение рофлумиласта, его фармацевтически приемлемых солей и его N-оксида, а также применение указанных соединений в качестве ингибиторов PDE4 описано в заявке на выдачу международного патента WO 9501338. Термин фармацевтически приемлемые соли соединений формул 1.1 и 1.2 означает нетоксичные соли указанных соединений, которые обычно получают при взаимодействии свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой или при взаимодействии кислоты с пригодным органическим или неорганическим основанием. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислоты, обычно используемые в фармакологии. Пригодными прежде всего являются водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли кислот, таких как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота,2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, бутановая кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота. Примеры фармацевтически приемлемых солей оснований включают соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния. Соединения формул 1.1. и 1.2 и их фармацевтически приемлемые соли используют также в форме их фармацевтически приемлемых сольватов и прежде всего в форме гидратов. Термин легочная гипертензия, использованный в данном контексте, включает различные формы легочной гипертензии. Примеры, без ограничения перечисленным, включают идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше,наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивном заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванной гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий. Термин эффективное количество означает терапевтически эффективное количество соединения формулы 1.1 или соединения формулы 1.2 для профилактики или лечения легочной гипертензии. В случае комбинированной терапии эффективное количество означает общее количество компонентов комбинации, которое является терапевтически эффективным для профилактики или лечения легочной гипертензии. Термин пациент включает человека и других млекопитающих. Установлено, что рофлумиласт снижает легочное артериальное давление (РАР), гипертрофию правого желудочка и дистальную мускуляризацию при хронической легочной гипертензии, вызванной гипоксией или монокроталином у крыс, и при этом не оказывает действия на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является применение соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта,N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и лечения легочной гипертензии. Второй объект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения легочной гипертензии у пациента, который заключается в том, что указанному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта. Как указано выше, термин легочная гипертензия, использованный в данном контексте, означает различные формы легочной гипертензии. Таким образом, другой объект настоящего изобретения относится к применению соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Nоксида рофлумиласта, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики или лечения формы легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатиче-3 016037 скую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системнопульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных,легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивном заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванной гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию,связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий. Еще один объект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения формы легочной гипертензии у пациента, который заключается в том, что указанному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, при этом форму легочной гипертензии выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией,гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивном заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванной гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию,вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий. Рофлумиласт, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, любым стандартным способом, известным в данной области техники. Примеры пригодных способов введения включают пероральную, внутривенную, назальную,парентеральную, чрескожную и ректальную доставку, а также введение ингаляцией. Наиболее предпочтительным способом введения рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта или фармацевтически приемлемой соли любого из них является пероральный способ. В другом предпочтительном варианте рофлумиласт,N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят внутривенными вливанием или инъекцией. В еще одном предпочтительном варианте рофлумиласт, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят ингаляцией. В большинстве случаев рофлумиласт, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них вводят в форме фармацевтической композиции, включающей рофлумиласт, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. Фармацевтические композиции получают стандартными способами, известными специалистам в данной области техники. Рофлумиласт, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль любого из них в составе фармацевтической композиции используют в отдельности или предпочтительно в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом,например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, микрокапсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, причем содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 99,9 мас.%, предпочтительно от 5 до 95 мас.%, более предпочтительно от 20 до 80 мас.%, причем при соответствующем выборе вспомогательных веществ лекарственная форма (например, форма с замедленным высвобождением или энтеросолюбильная форма) является наиболее пригодной для активного соединения и/или для обеспечения начала требуемого действия. Специалистам в данной области техники известны вспомогательные вещества, пригодные для получения требуемых фармацевтических композиций. В качестве фармацевтически пригодных вспомогательных веществ используют любые вспомогательные вещества, пригодные для получения фармацевтических композиций. Примеры, без ограничения перечисленным, включают растворители, эксципиенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, гелеобразующие агенты, основы для получения мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие агенты, загустители, комплексообразователи,дезинтегрирующие агенты, буферные вещества, усилители проницаемости, полимеры, замасливатели,агенты для нанесения покрытия, пропелленты, тонизирующие агенты, ПАВ, пигменты, ароматизаторы,подсластители и красители. Предпочтительно используют вспомогательные вещества, пригодные для-4 016037 требуемой композиции и требуемого способа ведения. Пригодные лекарственные формы для перорального введения рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта описаны в заявке на выдачу международного патента WO 03070279. Рофлумиласт или N-оксид рофлумиласта можно вводить также в форме аэрозоля, при этом диаметр частиц аэрозоля твердой, жидкой или смешанной композиции предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 2 до 6 мкм. Аэрозоль получают, например, с использованием струйных распылителей под давлением или ультразвуковых распылителей, устройств, выдающих мерную дозу под давлением пропеллента, или введением измельченных активных соединений в отсутствии пропеллента из капсул для ингаляции. В зависимости от ингаляционной системы кроме активных соединений лекарственные формы содержат также требуемые вспомогательные вещества, такие как, например, пропелленты (например, Frigen при использовании выдающих мерную дозу распылителей), ПАВ, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактоза при использовании порошкообразных ингаляторов), или при необходимости, дополнительные активные вещества. Существует целый ряд устройств, предназначенных для ингаляции, с использованием которых получают и вводят аэрозоли с требуемым размером частиц и способ ингаляции в которых наиболее пригоден для пациента. Кроме применения адапторов (расширителей, увеличителей объема), грушевидных контейнеров (например, устройства Nebulator, Volumatic) и автоматических пульверизаторов (устройство Autohaler), выдающих мерную дозу распылителей, прежде всего в случае порошкообразных ингаляторов, используют ряд технических устройств (например, устройства Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler или ингаляторы, описанные в заявке на выдачу европейского патента ЕР 0505321), при использовании которых обеспечивается оптимальный способ введения активного соединения. Специалистам в данной области техники известно, что оптимальная доза активного соединения зависит от массы тела, возраста и общего состояния пациента, а также от его ответной реакции на активное соединение. При введении 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида (рофлумиласт) пероральным способом суточная доза (для взрослого пациента) составляет от 50 до 1000 мкг,предпочтительно от 50 до 500 мкг и более предпочтительно от 250 до 500 мкг, предпочтительно 1 раз в сутки. При введении 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида (рофлумиласт) внутривенным способом суточная доза (для взрослого пациента) составляет от 50 до 500 мкг,предпочтительно от 150 до 300 мкг. Для лечения легочной гипертензии рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта вводят в комбинации с ингибиторами PDE5 или их фармацевтически приемлемыми солями. Примеры ингибиторов PDE5, которые используют согласно настоящему изобретению в комбинации с рофлумиластом, фармацевтически приемлемой солью рофлумиласта, N-оксидом рофлумиласта и фармацевтически приемлемой солью N-оксида рофлумиласта, без ограничения перечисленным, приведены в табл. 1. Ниже описаны другие объекты настоящего изобретения. Композиции, включающие количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, и количество ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии. Другой объект настоящего изобретения относится к применению указанных выше композиций для профилактики или лечения легочной гипертензии. Еще один объект настоящего изобретения относится к применению соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, в комбинации с ингибиторомPDE5 или его фармацевтически приемлемой солью для получения фармацевтической композиции, комбинированного продукта или набора, предназначенных для профилактики или лечения легочной гипертензии. Рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, а также ингибитор PDE5 или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно, последовательно или в отдельности. Для такого введения активные соединения комбинации получают в форме единого состава (фармацевтической композиции) или отдельных составов (комбинированный продукт или набор). Таким образом, в другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт,фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, и количество ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Указанная выше фармацевтическая композиция предназначена для введения рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта в смеси с ингибитором PDE5 или его фармацевтически приемлемой солью и, таким образом, ее получают в форме единой композиции. В другом варианте рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта и ингибитор PDE5 или его фармацевтически приемлемую соль получают в виде отдельных композиций, причем по крайней мере один из таких составов включает рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, Nоксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, и по крайней мере один состав включает ингибитор PDE5 или его фармацевтически приемлемую соль. Таким образом, в настоящем изобретении также предлагаются следующие продукты: комбинированный продукт, включающий следующие компоненты: (А) количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумила-7 016037 ста, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, (Б) количество ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для лечения легочной гипертензии, а каждый из компонентов(А) и (Б) перерабатывают в состав композиции в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; набор, включающий следующие компоненты: (А) фармацевтическую композицию, включающую количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, (Б) фармацевтическую композицию, включающую количество ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для лечения легочной гипертензии. Одновременное введение рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, Nоксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта и ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют при введении пациенту, нуждающемуся в лечении легочной гипертензии, фармацевтической композиции по настоящему изобретению в виде одной лекарственной формы, такой как одна таблетка, капсула или инъекция. Компоненты (А) и (Б) комбинированного продукта или набора вводят последовательно или в отдельности в течение курса лечения легочной гипертензии. Последовательное или раздельное введение рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта и ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют при введении пациенту,нуждающемуся в лечении легочной гипертензии, компонентов (А) и (Б) в составе комбинированного продукта или набора по настоящему изобретению в виде нескольких отдельных лекарственных форм,таких как, например, отдельные капсулы, таблетки или инъекции. В другом варианте один из компонентов (А) и (Б) получают в форме таблетки или капсулы, а другой компонент получают в форме для введения, например, инъекцией или ингаляцией. Последовательное введение осуществляют с коротким интервалом между введением компонентов(А) и (Б) в составе комбинированного продукта или набора по настоящему изобретению (например, с интервалом времени, необходимым для проглатывания одной таблетки после другой). Раздельное введение осуществляют как с относительно коротким, так и относительно продолжительным интервалом между введением компонентов (А) и (Б) в составе комбинированного продукта или набора по настоящему изобретению. Однако согласно настоящему изобретению по крайней мере один из компонентов вводят в тот момент, когда другие компоненты еще действуют на организм пациента, проходящего курс лечения. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения эффект, оказываемый на пациента,проходящего курс лечения, является синергетическим. При совместном введении рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, Nоксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта и ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли в форме фармацевтической композиции, комбинированного продукта, так и набора по настоящему изобретению достигается эффективное лечение легочной гипертензии, и в предпочтительном варианте эффективность лечения превышает действие каждого из агентов в отдельности. В наиболее предпочтительном варианте при совместном введении рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта и ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли наблюдается синергетический эффект при лечении легочной гипертензии. Термин синергетический, использованный в данном контексте, означает, что при совместном введении рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта и ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли в форме фармацевтической композиции, комбинированного продукта и набора по настоящему изобретению наблюдается более эффективное лечение легочной гипертензии по сравнению с ожидаемой суммарной эффективностью при введении отдельных компонентов. Синергетические эффекты согласно вариантам осуществления настоящего изобретения обеспечивают дополнительные преимущества при лечении легочной гипертензии. Такие дополнительные преимущества включают, без ограничения перечисленным, снижение требуемой дозы одного или более активных соединений в составе комбинации, снижение побочных эффектов одного или более активных соединений в составе комбинации или повышение переносимости одного или более активных компонентов для пациента, нуждающегося в лечении легочной гипертензии. Совместное введение рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта и фармацевтически приемлемой соли N-оксида рофлумиласта и ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли используют также для снижения требуемого числа отдельных доз,-8 016037 повышая таким образом возможность согласия пациента, нуждающегося в лечении легочной гипертензии, с таким курсом лечения. Другой объект настоящего изобретения относится к применению фармацевтической композиции,фармацевтической комбинации или набора по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения легочной гипертензии. Еще один объект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения легочной гипертензии, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию, включающую количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, количество ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество с сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии, и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Другой объект настоящего изобретения относится к способу профилактики или лечения легочной гипертензии, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят комбинированный продукт, включающий следующие компоненты:(А) количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Nоксида рофлумиласта,(Б) количество ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли,причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии,а каждый из компонентов (А) и (Б) перерабатывают в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом,и компоненты (А) и (Б) вводят последовательно или в отдельности. Как указано выше, примеры ингибиторов PDE5, которые можно использовать для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, без ограничения перечисленным, указаны в табл. 1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, выбирают из группы, включающей продукты SILDENAFIL (номер по каталогу 139755-832), TADALAFIL (номер по каталогу 171596-29-5), VARDENAFIL (номер по каталогу 224785-90-4), UK343664 (номер по каталогу 215297-27-1), UK-357903 (номер по каталогу 247580-98-9), UK-371800 (номер по каталогу 247582-13-4), AVANAFIL (номер по каталогу 330784-47-9), BEMINAFIL (номер по каталогу 566906-50-1), DASANTAFIL (номер по каталогу 405214-79-1), UDENAFIL (номер по каталогу 268203-936), BMS-341400 (номер по каталогу 296250-53-8), а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт SILDENAFIL или его фармацевтически приемлемая соль. В еще одном варианте фармацевтически приемлемыми солями продукта SILDENAFIL являются полуцитрат, цитрат или мезилат продукта SILDENAFIL. В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт TADALAFIL или его фармацевтически приемлемая соль. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт VARDENAFIL или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте фармацевтически приемлемыми солями продукта VARDENAFIL являются моногидрохлорид или дигидрохлорид продукта VARDENAFIL. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт UK-343664 или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт UK-357903 или его фармацевтически приемлемая соль. В еще одном варианте варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт UK-371800 или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт AVANAFIL или его фармацевтически приемлемая соль.-9 016037 В еще одном варианте фармацевтически приемлемой солью продукта AVANAFIL является безилат продукта AVANAFIL. В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт BEMINAFIL или его фармацевтически приемлемая соль. В еще одном варианте фармацевтически приемлемой солью продукта BEMINAFIL являются натриевая соль или соль этаноламина и продукта BEMINAFIL. В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт DASANTAFIL или его фармацевтически приемлемая соль. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт UDENAFIL или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором PDE5, который используют для получения фармацевтических композиций, комбинированных продуктов и наборов по настоящему изобретению, является продукт BMS-341400 или его фармацевтически приемлемая соль. Более подробная информация о получении, пригодных лекарственных формах и величинах доз ингибиторов PDE5, показанных в табл. 1, приведена в следующих патентах/заявках на выдачу патента: ЕР 0463756, WO 2004072079, ЕР 1097711, ЕР 0967214, ЕР 1049695, WO 03011262, ЕР 0740668, WO 9849166,ЕР 1073658, WO 9954333, ЕР 1219609, WO 9955708, WO 0224698, WO 0027848 и ЕР 1165521. Фармацевтически приемлемые соли ингибиторов PDE5 не ограничены примерами, приведенными выше. Термин фармацевтически приемлемые соли означает нетоксичные соли указанных соединений. Такие фармацевтически приемлемые соли обычно получают при взаимодействии свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой или при взаимодействии кислоты с пригодным органическим или неорганическим основанием. Наиболее предпочтительными являются фармацевтически приемлемые неорганические и органические кислоты, используемые в фармацевтике. Пригодными являются прежде всего водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли кислот, таких как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота,2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалицилловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтоевая кислота. Примеры фармацевтически приемлемых солей оснований включают соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния. Следует понимать, что ингибиторы PDE5 и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать также в форме их фармацевтически приемлемых сольватов, и прежде всего в форме их гидратов. Ниже описаны способы введения, лекарственные формы и дозы комбинаций. Комбинации по настоящему изобретению вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, любым стандартным способом введения. Примеры пригодных способов введения включают пероральный,внутривенный, назальный, парентеральный, чрескожный и ректальный способы, а также введение ингаляцией. Для введения, например, пероральным способом пригодными являются таблетки, таблетки с покрытием (драже), пилюли, пакетики, капсулы (микрокапсулы), гранулы, растворы, эмульсии и суспензии. Прежде всего указанные композиции получают, например, в виде энтеросолюбильных форм, форм с быстрым высвобождением, форм с замедленным высвобождением, форм с повторным высвобождением,форм с пролонгированным высвобождением или форм с высвобождением поддерживающей дозы. Указанные формы получают, например, нанесением покрытия на таблетки, разделением таблетки на несколько участков, разделенных слоями, которые разрушаются в различных условиях (например, при различных рН) или смешиванием активного компонента с биодеградабельным полимером. Введение ингаляцией осуществляют с использованием аэрозолей, причем диаметр частиц твердой,жидкой или смешанной композии составляет от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 2 до 6 мкм. Аэрозоли получают, например, с использованием струйных распылителей под давлением или ультразвуковых распылителей, устройств, выдающих мерную дозу под давлением пропеллента, или введением измельченных активных соединений в отсутствии пропеллента из капсул для ингаляции. В зависимости от ингаляционной системы кроме активных соединений лекарственные формы содержат также требуемые вспомогательные вещества, такие как, например, пропелленты (например, Frigen при использовании выдающих мерную дозу распылителей), ПАВ, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактоза при использовании порошкообразных ингаляторов), или при необходимости, дополнительные активные вещества. Существует целый ряд устройств, предназначенных для ингаляции, с использованием которых получают и вводят аэрозоли с требуемым размером частиц и способ ингаляции в которых наиболее приго- 10016037 ден для пациента. Кроме применения адапторов (расширителей, увеличителей объема), грушевидных контейнеров (например, устройства Nebulator, Volumatic) и автоматических пульверизаторов (устройство Autohaler), выдающих мерную дозу распылителей, прежде всего в случае порошкообразных ингаляторов, используют ряд технических устройств (например, устройства Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler или ингаляторы, описанные в заявке на выдачу европейского патента ЕР 0505321), при использовании которых обеспечивается оптимальный способ введения активного соединения. Фармацевтические композиции (составы), включающие рофлумиласт, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них и/или ингибитор PDE5 и его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, получают стандартными способами, например растворением, смешиванием, гранулированием, получением драже, растиранием в порошок, эмульгированием, инкапсулированием, включением в матрицу или в процессе лиофилизации. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ используют любые вспомогательные вещества, пригодные для получения фармацевтических композиций (составов). Примеры, без ограничения перечисленным, включают растворители, эксципиенты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, гелеобразующие агенты, основы для получения мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие агенты, загустители, комплексообразователи, дезинтегрирующие агенты, буферные вещества, усилители проницаемости, полимеры, замасливатели, агенты для нанесения покрытия, пропелленты, тонизирующие агенты, ПАВ, пигменты,ароматизаторы, подсластители и красители. Предпочтительно используют вспомогательные вещества,пригодные для требуемого состава и требуемого способа введения. Для внутривенного введения предпочтительно используют растворы (например, стерильные растворы, изотонические растворы). Предпочтительный способ введения комбинаций по настоящему изобретению зависит от природы компонентов комбинации. Как указано выше, рофлумиласт, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них можно вводить в виде ряда лекарственных форм. Такие формы включают, например,жидкие, полужидкие или твердые лекарственные формы, такие как жидкие растворы (например, растворы для инъекций и вливаний), дисперсии или суспензии, таблетки, пилюли, порошки, липосомы или суппозитории. Предпочтительные формы зависят от предполагаемого способа введения и остальных компонентов комбинации. Наиболее предпочтительным способом введения рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта или фармацевтически приемлемой соли каждого из них является пероральный способ. В другом предпочтительном варианте рофлумиласт, N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них вводят внутривенным вливанием или инъекцией. В еще одном предпочтительном варианте рофлумиласт,N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них вводят ингаляцией. Ингибиторы PDE5 или их фармацевтически приемлемые соли в составе комбинаций по настоящему изобретению можно вводить любыми стандартными способами. Предпочтительным способом введения ингибиторов PDE5 или их фармацевтически приемлемых солей является пероральный способ. Предпочтительной солью продукта Sildenafil для перорального введения является цитрат Sildenafil,однако используют также другие фармацевтические приемлемые соли. Sildenafil можно также вводить ингаляцией, и предпочтительная композиция на основе продукта Sildenafil для введения ингаляцией включает водную композицию на основе мезилата Sildenafil, предназначенную для использования в аэрозольном распылителе или мелкодисперсном распылителе. В качестве составной части комбинированной терапии по настоящему изобретению рофлумиласт,N-оксид рофлумиласта или фармацевтически приемлемую соль каждого из них, а также ингибитор PDE5 или его фармацевтически приемлемую соль используют в дозе, предназначенной для стандартной монотерапии, однако возможно снижение соотвествующих доз рофлумиласта, N-оксида рофлумиласта или фармацевтически приемлемой соли каждого из них, а также ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с нормой с учетом действия каждого отдельного компонента, которые взаимно положительно влияют на активность и усиливают действие друг друга. Как указано выше, при введении 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4 ил)бензамида (рофлумиласт) пероральным способом суточная доза (для взрослого пациента) составляет от 50 до 1000 мкг, предпочтительно от 50 до 500 мкг и более предпочтительно от 250 до 500 мкг, предпочтительно 1 раз в сутки. При введении 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид 4-ил)бензамида (рофлумиласт) внутривенным способом суточная доза (для взрослого пациента) составляет от 50 до 500 мкг, предпочтительно от 150 до 300 мкг. При введении ингибиторов PDE5 или их фармацевтически приемлемых солей пероральным или парентеральным способом суточная доза (для взрослого пациента) обычно составляет от 1 до 500 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг и более предпочтительно от 1 до 100 мг (в виде одной или нескольких разделенных доз).- 11016037 При введении ингибиторов PDE5 TADALAFIL, VARDENAFIL и SILDENAFIL суточная доза (для взрослого пациента) обычно составляет не более 100 мг, предпочтительно не более 50 мг и более предпочтительно не более 20 мг (в виде одной или нескольких разделенных доз). При введении продукта Sildenafil суточная доза для лечения легочной гипертензии составляет 20 мг продукта Sildenafil (в форме таблетки для введения пероральным способом, содержащей цитрат- 12016037 Фармакология Снижение легочного артериального давления (ТАР), гипертрофии правого желудочка сердца и дистальной мускуляризации под действием селективного ингибитора PDE4 рофлумиласта при хронической легочной гипертензии, вызванной гипоксией или монокроталином у крыс Цели. Цель фармакологических исследований заключалась в оценке действия рофлумиласта при пероральном введении в дозах 0,5 мг/кгсут. и 1,5 мг/кгсут. на возрастание средней величины РАР и соотношения RV/LV+S, а также на возрастание мускуляризации дистальных артерий, вызванной хронической гипоксией или монокроталином (МСТ) у крыс. Легочная гипертензия у крыс, вызванная гипоксией или МСТ, является распространенной моделью, предназначенной для испытаний эффективности исследуемых лекарственных средств при лечении хронической легочной гипертензии, вызванной ремоделированием легочных сосудов. В случае МСТ рофлумиласт вводили для изучения в двух режимах: профилактики и лечения. Животные. Эксперименты проводили с использованием взрослых самцов крыс Wistar (массой 200-250 г) согласно рекомендациям соответствующих учреждений, согласно национальному и международному законодательству. Хроническая гипоксическая легочная гипертензия. Хроническую гипоксию у крыс вызывали в присутствии 10% O2 в вентилируемой камере (объем 500 л, фирмы Flufrance, Качан, Франция). Для стабилизации гипоксической атмосферы камеру продували смесью комнатного воздуха и азота, а затем смесь поступала в рециркуляционную систему. Состав атмосферы в камере регистрировали с использованием анализатора кислорода (Oxiquant M, фирмы EnviTeC - Wismar, Германия). Диоксид углерода удаляли с использованием автоиндикаторных гранул гашеной извести. Образование избыточной влажности предотвращали охлаждением рециркулирующего потока. Температуру камеры поддерживали при 22-24 С. Камеру открывали 1 раз в сутки в течение 1 ч для очистки и пополнения запасов корма и воды. Контрольных здоровых крыс помещали в аналогичную камеру при аналогичном световом режиме. Крыс с хронической гипоксией рандомизировали на 3 группы(8-10 животных в группе): животные первой группы получали рофлумиласт в дозе 0,5 мг/кгсут., животные второй группы получали рофлумиласт в дозе 1,5 мг/кгсут., а животные третьей группы получали носитель (метоцель). Группа животных, у которых гипоксию не вызывали, являлась контрольной. Рофлумиласт или носитель вводили животным через желудочный зонд 1 раз в сутки в течение 15 сут. в гипоксической атмосфере. Легочная гипертензия, вызванная монокроталином (МСТ). Крыс рандомизировали на 3 группы (8-10 животных в группе): животные двух групп получали рофлумиласт в дозе 0,5 мг/кгсут. и 1,5 мг/кгсут. соответственно, а животные третьей группы получали носитель. Для профилактики рофлумиласт или носитель вводили через желудочный зонд 1 раз в сутки в течение 21 сут. после одной подкожной инъекции МСТ (60 мг/кг). Группа животных, не получавших МСТ, являлась контрольной. В режиме лечения крысы не получали лекарственного средства в течение 21 сут. после МСТ (60 мг/кг подкожно), а затем их рандомизировали на 2 группы, одна из которых получала рофлумиласт (1,5 мг/кг/сут.) перорально, а другая получала носитель, в период день 21 - день 42. Оценка степени легочной гипертензии. После завершения лечения крыс анестезировали пентобарбиталом натрия (60 мг/кг, внутрибрюшинно). Поливиниловый катетер вводили в правую ветвь яремной вены и через правый желудочек проталкивали в легочную артерию. Другой полиэтиленовый катетер вводили в правую ветвь сонной артерии. После измерения легочного (РАР) и системного артериального (SAP) давления грудную клетку вскрывали, немедленно удаляли левое легкое и замораживали в жидком азоте. Сердце иссекали и взвешивали для определения индекса гипертрофии правого желудочка (соотношение массы свободной стенки правого желудочка и суммы масс перегородки и свободной стенки левого желудочка, RV/LV+S). Левое легкое фиксировали в расширенном состоянии формалиновым буферным раствором. После стандартной обработки и заливки парафином множество иссечений от каждой доли проявляли гемотоксилином и эозином. У каждой крысы анализировали 60 внутриацинозных артерий и для оценки степени мускуляризации относили их к категории мускуляризованных (полностью или частично) или немускуляризованных. Кроме того, полностью мускуляризованные внутриацинозные артерии оценивали по средней толщине стенок, которую расчитывали и выражали следующим образом: индекс (%) = (внешний диаметр - внутренний диаметр)/внешний диаметр 100%. Статистический анализ. Данные выражали в виде средних величин CO. Для сравнения двух групп использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Для сравнения данных, полученных через различные периоды после инъекции МСТ, или данных, полученных для разных групп, использовали непараметрический критерий Крускала-Уоллиса и критерий Данна, если получены значимые различия. Для сравнения степени мускуляризации легочных сосудов в разных группах после стандартной классификации сосудов на не- 13016037 мускуляризованные, частично мускуляризованные и полностью мускуляризованные использовали непараметрический критерий Манна-Уитни или Крускала-Уоллиса. Результаты. Влияние рофлумиласта на развитие хронической гипоксической легочной гипертензии. У крыс, которых выдерживали в хронических гипоксических условиях, в течение 15 сут. развивалась легочная гипертензия, связанная с гипертрофией правого желудочка, которая выражалась в увеличении среднего легочного артериального давления (среднее РАР) и соотношения RV/LV+S. Селективный ингибитор PDE4, рофлумиласт, снижал РАР, повышенное за счет хронической гипоксии, в дозах 0,5 и 1,5 мг/кг/сут. (р 0,05 по сравнению с контрольной группой (носитель, при этом величина снижения РАР зависела от величины дозы (табл. 3). Режим лечения не влиял на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений. В то же время возрастание соотношения RV/LV+S, вызванное персистирующей гипоксией, частично приостанавливали при введении рофлумиласта, при этом большей эффективности достигали при дозе 1,5 мг/кг/сут. (р 0,01 по сравнению с контрольной группой (носитель по сравнению с дозой 0,5 мг/кг/сут. (табл. 3). Увеличенная мускуляризация дистальных легочных артериол может вызвать повышение величины РАР и гипертрофию правого желудочка. Рофлумиласт значительно (р 0,001) снижает дистальную мускуляризацию, увеличенную при хронической гипоксии в течение 15 сут., при этом доза 1,5 мг/кг/сут. является более эффективной по сравнению с дозой 0,5 мг/кг/сут. (табл. 3). Таблица 3 Влияние рофлумиласта на гемодинамику легочных артерий и мускуляризацию дистальных легочных артерий при легочной артериальной гипертензии у крыс, вызванной хронической гипоксией Влияние рофлумиласта на развитие легочной гипертензии, вызванной МСТ. Монокроталин вызывал тяжелую легочную гипертензию у крыс, характеризующуюся значительным возрастанием средних величин РАР, RV/LV+S и мускуляризации дистальных легочных артериол через 21 сут. Рофлумиласт снижал среднюю величину РАР и гипертрофию правого желудочка, при этом доза 1,5 мг/кгсут. (р 0,01 по сравнению с контролем (носитель являлась более эффективной по сравнению с дозой 0,5 мг/кгсут. (р 0,05 по сравнению с контролем (носитель), табл. 4). Улучшение таких гемодинамических параметров циркуляции легких сопровождается зависимым от дозы значительным(р 0,001) снижением мускуляризации дистальных легочных артериол, вызванным применением селективного ингибитора PDE4 (табл. 4). Таблица 4 Влияние рофлумиласта на гемодинамику легочных артерий и мускуляризацию дистальных легочных артерий при легочной артериальной гипертензии у крыс, вызванной монокроталином (МСТ) В режиме лечения вводили рофлумиласт (1,5 мг/кгсут.) пероральным способом или носитель, начиная с дня 21 после инъекции МСТ, т.е. при проявлении ремоделирования легочных сосудов, повышенния величины РАР и проявлении гипертрофии правого желудочка. Через следующие 3 недели (т.е. в день 42) измеряли РАР и крыс забивали для оценки соотношения RV/LV+S и мускуляризации дистальных легочных артерий.- 14016037 Таблица 5 Влияние рофлумиласта (1,5 мг/кгсут.) при введении пероральным способом на гемодинамику легочных артерий и мускуляризацию дистальных легочных артерий при легочной артериальной гипертензии у крыс, вызванной монокроталином (МСТ) (в режиме лечения) Как ожидалось, легочное артериальное давление (РАР) и индекс гипертрофии правого желудочка(RV/LV+S) дополнительно увеличиваются в течение периода день 21 - день 42 в группе, получавшей носитель. Однако лечение рофлумиластом, которое начинали в день 21, приводит к снижению величин РАР и RV/LV+S, определенных в день 42, по сравнению с величинами, определенными в день 21. Такие гемодинамические изменения вызваны явным снижением мускуляризации дистальных легочных артерий при лечении рофлумиластом. Более подробно, приблизительно 70% таких артериол являются полностью мускуляризованными в день 21, аналогичный эффект наблюдается в группе, получавшей носитель, в день 42. При введении рофлумиласта, начиная в день 21, значительно снижается доля полностью мускуляризованных атериол (на более 50% в день 42). Индекс средней толщины стенок полностью мускуляризованных легочных артериол (рассчитанный следующим образом: (внешний диаметр - внутренний диаметр)/внешний диаметр 100%), который возрастает до величины 513% в день 21 после инъекции МСТ, и равен 524% в день 42 в контрольной группе, получавшей носитель, значительно снижался при введении рофлумиласта (начиная в день 21) до 182% в день 42. Следует отметить, что доля полностью облитерирующих артериол в день 42 значительно снижается у крыс, получавших рофлумиласт, начиная в день 21 (305%), по сравнению с величиной в день 21 (501%) или в день 42 в группе, получавшей носитель (663%). После инъекции MCT наблюдается включение метки ядерного антигена пролиферирации клеток (PCNA) в клетки гладкой мускулатуры стенок дистальных легочных артерий, однако такое включение метки не наблюдается в группах, получавших рофлумиласт (1,5 мг/кгсут.), что указывает на эффективное ингибирование пролиферации клеток гладкой мускулатуры легочных артерий ингибиторомPDE4 in vivo. В режиме лечения при действии рофлумиласта (1,5 мг/кгсут.) доля выжившых животных значительно увеличивается. В то время как в группе крыс, получавших носитель, в день 42 выживает 21 из 39 (54%) крыс, а в группе крыс, получавших рофлумиласт, в день 42 выживает 17 животных из 24(71%). В случае вызванного МСТ ремоделирования легочных сосудов и последующей легочной артериальной гипертензии у крыс при введении рофлумиласта (1,5 мг/кгсут.) в режиме лечения наблюдается частичная регрессия существующего ремоделирования легочных сосудов и следовательно легочной артериальной гипертензии. Выводы. При введении рофлумиласта наблюдается снижение интенсивности симптомов хронической легочной гипертензии, вызванной гипоксией или монокроталином у крыс (по дозозависимому механизму),причем указанное лекарственное средство не влияет на системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Nоксида рофлумиласта, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики или лечения легочной гипертензии. 2. Применение по п.1, в котором фармацевтическая композиция предназначена для профилактики легочной гипертензии. 3. Применение по п.1, в котором фармацевтическая композиция предназначена для лечения легочной гипертензии. 4. Применение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором соединение выбирают из группы, включающей рофлумиласт и фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта. 5. Применение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором соединение выбирают из группы, включающей N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта. 6. Применение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором соединением является рофлумиласт. 7. Применение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором соединением является N-оксид рофлумиласта. 8. Способ профилактики или лечения легочной гипертензии у пациента, который заключается в том, что указанному пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соеди- 15016037 нения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта. 9. Способ по п.8, предназначенный для профилактики легочной гипертензии. 10. Способ по п.8, предназначенный для лечения легочной гипертензии. 11. Способ по любому из пп.8-10, в котором соединение выбирают из группы, включающей рофлумиласт и фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта. 12. Способ по любому из пп.8-10, в котором соединение выбирают из группы, включающей Nоксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта. 13. Способ по любому из пп.8-10, в котором соединением является рофлумиласт. 14. Способ по любому из пп.8-10, в котором соединением является N-оксид рофлумиласта. 15. Применение соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую сольN-оксида рофлумиласта, в комбинации с ингибитором PDE5 или его фармацевтически приемлемой солью для получения фармацевтической композиции, комбинированного продукта или набора, предназначенных для профилактики или лечения легочной гипертензии. 16. Применение по п.15, предназначенное для профилактики легочной гипертензии. 17. Применение по п.15, предназначенное для лечения легочной гипертензии. 18. Применение по любому из пп.15-17, в котором соединение выбирают из группы, включающей рофлумиласт и фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта. 19. Применение по любому из пп.15-17, в котором соединение выбирают из группы, включающейN-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта. 20. Применение по любому из пп.15-17, в котором соединением является рофлумиласт. 21. Применение по любому из пп.15-18, в котором соединением является N-оксид рофлумиласта. 22. Применение по любому из пп.15-21, в котором ингибитор PDE5 выбирают из группы, включающей продукты SILDENAFIL, TADALAFIL, VARDENAFIL, UK-343664, UK-357903, UK-371800,AVANAFIL, BEMINAFIL, DASANTAFIL, UDENAFIL, BMS-341400, а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. 23. Применение по любому из пп.1-7 или 15-22, в котором легочная гипертензия означает форму легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами,портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивным заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванным гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий. 24. Применение по любому из пп.1-7 или 15-22, в котором легочная гипертензия означает форму легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами,портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с интерстициальным легочным заболеванием, вызванным гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий. 25. Применение по п.23 или 24, в котором легочная гипертензия означает идиопатическую легочную артериальную гипертензию. 26. Применение по п.23 или 24, в котором легочная гипертензия означает семейную легочную артериальную гипертензию. 27. Применение по п.23, в котором легочная гипертензия означает легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивным заболеванием легких. 28. Применение по п.23 или 24, в котором легочная гипертензия означает легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными- 16016037 шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов. 29. Применение по п.23 или 24, в котором легочная гипертензия означает легочную артериальную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки. 30. Способ профилактики или лечения легочной гипертензии, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию, включающую фармацевтический состав, включающий количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта, количество ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли, причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии, и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. 31. Способ профилактики или лечения легочной гипертензии, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят комбинированный продукт, включающий следующие компоненты:(А) количество соединения, которое выбирают из группы, включающей рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта, N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль Nоксида рофлумиласта, и(Б) количество ингибитора PDE5 или его фармацевтически приемлемой соли,причем первое и второе количество в сумме составляют эффективное количество для профилактики или лечения легочной гипертензии,а каждый из компонентов (А) и (Б) сформулирован в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом,и компоненты (А) и (Б) вводят последовательно или в отдельности. 32. Способ по п.30 или 31, предназначенный для профилактики легочной гипертензии. 33. Способ по п.30 или 31, предназначенный для лечения легочной гипертензии. 34. Способ по любому из пп.30-33, в котором соединение выбрано из группы, включающей рофлумиласт и фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта. 35. Способ по любому из пп.30-33, в котором соединение выбрано из группы, включающей N-оксид рофлумиласта и фармацевтически приемлемую соль N-оксида рофлумиласта. 36. Способ по любому из пп.30-33, в котором соединением является рофлумиласт. 37. Способ по любому из пп.30-33, где соединением является N-оксид рофлумиласта. 38. Способ по любому из пп.30-37, в котором ингибитор PDE5 выбран из группы, включающей продукты SILDENAFIL, TADALAFIL, VARDENAFIL, UK-343664, UK-357903, UK-371800, AVANAFIL,BEMINAFIL, DASANTAFIL, UDENAFIL, BMS-341400, а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. 39. Способ по любому из пп.30-38, в котором легочная гипертензия означает форму легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивным заболеванием легких, интерстициальным легочным заболеванием, вызванным гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легочную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий. 40. Способ по любому из пп.30-38, в котором легочная гипертензия означает форму легочной гипертензии, которую выбирают из группы, включающей идиопатическую легочную артериальную гипертензию, семейную легочную артериальную гипертензию, легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов, легочную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки; легочную артериальную гипертензию, связанную с пульмональнокапиллярным гемангиоматозом, персистирующую легочную гипертензию новорожденных; легочную гипертензию, связанную с интерстициальным легочным заболеванием, вызванным гипоксией альвеолярной гиповентиляцией, вызванным гипоксией нарушением дыхания во время сна или длительным пребыванием на высоте; легоч- 17016037 ную гипертензию, связанную с нарушениями развития, и легочную гипертензию, вызванную тромбоэмболическим обструктивным заболеванием дистальных легочных артерий. 41. Способ по п.39 или 40, в котором легочная гипертензия означает идиопатическую легочную артериальную гипертензию. 42. Способ по п.39 или 40, в котором легочная гипертензия означает семейную легочную артериальную гипертензию. 43. Способ по п.39, в котором легочная гипертензия означает легочную гипертензию, связанную с хроническим обструктивным заболеванием легких. 44. Способ по п.39 или 40, в котором легочная гипертензия означает легочную артериальную гипертензию, связанную с коллагеновыми заболеваниями, врожденными системно-пульмональными шунтами, портальной гипертензией, инфекцией ВИЧ, приемом лекарственных средств и токсинов. 45. Способ по п.39 или 40, в котором легочная гипертензия означает легочную артериальную гипертензию, связанную с заболеваниями щитовидной железы, гликогенозом, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями или удалением селезенки.